DK151255B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-alkynyl-n'-(omega-((5-substituerede-2-furyl)-alkylthio)alkyl)-derivater af nae-(substitueret)-guanidin eller af 1,1-diamino-2-(substitueret)-ethylen. - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-alkynyl-n'-(omega-((5-substituerede-2-furyl)-alkylthio)alkyl)-derivater af nae-(substitueret)-guanidin eller af 1,1-diamino-2-(substitueret)-ethylen. Download PDFInfo
- Publication number
- DK151255B DK151255B DK401679AA DK401679A DK151255B DK 151255 B DK151255 B DK 151255B DK 401679A A DK401679A A DK 401679AA DK 401679 A DK401679 A DK 401679A DK 151255 B DK151255 B DK 151255B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- alkyl
- toxic
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- -1 5-SUBSTITUTED-2-FURYL Chemical class 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 109
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 28
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- SMOHSULBMKXDEN-RVDMUPIBSA-N (e)-1-n-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-2-nitro-1-n'-prop-2-ynylethene-1,1-diamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(CSCCN\C(NCC#C)=C\[N+]([O-])=O)O1 SMOHSULBMKXDEN-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 21
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 21
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 6
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- SMOHSULBMKXDEN-UHFFFAOYSA-N 1-n-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-2-nitro-1-n'-prop-2-ynylethene-1,1-diamine Chemical group CN(C)CC1=CC=C(CSCCNC(NCC#C)=C[N+]([O-])=O)O1 SMOHSULBMKXDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 5
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 5
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 4
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 4
- IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N bis(methylsulfanyl)methylidenecyanamide Chemical compound CSC(SC)=NC#N IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(methylsulfanyl)-2-nitroethene Chemical group CSC(SC)=C[N+]([O-])=O NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFGCGQJHMUYGLU-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(CSCCN)O1 JFGCGQJHMUYGLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006321 2-propynyl amino group Chemical group [H]C#CC([H])([H])N([H])* 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N Metiamide Chemical compound CNC(=S)NCCSCC=1N=CNC=1C FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- IGFQHXYKPUEXIX-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(chloromethyl)furan-2-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(CCl)O1 IGFQHXYKPUEXIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUOHNXNURIZSSD-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[(dimethylamino)methyl]-3-methylfuran-2-yl]methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC(C)=C(CSCCN)O1 RUOHNXNURIZSSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- ODRJFBMZZRIBGT-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-3-(prop-2-ynylamino)but-3-ene-1-thiol Chemical group [O-][N+](=O)C=C(CCS)NCC#C ODRJFBMZZRIBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- UXKUODQYLDZXDL-UHFFFAOYSA-N fulminic acid Chemical compound [O-][N+]#C UXKUODQYLDZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 2
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N (e)-2-methyl-1-(6-methyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)but-2-en-1-one Chemical group CC1=CC=C2N(C(=O)C(/C)=C/C)CCCC2=C1 KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- XTBZYMOXUSCADZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanyl-1-methylsulfinyl-2-nitroethene Chemical group CSC(S(C)=O)=C[N+]([O-])=O XTBZYMOXUSCADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBEFSXJKNJFPFU-UHFFFAOYSA-N 1-n-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]-3-methylfuran-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-2-nitro-1-n'-prop-2-ynylethene-1,1-diamine Chemical group CN(C)CC1=CC(C)=C(CSCCNC(NCC#C)=C[N+]([O-])=O)O1 OBEFSXJKNJFPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017835 Gastric ulcer perforation Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100020846 Methylosome subunit pICln Human genes 0.000 description 1
- 101710201208 Methylosome subunit pICln Proteins 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-UHFFFAOYSA-N N1'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methylthio]ethyl]-N1-methyl-2-nitroethene-1,1-diamine Chemical compound [O-][N+](=O)C=C(NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZZRMYOZQUCUWFT-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-2-amine Chemical compound CC(N)C#C ZZRMYOZQUCUWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 1
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- AOQBTOKIEVBYSK-UHFFFAOYSA-N methyl n-cyano-n'-prop-2-ynylcarbamimidothioate Chemical compound N#CNC(SC)=NCC#C AOQBTOKIEVBYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- FPXLAKMQBJIIJS-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2,4-dinitrophenyl)sulfanyl-2-nitroethenyl]prop-2-yn-1-amine Chemical group C#CCNC(=C[N+](=O)[O-])SC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O FPXLAKMQBJIIJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJARRZBHUFBQFX-UHFFFAOYSA-N n-[[5-(2-aminoethylsulfanylmethyl)furan-2-yl]methyl]-n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=C(CSCCN)O1 UJARRZBHUFBQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAZZWJCFLLKEBB-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-yn-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCC#C ZAZZWJCFLLKEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- CAMRHYBKQTWSCM-UHFFFAOYSA-N oxocyanamide Chemical compound O=NC#N CAMRHYBKQTWSCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229940124629 β-receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
151255 i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-alkynyl-N'-{u)-[-(5-substituerede-2-furyl)alkylthio]alkyl}-derivater af N"-(substitueretJguanidin eller af l,l-diamino-2-(substi-05 tueret)-ethylen, der er histamin H2-receptor-blokerende midler, som hæmmer mavesyresekretion og er værdifulde til behandling af ulcus.
Det kliniske formål ved behandlingen af sygelig peptisk ulcus går ud på at formindske mavesyresekretionen 10 baseret på princippet "ingen syre, ingen ulcus". Traditionel terapi af sygelig peptisk ulcus indebærer diætkontrol og brugen af antacider samt anticholinergica.
Der findes dokumentation, som indicerer, at histamin kan være den sidste almene vej til stimulering af gastrisk 15 sekretion. Denne virkning af histamin medieres via ^-receptorer og inhiberes ikke af de klassiske antihistaminer, som er ^-receptor-blokerende midler. Der kendes et antal specifikke H2-receptor-blokerende midler (H2-receptor-antagonister). Disse forbindelser inhiberer basalsyresekre-20 tion samt sekretion ved hjælp af andre kendte mavesyre-stimulanter, og de er værdifulde til behandling af peptisk ulcus.
Burimamid (Ila) var den første klinisk effektive „ \\ __
H CH2ZCH2CH2Nfl-C-NHCH3 II
30 Ha; R6=H, Z"=CH2, X"=S Burimamid IIb; R6=CH3, Z"=S, Xu=S Metiamid
Ile; R6=CH3, Z»=S, X"=NCN Cimetidin H2-receptor-antagonist. Det inhiberer gastrisk sekretion 35 i dyr og mennesker, men oral absorption er ringe. Metiamid (Ilb), som er en senere undersøgt ^-antagonist, er mere kraftig end burimamid og er oralt aktiv i mennesker.
2 151255
Den kliniske anvendelighed var imidlertid begrænset på grund af toxicitet (agranulocytosis). Cimetidin (Ile) er lige så effektiv en ^-antagonist som metiamid, uden at fremkalde agranulocytosis, og den er fornylig markedsført 05 som et anti-ulcus lægemiddel. Halveringstiden for cimetidin er relativt kort, og den nødvendiggør derfor en terapeutisk kur af multiple daglige doser af 200-300 mg tabletter. Der er således et behov for anti-ulcus midler, som er længere virkende og/eller mere kraftige end cime-10 tidin.
Oversigter vedrørende udviklingen af H2-antagonister, herunder de i de foregående afsnit diskuterede, kan findes i C.R. Ganellin, et al.. Federation Proceedings, 35, 1924 (1976), i Drugs of the Future, 1, 13 (1976), og i de 15 deri anførte referencer.
Dansk patentansøgning nr. 3379/77 omhandler histamin H2-receptor inhibitorer med formlen: R\ Π f] Y , 20 N-Alk—l|^JJ-<CII2) nx'(CII2) mNHt!NHR3 R2 . 1*2’ hvori R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen, (lavere)alkyl, cycloalkyl, (lavere)alkenyl, 25 aralkyl eller en (lavere)alkylgruppe, som er afbrudt af 41 41 et oxygenatom eller gruppen NR , hvori R betegner hydro- l1 21 gen eller (lavere)alkyl, eller R og R danner sammen med nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, en heterocyk-lisk ring, som eventuelt indeholder et oxygenatom eller 4« 30 en NR -gruppe, Alk betegner (lavere)alkylen, m betegner 2-4, n betegner 1 eller 2 eller kan være nul, når X’ betegner svovl eller CH~, X' betegner oxygen, svovl eller Δ 5 * 6 51 CH2, Y betegner svovl, oxygen, NR eller CHR , R betegner hydrogen, nitro, cyano, (lavere)alkyl, aryl, alkylsul- g 35 fonyl eller arylsulfonyl, R betegner nitro, arylsulfonyl 3' eller alkylsulfonyl, og R betegner hydrogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkenyl eller alkoxyalkyl.
151255 3
Den mest foretrukne forbindelse har formlen | I HCN°2 (ch3)2nch2 0 ch2sch2ch2nhcnhch3 05 og kaldes Ranitidin.
Mere specielt angår den foreliggende opfindelse en analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I
10 / r2 π—ii x (ch2) —(cn2) pS (ch2) nhUnh-r1 i
15 R
hvori er en ligekædet eller forgrenet alkynylgruppe 2 20 indeholdende fra 3 til 5 carbonatomer, inklusive, R og R3, som kan være ens eller forskellige, er hydrogen, ()alkyl, (C2-Cg)alkenyl, (C2-Cg)alkynyl eller Ar, R4 er hydrogen eller (C^-Cg)alkyl, n er et helt tal fra 1 til 6, p er 1 eller 2, og q er 2 eller 3, under den for-udsætning, at summen af p og q er 3 eller 4, X er NR3 el-ler CHR , R er cyano, nitro, S02Ar eller SO^-^-Cg)al-kyl, og Ar er phenyl eller phenyl indeholdende én eller to substituenter uafhængigt udvalgt blandt (C1-Cg)alkyl og halogen eller ikke-toxiske, farmaceutisk acceptable 3q syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel: R2 R4 35 ,/N(Ca2>n ^ζ]ίθ82,ρ5 ( Ϊ R3 4 3 4 151255 2 3 4 hvori R, R , R, X, n, pogq har de ovenfor anførte betydninger, med en forbindelse med den almene formel:
HgNR1 05 hvori R^ har den ovenfor anførte betydning, i et ikke-reak-tivt opløsningsmiddel ved eller over stuetemperatur, eller b) omsætter en forbindelse med den almene formel 10 R1 2 3 4 5 6 7 R8 lj 7? 3 - (CH2> η \ Λ- (CH2) pS (CH2) qNH2
R
15 med en forbindelse med den almene formel
X
R10S-CNH-R1 . 12 3 4 hvori R , R , R , R , X, n, p og q har de ovenfor anførte betydninger, og R10 betegner en sådan substituent, fortrins-20 vis C^_g-alkyl, aryl eller substitueret aryl, at SR10 er en med et hydrogenatom fra en aminogruppe fraspaltelig gruppe, i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel ved eller over stuetemperatur, eller c) omsætter en forbindelse med den almene formel 25 2 _/R4
<ch2) η-\ JL (CH2) pZ
R U
30 3 4 2 hvori R , R , R , n og p har de ovenfor anførte betydnin 3 ger, og Z betegner en med hydrogenatomet fra en mercap- 4 togruppe konventionel fraspaltelig gruppe, fortrinsvis 5 35 hydroxy, fluor, chlor, brom, iod, -OgSR11, hvor R11 er 6 (C^_g)-alkyl, -O^SR12, hvor R12 er aryl eller substitueret 7 aryl, -OgSF, acetoxy eller 2,4-dinitrophenoxy, med en 8 forbindelse med den almene formel 151255 5
X
il 1
Hs ( CH2 ) gNHCNH-R
hvori R1, X og g har de ovenfor anførte betydninger, i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel ved eller over stuetempera-05 ratur, hvorefter en fremstillet forbindelse om ønsket omdannes til et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Undersøgelser af forbindelser med den følgende almene formel
N-n—— CEL NCN
10 nr 3 i
CH2SCH2CH2NHCNH-R
med hensyn til gastrisk antisekretorisk aktivitet ifølge 2-timers tests med pyrolus-afsnøret (SHAY)-rotte gav føl-15 gende resultat: R Benævnelse relativ ændring i aktivitet aktivitet % CH3 Cimetidin 1,0 CH2CH=CH2 BL-5698 0,5 - 50% 20 CH2CH2CH=CH2 BL-5899 <0,13 - 87% hvorimod udskiftning af N-methylgruppen i Cimetidin med formlen
CH
N-
II I NCN
25 V w>\ Il CH0SCH-CH0NHCNHCH,
H 2 2 2 J
med en N-(2-propynyl)-gruppe til dannelse af en forbindelse med formlen /CH3 N-jf 3Q [I II nqJn (US patentskrift y CH2SCH2CH2NHCNHCH2C=CH 4112234) overraskende forøger den gastriske antisekretoriske aktivitet ifølge 2-timers tests med pylorus-afsnøret (SHAY)-3g rotte med 50%.
Derimod giver udskiftning af N-methylgruppen i Raniti-din med formlen XI HCNO·, II 4 (dansk patentans.
151255 6 med en N-(2-propynyl)-gruppe til dannelse af en forbindelse med formlen _ I II HCN02 (CH3) 2NCH^V °'/NCH2SCH2CH2NHCNHCH2C=CH (BL-5966 ) 05 en overraskende forøgelse af den gastriske antisekretoriske aktivitet (bestemt ved samme test) med 133%.
Det var således ikke muligt at forudse, hvilken kvantativ ændring af virkningen en ændring af N-substituenten i de 10 i dansk patentansøgning nr. 3379/79 omhandlede forbindelser ville have på forbindelsernes aktivitet. De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser (I) besidder følgelig den ovenfor nævnte nyttige farmakologiske histamin I^-an-tagonistvirkning i uventet højere grad end de kendte, til-15 svarende forbindelser og er mere effektive som inhibitorer af mavesyresekretion i pattedyr og mennesker end de kendte tilsvarende forbindelser og dermed mere værdifulde til behandling af sygelig peptisk ulcer end de kendte tilsvarende forbindelser..
20 Ifølge en foretrukket udførelsesform af opfindelsen fremstilles en forbindelse med formlen:
R? Π FJ NCN
N-CH2-Jj^lLciI2SCH2CH2NHCNII-R1 _Ia_ 25 R ^ 12 3 4 hvori R , R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Ifølge en anden foretrukket udførelsesform af opfindelsen fremstilles en forbindelse med formlen: 30 4
2 ^_X
R\ Π if pHN02 /-^2“^/-^ 2SCH 2CH Jnh-R1 Ib rj ^ - . 12 3 4 35 hvori R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Ifølge en yderligere foretrukket udførelsesform af opfindelsen fremstilles en forbindelse med formlen: 151255 7 Η7 __/
• \ Π I NCN
8>-ch2—Mvo^J-t:H2SCH2CH2NH(iiIH-R1 ic_ 05 hvori R1 og R4 har de ovenfor anførte betydninger, og R7 og R8, som kan være ens eller forskellige, betegner hydro-10 gen eller (C^g)alkyl, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Ifølge en yderligere, mere foretrukket udførelsesform af opfindelsen fremstilles en forbindelse med f oml en: «4 15 r7 ,_/ X IM CHN02 g X(y^CH2SCH2CH2NH^Nli-r1 Id
R
20 hvori R1, R4, R7 og R8 har de ovenfor anførte betydninger, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Ifølge en yderligere, mere foretrukket udførelses fom af opfindelsen fremstilles en forbindelse med f oml en: 25 JJ f- g ^N-CH^_X.0>^H2.SCH2CH2NIICNH (CH2) rC=CR le R8 hvori R4, R7 og R8 har de ovenfor anførte betydninger, r betegner et helt tal fra 1 til 2, inklusive, og R beteg-30 ner hydrogen eller methyl, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Ifølge en yderligere, endnu mere foretrukket udførelsesform af opfindelsen fremstilles en forbindelse med formlen: 4 35 *7 Π—/ \ l| CHN°2 yN~CH2~\}^J~CH2SCH2CH2NH^NH {CH2 J CHCR9 if R8 Γ 151255 8 hvori R4, R7, R8, R9 og r har de ovenfor anførte betydninger, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Ifølge en yderligere, endnu mere foretrukket udførel-05 sesform af opfindelsen fremstilles en forbindelse med formlen:
R? π_X
NCN
10 n-ch2-1X(K>ch2sch2ch2hhcnh-chc=cr9 Ig R8 15 hvori R4, R7, R8 og R9 har de ovenfor anførte betydninger, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Ifølge en yderligere, endnu mere foretrukket udførelsesform af opfindelsen fremstilles en forbindelse med formlen: 20 r4 • 7 n- \ ‘ CHN°2 /N“CH2"JNK~CH2SCH2CH2NH^NH”CHC2Cr9 J iH3 25 4 7 8 9 hvori R , R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt deraf. Ifølge en yderligere, endnu mere foretrukket udførel-30 sesform af opfindelsen fremstilles en forbindelse med formlen: .
*7 ii-/ V Π || NCN CH3 / ”CH2'JN3'^CH2SCH2CI,2t,HCNii-C-CH CH ri 35 R9 CH3 _ 151255 9
Æ Π O
hvori R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Ifølge en yderligere, endnu mere foretrukket udførelsesform af opfindelsen fremstilles en forbindelse med form-05 len: [j j] CHNO- CH, /“CH2Ao>CH2SCH2CH2NHiNH—Lc=CH ' „ 10 R8 iil3 hvori R4, R7 og R8 har de ovenfor anførte betydninger, 15 eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Ifølge en mest foretrukket udføreisesform af opfindelsen fremstilles en forbindelse med formlen: 20 H3\ JUL S”10* ^“CH2~^^0/€n2SCH2CH2NH^NHCH2CHCH ill h3c 25 eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Ifølge en yderligere, mest foretrukket udførelsesform af opfindelsen fremstilles en forbindelse med formlen: 30 Il3C\ Jj IL r /N-CH2“J^^H2SCH2CH2mi(!ilHCH2CHCII In H3C ~ 1 eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Selvom de her omhandlede forbindelser er blevet vist ved strukturformlen I, vil det være indlysende for fag- 5 151255 10 manden, at de forbindelser, hvori X betegner CHR , kan eksistere i forskellige tautomere former som følger: 05 V*5 ' RN Β-ϋ —NHR1v ? %
Hv
CH CH
RNH—C =NR1 <-- —- RN—i-NHR1 15 - β·4 - R\ Ft hvor R= /N“iCH2,iiV-iCH2>pS(CII2)q-_ R3 __ 20 1 2 3 4 5 6 35
Endvidere kan forbindelserne, hvori X betegner CHR5, 2 eksistere som to geometriske isomere, dvs. cis/trans-iso- 3 mere omkring dobbeltbindingen. Endvidere kan alle forbind 4 elserne med formel I, som indeholder en forgrenet alkynyl- 5 gruppe som substituent R1, eksistere som deres d- eller 6 1- optiske isomere samt deres racemiske former. Således kan f.eks. 3-amino-l-butyn med formlen: * NH0-CHC=CH ^ I CH3 11 151255 opspaltes i dens d- og 1-isomere som beskrevet af A. Marszak-Fleury, Compt. rend., 242, 1046 (1956). Anvendelse af d- eller 1-isomeren af en alkynylamin til fremstilling af en forbindelse med formel I giver den tilsva-05 rende d- eller 1-isomer af forbindelsen med formel I. Den foreliggende opfindelse omfatter fremstillingen af alle mulige tautomere former, geometriske isomere og optiske isomere af forbindelserne med formel I samt blandinger deraf. De her omhandlede forbindelser kan fremstilles ved 10 hjælp af forskellige alternative reaktionsveje som vist nedenfor til fremstilling af foretrukne forbindelser Ik og Im.
Skema I 15 il CH3\ (CH3)2NCH^kvo>LCH2SCH2CH2NH2 + ^C=CHN02 -> 20 CU3
III IV
25 -ΓΊ ' Γ°2 (CH3) 2NCH2J<VCK>*CH2SCH2CH2miC-SCH3
V
30 (1 il ciino2
V_+ HjSCHjC^CH->(CH3) 2NCH2-<n>J*-CH2SCH CHjNHCNHCHjCSCH
35 151255 12
Forbindelsen med formel III fremstilles ved hjælp af den i belgisk patentskrift nr. 857.388 beskrevne fremgangsmåde. Analoge og homologe forbindelser fremstilles ved hjælp af de i belgisk patentskrift nr. 857.388 beskrevne 05 eller hermed analoge metoder. Forbindelsen med formel IV
fremstilles ved hjælp af de fremgangsmåder, som er beskrevet i Chem. Ber., 100, 591 (1967) og Acta Chem. Scand., 21, 2797 (1967). De i skema 1 viste reaktionstrin udfø res i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel ved eller over 10 stuetemperatur. De som udgangsmaterialer anvendte alkynyl-aminer (propargylamin er illustreret ovenfor) er enten kommercielt tilgængelige eller kan fremstilles ved hjælp af fremgangsmåder beskrevet i Bull. Soc. Chim. Fr., 490 (1958), Bull. Soc. Chim. Fr., 588 (1967), Bull. Soc. Chim.
15 Fr., 592 (1967), Annales de Chimie (Paris), 3, 656 (1958) og Org. Chem., 21, 791 (1956).
Skema 2 20 __ [j Γ chno2 (CH3) 2NCH2-^NyJ^CH2SCH2CH2NII2 + Rl0S-CNHCH2C=CH->
III VI
25 Ί n chno2 (ch3 ) 2ncu2-^0JJ-ch2sch2ch2nh1!:nhcii2c=ch
Ik 30
Omsætningen udføres i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel ved eller over stuetemperatur. Som fagmanden vil kunne indse, kan være en hvilken som helst substituent af den 35 art, hvor -SR10 vil være en passende med et hydrogenatom fra en aminogruppe fraspaltelig gruppe, idet R10 fortrinsvis er (C^g)alkyl, aryl eller substitueret aryl (f.eks. p-nitrophenyl) 151255 13 eller lignende. Forbindelserne med formel VI kan i sig selv fremstilles ved hjælp af alternative fremgangsmåder såsom nedenfor vist til fremstilling af forbindelse VI, . 10 hvori R betegner methyl.
05 ch3s
XC=CHNO, + B,NCH,C=CH
/ 2 2 2 \ CH-S \
3 IV
10 “VI.
c«3S\ f
^/C=CHN02 + H2NCH2C=CH
ch7s
15 S VII
Forbindelsen med formel VII fremstilles ved hjælp af 20 de i belgisk patentskrift nr. 841.525 beskrevne fremgangs-måder, og analoge forbindelser kan fremstilles ved hjælp af analoge fremgangsmåder. Det vil være indlysende for fagmanden, at der, såfremt den ovenfor anvendte propargylamin erstattes af en anden alkynylamin, vil blive fremstillet 25 en forbindelse med formel VI, som indeholder denne anden alkynylgruppe. Denne forbindelse kan igen omsættes med en forbindelse med formel III til fremstilling af en forbindelse med formel I, som indeholder denne anden alkynylgruppe.
151255 14
Skema 3 chno2 HSCH2CH2NH2 + r10s-Hnhch2c=ch-) 05
VI
CHN0o II 2 _
HSCH2CH2NHCNHCH2C=CH
10 ix (ch3) 2nch2-HsoJLch2z + IX ->
JL
0 Π-il CHN02 (ch3)2nch2-MnoJLch2sch2ch2nh^nhch2cech 20
Ik
Reaktionstrinnene udføres i et ikke-reaktivt opløs-25 ningsmiddel ved eller over stuetemperatur. Forbindelsen VI fremstilles som beskrevet ovenfor i skema 2. Substitu-enten Z i forbindelsen X er en med hydrogenatomet fra en mercaptogruppe konventionel fraspaltelig gruppe, fortrinsvis fluor, chlor, brom, iod -OgSR11, hvori R^ betyder 30 (C-^-Cg)alkyl [f.eks. methansulfonat], -03SR12, hvori R12 betegner aryl eller substitueret aryl [f.eks. benzensul-fonat, p-brombenzensulfonat eller p-toluensulfonat], -O^SF, acetoxy eller 2,4-dinitrophenoxy. Af bekvemmelighedsgrunde og økonomiske hensyn foretrækkes det normalt at anvende 35 forbindelse X, hvori Z betegner chlor. Forbindelsen med formel X og hermed analoge forbindelser kan fremstilles ved hjælp af de i belgisk patentskrift nr. 857.388 beskrevne fremgangsmåder.
151255 15
Skema 4
XT 10 »CN
(CH3)2NCH2-j<v0^CH2SCH2CH2NH2 + RXUS-CNHCH2=CH-y
05 iii XII
ONCN
CH2SCII2CH2NHl!NHCH2CiCH
Im
Omsætningen udføres i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel ved eller over stuetemperatur. Forbindelserne med formel 15 XII, hvori R10 f.eks. betegner methyl, kan fremstilles ved, at man omsætter dimethylcyanodithioimidocarbonat med propargylamin. Selve dimethylcyanodithioimidocarbonatet kan fremstilles ved hjælp af fremgangsmåder beskrevet i J. Org. Chem., 32, 1566 (1967).
20 Analoge forbindelser kan fremstilles ved hjælp af analoge fremgangsmåder.
Skema 5 25 ncn
in II
hsch2ch2nh2 + R s-cnhch2csch-^
XII
HCN
hsch2ch2nhI!nhch2c=ch 30 xiii (ch3)2nch2 + xiii -9
X
3ς (i—il ncn (ch3)2nch2As(X>ch2sch2ch2nhI!nhch2chch
Im 16 151255
Omsætningen, som er analog med den for skema 3 ovenfor beskrevne, udføres i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel ved eller over stuetemperatur.
05 Skema 6
Π Π NCN
(ch3)2nch2-4soJ^-ch2sch2ch2nhcscii3 + ii2nch2csch-> 10
XV
o il ncn
(CH3) 2NCH2'\0^,CH2SCH2CH2NhI:NHCH2C=CII
15
Im
Omsætningen, som er analog med det for skema 1 ovenfor beskrevne andet trin, udføres i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel ved eller over stuetemperatur. Forbindelsen 20 med formel XV fremstilles ved hjælp af den i belgisk patentskrift nr. 857.388 beskrevne fremgangsmåde.
Som anvendt her skal udtrykket "ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt" betyde mono- eller di-saltet af en omhandlet forbindelse med en ikke-toxisk, 25 farmaceutisk acceptabel organisk eller uorganisk syre.
Sådanne syrer er velkendte og omfatter hydrogenchlorid-, hydrogenbromid-, svovl-, sulfam-, phosphor-, salpeter-, malein-, fumar-, rav-, oxal-, benzoe-, methansulfon-, ethandisulfon-, benzensulfon-, eddike-, propion-, vin-, 30 citron-, kamfersyre og lignende syrer. Saltene fremstilles ved hjælp af i og for sig kendte fremgangsmåder.
Udtrykket "alkyl" som her anvendt betyder en lige-kædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer.
35 151255 17
Til terapeutisk brug vil de her omhandlede farmakologisk aktive forbindelser normalt blive administreret som et farmaceutisk præparat omfattende som den (eller en) væsentlige aktive bestanddel i det mindste én sådan 05 forbindelse på baseform eller i form af et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, i forbindelse med en farmaceutisk acceptabel bærer.
De farmaceutiske præparater kan administreres oralt, parenteralt eller rektalt ved hjælp af suppositorier. En 10 lang række forskellige farmaceutiske former kan anvendes.
Såfremt der anvendes en fast bærer, kan præparatet således tabletteres, anbringes i en hård gelatinekapsel på pulvereller pilleform, eller i form af en pastil eller sugetablet. Såfremt der anvendes en flydende bærer, kan præparatet 15 være i form af en sirup, emulsion, blød gelatinekapsel, steril opløsning til injektion eller en vandig eller ikke-vandig flydende suspension. De farmaceutiske præparater fremstilles ved hjælp af konventionelle metoder, som er hensigtsmæssige for den ønskede fremstilling.
20 Fortrinsvis vil hver dosisenhed indeholde den aktive bestanddel i en mængde fra ca. 10 mg til ca. 250 mg, og mest foretrukket fra ca. 20 mg til ca. 200 mg. Den aktive bestanddel vil fortrinsvis blive administreret i lige store doser fra 2 til 5 gange daglig. Den daglige dosismængde 25 vil fortrinsvis være fra 50 mg til ca. 1000 mg, og mest foretrukket fra ca. 100 mg til ca. 750 mg.
Histamin ^-receptor antagonister er påvist at være effektive inhibitorer af mavesyresekretion i pattedyr og mennesker, jfr. Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., 30 3, 86 (1975). Klinisk afprøvning af histamin H2-receptor antagonisten cimetidin har vist, at den er et effektivt terapeutisk middel til behandling af sygelig peptisk ulcus, jfr. Gray et al., Lancet, 1 (8001), 4, (1977). De i henhold til eksempel 1, 2 og 3 nedenfor fremstillede 35 forbindelser (herefter kaldet BL-5966 og BL-5993) er i forskellige tests blevet sammenlignet med cimetidin og den strukturelt beslægtede forbindelse , ranitidin, med formlen XVI: 151255 18 Π I] chno2
(CH3)2NCH2-^ns0/-CH2SCH2CH2NHc1nHCH3 XVI
05 (som er omhandlet i belgisk patentskrift nr. 857.388).
........ BL-5966 har vist sig at være mere kraftig end både cime- tidin og forbindelse XVI, både som en histamin H2-receptor antagonist i isolerede marsvine-atria og som en inhibitor 10 for mavesyresekretion hos rotter og hunde.
Prøve for histamin H2-receptor antagonisme hos isoleret marsvine-atria
Histamin bevirker koncentrations-relaterede forøgel-15 ser i den kontraktile rytme hos isolerede, spontant bankende højre-atriå fra marsvin. Black et al.. Nature, 236, 385 (1972) beskrev de for denne virkning af histamin involverede receptorer som histamin H2-receptorer, da de beskrev egenskaberne af burimamid, en konkurrerende anta-20 gonist for disse receptorer. Efterfølgende undersøgelser af Hughes og Coret, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 148, 127 (1975) og Verma og McNeill, J, Pharmacol. Exp. Ther., 200, 352 (1977) understøtter Black og medarbejderes konklusion, at den positive kronotropiske virkning af histamin i iso-25 lerede højre-atria fra marsvin medieres via histamin H2-receptorer. Black et al., Agents and Actions, 3, 133 (1973) og Brimblecombe et al., Fed. Proc., 35, 1931 (1976) har anvendt isolerede højre-atria fra marsvin som et middel til sammenligning af aktiviteterne af histamin H2-receptor 30 antagonister. De foreliggende sammenlignende undersøgelser udførtes ved anvendelse af en modifikation af den af Reinhardt et al., Agents and Actions, 4, 217 (1974) beskrevne fremgangsmåde.
Hanmarsvin af Hartley-stamme (350-450 g) dræbtes ved 35 et slag på hovedet. Hjertet blev udskåret og anbragt i en Petri-skål med oxygeneret (95% 02, 5% C02) modificeret Krebs-opløsning (g/liter: NaCl 6,6, KC1 0,35, MgS04 * 7 H20 151255 19 0,295, KH2P04 0,162, CaCl2 0,238, NaHCC>3 2,1 og dextrose 2,09). Det spontant bankende højre-atrium dissekeredes frit for andet væv, og en silketråd (4-0) fastgjordes til hver ende. Atriet suspenderedes i et 20 ml muskelkammer 05 indeholdende oxygeneret modificeret Krebs-opløsning, som holdtes ved 32°C. Atriale kontraktioner registreredes iso- metrisk ved„hjælp af en Grass FT 0,03 kraftforskydnings- transducer, og registreringer af kontraktil kraft og rytme foretoges ved hjælp af en Beckman RP Dynograph.
10 En hvilespænding på 1 g pålagdes atriet, og det fik lov at ækvilibrere i 1 time. Ved slutningen af ækvilibre- ringsperioden sattes en submaksimal koncentration af —6 histamin,dihydrochlorid (3 x 10 M) til badet og udvaskedes til forbehandling af vævet. Histamin sattes dernæst 15 til badet på kumulativ måde under anvendelse af \ log 10 intervaller til opnåelse af endelige molære badkoncentra-—7 —5 tioner på 1 x 10 til 3 x 10 . Den histamin-inducerede forøgelse i atrialrytmen fik lov at nivellere, før den næste successive koncentration tilsattes. Den maksimale 20 reaktion forekom hver gang ved en koncentration på 3 x 10_5M. Histaminen udvaskedes adskillige gange, og atriet fik lov at returnere til kontrolrytme. Testforbindelsen (3 x 10_5M) tilsattes dernæst, og efter en 30 minutters inkubationsperiode gentoges histamin koncentrations-reak-25 tionsprøven under tilsætning af højere koncentrationer efter behov.
Histamin ED50-værdierne (den koncentration af histamin, som forøgede den kontraktile rytme 50% af det maksimale) og 95% signifikansgrænser før og efter testforbind-30 elsen opnåedes ved hjælp af regressionsanalyse som beskrevet af Finney, Probit Analysis, 3. udgave, Cambridge (1971). Koncentrations-reaktionskurvens forskydningsfaktorer beregnedes som følger: 1 ED50 histamin + forbindelse
Forskydningsfaktor = - ED50 histamin alene 151255 20
De for BL-5966, BL-5993 og forbindelse XVI opnåede faktorer udtryktes dernæst i forhold til den for cimetidin opnåede faktor.
05 Forskydningsfaktor for testforbindelse - 1
Aktivitetsforhold = -
Forskydningsfaktor for cimetidin - 1 De ved disse forsøg opnåede resultater er sammenfattet i Tabel I. Cimetidin og forbindelse XVI forskød hista-10 .minkoncentrations-reaktionskurven til højre ved faktorer på hhv. 25,26 og 38,61, mens BL-5966 og BL-5993 forskød kurven til højre med faktorer på hhv. 181,67 og 23,78.
Baseret på koncentrations-reaktionskurvens forskydningsfaktorer var forbindelse XVI ca. 1,55 gange mere aktiv 15 end cimetidin, BL-5966 var ca. 7,45 gange mere aktiv end cimetidin, og BL-5993 var ca, 0,94 gange så aktiv som cimetidin som histamin H2-receptor antagonister i isolerede højre-atria fra marsvin. BL-5966 var ca. 4,80 gange mere aktiv end forbindelse XVI i denne model.
151255 Ό Η Ο 5 d Ο ·Η I Ή Ό ιη -η Ρ-Η Ρ (ϋ 0)
PUS
Η Η -ri >00 -Η Λ ΙΛ ΙΛ «Φ Ρ μ η ι ο ι ιη ι <φ ι cn Μ Ο -Η I -I " I - I - rfj P Ρ I Η I Η I C" I Ο VØ νΟ © ΙΟ ι d d -Η PQ > ιη Μ <- Μ Ο μ (tf 4-» > S I Μ
k IlHIiD
(tf d > ‘H
d> μ Ohm »Ή -H 3 O' H P Ai d dl (tf (tf M -ri Ό -η μ d d d μ +> o ό H +j d -H >i C'' Λ (tf dl Ρ Αί I iO I Η I © I 00 μ u Ai in i og ι © i * i t"· o a) d (tf μ i - i ·> ι η i - ρ μ o ai o ι ίο i oo i oo i co m -n W μ i og ι η ι η i og Ό j a λ i 52 W -ri O -ri μ Λ rx O O' ^ r-.
§X3 ai m d o ^ © og og - co o ΗΌΟΟ'ω og <φ - og co og o O' B-POW-rid **· σ> - © - © - -Ol <D μ o S o - o og o © o- in g di d μ η in r- ι μ •ri H -rt ^ O' g © I O ι σ> i i ooiooi o
o o s io w \ h ooi » oh og P
in m © d Ο» -in - h ho in oh -"Φ -o
M-l-rl +j (tf 3. OH <Φ O Hog HO OH O'' OH ^ > H
(tf rø Ό Ai ^ x «. co - - H - -O ** »(tf
o(tf -ri d)-ri o co -o in -o cg og o og -P
ρ O B *—* wO'—' x-O'-'co^-’ —- >—-d di (tf
H P CO
og -ri © d II
> o o .
•η m -η 13
P i -P _ _ „ M
Ai d (tf S S S S
(β fQ μ in in tn m P i i i i > ty d o o o o
ri 01 dl 1 Η I Η I Η I H
P U I I I
(tf d i x i x i x i x
Η 0 I I ι I
di 1¾ i co i co i co i co
Pi S oocoogogogogogog di d) 01 01
Η I d I Η I I
dl d -ri d dl d d
ri -H rH T) -HH Ό -ri I—I lO -HH CO
d so-h go d w so © go o •η ίο μ Ρ ro μ -h p> ro μ © ro μ © Λ pp dl ΡΡ p k ΡΡ in ΡΡ ιη μ ud g in ti μ rø d ι in ti ι 0 -Η Ο -ri -ri Ο Ο -ri Ο d -ri Ο d b ιη α: u ta a: b iu a: m ta a; <a 151255 22
Bestemmelse af gastrisk antisekretorisk aktivitet på 2-timers pylorus-afsnøret (SHAY) rotte 05 Pylorus-afsnøringsmetoden på rotten blev udformet af
Shay et al.. Gastroenterology, 5, 53 (1945) til studium af perforeret gastrisk ulcus, men da metoden blev kendt, blev den også anvendt som middel til studium af mavesyre-sekretion hos rotter, Shay et al., Gastroenterology, 26, •jO 906 (1954), Brodie, D. A., Am. J. Dig. Dis., 11, 231 (1966).
En modifikation af denne metode anvendes for tiden til vurdering af forbindelser for gastrisk antisekretorisk aktivitet.
Long Evans hanrotter, 280-300 g, anvendes. Dyrene 15 anbringes i individuelle bure og faster i 24 timer med fri adgang til vand. Under ether-anæstesi nås maven gennem et midterlinie-indsnit, og en bomuldstrådsligatur anbringes omkring pylorus. Efter lukning af såret standses etheradministrering, og enten BL-5966, BL-5993, BL-6095, 20 BL-6107, BL-6200, forbindelse XVI, cimetidin eller en bæ rer administreres intraperitonealt i et volumen på 1 mg/kg.
Alle forbindelser gøres opløselige med et ækvivalent HC1 og bringes til det rette volumen med vand. Dyrene returneres til deres bure, hvorfra vandflaskerne er fjernet, og 25 dræbes 2 timer senere med ether. Maven fjernes, og de 2 timers gastriske opsamling drænes i et gradueret reagensglas til volumenbestemmelse. Titrerbar surhed måles ved titrering af en 1-ml prøve til pH-værdi 7,0 med 0,02 n NaOH, under anvendelse af en autoburette og et elektrome-30 trisk pH-meter (Radiometer). Det titrerbare syre-output beregnes i mikroækvivalenter ved at multiplicere voluminet i ml med syrekoncentrationen i milliækvivalenter pr. liter.
Den procentuelle inhibering af syre-output beregnes som følger: 151255 23 % inhibering af syre-output =
Syre-output-kontrol - syre-output-aktiv forbindelse _ x 100
Syre-output-kontrol 05 Test-resultaterne er sammenfattet i Tabel II. Disse resultater indikerer, at BL-5966 er 5,81, BL-5993 er 0,83, og forbindelse XVI er 2,31 gange så kraftig som cimetidin ved 2-timer pylorus-afsnøringsmetoden på rotter. Det er også indlysende, at BL-5966 er 2,52 gange kraftigere end 10 forbindelse XVI.
151255 24
Virkning af BL-5966, BL-5993, forbindelse XVI og cimetidin på mavesyre-output i den 2-timer pylorus-afsnørede rotte 05 Forbindelse Dosis (ip)a % inhibering ED50 Styrke- μ mol/kg syre-output μ mol/kg forhold BL-5966 5 83 2.5 59 1,80 5,81 1,25 36 0,625 27 10 BL-5993 20 71 12,5 0,83 10 34 BL-6095 -80 0,13 Λ/ 24 15 BL-6107 (13-55)* 0,41 4 3 BL 6200 (1,8-14)* 1,8
Forbindelse 20 89 XVI 10 77 4,52 2,31 5 42
Cimetidin 40 72 20 20 57 10 41 10,4 1,00 5 53 2.5 9 a Mindst 5 dyr anvendtes for hver dosis.
* Tal i parentes angiver 95% konfidensinterval 25 151255 25
Bestemmelse af gastrisk antisekretorisk aktivitet i den gastriske fistula hunde-model 05 Rustfri stålkanyler af Thomas-type (J.E. Thomas,
Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 46, 260 (1971)) indføres i maverne på Beagle hunde (10-12 kg) netop orad i forhold til pylorus-kirtelområdet nær ved den større krumning for tilvejebringelse af en kronisk gastrisk fistula. Dyrene 10 får lov at restituere i mindst 2 måneder, før der foretages nogen testning. Hundene faster natten over (omkring 18 timer) med vand ad libitum før hvert forsøg. Hundene anbringes i en indsnøringsanordning, og et ca. 20,3 can indvendigt nålekateter (C.R. Baird, Inc.) med en ca. 5,1 cm 15 nål nr. 17 indføres i en benvene med henblik på administrering af den aktive forbindelse. Mavesekretioner opsamles hvert 15. minut ved gravitetsdræn fra den åbnede kanyle. Basissekretioner opsamles i to efter hinanden følgende 15 minutters perioder, og såfremt disse er for kraftige (>4 20 ml/15 min.; pH <5,0), anvendes dyret ikke. En modifikation af den af Grossman og Konturek, Gastroenterology, 66, 517 (1974) beskrevne fremgangsmåde anvendtes. Umiddelbart efter den anden basisopsamling infuseres histamin (100 Mg/kg/time) i 90 minutter med en "Harvard"-infusionspumpe i et volumen 25 på 6 ml/time. På dette tidspunkt injiceres hurtigt enten BL-5966, cimetidin (opløseliggjort med et ækvivalent HC1 og bragt til passende volumen med normal saltopløsning) eller normal saltopløsning (inden for 30 sekunder) i et volumen på 0,1 ml/kg, og infusion af histamin fortsættes 30 dernæst i yderligere 60 minutter (samlet infusionstid er 2,5 timer). Hver 15-minutters prøve af mavesaft måles til nærmeste 0,5 ml, og titrerbar surhed over for 0,02 n NaOH (slutpunkt pH 7,0) måles med en autoburette og pH-meter (Radiometer). Den procentuelle inhibering af syre-output 35 beregnes som beskrevet for den pylorus-afsnørede rotte-model.
Resultaterne af disse forsøg er sammenfattet i Tabel III. Det er indlysende, at BL-5966 er 11,5 gange krafti 151255 26 gere end cimetidin med hensyn til inhiberingen af mave-syre-output i gastrisk fistula hunde-modellen.
TABEL III
05 . . . o .
Virkning af BL-5966 og cimetidin pa gastrisk syre-output hos gastrisk fistula hunde-model
Forbindelse Dosis (iv) N % inhibering ED50 Styrke-μ mol/kg syre-output μ mol/kg forhold 10 BL-5966 0,375 2 90 0,1875 3 46 0,12 11,5 0,0938 3 47 0,0469 3 32 <15 Cimetidin 3,0 8 73 1,5 11 53 1,32 1,0 0,75 3 37 N = antal anvendte hunde for hver dosis.
20
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af følgende eksempler.
Eksempel 1 25 - l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2-(2-Γ(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino) ethylen (BL-5966) A. l-Nitro-2-methylthio-2-(2-f(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]ethylamino]ethylen
En blanding af 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)- methylthio]ethylamin (12,86 g, 60 mmol) [fremstillet ved hjælp af den i belgisk patentskrift nr. 857.388 beskrevne 35 fremgangsmåde] og 1,1-bis(methylthio)-2-nxtroethylen (9,91 g, 60 mmol) [fremstillet i henhold til den i Chem. Ber., 100, 591 (1967) og Acta Chem. Scand., 21, 2797 (1967) be- 151255 27 skrevne fremgangsmåde] i acetonitril (150 ml) omrørtes og opvarmedes til tilbagesvalingstemperatur under et positivt nitrogentryk i 15,5 timer. Opløsningsmidlet fjernedes ved inddampning under reduceret tryk, og det rå produkt anbrag-05 tes på silikagel og kromatograferedes under anvendelse af en gradienteluering med methylenchlorid-methanol. De passende fraktioner forenedes til opnåelse af titelforbindelsen (12,6 g).
10 B. l-Nitro-2-(2-propynylamino)—2—{2—[(5-dimethylaminomethyl- 2-furyl)methylthio]ethylamino]ethylen (BL-5966)
En blanding af produktet fra trin A (3,04 g, 9,17 mmol) og destilleret propargylamin (6 ml) i acetonitril 15 (30 ml) omrørtes og opvarmedes til tilbagesvalingstemperatur under et positivt nitrogentryk i 19 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og remanensen anbragtes på silikagel og kromatograferedes under anvendelse af gradienteluering med methylenchlorid-methanol. De pas-20 sende fraktioner forenedes og inddampedes. Remanensen opløstes i varm acetonitril, behandledes med trækul og fortyndedes dernæst med diethylether til dannelse af titelforbindelsen, smp. 125-127°. Analyse beregnet for C15H22N4°3S: 25 C, 53,23; H, 6,55; N, 16,56; S, 9,48.
Fundet: C, 53,25; H, 6,53; N, 16,95; S, 9,67.
Eksempel 2 30 l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl- 2-furyl)methylthio]ethylamino}ethylen (BL-5966) A. 1-Methylthio-l-(2-propynylamino)-2-nitroethylen 35 En opløsning af propargylamin (1,10 g, 0,02 mol) i 22 ml methanol sattes dråbevis til en omrørt suspension af l-methylsulfinyl-l-methylthio-2-nitroethylen [fremstil- 151255 28 let i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet i belgisk patentskrift nr, 841,526] ved 25°. Efter 1 time ved omgivelsernes temperatur inddampedes opløsningen under reduceret tryk, tritureredes under 20 ml kold isopropyl-05 alkohol og filtreredes til dannelse af produktet. Omkrystallisation fra isopropylalkohol gav titelforbindelsen, smp. 131-132°.
B. l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2-{2-[(5-dimethylamino-10 methyl-2-furyl)methylthio]ethylamino]ethylen (BL-5966)
En opløsning af produktet fra trin A omsættes med ca. en ækvimolær mængde 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]ethylamin til dannelse, efter oparbejdning og 15 kromatografering som i eksempel 1, af titelforbindelsen.
Det i trin A fremstillede produkt kan alternativt fremstilles ved omsætning af ca. ækvimolære mængder l,l-bis-(methyl-thio)-2-nitroethylen og propargylamin i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel.
20
Eksempel 3 N-Cyano-N,-(2-propyn-l-yl)-Nll-{2-f (5-dimethylamino-methyl-2-furyl)methylthio]ethyl}guanidin (BL-5993) 25
En blanding af N-cyano-N’-{2-[(5-dimethylaminomethyl--2-furylJmethylthio]ethyl)-S-methylisothiourinstof (4,0 g, 12,8 mmol) [fremstillet i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet i belgisk patentskrift nr. 857.388] 30 og destilleret propargylamin (4,0 ml) i methanol (20 ml) omrørtes ved tilbagesvalingstemperatur under positivt nitrogentryk i 19 timer. Reaktionsblandingen inddampedes under reduceret tryk, og den tilbageblevne olie anbragtes på silikagel og kromatograferedes under anvendelse af 35 gradienteluering med methylenchlorid-methanol. De passende fraktioner forenedes til opnåelse af produktet (2,04 g). Omkrystallisation fra acetonitril med trækulsbehandling gav titelforbindelsen, smp. 122-124°.
151255 29
Analyse beregnet for C15H21N5OS: C, 56,40; H, 6,63? N, 21,93; S, 10,04 Fundet; C, 56,35; H, 6,72; N, 22,07; S, 10,10.
05 Eksempel 4 N-Cyano-N1-(2-propyn-l-yl)-N"-i 2— Γ(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthiol ethyl}guanidin (BL-5993) 10 A. N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-S-methylisothiourinstof
En opløsning af dimethyl-cyanodithioimidocarbonat [fremstillet i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet i J. Org. Chem., 32, 1566 (1967)] (16,0 g, 0,109 15 mol) og propargylamin (6,03 g, 0,109 mol) i acetonitril (320 ml) omrørtes ved tilbagesvaling i 4 timer og dernæst ved 25° i 12 timer. Oparbejdning gav titelforbindelsen (13,58 g, 81%), smp. 160-164°.
B. N-Cyano-N1-(2-propyn-l-yl)-N»-{2-Γ(5-dimethylamino-20 methyl-2-furyl)methylthio]ethyl}guanidin (BL-5993)
Produktet fra trin A omsættes med ca. en ækvimolær mængde 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furylJmethylthio]ethyl-amin i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel til dannelse, 25 efter oparbejdning og kromatografering som i eksempel 3, af titelforbindelsen.
Eksempel 5 30 l-Nitro-2-(2-(2-propynylamino)-2-i 2— Γ(5—f ΓN-methyl-N- propargylamino]methyl)-2-furyl)methylthiol ethylamino}-ethylen (BL-6200)
Omsætning af furfurylalkohol og N-methylpropargyl-amin,hydrochlorid med paraformaldehyd efter den almene 35 fremgangsmåde ifølge J. Chem. Soc., 4728 (1958) og behandling af produktet med cysteamin,hydrochlorid efterfulgt af neutralisering giver 2-{(5-{[N-methyl-N-propargylamino]- 151255 30 methyl}-2-furyl)methylthio}ethylamin. Når sidstnævnte produkt omsættes med 1,1-bis-(methylthio)-2-nitroethylen og dernæst med propargylamin i overensstemmelse med den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 1, opnås titelforbindel-05 sen, smp. 125-126,5°C.
Eksempel 6 l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2-{2-f(3-methyl-5-dimethyl-10 aminomethyl-2-furyl)methylthiolethylamino}ethylen (BL-6107) A. 2-[(3-Methyl-5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio}ethylamin
Omsætning af 3-methyl-2-furfurylalkohol [fremstillet 15 i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet i J. Am.
Chem. Soc., 72, 2195 (1950)] og dimethylamin,hydrochlorid med paraformaldehyd ifølge den almene fremgangsmåde beskrevet i J. Chem. Soc., 4728 (1958), og behandling af det resulterende produkt med cysteamin, hydrochlorid efterfulgt 20 af neutralisering giver titelforbindelsen.
B. l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2-{2-[ (3-methyl-5-dimethyl-aminomethyl-2-furyl )methylthio] ethylamino} ethylen Når produktet fra trin A omsættes i overensstemmelse 25 med fremgangsmåden i eksempel 1, trin A og B, fås titelforbindelsen, smp. 121,5-123°C.
Eksempel 7 30 N-Cyano-N1 -(2-propyn-l-yl)-N,l-{2-[ (3-methyl-5-dimethyl- aminomethyl-2-furyl)methylthio]ethyl}guanidin (BL-6095) Når en alkoholopløsning af dimethylcyanodithioimido-carbonat omsættes med 2-[(3-methyl-5-dimethylaminomethyl--2-furyl)methylthio]ethylamin, og det resulterende 35 N-cyano-N1-{2-[(3-methyl-5-dimethylaminomethyl-2-furyl)- methylthio]ethyl}-S-methylisothiourinstof behandles med propargylamin i overensstemmelse med den almene fremgangs- 151255 31 måde fra eksempel 3, fås titelforbindelsen, smp. 98-101,5°C.
Eksempel 8
En opløsning af cysteamin,hydrochlorid i dimethyl-formamid omsættes med en ca. ækvimolær mængde af hhv. 1-methylthio-1- (2-propynylamino) -2 -nitroethylen, 1-ethylthio-l-(2-propynylamino)-2-nitroethylen, 1-benzylthio-l-(2-propynylamino)-2-nitroethylen og 1-(2,4-dinitrophenylthio)-1-(2-propynylamino)-2-nitroethylen i nærværelse af ca. en ækvivalent mængde base, og der fremstilles i hvert tilfælde l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-(2-mercaptoethyl)ethylen.
Når ovennævnte produkt omsættes i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel med 5-dimethylaminomethylfurfurylchlorid, hydrochlorid [fremstillet ud fra thionylchlorid og 5-dime-thylaminomethylfurfurylalkohol, som fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet i J. Chem. Soc., 4728 (1958)] og ca. en ækvivalent mængde base, fremstilles 1- nitro-2-(2-propynylamino)-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl- 2- f ury1)methylthio]ethylamino}ethylen (BL-5966).
Alternativt kan l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-(2-mercaptoethyl)ethylen omsættes direkte med 5-dimethylami-nomethylf urfurylalkohol i kone. saltsyre til frembringelse af l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-{2-[(5-dimethylaminomethyl- 2-furylJmethylthio]ethylamino}ethylen (BL-5966).
Eksempel 9 N-cyano-N1 - (2-propyn-l-yl)-N11—{2 — Γ (5-dimethylaminomethyl- 2-furyl)methylthio]ethyl}guanidin (BL-5993)_.
En opløsning af N-cyano-N,-(2-propyn-l-yl)-N,,-(2-mer-captoethyl)guanidin [fremstillet i overensstemmelse med fremgangsmåderne beskrevet i USA patentskrift nr. 4.112.234] i ethanol omsættes med en ethanolopløsning af en omtrentlig ækvimolær mængde 5-dimethylaminomethylfurfurylchlorid,hydrochlorid og ca. en ækvivalent mængde base, og titelforbindelsen fremstilles derved.
Claims (10)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-alkynyl-Ν’-{ω-[(5-substituerede-2-furyl)-alkyl·thio]alkyl}-derivater af N"-(substitueret)-guanidin eller af 1,l-diamino-2-(substitueret )-ethylen med den almene formel: R2 π-rf X (ch2) (cii2)ps (ch2) nhUnh-r1 R3 hvori R^ betegner en ligekædet eller forgrenet alkynyl- gruppe indeholdende fra 3 til 5 carbonatomer, inklusive, 2 3 R og R , som er ens eller forskellige, betegner hydrogen, (Cp-Cg)alkyl, (C2-Cg)alkenyl, (C2-Cg)alkynyl eller Ar, R4 betegner hydrogen eller (C^-Cg)alkyl, n betegner et helt tal fra 1 til 6, p er 1 eller 2, og q er 2 eller 3, under den forudsætning at summen af p og q er 3 eller 4, X beteg- 5 _5 . 5 ner NR eller CHR , hvori R betegner cyano, nitro, S02Ar eller S02-(C1-Cg)alkyl, og Ar betegner phenyl eller phenyl indeholdende én eller to substituenter uafhængigt udvalgt blandt (C-^-Cg)alkyl og halogen, eller et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, KENDETEGNET ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel: \ _/ /N (CiJ21 n > pS (CH-,) qNHCSCH3 R3 2 3 4 hvori R , R , R , X, n, p og q har de ovenfor anførte betydninger, med en forbindelse med den almene formel: 151255 I^NR1 hvori R1 har den ovenfor anførte betydning, i et ikke-re-aktivt opløsningsmiddel ved eller over stuetemperatur, 05 eller b) omsætter en forbindelse med den almene formel _^ R4
10 R'^»lCH2>n"\ J^(CH2>pS(CH2>qNH2 R3 ° med en forbindelse med den almene formel
15 X io *1 i RS-CNH-R 12 3 4 hvori R, R , R , R , X, n, p og q har de ovenfor anførte betydninger, og R10 betegner en sådan substituent, fortrinsvis (C..-C,)-alkyl, aryl eller substitueret aryl, at 10 lo
20 SR er en med et hydrogenatom fra en med en aminogruppe fraspaltelig gruppe, i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel ved eller over stuetemperatur, eller c) omsætter en forbindelse med den almene formel 25 p4 ,2\ Jl £ 1 2 3 4 5 6 2 2 3 4 3 hvori R , R , R , n og p har de ovenfor anførte betydnin 4 ger, og Z betegner en med hydrogenatomet fra en mercapto 5 gruppe konventionel fraspaltelig gruppe, fortrinsvis hy- 6 droxy, fluor, chlor, brom, iod, -O^SR11, hvor R11 er (Ci-Cg)-alkyl, -03SR12, hvor R12 er aryl eller substitueret aryl, -OgSF, acetoxy eller 2,4 dinitrophenoxy, med en forbindelse med den almene formel X 151255 HS(CH9) NH^NH-R1 δ q 05 hvori R1, X og q har de ovenfor anførte betydninger, i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel ved eller over stuetemperatur, hvorefter en fremstillet forbindelse om ønsket omdannes til et ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt syreadditions-10 salt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den fremstillede forbindelse har den almene formel:
15 R? Π-f NCN /N"CH2—UvJ^-cH2SCH2CH2NH^NH"r1 R3 ™ 12 3 4 hvori R , R , R og R har de i krav 1 anførte betydninger, 20 eller er et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt syreaddi tionssalt deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den fremstillede forbindelse har den almene formel: 25 4 V Π if CHN02 3^_CH2~^v0^CH2SCH2CH2NH^NH-r1 R 1 12 3 4 hvori R , R , R og R har de i krav 1 anførte betydninger, eller er et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 151255
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den fremstillede forbindelse har den almene formel: os r7 IT—Ϊ1 NCN \-CB2-A0^-CH2SCH2CB2t)H^t,H_Rl R8^ hvori R^ er en ligekædet eller forgrenet alkynylgruppe . 4 10 indeholdende fra 3 til 5 carbonatomer, inklusive, R er 7 8 hydrogen eller (C^-Cg) alkyl, og R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller (C^-Cg)-alkyl; eller er et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 15
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den fremstillede forbindelse har den almene formel: R ^ hvori R1 er en ligekædet eller forgrenet alkynylgruppe . . . 4 25 indeholdende fra 3 til 5 carbonatomer, inklusive, R er 7 8 hydrogen eller (C^-Cg)alkyl, og R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller (C^-Cg)-alkyl; eller er et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 30
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den fremstillede forbindelse har den almene formel:
35 Rv J jf_ ncn / “CH2S‘Ox‘^nCH2SCH2CH2NH^NH^CH2i C=CR^ R8 151255 4 7 8 hvori R, R og R har de i krav 4 anførte betydninger, r g er 1 eller 2, og R er hydrogen eller methyl? eller er et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 05
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den fremstillede forbindelse har den almene formel:
10. Il II chno2 ^“^2 \CK>t:H2SCH2CH2NHCNH (CH ) CΞCR^ R8 4 7 8 hvori R , R og R har de i krav 5 anførte betydninger, r Q 15 er 1 eller 2, og R betegner hydrogen eller methyl; eller er et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at 20 den fremstillede forbindelse har den almene formel: 7 ,_/ \ IM NCN N-CH2-HsoX>t:H2SCH2CH2NHi!NH-CHC5CR9 25 *8 K 4 7 8 hvori R , R og R har de i krav 4 anførte betydninger, g og R betegner hydrogen eller methyl; eller er et ikke--toxisk, farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 30
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den fremstillede forbindelse har den almene formel: H3C\ Π jl CHN°2
35 N-CH2AiVo^>t:H2SCH2CH2NHCNHCH2C=CH 151255 eller er et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at 05 den fremstillede forbindelse har den almene formel: U3\ fi il NCN yi"CH2^soyTH2SCH2CH2NHOiHCH2CiCH 10 H3C eller er et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/945,968 US4203909A (en) | 1978-09-26 | 1978-09-26 | Furan compounds |
| US94596878 | 1978-09-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK401679A DK401679A (da) | 1980-03-27 |
| DK151255B true DK151255B (da) | 1987-11-16 |
| DK151255C DK151255C (da) | 1988-05-24 |
Family
ID=25483767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK401679A DK151255C (da) | 1978-09-26 | 1979-09-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-alkynyl-n'-(omega-((5-substituerede-2-furyl)-alkylthio)alkyl)-derivater af nae-(substitueret)-guanidin eller af 1,1-diamino-2-(substitueret)-ethylen. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4203909A (da) |
| JP (1) | JPS5547670A (da) |
| KR (1) | KR840001019B1 (da) |
| AT (1) | AT376967B (da) |
| AU (1) | AU525020B2 (da) |
| BE (1) | BE879024A (da) |
| CA (1) | CA1148556A (da) |
| CH (1) | CH641794A5 (da) |
| CY (1) | CY1275A (da) |
| DE (1) | DE2938990A1 (da) |
| DK (1) | DK151255C (da) |
| ES (1) | ES8100284A1 (da) |
| FI (1) | FI74959C (da) |
| FR (1) | FR2437409A1 (da) |
| GB (1) | GB2030985B (da) |
| GR (1) | GR74126B (da) |
| HK (1) | HK1485A (da) |
| HU (1) | HU181408B (da) |
| IE (1) | IE48946B1 (da) |
| IL (1) | IL58300A (da) |
| IT (1) | IT1164705B (da) |
| KE (1) | KE3486A (da) |
| LU (1) | LU81726A1 (da) |
| MY (1) | MY8500948A (da) |
| NL (1) | NL7907066A (da) |
| PH (1) | PH16952A (da) |
| SE (1) | SE446095B (da) |
| YU (1) | YU41442B (da) |
| ZA (1) | ZA794996B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5444660A (en) * | 1977-08-29 | 1979-04-09 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Heterocyclic compound and its preparation |
| US4233302A (en) * | 1977-12-23 | 1980-11-11 | Glaxo Group Limited | Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4282363A (en) * | 1978-11-24 | 1981-08-04 | Bristol-Myers Company | 1-Nitro-2-(2-alkynylamino)-2-[(2-pyridylmethylthio)-ethylamino]ethylene derivatives |
| EP0057981A3 (en) | 1981-02-09 | 1982-08-25 | Beecham Group Plc | Aromatic compounds, processes for their preparation and their use |
| WO1983002113A1 (fr) * | 1981-12-17 | 1983-06-23 | Yuki, Hiroshi | Derives de propenylamine et medicaments les contenant |
| PT76557B (en) * | 1982-04-16 | 1986-01-21 | Inke Sa | Process for preparing furan derivatives and addition salts thereof and of pharmaceutical compositions containing the same |
| DE3343884A1 (de) * | 1982-12-08 | 1984-06-14 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Neue ethendiamin- und guanidin-derivate |
| NL8303965A (nl) * | 1982-12-08 | 1984-07-02 | Degussa | Nieuwe etheendiamine- en guanidine-derivaten; werkwijze voor het bereiden daarvan; geneesmiddelen die ze bevatten; werkwijze voor het bereiden van dergelijke geneesmiddelen; toepassing van de verbindingen voor het bereiden van geneesmiddelen en in de geneeskunde. |
| GB8313217D0 (en) * | 1983-05-13 | 1983-06-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| HU196979B (en) * | 1985-01-11 | 1989-02-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing basic thioether and salt |
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK148258B (da) * | 1976-08-04 | 1985-05-20 | Allen & Hanburys Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et aminoalkylfuranderivat |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1553070A (en) | 1975-05-21 | 1979-09-19 | Smith Kline French Lab | Thiourea guanidine and 1-nitro-2,2-diaminoethylene derivatives |
| GB1565966A (en) | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| DE2724070A1 (de) * | 1977-05-27 | 1978-12-07 | Bayerische Motoren Werke Ag | Schaltvorrichtung fuer ausruestungsbauteilen von kraftfahrzeugen zugeordnete stromverbraucher |
| US4112234A (en) * | 1977-08-22 | 1978-09-05 | Bristol-Myers Company | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines |
-
1978
- 1978-09-26 US US05/945,968 patent/US4203909A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-09-13 GR GR60032A patent/GR74126B/el unknown
- 1979-09-13 CA CA000335562A patent/CA1148556A/en not_active Expired
- 1979-09-14 AU AU50864/79A patent/AU525020B2/en not_active Ceased
- 1979-09-17 GB GB7932179A patent/GB2030985B/en not_active Expired
- 1979-09-17 CY CY1275A patent/CY1275A/en unknown
- 1979-09-20 ZA ZA00794996A patent/ZA794996B/xx unknown
- 1979-09-20 YU YU2284/79A patent/YU41442B/xx unknown
- 1979-09-20 IT IT50309/79A patent/IT1164705B/it active
- 1979-09-21 NL NL7907066A patent/NL7907066A/xx active Search and Examination
- 1979-09-21 IL IL58300A patent/IL58300A/xx unknown
- 1979-09-21 FR FR7923582A patent/FR2437409A1/fr active Granted
- 1979-09-24 PH PH23053A patent/PH16952A/en unknown
- 1979-09-25 DK DK401679A patent/DK151255C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-09-25 FI FI792974A patent/FI74959C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-09-25 SE SE7907953A patent/SE446095B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-09-25 IE IE1817/79A patent/IE48946B1/en unknown
- 1979-09-25 HU HU79BI594A patent/HU181408B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-09-25 ES ES484446A patent/ES8100284A1/es not_active Expired
- 1979-09-26 DE DE19792938990 patent/DE2938990A1/de active Granted
- 1979-09-26 JP JP12272879A patent/JPS5547670A/ja active Granted
- 1979-09-26 AT AT0630179A patent/AT376967B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-26 LU LU81726A patent/LU81726A1/fr unknown
- 1979-09-26 KR KR7903332A patent/KR840001019B1/ko not_active Expired
- 1979-09-26 BE BE0/197338A patent/BE879024A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-09-26 CH CH866479A patent/CH641794A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-07 KE KE3486A patent/KE3486A/xx unknown
-
1985
- 1985-01-03 HK HK14/85A patent/HK1485A/xx unknown
- 1985-12-30 MY MY948/85A patent/MY8500948A/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK148258B (da) * | 1976-08-04 | 1985-05-20 | Allen & Hanburys Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et aminoalkylfuranderivat |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4390701A (en) | 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione | |
| US4112234A (en) | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines | |
| US4200578A (en) | Thiazole derivatives | |
| CA1148556A (en) | Aminoalkyl furan derivatives | |
| US4250316A (en) | Pyridyl guanidine anti-ulcer agents | |
| US4526973A (en) | Chemical compounds | |
| US4692531A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| US4289876A (en) | Antisecretory agents | |
| US4395553A (en) | Chemical compounds | |
| US4503051A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use | |
| US4539316A (en) | Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
| US4200760A (en) | Imidazolylalkylthioalkylamino-ethylene derivatives | |
| US4546188A (en) | Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
| NO151824B (no) | Mellomprodukter for fremstilling av guanidinderivater | |
| US4282363A (en) | 1-Nitro-2-(2-alkynylamino)-2-[(2-pyridylmethylthio)-ethylamino]ethylene derivatives | |
| US5171746A (en) | Thiazole and imidazole derivatives and antiulcer composition containing same | |
| US4772704A (en) | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| US4607105A (en) | 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
| US4788184A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents | |
| JPS58170773A (ja) | チアゾ−ル系抗潰瘍薬 | |
| USRE31588E (en) | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines | |
| GB2192884A (en) | Substituted ethanediimidamides | |
| DK165546B (da) | Farmaceutisk praeparat til behandling af peptisk ulcus paa enhedsdosisform |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |