DK151260B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af spiro-thienohydantoinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af spiro-thienohydantoinderivater. Download PDF

Info

Publication number
DK151260B
DK151260B DK019579AA DK19579A DK151260B DK 151260 B DK151260 B DK 151260B DK 019579A A DK019579A A DK 019579AA DK 19579 A DK19579 A DK 19579A DK 151260 B DK151260 B DK 151260B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
spiro
formula
process according
compound
reaction
Prior art date
Application number
DK019579AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK19579A (da
DK151260C (da
Inventor
Reinhard Sarges
Rodney Caughren Schnur
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK19579A publication Critical patent/DK19579A/da
Publication of DK151260B publication Critical patent/DK151260B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK151260C publication Critical patent/DK151260C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

15126 U
i
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte spiro-thienohydantoin-derivater eller salte deraf med baser egnede til behandling af visse kroniske komplikationer ved diabetes 5 mellitus såsom diabetisk katarakt og neuropathy.
Hidtil har der været gjort forskellige forsøg på at tilvejebringe hidtil ukendte og mere effektive orale antidiabetiske midler. Alment har disse anstrengelser omfattet syntese af hidtil ukendte organiske forbindel-10 ser, specielt sulfonylurinstoffer og bestemmelse af deres evne til i væsentlig grad at sænke blodsukkerspejlet ved oral administrering. Imidlertid findes der kun ringe viden om organiske forbindelsers evne til at modvirke eller lindre kroniske komplikationer ved 15 diabetes såsom diabetisk cataract, neuropathy og retinopathy. I USA-patentskrift nr. 3.821.383 omhandles aldosereduktaseinhibitorer såsom 1,3-dioxo-lH-benz[d,e]-isoquinolin-2(3H)-eddikesyre og derivater deraf som værende egnede til behandling af sådanne tilstande, 20 selvom disse specielle forbindelser ikke er kendte som havende hypoglykemisk natur. Sådanne aldosereduktaseinhibitorer virker ved at hæmme virkningen af enzymet aldosereduktase, som primært er ansvarlig for reguleringen af reduktionen af aldoser såsom glycose og ga-25 lactose, til dé tilsvarende polyoler, såsom sorbitol og galactitol, hos mennesker og andre dyr. På denne måde hindres eller formindskes uønskede ophobninger af galactitol i linserne hos galactosemiske individer og af sorbitol i linserne, perifere nervestrenge og nyrene 30 hos forskellige diabetiske individer. Derfor er sådanne forbindelser af terapeutisk værdi som aldosereduktase-hæmmere til behandling af visse kroniske diabeteskom-plikationer omfattende sådanne af ocular natur, da det er kendt,at tilstedeværelse af polyoler i øjets linser 35 fører til kataraktdannelse med en samtidigt tab af linsens klarhed.
2 151260
Ved analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles hidtil ukendte spiro-thienohydantoinderi-vater som har en af formlerne
5 V /H
H-N \ ^ eller x mV,.
Y-1 T (CH,) 10 \^\/ Vn/ 2 y
II III
15 eller salte deraf med farmaceutisk acceptable kationer, hvori X og Y hver betegner hydrogen eller chlor og n betegner enten 1 eller 2.
Foretrukne forbindelser med formlen II er 6,7-di-hydro-spiro[benzo(b)thiophen-4(5H),4'-imidazolidin]-2 0 2', 5' -dion og 2-chlor-spiro [cyclopenta (b) thiophen-4, 4' -imidazolir1iu]-2l ,5'-dion.
Af interesse er også forbindelser med formlen III, specielt sådanne forbindelser med denne formel, hvori n er 1 Særligt foretrukne forbindelser er spiro[cyclopenta(c)-25 thiophen-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, 1-chlor-spiro-[cyclopenta(c)thiophen-4,41-imidazolidin]-21,51-dion og 1,3-dichlor-spiro[cyclopenta(c)thiophen-4,4'-imidazolidin] -2' ,5'-dion.
De omhandlede hidtil ukendte forbindelser frem-30 stilles let ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte, ud fra en tilsvarende keton med formlen
y_A
35 Y'\X/2)“ eller syJ^>CH2>n
Y
IV V
3 151260 hvori X, Y og n har den ovenfor anførte betydning. Ketoner med formlen IV er udgangsmaterialer for spiro-thienohydantoiner med formlen II, medens forbindelser med formlen V er udgangsmaterialer for forbindelser 5 med formlen III. En keton med formlen IV eller V kondenseres, med et alkalimetalcyanid, såsom natriumcyanid eller kaliumcyanid, og ammoniumcarbonat til dannelse af den ønskede spiro-thienohydantoin med henholdsvis formlen II eller III. Reaktionen gennemføres normalt 10 under tilstedeværelse af et under reaktionsbetingelserne indifferent polært organisk opløsningsmiddel, i hvilket såvel reaktanterne som reagenserne er opløselige. Foretrukne organiske opløsningsmidler omfatter cycliske ethere, såsom dioxan og tetrahydrofuran, 15 lavere alkylenglycoler, såsom ethylenglycol og trime-thylenglycol, med vand blandbare lavere alkanoler, såsom methanol, ethanol og isopropanol og N,N-di(lavere alkyl)lavere alkanoamider, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-diethylformamid og N,N-dimethylacetamid.
20 I almindelighed gennemføres reaktionen ved en temperatur mellem ca. 50 og ca. 150°C, fortrinsvis ca. 90 til 130°C, i et tidsrum fra ca. 2 timer til ca. 4 døgn, afhængigt af den anvendte temperatur. Selv om mængden af reaktanter og reagenser, som anvendes ved reaktionen, kan vari-25 ere i nogen grad, foretrækkes det at anvende i det mindste et ringe molært overskud af alkalimetalcyanidreagenset i forhold til det som keton anvendte udgangsmateriale til opnåelse af maksimalt udbytte. Ved afslutning af reaktionen isoleres det opnåede produkt let på sædvanlig 30 måde, f.eks. ved først at fortynde reaktionsblandingren med vand og derpå afkøle den resulterende vandige opløsning til stuetemperatur efterfulgt af syrning til opnåelse af den ønskede spiro-thienohydantoinforbindelse i form af et let udvindeligt bundfald.
35 Udgangsmaterialerne med formlen IV og V, i hvilke X og Y betegner chlor, fremstilles let ud fra 2,3- og 2,5-dichlorthiophener efter de metoder, som er beskrevet af MacDowell et al., J. Org; Chem., 32, 1226 (1967) og 4 151260 af Muraro et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1973, 335 (1973). Imidlertid er det også muligt at fremstille forbindelser med formlerne IV og V ved indføring af substituen-terne X og Y ved kendte reaktioner i de tilsvarende 5 forbindelser IV og V, hvori de ene af eller begge symboler X og Y betegner hydrogen, f.eks. ved direkte halogeneringsteknik, som i sig selv er velkendt.
Farmaceutisk acceptable salte kan let fremstilles ud fra forbindelser med formlerne II og III efter 10 -konventionelle metoder. Således kan disse salte let fremstilles ved at behandle de dannede spiro-thieno-hydan-toiner med en vandig opløsning af den ønskede farmaceutisk acceptable kation og inddampe den resulterende opløsning til tørhed, fortrinsvis under reduceret tryk.
15 Alternativt kan en opløsning af de dannede spiro-thiendiydantoiner i en lavere alkanol blandes med et alkoxid af det ønskede metal efterfulgt af inddampning af opløsningen til tørhed. Med farmaceutisk acceptable kationer menes her sådanne kationer, som danner basesalte med sure forbin-20 delser med formel II og III, og som er ikke-toksiske i de doser, i hvilke de administreres ved anvendelse til behandling. Egnede kationer til dette formål omfatter, kalium, natrium, ammonium, calcium og magnesium.
De pågældende spiro-thienohydantoiner er egnede 25 som aldosereduktasehæmmere og er som sådanne af terapeutisk værdi ved behandling af kroniske komplikationer ved diabetes, såsom katarakt, retinopati og neuropati. I nærværende beskrivelse anvendes udtrykket behandling som omfattende såvel modvirkning som lindring af 30 sådanne tilstande. Forbindelserne kan administreres til et individ, som trænger til behandling, via forskellige sædvanlige administrationsveje omfattende oral og parenteral administrering. Almindeligvis administreres forbindelserne i en dosis mellem 1 og 250 mg pr. kg legeras-35 vægt af individet, som behandles, pr. døgn. Imidlertid vil der nødvendigvis være en vis variation i doseringen afhængigt af individets tilstand,og lægen vil i hvert tilfælde bestemme den passende dosis for det enkelte in- 5 151260 divid.
Forbindelserne kan administreres alene eller i kombination med farmaceutisk acceptable bærere i enten enkeltdoser eller multidoser. Egnede farmaceutiske bære-5 re omfatter indifferente faste fortyndingsmidler eller fyldstoffer, sterile vandige opløsninger og forskellige ikke-toksiske organiske opløsningsmidler. De farmaceutiske præparater scm dannes ved at kombinere spiro-thie-nohydantoinen og den farmaceutisk acceptable bærer kan 10 derpå let administreres i forskellige dosisformer såsom tabletter, pulvere, sugetabletter, saft, injicerbare opløsninger og lignende. Disse farmaceutiske præparater kan om ønsket indeholde yderligere bestanddele såsom aromastoffer, bindemidler, fyldstoffer og lignende. End-15 videre kan til oral administrering tabletter indeholde forskellige fyldstoffer såsom natriumcitrat, calcium-carbonat og calciumphosphat sammen med forskellige desintegrerende midler såsom stivelse og fortrinsvis kartoffel- eller tapiocastivelse, alginsyre og visse kom-20 plekse silicater, sammen med bindemidler såsom poly-vinylpyrrolidon, gelatine og acaciagummi.
Endvidere kan anvendes smørende midler såsom magnesium-stearat, natriumlaurylsulfat og talkum til tablettering.
Egnede præparater af lignende type kan også anvendes 25 som indhold i bløde eller hårde fyldte gelatinekapsler. Foretrukne materialer hertil omfatter lactose eller mælkesukker og højmolekylære polyethylenglycoler. JSår der ønskes vandige suspensioner eller elixirer til oral administrering kan den aktive bestanddel deri kombineres 30 med forskellige sødemidler eller aromatiseringsmidlér, farvegivende materialer herunder farvestoffer, og om ønsket emulgerende eller suspenderende midler, sammen med fortyndingsmidler såsom vand, ethanol, propylen-glycol, glycerol og kombinationer deraf.
35 Til parenteral administrering kan anvendes op løsninger af spiro-thienohydantoinerne i sesam- eller jordnøddeolie eller i vandig propylenglycol såvel som sterile vandige opløsninger af de tilsvarende vandop- 6 151260 løselige alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte som er beskrevet ovenfor. Sådanne vandige opløsninger skal hensigtsmæssigt være forsynet med stødpude, og det flydende fortyndingsmiddel gøres isotonisk med en tilstræk-5 kelig mængde saltvand. Disse specielle vandige opløsninger er særligt egnede til intravenøs, intramuskulær, subkutan og interperitoneal injektion.
Det sterile vandige medium som anvendes er let tilgængeligt ved standardteknik som det vil være kendt for 10 fagmanden. Endvidere er det også muligt at administrere dpiro-thienohydantoinforbindelserne topisk, ved anvendelse af en passende opthalmisk opløsning, som kan administreres dråbevis i øjet.
Aktiviteten af de pågældende forbindelser som 15 midler til behandling af kroniske diabetes komplikationer kan fastslås ved et antal standardbiologiske og farmakologiske prøver. Egnede prøver omfatter (1) måling af deres evne til at hæmme enzymaktiviteten af isoleret aldosereduktase; (2) måling af deres evne til at for 20 mindske eller hæmme sorbitolakkumulering i iskiasnerven hos akut streptozotoniniserede (dvs. diabetiske) rotter; (3) måling af deres evne til at modvirke allerede forhøjede sorbitolmængder i iskiasnerven og linsen hos kronisk streptozotocin-inducerede diabetiske rotter; 25 (4) måling af deres evne til at hindre eller hæmme ga-lactitoldannelse i linserne hos akut galactosemiske rotter; og (5) måling af deres evne til at forsinke kataraktdannelse og formindske uklarheden af linserne hos kronisk galactosemiske rotter.
30 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af følgende eksempler.
Eksempel 1 1,3-Dichlor-spiro[cyclopenta(c)thiophen-4,4'-imidazoli-35 din]-2',5'-dion.
En blanding af 0,900 g, 4,30 mmol, 1,3-dichlor-cyclopenta(c)thiophen-4-on (MacDowall et. al., J. Org.
Chem., 32, 1226 (1967), 0,488 g, 7,50 mmol, kaliumcyanid og 3,30 g, 34 mmol, pulveriseret ammoniumcarbonat 7 151260 blev opvarmet med 25 ml 50%'s vandig ethanol til 110-120°C i en stålbombe i 16 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, fortyndet med 200 ml vand, kogt i 10-15 minutter og derpå afkølet og ekstraheret med ethylace-5 tat. Det organiske lag blev vasket med saltvand, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet i vakuum til et lysebrunt stof (0,980 g), som blev krystalliseret fra ethylacetat til opnåelse af 0,600 g (50%) 1,3-di-chlor-spiro[cyclopenta(c)thiophen-4,4'-imidazolidin]-10 2',5'-dion, smp. 239-241°C.
Analyse: Beregnet for cgH6C12N2°2S: C; 39,00%?H, 2,18%?N, 10,11%.
Fundet: C? 39,21%?H, 2,13%?N, 10,05%.
Eksempel 2 1-Chlor-spiro[cyclopenta(c)thiophen-4,4'-imidazolidin]-15 2',5'-dion.
Der blev gået frem som beskrevet i eksempel 1 men under anvendelse af 1-chlor-cyclopenta(c)thiophen- 4-on (Muraro et. al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1973, 335) som udgangsmateriale. 1-Chlor-spiro[cyclopenta(c)thio-20 phen-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion blev opnået i 25%'s udbytte, smp. 224-225°C.
Analyse: Beregnet for CgH^C^OS: C, 44,54%? H, 2,91%? N, 11,54%.
Fundet: C, 45,05%? H, 3,13%? N, 11,20%.
Eksempel 3 25 Spiro[cyclopenta(c)thiophen-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion.
Der blev gået frem som i eksempel 1 under anvendelse af cyclopenta(c)thiophen-4-on (MacDowell et.al., supra) som udgangsmateriale og der blev anvendt en re-30 aktionstemperatur ved 80-90°C. Spiro[cyclopenta(c)thiophen-4, 4'-imidazolidin]-2',5'-dion blev opnået i 38%'s udbytte, smp. 241-243°C.
Analyse: Beregnet for CgHg^C^S: C, 51,91%? H, 3,87%? N, 13,45%.
Fundet: C, 51,95%? H, 3,93%? N, 13,34%.
8 151260
Eksempel 4 2-Chlor-spiro[cyclopenta(b)thiophen-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion.
2,5 ml sulforylchlorid blev sat til 4,7 g, 0,030 5 mol, 3-(2-thienyl)-propionsyre opløst i 2 ml te- trachlormethan i løbet af 20 minutter. Efter yderligere 1 time ved stuetemperatur blev blandingen udhældt i 50-100 ml ether og ekstraheret med 50-100 ml vand og 3 gange med 50-100 ml mættet natriumchlorid, tørret 10 over natriumsulfat og inddampet i vakuum til en mørk olie. 3-(5-chlor-2-thienyl>propionsyre blev omkrystalliseret fra hexan til opnåelse af 2,40 g, 42%, smp.46-48°C. Analyse: Beregnet for G^CIC^S: C, 44,10%; H, 3,70%.
Fundet: C, 44,33%; H, 3,86%.
15 Efter fremgangsmåden ifølge MacDowell, supra blev 2-chlor-cyclopenta(b)thiophen-4-on fremstillet ud fra 3-(5-chlor-2-thienyl)-propionsyre i 62%'s udbytte, smp. 99-101°C.
Analyse: Beregnet for C^H^CIOS: C, 48,70%; H, 2,92%.
20 Fundet: C, 49,01%; H, 3,13%.
Der blev gået frem som i eksempel 1 men under anvendelse af 2-chlor-cyclopenta(b)thiophen-4-on som . udgangsmateriale og en reaktionstemperatur på 130°C.
2-Chlor-spiro[cyclopenta(b)thiophen-4,4'-imidazolidin]-25 2',5'-dion blev opnået i 32%'s udbytte, smp. 270-271°C.
Analyse: Beregnet for CgH^CU^C^S: C, 44,54%; H, 2,91%; N, 11,54%.
Fundet: C, 44,68%; H, 2,90%; N, 11,44%.
Eksempel 5 6,7-Dihydro-spiro[benzo(b)thiophen-4(5H),4'-imidazoli-30 din-2',5'-dion.
Der blev gået frem som i eksempel 1 men under anvendelse af 6,7-dihydro-benzo(b)thiophen-4(5H)-on som udgangsmateriale og en reaktionstempera tur på 110°C. Der blev opnået 6,7-dihydro-spiro[benzo-35 (b)thiophen-4(5H),4'-imidazolidin]-2',5'-dion i 52%'s udbytte, smp. 265,5-268°C.
Analyse: Beregnet for ciqH10N2°2S: c/ 54,03%; H, 4,53%; N, 12,61%.
9 151260
Fundet: C, 53,87%? H, 4,49%; N, 12,53%.
Spiro-thienohydantoinerne som blev fremstillet i eksemplerne 1-5 blev undersøgt for deres evne til at formindske eller hæmme aldosereduktaseenzymaktivitet 5 efter den metode som er beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.821.383 og som er baseret på fremgangsmåden af Hayman et. al., Journal of Biological Chemistry, 240, 877 (1965). Det anvendte substrat var partielt renset aldosereduktaseenzym stammende fra kalvelinser. De re- 10 sultater som blev opnået med hver forbindelse i en -4 koncentration på 10 M er angivet som procent hæmning af enzymaktiviteten.
-4
Forbindelse fra % Hæmning ved 10 M
Eksempel 1 83 15 Eksempel 2 95
Eksempel 3 46
Eksempel 4 80
Eksempel 5 52 20 Forsøgene blev gentaget med forskellige koncen- -4 trationer af de pågældende forbindelser, nemlig 10 M, 10“5M, 10“6M og 10"7M.
Forbindelse fra % Hæmning
25 10~4M 10~5M 10~6M 10~7M
Eksempel 1 88 67 12 -7
Eksempel 2 35 67 -12 21
Eksempel 4 75 55 18 15 1 2 3 4 5
Forbindelserne fra eksemplerne 4 og 5 blev un 2 dersøgt for deres evne til at formindske eller hæmme sorbitolakkumulering i iskiasnerven hos stretozotocini-serede (dvs. diabetiske) rotter ved en fremgangsmåde 3 i det væsentlige som beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.821.383. Ved de pågældende undersøgelser blev mængden 4 af sorbitolakkumulering i iskiasnerverne målt 24 timer 5 efter induktion af diabetes. Forbindelserne blev admi-

Claims (5)

151260 ίο nistreret oralt i de angivne dosisniveauer 4,8 og 24 timer efter administreringen af streptozotocin. De resultater som blev opnået på denne måde er anført nedenfor udtrykt som procentvis hæmning (%) som udøves af 5 den undersøgte forbindelse sammenlignet med det tilfælde, hvor der ikke blev administreret nogen forbindelse (dvs. ubehandlede dyr, hvor sorbitolniveauet sædvanligvis stiger fra ca. 50-100 mM/g væv til op til 400 mM/g væv i en 27 timers prøveperiode): 10 Forbindelse fra % Hæmning 2,5 mg/kg '25' mg/kg Eksempel 4 20 Eksempel 5 - 56 15 PATENTKRAV
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af spiro-thienohydantoinderivater med formlen I V·/ „'>A * J?s 2>n
25 VcH2 eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser, i hvilken formel A betegner X X -¾ Y 1 hvori X og Y hver betegner hydrogen eller chlor, og n betegner 1 eller 2, kendetegnet ved, at en keton med formlen 151260 o II .—c \ K (CH,)n V j ^ n 5 hvori A og n har den ovenfor anførte betydning, omsættes med et alkalimetalcyanid og ammoniumcarbonat, om ønsket efterfulgt af omdannelse af det dannede forbindel- 10 se med formlen I til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf med en base ved omsætning med en ikke-toksisk base.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at alkalimetalcyanidet er natriumcyanid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kende tegnet ved, at alkalimetalcyanidet er kaliumcyanid.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen mellem ketonen og et 20 alka 1 imetalcyanidet og ammoniumcarbonat gennemføres ved en temperatur mellem 90 og 130°C.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, k ende-tegnet ved, at reaktionen udføres i en alkylal-kohol med 1-3 carbonatomer.
DK019579A 1978-01-18 1979-01-17 Analogifremgangsmaade til fremstilling af spiro-thienohydantoinderivater. DK151260C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87054278 1978-01-18
US05/870,542 US4127665A (en) 1978-01-18 1978-01-18 Thienohydantoin derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK19579A DK19579A (da) 1979-07-19
DK151260B true DK151260B (da) 1987-11-16
DK151260C DK151260C (da) 1988-05-09

Family

ID=25355609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK019579A DK151260C (da) 1978-01-18 1979-01-17 Analogifremgangsmaade til fremstilling af spiro-thienohydantoinderivater.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4127665A (da)
JP (1) JPS54109975A (da)
BE (1) BE873500A (da)
DE (1) DE2901477C2 (da)
DK (1) DK151260C (da)
FR (1) FR2415112A1 (da)
GB (1) GB2012759B (da)
IE (1) IE47726B1 (da)
IT (1) IT1110007B (da)
LU (1) LU80795A1 (da)
NL (1) NL176459B (da)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4147797A (en) * 1978-08-11 1979-04-03 Pfizer Inc. Spiro-furanohydantoin derivatives
US4181728A (en) * 1978-11-16 1980-01-01 Pfizer Inc. Spiro-polycyclicimidazolidinedione derivatives
US4181729A (en) * 1979-03-21 1980-01-01 Pfizer Inc. Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives
US4210667A (en) * 1979-04-19 1980-07-01 Pfizer Inc. Pharmaceutical preparations containing coumarin carboxylic acid derivatives
AU532110B2 (en) * 1979-11-13 1983-09-15 Ici Ltd. Spiro(imidazolidine-4,3:-indoline)-2,2:5-trione derivatives
EP0065393B1 (en) * 1981-05-12 1984-12-27 Imperial Chemical Industries Plc Pyrrole derivatives
US4464385A (en) * 1982-04-15 1984-08-07 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of diabetic complications with hydantoins
US4436745A (en) 1982-04-15 1984-03-13 Alcon Laboratories, Inc. Method of inhibiting aldose reductase activity
US4540700A (en) * 1982-04-15 1985-09-10 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of diabetic complications with certain spiro-imidazolidine-diones
US4438272A (en) 1982-04-15 1984-03-20 Alcon Laboratories, Inc. Spiro-(fluoren-9,4'-imidazolidine)-2',5'-diones
US5153211A (en) * 1983-09-14 1992-10-06 Alcon Laboratories, Inc. Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives as inhibitors of aldose reductase
US4537892A (en) * 1983-09-14 1985-08-27 Alcon Laboratories, Inc. Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives as inhibitors of aldose reductase
US4864028A (en) * 1983-09-14 1989-09-05 Alcon Laboratories, Inc. Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives
US5070100A (en) * 1983-09-14 1991-12-03 Alcon Laboratories, Inc. Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives
HU198212B (en) * 1984-07-20 1989-08-28 Pfizer Process for production of spiro-imidasolones
US5340829A (en) * 1984-11-20 1994-08-23 Washington Research Foundation Immunoregulatory agents
US4966911A (en) * 1984-11-20 1990-10-30 Washington Research Foundation Immunoregulatory agents
JP2708507B2 (ja) * 1988-04-07 1998-02-04 株式会社三和化学研究所 （ｄ）‐６‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐２’，５’‐ジオキソ‐スピロ［４Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐４，４’‐イミダゾリジン］‐２‐カルボキサミド誘導体、これらの製法及び用途
WO1992000071A1 (en) * 1989-02-10 1992-01-09 Washington Research Foundation Immunoregulatory agents
CN106883246B (zh) 2009-12-04 2020-05-29 桑诺维恩药品公司 多环化合物及其使用方法
CA3032141A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Vadim ALEXANDROV Compounds and compositions and uses thereof
UA125519C2 (uk) 2016-07-29 2022-04-13 Суновіон Фармасьютікалз Інк. Сполуки і композиції і їх застосування
IL268694B2 (en) 2017-02-16 2023-10-01 Sunovion Pharmaceuticals Inc Treatment of schizophrenia
BR112020001433A2 (pt) 2017-08-02 2020-07-28 Sunovion Pharmaceuticals Inc. compostos de isocromano e usos dos mesmos
EA202091945A1 (ru) 2018-02-16 2021-01-18 Суновион Фармасьютикалз Инк. Соли, кристаллические формы и способы их получения
MX2021010880A (es) 2019-03-14 2022-01-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc Sales de un compuesto de isocromanilo y formas cristalinas, procesos de preparacion, usos terapeuticos y composiciones farmaceuticas de las mismas.
CN115734785A (zh) 2020-04-14 2023-03-03 桑诺维恩药品公司 (S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺用于治疗神经和精神方面的病症

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB796069A (en) * 1955-12-23 1958-06-04 Ici Ltd Substituted hydantoins
DE1135915B (de) * 1961-06-29 1962-09-06 Asta Werke Ag Chem Fab Verfahren zur Herstellung neuer, antikonvulsiv wirksamer Spirohydantoine
CA1088945A (en) * 1976-10-18 1980-11-04 Pfizer Limited Hydantoin derivatives as therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
DK19579A (da) 1979-07-19
GB2012759B (en) 1982-05-26
GB2012759A (en) 1979-08-01
NL176459B (nl) 1984-11-16
DK151260C (da) 1988-05-09
FR2415112B1 (da) 1983-01-14
JPS54109975A (en) 1979-08-29
FR2415112A1 (fr) 1979-08-17
DE2901477A1 (de) 1979-07-19
JPS612067B2 (da) 1986-01-22
IE47726B1 (en) 1984-05-30
DE2901477C2 (de) 1982-06-09
IT7919369A0 (it) 1979-01-17
IT1110007B (it) 1985-12-23
US4127665A (en) 1978-11-28
NL7900354A (nl) 1979-07-20
LU80795A1 (fr) 1979-09-07
BE873500A (fr) 1979-07-16
IE790088L (en) 1979-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK151260B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af spiro-thienohydantoinderivater.
US4540704A (en) Treating complications of diabetes mellitus with hydantoin derivatives
DK147941B (da) Analogifremgangsmaade til isolering af den hoejredrejende isomer af en asymmetrisk spiro-hydantoinforbindelse
KR19990063918A (ko) 5ht2c-수용체 길항제로서의 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약물
DK156400B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosubstituerede spiro-hydantoin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf
CS199690B2 (cs) Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů
JPS607997B2 (ja) ヒダントイン誘導体治療剤
DK149569B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af isoquinolineddikesyre-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf
KR900000371B1 (ko) 피페라지노이소티아졸론 및 이의 제조방법
DK153947B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogensubstituerede benzopyran- eller benzothiopyran-4-carboxylsyre-forbindelser eller c1-4alkylestere deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser
JPS6089469A (ja) アルド−スリダクテ−ス抑制剤としてのスピロ三環式芳香族スクシンイミド誘導体及びこれを用いた治療方法並びに薬剤組成物
NO743534L (da)
IE48585B1 (en) Spiro-furanohydantoin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
Folkers et al. Erythrina Alkaloids. XIV. Isolation and Characterization of Erysothiovine and Erysothiopine, New Alkaloids Containing Sulfur1a
NO862123L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive spiroimidazolidiner.
DK170733B1 (da) Tetracykliske biocide alkylalkanolaminer, mellemprodukter til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater med indhold deraf
DK163924B (da) Spiro-oeimidazolidin-4,3'-azaindolinaa-2,2',5-trion-forbindelser og farmaceutisk praeparat indeholdende disse til behandling af med diabetes forbundne kroniske komplikationer
DK156399B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af spiro-quinolylhydantoin-derivater
EP1716141B1 (en) Benzopyran derivatives, method of production and use thereof
EP0028485B1 (en) Spiro-imidazolones for alleviating diabetes-associated conditions, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
KR930002568B1 (ko) 정신병 치료제인 4-[4-(3-벤즈이소티아졸릴)-1-피페라지닐]부틸 가교 결합된 이환상 이미드
EP0180421B1 (en) Spiro-hydantoins for treatment of diabetic complications
US4193996A (en) Spiro-quinolone hydantoins
EP0159143A1 (en) Spiro-indenes and spiro-1,2-dihydro-naphthalenes for treatment of diabetic complications
FR2639944A1 (fr) Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed