DK170733B1 - Tetracykliske biocide alkylalkanolaminer, mellemprodukter til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater med indhold deraf - Google Patents

Description

DK 170733 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte aminoalkanolderivater, der indeholder et heterotetra-cyklisk ringsystem, hidtil ukendte mellemprodukter til deres fremstilling og farmaceutiske præparater, der in-5 deholder disse. Forbindelserne ifølge opfindelsen er biocide midler, især midler mod svulster.

Det er blevet meddelt, at to analoge forbindelser af nitracin (l-nitro-9-((3-dimethylaminopropy1)amino)-acridin), der indeholder 2-amino-2-methyl-l,3-propandiol 10 og tris(hydroxymethyl)methylamingrupper, besidder aktivitet mod svulster, målt i visse forsøg med mus (Arzneim. Forsch./Drug Res. 32H, 1013 (1982)).

Der er nu opdaget en hidtil ukendt klasse hetero-tetracykliske aminoalkanolderivater, som besidder biocid 15 aktivitet.

En sådan tetracyklisk, substitueret alkylalkanol-amin er ejendommelig ved, at den beskrives med den almene formel I: 20

ArCH2NHR1 (I) der ialt ikke indeholder mere end 29 carbonatomer, eller 25 et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvori Ar er et 6,6,6,5 tetracyklisk aromatisk ringsystem udvalgt blandt 30 35 2 DK 170733 B1 %$ 5 Ψ =\ > ° #b <dh> (<3®^ ifigijr1 ιρδ^ 25 hvori Z er O, S, NH, NMe eller NEt, og R1 er en gruppe:

CHoOH

-C-R17 30 H-?-Rl6

OH

hvori R16 er hydrogen eller methyl, og R17 er hydrogen, 35 methyl eller ethyl.

En foretrukken gruppe forbindelser med formel I er de, hvori A udvælges blandt: 3 DK 170733 B1 .

hvori Ζ er som ovenfor defineret.

10 Disse ringsystemer har følgende nomenklatur:

Z=NH

ll-H-Benzo[a]- 5-H-Benzo[b]- 7-H-Benzo[c]~ carbazol carbazol carbazol 15 N=0

Benzo[b]naphtho- Benzo[b]naphtho- Benzo[b]naphtho- [2,1-dj-furan [2,3-d]furan [l,2-djfuran

Z=S

20 Benzo[b]naphtho- Benzo[b]naphtho- Benzo[b]naphtho- [2,1-dJthiophen [2,3-d]thiophen [l,2-d]thiophen CH2NHR1 sidekæden er fortrinsvis tilknyttet i én af de nedennævnte positioner: 25 ..

@7^ 30 hvori Z er som ovenfor defineret.

Ar udvælges foretrukket blandt: 35 zly) 5 4 DK 170733 B1 hvori R=Me eller Et, (§ζ3ϋ@ eller 15 ^ hvori Z=S, O, NMe eller NEt 20 En yderligere foretrukken gruppe forbindelser med formel I er disse, hvori Ar er: 25 ^ jén hvori Z=S, 0, NMe eller NEt.

30 Ar er foretrukken 7H-benzo[c]carbazol-10-yl eller benzo[b]naphtho[2,l-d]furan-5-yl.

Den aromatiske ring er passende usubstitueret eller besidder kun én substituent.

Foretrukken er den aromatiske ring usubstitueret. .

35 Passende indeholder ArCH2NHR1 ikke mere end 28 carbonatomer ialt.

R17 er foretrukket methyl.

5 DK 170733 B1

Specielle forbindelser, der omfattes af formel I inkluderer: 2-[(9-Benzo[b jnaphtho[2,1-d]thiophen-5-ylmethy1) amino]-5 2-methyl-l,3-propandiol 2-[(Benzo[b]naphtho[2,3-d]furan-6-ylmethyl)amino]-2-me-thyl-1,3-propandiol 2-[(Benzo[b]n aphtho[1,2-d]fu r an-5-ylmethy1) amino]-2-me-thyl-1,3-propandiol 10 2-[(Benzo[b]naphtho[2,l-d]furan-5-ylmethyl)amino]-2-me-thyl-1,3-propandiol 2-Methyl-2-[(7-methyl-7H-benzo[c]carbazol-10-yl)methyl)-amino]-1,3-propandiol 2-((Benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-6-ylmethy1) amino)-2-15 methyl-1,3-propandiol 2-(5-Ethyl-(benzo[bjcarbazol-7-ylmethy1)amino)-2-methyl- 1.3- propandiol 2-(Benzo[b]naphtho[2,3-d]furan-11-ylmethyl) amino)-2-me-thyl-1,3-propandiol 20 2-(Benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-8-ylmethyl) amino)-2-methyl-1,3-propandiol 2-((5-Ethyl)-benzo[b]carbazol-6-ylmethyl) amino)-2-methyl-l ,3-propandiol 2-((Benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-7-ylmethyl) amino)-2-25 methyl-l,3-propandiol 2-((Phenanthro[9,10-c]thiophen-l-ylmethyl) amino)-2-methyl-1,3-propandiol 2-Methyl-2-((phenanthro[9,10-bjfuran-2-ylmethyl) amino)- 1.3- propandiol 30 2-[(Benzo[b]naphtho[l,2-d]thiophen-5-ylmethyl)amino]-2-methyl-1,3-propandiol 2-Methyl-2-[(phenanthro[4,3-b]furan-2-ylmethyl) amino]- 1.3- propandiol 2-[(Phenanthro[l,2-b]thiophen-2-ylmethyl) amino]-2-me-35 thyl-1,3-propandiol 2-Methyl-2-(phenantrho[1,2-b]furan-2-ylmethyl)amino]- 6 DK 170733 B1 1.3- propandiol 2-Methyl-2-[(phenanthro[4,3-b]thiophen-7-ylmethyl)amino] -1,3-propandiol 2-[(Phenanthrof1,2-b]thiophen-4-ylmethyl)amino]-2-me-5 thyl-1,3-propandiol * 2-[(Phenanthro[1,2-b]furan-4-ylmethyl) amino]-2-methyl- 1.3- propandiol 2-[Benzo[b jnaphtho[2,3-d]furan-7-ylmethyl) aminoj-2-me-thyl-1,3-propandiol 10 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

Af disse specielle eksempler på forbindelser med formel I inkluderer foretrukne forbindelser 2-methyl-2-[(7-methyl-7H-benzo[c]carbazol-lO-yl)methyl]amino-l/3-propandiol og 2-((benzo[b]naphtho[2,1-d]furan-5-ylme-15 thyljamino-1,3-propandiol og farmaceutiske acceptable syreadditionssalte deraf.

Ikke-farmaceutisk anvendelige salte af forbindelserne med formel I er nyttige mellemprodukter ved fremstilling og rensning af forbindelser med formel I og 20 farmaceutisk anvendelige salte deraf, og er derfor omfattet af opfindelsen. Således omfattes uden begrænsning salte af forbindelserne méd formel I, der er nyttige ifølge opfindelsen, afledt fra uorganiske syrer, såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre og phosphorsyre 25 og organiske syrer, såsom isethionsyre (2-hydroxyethyl-sulfonsyre), maleinsyre, malonsyre, ravsyre, salicylsyre, vinsyre, mælkesyre, citronsyre, myresyre, lactobion-syre, pantothensyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naphthalen-2-sul-30 fonsyre og ascorbinsyrer og aminosyrer, såsom glycin.

Blandt farmakologisk og farmaceutisk acceptable salte foretrækkes de, som er opløselige i opløsningsmidler, der er egnede til parenteral indgivelse, f. eks. hydrochlorider, methansulfonater og isethionater.

35 Forbindelserne med formel I og deres salte kan fremstilles ved en hvilken som helst kendt metode til 7 DK 170733 B1 fremstilling af forbindelser med analog struktur. Således kan forbindelserne med formel I f.eks. fremstilles ved en hvilken som helst af de nedenfor nævnte metoder.

1. Reduktion af en forbindelse ArCH=NR1 (II) 5 hvori Ar og R1 er som defineret ovenfor, eller et passende beskyttet derivat deraf, fulgt af en eventuel fjernelse af beskyttelsen.

Betingelser og reagenser for en sådan reaktion er velkendte for fagmanden, og alle sådanne betingelser og 10 reagenser kan benyttes, som ikke reducerer det aromatiske ringsystem. Omdannelsen af II eller et passende beskyttet derivat deraf, kan udføres med et reducerende middel, fulgt af en eventuel fjernelse af beskyttelsen. Reduktionen udføres passende ved hjælp af et metalhy-15 drid, såsom lithiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, eller ved katalytisk hydrogenering, passende ved hjælp af hydrogen under nærværende af en metalkatalysator, såsom palladium eller platin eller tilsvarende reagenser, som beskrevet af J. March, 20 Advanced Organic Chemistry, 2. udgave, side 819-820, McGraw Hill, New York, 1977. Reduktionen udføres bekvemt med ArCHsNR1 i opløsning i et inert opløsningsmiddel eller en blanding af opløsningsmidler, der er forligelige med det reducerende middel ved moderat tem-25 peratur, f.eks. mellem 0-80°C, passende ved stuetemperatur.

Når det drejer sig om lithiumaluminiumhydrid og tilsvarende reagenser, inkluderer passende opløsningsmidler ethere (f.eks. tetrahydrofuran, diethylether og 30 1,2-dimethoxyethan) eventuelt under tilstedeværelse af et andet opløsningsmiddel af carbonhydridkarakter (f. eks. toluen, benzen eller hexan).

I tilfælde af natriumborhydrid og tilsvarende reagenser inkluderer passende solventer alkoholer (f.

35 eks. ethanol, methanol eller isopropanol) eventuelt under tilstedeværelse af et andet solvent af carbonhy- DK 170733 B1 s dridtype (f.eks. toluen, benzen eller hexan) eller en ether (f.eks. diethylether eller tetrahydrofuran).

I tilfælde af natriumcyanoborhydrid og lignende reagenser inkluderer passende opløsningsmidler sådanne, 5 der er beskrevet for natriumborhydrid, og reduktionen udføres bekvemt under tilstedeværelse af en syre, som regel iseddikesyre eller chlorbrinte opløst i ethanol, som f.eks. beskrevet i R. Hutchins et al., Organic Preparations and Procedures International 11, 201 (1979).

10 I tilfælde af katalytisk hydrogenering inkluderer passende opløsningsmidler alkoholer (f.eks. methanol og ethanol), eventuelt under tilstedeværelse af et andet opløsningsmiddel af carbonhydridtype, f.eks. toluen eller benzen) eller en ether (f.eks. diethylether eller 15 tetrahydrofuran) eventuelt under tilstedeværelse af en syre (f.eks. iseddikesyre eller chlorbrinte opløst i ethanol).

Man benytter normalt beskyttede derivater af forbindelser ArCH^NR1, når man anvender lithiumaluminium-20 hydrid som reducerende middel. De beskyttende grupper skal være forligelige med det reducerende middel og er lette at fjerne under ikke-destruerende betingelser, f. eks. benzyl, tetrahydropyranyl og isopropylidenethere.

Det er ofte fordelagtigt ikke at isolere forbin-25 delsen ArCH=NR2, men at lade en forbindelse ArCHO reagere med en forbindelse NH2R1, hvori Ar og R1 er som defineret under I, og derefter reducere forbindelsen med formlen ArCH^NR1, der dannes på denne måde. Reaktionen mellem forbindelserne ArCHO og NH2R^ udføres igen pas-30 sende ved hjælp af betingelser og reagenser, kendt af fagmanden, f.eks. under tilstedeværelse af en syre, såsom en sulfonsyre, dvs. p-toluensulfonsyre i et passende inert opløsningsmiddel, såsom et aromatisk carbonhydrid, passende toluen, idet vand fjernes azeotropisk, hvoref-35 ter man behandler med det reducerende middel i et passende opløsningsmiddel, ofte ethanol eller methanol. Al- 9 DK 170733 B1 ternativt kan ArCH=NR^' dannet under ligevægtsbetingelser i passende opløsningsmidler, på stedet reduceres med et passende reducerende middel, bekvemt natriumcyanobor-hydrid.

5 Forbindelsen ArCHO kan foreligge som et beskyttet aldehyd, f.eks. en acetal, som under reaktionsbetingelserne frigør aldehydfunktionen. På sin side kan en forbindelse ArCHO syntetiseres, idet man lader et passende tetracyklisk, aromatisk carbonhydrid reagere med et for-10 mylerende middel, såsom et, det dannes ved reaktionen mellem SnCl4 og CI2CHOCH3 eller tilsvarende reagenser, ifølge fremgangsmåden i A. Reiche et al., Chem. Ber. 93, 88 (1960), eller ved hjælp af andre standardformylerende reagenser/fremgangsmåder, som fagmanden kender, f.eks.

15 Gatterman-Koch-reaktionen (CO/HCl/AlCl3/CuCl), Gatterman reaktionen (HCN/HCl/ZnCl2), og Vilsmeier-reaktionen (POCl3/PhN(Me)CHO eller POCl3/Me2NCHO) (J. March, se ovenfor pp 495-497).

Forbindelserne ArCHO kan også fremstilles ud fra 20 en passende aromatisk heterotetracyklisk forbindelse, substitueret med en passende funktionel gruppe, idet man omdanner denne funktionelle gruppe til en aldehydgruppe ved fremgangsmåder, kendt af fagmanden. Passende funktionelle grupper inkluderer CHBr2, CH3, COR19, hvor R19 25 er en primær eller sekundær C^g alkylgruppe, COOH eller et derivat deraf, såsom en ester, et amid eller et syre-chlorid eller CN.

Hvor den aromatiske, heterocykliske forbindelse bærer substituenter, kan man fremstille ArCHO ved en 30 række fremgangsmåder, som kendes i den organiske kemi, og som afhænger af, hvilken substituent, der sidder på ringen. For eksempel hvis substituenten (substituenter-ne) er halogen, kan man fremstille udgangsmaterialerne ved direkte behandling af den aromatiske, heterotetra-35 cykliske forbindelse med et halogenerende middel (f. eks. CI2» Br2 eller S02C12) eller indirekte ved sådanne 10 DK 170733 B1 fremgangsmåder som Sandmeyer-reaktionen (H.H. Hodgson,

Chem. Rev. 40, 251 (1947)). Hvis substituenterne er alkyl, kan man lade den aromatiske, heterotetracykliske forbindelse reagere med passende reagenser under Friedel 5 Crafts-reaktionsbetingelser (G.A. Olah, Friedel Craft and Related Reactions, bind 1-3, Interscience, New York, NY, 1963-1965).

Forbindeisene med formlen NH2R^ kan også fremstilles ved kendte fremgangsmåder, f.eks. når R1 er de-10 fineret som ovenfor, ved reaktionen af N02R18, hvor R18 er

CH2OH

-C-R17 15 H-C-R16

OH

20 hvori R16 og R17 er som defineret ovenfor, med et passende aldehyd, fortrukken acetaldehyd eller formaldehyd (som i B.M. Vanderbilt and H.B. Hass, Ind. Eng. Chem.

32, 34 (1940)), fulgt af reduktion (som vist i J. March, 25 se ovenfor side 1125-1126), passende ved hjælp af hydrogen og en metalkatalysator (f. eks. en katalysator, der indeholder platin) i et passende opløsningsmiddel, fore-trukken iseddikesyre.

2. Reduktion af en forbindelse Ar.CO.NHR1 30 hvori

Ar og R1 er som defineret ovenfor og hydroxygrupperne eventuelt er beskyttede, fulgt af fjernelse af beskyttelsen fra hydroxygrupperne, hvor det er nødvendigt. Reduktionen kan udføres ved hjælp af standardreducerende 35 midler, som man kender til denne type reduktion, og som ikke vil reducere det aromatiske ringsystem (som vist i 11 DK 170733 B1 J. March, se ovenfor side 1122), f.eks. et hydridreagens såsom lithiumaluminiumhydrid i et inert opløsningsmiddel, såsom en ether, dvs. tetrahydrofuran ved moderat temperatur, f. eks. mellem 0-100°C og foretrukket ved 5 etherens kogepunkt.

Forbindelsen Ar^CONHR1 kan dannes ved reaktion mellem en passende syre (ArCOOH) eller et passende reaktivt syrederivat deraf, som vist i J. March, se ovenfor, side 382-390) f.eks. et syrehalid i et inert opløsnings-10 middel med en amin NH-^R1 i hvilken hydroxygrupperne eventuelt er beskyttede, f.eks. når forbindelsen NH2r1 er en diol ved hjælp af en isopropylidengruppe. Den derved dannede forbindelse Ar*C0*NHR^ reduceres passende på stedet, og beskyttelsen fjernes eventuelt, hvorved man 15 opnår en forbindelse med formlen I. Forbindelserne med formlen ArCOOH kan fremstilles ved fremgangsmåder, kendt af fagmanden.

3. Reaktion af en forbindelse ArCH2L, (hvori Ar er som defineret ovenfor, og L er en fraspaltelig grup-20 pe), med en forbindelse NH2R·*· som defineret ovenfor. Passende fraspaltelige grupper defineres af J. March, se ovenfor side 325-331, og inkludere halogener, såsom chlor eller brom og sulfonsyrederivater, såsom p-toluen-sulfonat. Reaktionen udføres passende i et egnet opløs-25 ningsmiddel, såsom et bipolært aprot opløsningsmiddel eller en alkohol ved moderat temperatur, f.eks. 50 -100°C. Forbindelserne med formlen ArCH2L kan fremstilles med metoder, kendt af fagmanden.

I en . yderligere udførelsesform tilvejebringer 30 opfindelsen hidtil ukendte kemiske mellemprodukter ArCH=NR1 eller ArCH2L som defineret i kravene 9 og 10. Forbindelser med formel I, i hvilken en eller flere af hydroxygrupperne er beskyttede, f.eks. ved benzyl, tri-tyl eller isopropylidengrupper, er også egnede mellem-35 produkter.

Forbindelserne ifølge opfindelsen har biocid aktivitet, de er f.eks. giftige overfor visse levende cel 12 DK 170733 B1 ler, som er skadelige for pattedyr, f.eks. pathogene organismer og svulster.

Denne giftighed overfor pathogene organismer er f.eks. blevet demonstreret ved aktivitet overfor en el-5 ler flere af følgende: Vira (f.eks. Herpes simplex s 1/vero), svampe (f.eks. Candida albicans), protozoa (f. eks. Eimeria tenella og Trichomonas vaginalis), bakterier (f.eks. Mycoplasma smegmatis og Streptococcus pyogenes), og helminter (f.eks. Nippostrongylus brasiliensis 10 og Brugia pahangi). Forbindelsernes aktivitet overfor svulster er blevet demonstreret ved et antal anerkendte prøver, og især ved aktivitet overfor Ascitis P388/0 leukæmi.

Foretrukne forbindelser med formel I er de, som 15 besidder aktivitet mod svulster. Aktiviteten overfor ascitiske svulster, inkluderende P388/0, vises, idet antallet af svulstceller reduceres hos pattedyr (f. eks. hos mus med ascitiske svulster), og en deraf følgende større overlevelse sammenlignet med en kontrolgruppe, 20 der har ubehandlede svulster. Aktivitet mod svulster ses yderligere, idet der er en målelig reduktion i størrelsen af faste svulster efter behandling af pattedyr med forbindelserne ifølge opfindelsen, i sammenligning med svulsterne hos en ubehandlet kontrolgruppe af patte-25 dyr med svulster. Forbindelser med formel I er aktive mod svulster hos mus, såsom lymfocytisk leukæmi P388/0, lymfocytisk leulæmi L1210, melanotisk melanom B16, P815 mastocytoma, MDAY/D2 fibrosarcomer, colon 38 adenocar-cinomer, M507.6 rhabdonyosarcomer og Lewis lungecarcino-30 mer.

Det er blevet meddelt, at aktivitet i én eller flere af disse prøver mod svulster er tegn på aktivitet mod svulster hos mennesker (A. Goldin et al. i Methods in Cancer Research ed. V.T. DeVita Jr. og H. Busch, 16, 35 165, Academic Press, N.Y. 11979).

Der findes varianter af P388/0, som man har gjort resistente overfor de følgende klinisk nyttige midler: 13 DK 170733 B1

Cytosin arabinosid, doxorubicin, cyclophosphamid, L-phe~ nylalaninsennep, methotrexat, 5-fluoruracil, actinomycin D, cis-platin og bis-chlorethylnitroseurinstof. Forbindelser ifølge opfindelsen viser kraftig aktivitet mod 5 disse svulster, der er modstandsdygtige mod kemikalier, når man benytter fremgangsmåden med P388/0, som nævnt ovenfor.

Man har også fundet, at forbindelser med formel I er aktive imod menneskelige svulstceller i primære kul-10 turer af lunge-, æggestok-, bryst-, nyre-, melanom-, ukendt primær-, mave-, bugspytkirtel-, mesotheliom-, myelom- og/eller tyktarmscancer. (I denne sammenhæng benytter man ordet "cancer" som et synonym for "ondartet svulst" eller i almindelighed "svulst", hvis ikke andet 15 nævnes). Ved denne fremgangsmåde, hvor man forhindrer dannelsen af en svulstcellekokoni, dvs. forhindrer formering af svulstceller ved hjælp af et medikament, er det blevet vist, at den korrelerer med klinisk anti-svulstaktiviet hos mennesker (D.D. Van Hoff et al., Can-20 cer Chemotherapy and Pharmacology 6, 265 (1980); S. Salmon og D.D. Van Hoff, Seminars in Oncology, 8, 377 (1981)).

Forbindelser med formel I, som man har fundet indføjning in vitro med DNA (denne egenskab er blevet 25 bestemt ved hjælp af viscosimetriske metoder, ved fremgangsmåden beskrevet af W.D. Wilson et al.. Nucleic Acids Research 4, 2697 (1954)), og værdien af log P som beregnet ved hjælp af fremgangsmåden angivet af C.

Hansch og A. Leo i Substituent Constangs for Correlation 30 Analysis in Chemistry and Biology, John Wiley and Sons,

New York, 1979, ligger i området mellem -2,0 og +2,5.

Mængden af forbindelse med formel I, som er effektiv som biocidt middel, vil naturligvis variere og må i sidste instans afgøres af lægen eller dyrlægen. Han 35 må betragte, hvad der skal behandles, hvordan midlet skal tilføres, og hvordan det er formuleret, hvilken 14 DK 170733 B1 vægt patienten har, hvilket overfladeareal, hvilken alder og hvilken almen tilstand og endelig, hvilken forbindelse der skal tilføjes. En passende effektiv dosis imod svulster ligger i området fra ca. 0,1 til ca. 120 5 mg/kg kropsvægt, fortrinsvis i området ca. 1,5-50 mg/kg, f.eks. 10-30 mg/kg. Den totale daglige dosis kan indgives som en enkeltdosis eller flere gange, f.eks. to til seks gange om dagen, eller tilføres ved hjælp af intravenøs infusion over en bestemt tidsperiode. F.eks. vil, 10 for et pattedyr på 75 kg, dosis ligge i området 8 - 9000 mg pr. dag, og en typisk dosis vil være ca. 2000 mg pr. dag. Hvis man benytter mange gange adskilte doser, kan behandlingen typisk være ved hjælp af 500 mg af en forbindelse med formel I, indgivet fire gange om dagen, i 15 en farmaceutisk anvendelig formulering.

Selv om man kan tilføre den aktive forbindelse (her defineret som en forbindelse med formel I eller en ether, et ester eller et salt deraf) alene, foretrækkes det at benytte den aktive forbindelse i et farmaceutisk 20 præparat. Præparater ifølge opfindelsen til medicinsk brug er ejendommelige ved, at de omfatter en forbindelse ifølge opfindelsen sammen med en (eller flere) farmaceutisk acceptable bærer. Bæreren eller bærerne må være farmaceutisk acceptable, idet de må være forligelige med 25 de andre ingredienser i formuleringen og ikke må være skadelige for modtageren.

Selv om man antager, at aktiviteten mod svulster af forbindelserne med formel I er knyttet til den frie base, er det ofte bekvemt at tilføre et syreadditions-30 salt af en forbindelse med formel I.

De omhandlede præparater omfatter sådanne, der er egnede til oral, rektal eller parenteral (inkl. subkutan, intramuskulær og intravenøs) indgivelse. Foretrukne præparater er egnede til oral eller parenteral 35 indgivelse.

Sådanne præparater fremstilles bekvemt på enhedsdosisform og kan fremstilles ved en hvilken som helst af 15 DK 170733 B1 de fremgangsmåder, der kendes inden for farmacien. Ved alle fremgangsmåder indgår et trin, hvor man bringer det aktive stof i forbindelse med en bærer, som består af en eller flere hjælpeingredienser. I almindelighed frem-5 stiller man præparaterne ved ensartet og grundigt at bringe den aktive forbindelse sammen med en flydende bærer eller en findelt bærer på fast form eller begge og derefter, hvis det er nødvendigt, formgive produktet i den ønskede form.

10 Præparater ifølge opfindelsen, der er egnede til oral indgivelse, kan fremstilles som enkeltenheder såsom kapsler, kacheter, tabletter eller pastiller, som hver indeholder en forudbestemt mængde af den aktive forbindelse; som et pudder eller et granulat; eller en suspen-15 sion i en vandig væske eller ikke-vandig væske, såsom en sirup, en eliksir, en emulsion eller en snaps.

En tablet kan sammenpresses eller støbes, eventuelt sammen med en eller flere hjælpeingredienser. Pressede tabletter kan fremstilles, idet man i en passende 20 maskine sammenpresser den aktive forbindelse på fri form såsom et pudder eller et granulat, eventuelt blandet med et bindingsstof, et smøremiddel, et inert fortyndingsmiddel en overfladeaktiv ingrediens eller en spredende ingrediens. Støbte tabletter kan fremstilles ved støb-25 ning i en passende maskine af en blanding af den pulveriserede aktive forbindelse med en hvilken som helst egnet bærer.

En sirup kan fremstilles, idet man tilsætter den aktive forbindelse til en koncentreret vandig opløsning 30 af et sukkerstof, f.eks. sucrose, hvortil man kan tilsætte en hvilket som helst hjælpeingrediens. Sådanne hjælpeingredienser kan inkludere aromastoffer, et middel, der skal forhindre sukkeret i at udkrystallisere, eller et middel der skal få opløseligheden af andre in-35 gredienser til at vokse, såsom en polyvalent alkohol, f. eks. glycerol eller sorbitol.

16 DK 170733 B1

Præparater til rektal indgivelse kan foreligge som stikpiller med en konventionel bærer, såsom kakaosmør.

Præparater, der er egnede til parenteral ind-5 givelse, består normalt af en steril vandig præparation af den aktive forbindelse, som fortrinsvis er isotonisk overfor modtagerens blod. Sådanne præparater indeholder passende en opløsning af et farmaceutisk og farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt af en forbin-10 delse med formel I, som er isotonisk overfor modtagerens blod. Således kan sådanne præparater passende indeholde destilleret vand, 5% dextrose i destilleret vand, eller saltvand og et farmaceutisk og farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt af en forbindelse med formel 15 I, som er passende opløselig i disse opløsningsmidler, f. eks. hydrochloridet, isethionatet og methansulfonatsaltet, med fordel det sidstnævnte.

Blandt egnede præparater kan også nævnes koncentrerede opløsninger eller faste stoffer, der inde-20 holder forbindelser med formel I, som efter fortynding med et passende opløsningsmiddel, giver en opløsning der er egnet til parenteral indgivelse som nævnt ovenfor.

Foruden de nævnte ingredienser kan præparaterne ifølge opfindelsen ydermere indeholde et eller flere 25 hjælpestoffer, udvalgt blandt fortyndingsmidler, puffere, aromastoffer, sammenbindende midler, overfladeaktive midler, fortykningsmidler, smørestoffer, stoffer der forøger holdbarheden (inkl. antioxidanter) og lignende .

30 De følgende eksempler skal illustrere opfindel sen.

Alle opløsningsmidler var af reagenskvalitet og blev benyttet uden yderligere rensning med følgende undtagelser. Tetrahydrofuran (THF) blev tørret ved destil-35 lation fra Na/K legering under nitrogen (N2) og benyttet umiddelbart derefter. Toluen (PhCH^) blev destilleret 17 DK 170733 B1 fra CaH2 under N2 og opbevaret over 3A molekylsigter. De anvendte kemikalier var af reagenskvalitet og blev benyttet uden yderligere rensning, hvis ikke andet angives. Leverandøren for reagenserne og kemikalierne gives 5 med fulde navn ved første anvendelse. Derefter benyttes et forkortet navn.

Præparativ HPLC blev udført på en Water Prep LC/ system 500A maskine under anvendelse af to 500 g silica-gel (Si02) kassetter, hvis ikke andet nævnes. Søjler af 10 Si02, anvendt til rensning, bestod af "flash chromatography" silicagel (Merch Co.Inc., Merck Chemical Division, Rahway, NJ 07065 silicagel 60, 230-400 mesh). En filterdigel af passende størrelse af sintret glas blev fyldt ca. 3/4 med silicagelen, og man bankede på yder-15 siden af digelen for at sikre jævn fyldning. Derefter anbragte man et stykke filtrerpapir oven på silicagelen og tilsatte en opløsning af det materiale, der skulle renses, jævnt. Med forsigtig sugning gennem en sugekolbe kunne elueringsmidlet hurtigt bevæge sig ned gennem 20 kolonnen. De fraktioner man ønskede kunne derefter kombineres og viderebehandles efter ønske.

Almindelige fremgangsmåder beskrives i detailler. Der vises smeltepunkter (smp.), opløsningsmidler til omkrystallisation og elementæranalyser (med en ana-25 lysenøjagtighed på 0,4%). Hver gang en fremgangsmåde ændres, f.eks. i henseende til opløsningsmiddel, reaktionstemperatur, reaktionstid eller viderebehandling, noteres det.

NMR ^H, 13C), IR, MS data for alle hidtil ukend-30 te produkter stemte med de ventede og foreslåede strukturer. Betegnelserne på de strukturelle isomerer blev utvetydigt bestemt ved et antal NMR fremgangsmåder. Alle slutprodukter blev tørret i en vakuumovn ved 20 mm Hg ved den angivne temperatur natten over (12-16 timer).

35 Alle temperaturer angives i eC.

18 DK 170733 B1

Eksempel 1 2-((Benz o[b]naphtho[2,1-d]thiophen-5-ylmethy1) amino]-2- methvl-l,3-propandiol_ 5 Til en rundbundet kolbe, der var forsynet med magnetomrører, tilbagesvaler, termometer, Dean-Stark apparat og nitrogentilførsel, satte man benzo[bJnaphtho-[2,l-d]thiophen-5-carbaldehyd, (SISA Pharmaceutical Laboratories, Inc; 763 Concord Avenue, Cambridge, MA, 10 02138, 4,94g, 18,83 mmol), 2-amino-2-methyl-l,3-propan-diol (Aldrich, 1,98 g, 18,83 mmol), p-toluensulfonsyre-monohydrat (Aldrich, 0,1 g) og toluen (200 ml). Blandingen blev holdt under omrøring og tilbagesvaling, idet der fraskiltes vand i 2½ time (eller til vandudskillel-15 sen ophører; vandet ekstraheres med ethylacetat (3x 500 ml). Ethylacetatfraktionerne blev samlet). Det meste af toluenen blev derefter fjernet ved destillation. Derefter afkølede man blandingen i et isbad, fortyndede med absolut ethanol (200 ml) og afkølede yderligere. Man 20 satte fast natriumborhydrid (MCB Manufacturing Chemists, Inc., 2909 Highland Ave., Cincinnati, OH, 45212, 0,712 g, 18,83 mmol) til reaktionsblandingen. Derefter fjernede man isbadet, tillod reaktionsblandingen at opvarmes til stuetemperatur, og holdt den derefter under 25 omrøring natten over. Derefter gjorde man sur med 10% saltsyre og fjernede opløsningsmidlerne ved roterende fordampning. Råproduktet blev rystet med 1 N saltsyre (300 ml), filtreret, vasket med saltsyre, suget delvis tørt og vasket med diethylether (300 ml). Materialet 30 blev opløst i methanol (200 ml), filtreret og gjort basisk med l N natriumhydroxidopløsning (l 1). Der dannedes et hvidt fast stof, som blev frafiltreret og vasket, gennemløbene blev kombineret og igen filtreret, der vaskedes med mættet natriumchlorid (3 x 500 ml), man 35 tørrede med kaliumcarbonat (Mallinkrodt, 25 g), filtrerede og koncentrerede ved rotationsfordampning til opnå- 19 DK 170733 B1 else af et hvidt fast stof. Dette blev opløst i en blanding af absolut alkohol (200 ml) og methansulfonsyre (99/5%, Morton Thiokol, Inc. - Alfa Products, PO Box 299, 152 Andover Street, Danvers, MA 01923, 3 ml), fil-5 treret og fortyndet til fire liter med en blanding af diethylether/hexan (1:1). Derefter omkrystalliserede man tre gange fra ethanol:hexan (1:3) til opnåelse af 2-(benzo[b jnaphtho[2,l-d]thiophen-5-ylmethyl) amino]-2-methyl-l,3-propandiol, methansulfonat, smp. 221-222°C, 10 analyserne bekræftede strukturer (C,H,N,S).

Eksempel 2 2-((Benzo[b jnaphtho[2,3-d]furan-6-ylmethyl) amino)-2-me-15 thvl-1,3-propandiol_ 2A Benzofb]naphthof2,3-dlfuran-6-carbaldehyd

Benzo[bJnaphtho[2,3-d]furan (SISA) blev formyle-ret ved hjælp af fremgangsmåden ifølge A. Rieche 20 et al., Chem. Ber. 93, 88 (1960). Det rå aldehyd syntes ifølge TLC hovedsageligt at bestå af den ene isomer. Man rensede ved kromatografi ved hjælp af silicagel og toluen, omkrystalliserede (methylendichlorid/hexan) og opnåede et rent ma-25 teriale (58% udbytte), som ved hjælp af NMR tek nik blev identificeret som benzo[b]naphtho[2,3-d] furan-6-carbaldehyd, smp. 169-171,5°C. Analysen bekræftede strukturen (C,H).

30 2B 2-((Benzo[b]naphtho[2,3-d]furan-6-ylmethyl)ami- noJ^2Π!®iίlΣizLlJz2£2Eåίlåi£LL·Jϊi®^l§ίl§yif2ίlåί_

Ved hjælp af den reduktive amineringsproces beskrevet i Eksempel 1 gav benzo[bjnaphtho[2,3-d]furan- 6-carbaldehyd (2A) og 2-amino-2-methyl-l,3-propandiol 35 (Aldrich) 2-((benzo[b]naphtho[2,3-d]furan-6-ylmethyl)-amino)-2-methyl-1,3-propandiol, methansulfonat, 0,4 i^O, 20 DK 170733 B1 smp. 187-190eC, (EtOH/Et20). Analysen bekræftede strukturen. (C,H,N,S).

5 Eksempel 3 2-((Benzo[b]naphtho[1,2-d]furan-5-ylmethyl) amino]-2-me-thyl-l,3-propandiol_ 3A Benzo fblnaphtho f1,2-d1furan-5-carbaldehyd 10 Benzo[b]naphtho[l,2-d]furan (SISA) blev for- myleret, idet man benyttede fremgangsmåden ifølge A. Rieche et al., Chem. Ber. 95, 88 (1960). Det rå aldehyd forelå ifølge TLC hovedsagelig kun som den ene isomer. Rensning ved hjælp af kromato-15 grafi (silicagel, toluen) fulgt af omkrystallisa tion (methylen dichlorid/hexan) gav et rent materiale (39% udbytte), som blev identificeret ved hjælp af NMR teknik som benzo[b]naphtho[l,2-d]-furan-5-carbaldehyd, smp. 143-145°C. Analysen 20 bekræftede strukturen (C,H).

3B 2-((Benzo[b]naphtho[l,2-d]furan-5-ylmethyl)ami- nol-2-methyl-l,3-propandiol, methansulfonat_

Ved hjælp af den reduktive amineringsfremgangsmå-25 de beskrevet i Eksempel 1 gav benzo[b]naphtho- [l,2-d]furan-5-carbaldehyd (3A) og 2-amino-2-me-thyl-l,3-propandiol (Aldrich) 2-((benzo[bjnaph-tho[1,2-d]furan-5-ylmethyl)amino-2-methyl-l,3-propandiol, methansulfonat, smp. 215-217°C., 30 (Et0H/Et20). Analysen bekræftede strukturen (C,H,N,S).

35 5 21 DK 170733 B1

Eksempel 4 2-Methyl-2-[ [ (7-methyl-7H-benzo[cj-carbazol-10-yl)me- thyl)amlno)-1,3-propandlol_ 4A 7-Methyl-7H-benzo f c1carbazol 7H-Benzo[c]carbazol (6,6 g) (ex. PARS) opløstes i tetrahydrofuran (250 ml) under nitrogen og blev behandlet med kalium-t-butoxid (4,2 g). Så snart 10 dette var opløst, tilsatte man dimethylsulfat (7,56 g) og holdt blandingen under omrøring i adskillige minutter, hvorefter man ved hjælp af TLC (silicagel/toluen) kontrollerede, at reaktionen var tilendebragt. Reaktionsblandingen hældtes 15 under omrøring i 1 N natriumhydroxid (2 1). Der dannedes et fast stof, som blev frafiltreret, opløst i toluen (300 ml) og elueret gennem en søjle af silicagel (2" x 2") med toluen. Fraktionerne, der indeholdt produktet, blev inddampet til tør-20 hed, stoffet opløst i methylenchlorid (400 ml) og fortyndet med hexan. Indkoncentrering under vakuum gav et hvidt fast stof (5,0 g), som blev frafiltreret og vasket med pentan. Yderligere 1,06 g produkt (totaludbytte 6,06 g, 87%) blev 25 opnået ved henstand og yderligere koncentrering af filtratet.

Analyse for C17H13N

Beregnet: C 88,28 H 5,67 H 6,06 %

Fundet; C 88,31 H 5,68 N 6,01 % 30 4B 7-Methyl-7H-benzo[c]carbazol-10-carbaldehyd 7-Methyl-7H-benzo[c]carbazol (5,8 g) blev opløst i methylenchlorid og behandlet med tinchlorid (13,0 g) under nitrogen. Blandingen blev afkø-35 let, og man tilsatte dråbevis α,α-dichlormethyl- methylether (3,74 g). Blandingen blev holdt un- 22 DK 170733 B1 der omrøring ved stuetemperatur i fire timer og derefter under tilbagesvaling i 15 minutter. Man viste ved hjælp af TLC (silicagel/toluen), at reaktionen var tilendebragt, afkølede reaktions-5 blandingen, tilsatte vand (300 ml) og holdt blan dingen under omrøring i to timer. Man filtrerede tofase-blandingen, isolerede det organiske lag og inddampede det til tørhed. Remanensen blev opløst i toluen (100 ml) og elueret gennem en søjle af 10 silicagel (5"x3") med toluen. Den niende liter eluat indeholdt den vigtigste tilstedeværende isomer, og denne og den tiende liter (elueret med dichlormethan) blev kombineret og inddampet til tørhed. Residuet blev opløst i dichlormethan 15 (200 ml), filtreret og fortyndet 1:1 med pentan.

Man inddampede opløsningen, indtil udkrystalliseringen begyndte. Derefter tilsatte man yderligere pentan og reducerede rumfanget til 150 ml. Ved hjælp af filtrering opnåede man titelforbindelsen 20 (3,83 g) som et bleggult fast stof, smp. 164 - 165°C, rent ifølge t.l.c.

Analyse: c18Hi3no.

Beregnet: C 83,37 H 5,05 N 5,40 %

Fundet: C 83,19 H 5,07 N 5,36 % 25

Den tredie til ottende liter eluat fra silicagel-kolonnen ovenfor blev kombineret og inddampet til tørhed. Man opløste i dichlormethan (200 ml) og fortyndede med hexan (200 ml). Ved bortfordamp-30 ning af opløsningsmidlet tilvejebragte man et gult fast stof, som blev opløst i dichlormethan (200 ml), fortyndet med hexan (200 ml) og koncentreret til opnåelse af et krystallinsk gult stof (0,55 g), som ved hjælp af NMR blev identificeret 35 som 7-methyl-7H-benzo[c]carbazol-5-carbaldehyd, smp. 210-13°C.

23 DK 170733 B1

Analyse: Ci8Hi3NO.

Beregnet: C 83,37 H 5,05 N 5,40 %

Fundet: C 83,43 H 5,08 N 5,37 % 5 4C 2-Methyl-2-[[(7-methyl-7H-benzo[c]carbazol-10-yl) methyl]-l,3-propandiol, hydrochlorid, 3/10 hy-drat._

Titelforbindelsen (4) blev ved hjælp af en frem-10 gangsmåde analog til Eksempel 1 fremstillet ud fra 7-methyl-7H-benzo[c]carbazol-10-carbaldehyd og 2-amino-2-methyl-l,3-propandiol, smp. 229 -230°C (sønderdeling) (MeOH:E20/l:3).

Analyse: ^22^15^2^2^^* * ^/10H2O 15 Beregnet: C 67,70 H 6,61 N 7,18 Cl 9,08 %

Fundet: C 67,61 H 6,53 N 7,17 Cl 9,05 % NMR-spektret bekræftede strukturen.

20 Eksempel 5 2-[(Benzo[b jnaphtho[2,l-d]furan-5-ylmethyl)amino-2-me-thvl)-l,3-propandiol_ 5A Benzof b1naphthoi2,l-d1furan-5-carboxaldehyd 25 Benzo[b]naphtho[2,l-d]furan (6,15 g, PARS) blev opløst i methylenchlorid (400 ml) under nitrogen. Tinchlorid (14,59 g) blev tilsat og derefter α,α-dichlormethylmethylether (4,02 g), og den resulterende blanding holdt under omrøring natten over 30 og derefter kogt under tilbagesvaling i 3 minut ter. Man tilsatte vand (200 ml) og holdt blandingen under omrøring natten over. Det organiske lag blev frasepareret og inddampet til tørhed. Remanensen blev genopløst i toluen (200 ml) og 35 elueret gennem en kiselsøjle (3½11 x 3") med tolu en. Fraktionerne, der indeholdt stoffet, blev 24 DK 170733 B1 samlet, inddampet til tørhed, genopløst i methy-lenchlorid (200 ml), fortyndet med pentan (500 ml) og koncentreret til 150 ml. Til bundfaldet satte man yderligere pentan (200 ml) og filtrere-5 de derefter til opnåelse af titelforbindelsen (5,0 g), smp. 118-121°C. Yderligere 0,34 g produkt blev isoleret fra filtratet.

Analyse: ο17Η10Ο2.

Beregnet: c 82,91 H 4,09 % 10 Fundet: C 83,00 H 4,13 % NMR-spektret bekræftede strukturen.

5B 2-[(Benzo[b]naphtho[2,l-d]furan-5-ylmethyl)ami- no-2-methyl-l,3-propandiol_ 15 Titelforbindelsen blev fremstillet som methansul- fonatsalt ved en fremgangsmåde analog med den i Eksempel 1 ud fra benzo[b]naphtho[2,l-d]furan-5-carboxaldehyd og 2-methyl-l,3-propandiol, smp. 216-218°C (EtOH:Et20/l:4).

20 Analyse: C22H2gNOgS

Beregnet: C 60,23 H 5,93, N 3,19 S 7,31 %

Fundet: C 60,22 H 5,93 N 3,18 S 7,30 % NMR-spektret bekræftede strukturen.

25 Eksempel 6 2-[(9-Benzo[b jnaphtho[2,3-d]furan-7-ylmethyl) amino]-2-methvl-1,3-propandiol_ 6A 7-Brommethyl-benzof b1naphtho|~2,3-d] furan 30

Til en rundbundet kolbe blev tilsat 7-methyl-ben-zo[b]naphtho-[2,3-d]furan (16,0 g, 0,07 mol, ex.

Pars), N-bromsuccinimid (12,8 g, 0,072 mol), en katalytisk mængde benzoylperoxid (0,01 g) og car- 35 bontetrachlorid (1 liter). Blandingen blev til- bagesvalet i 2\ time, afkølet og det dannede sue- DK 170733 Bl 25 cinimid frafiltreret. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet fra reaktionsblandingen ved roterende fordampning. Råproduktet blev renset ved flashkromatografi på silicagel med toluen som 5 elueringsmiddel. De relevante fraktioner blev samlet, og man fjernede igen opløsningsmidlet ved roterende fordampning til opnåelse af 22,0 g produkt. Materialet (som kun gav én plet ved tyndt-lagskromatografi og var rent ifølge NMR) blev be-10 nyttet uden yderligere rensning.

6B 2-[(Benzo[b]naphtho[2,3-d]furan-7-ylmethyl)ami- no]-2-methyl-l,3-propandiol, methansulfonat, 1/4 hydrat_ 15 Til en rundbundet kolbe satte man 7-brommethyl- benzo[bJnaphtho[2,3-d]furan (22,0 g, 0,0706 mol), kaliumcarbonat (19,49 g, 0,141 mol) og absolut ethanol (600 ml). Man holdt blandingen under tilbagesvaling natten over, afkølede og filtrere-20 de. Derefter fjernede man opløsningsmidlet ved roterende fordampning og opnåede et hvidt residue. Dette blev rystet med varmt vand (500 ml).

Man lod blandingen stå ved stuetemperatur i en time, filtrerede den og vaskede det opnåede faste 25 stof to gange med varmt vand (500 ml). Det fug tige faste stof blev opløst i absolut ethanol (400 ml), der indeholdt methansulfonsyre (3 ml).

Væsken blev filtreret gennem en finporet glasfilterdigel og filtratet fortyndet til 2 liter med 30 ether. Det opnåede faste stof blev filtreret fra og omkrystalliseret to gange fra absolut ethanol/ ether (1/2). Efter tørring i en vakuumovn natten over ved 80°C opnåede man 9,67 g af forbindelsen nævnt i overskriften (6) (32%), smp. 248-249eC, 35 (sønderdeling).

26 DK 170733 B1

Analyse: c22h25N06S 1/4H2°

Beregnet: C 60,48 H 5,95 N 3,17 S 7,30 %

Pundet: C 60,60 H 5,89 N 3,21 S 7,35 % 5 Eksempel 7 2-[(Benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-6-ylmethyl)amino]-2-methyl-l,3-propandlol_ 10 7A Benzorb1naphthor2,3-d1thlophen-6-carbaldehvd

Ved hjælp af fremgangsmåden vist i Eksempel 2B gav benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen (Cambridge Chemical, Inc.) benzo[b]naphtho[2,3-d]-thiophen- 6-carbaldehyd, smp. 199°C i 80,1% udbytte, analy-15 sen (C,H,S) bekræftede strukturen.

7B 2-[(Benzo[b]naphtho[2,3-d Jthiophen-6-ylmethyl)- amino]-2-methyl-l,3-propandiol, methansulfonat Ved hjælp af fremgangsmåden vist i Eksempel 1 20 gav benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-6-carbaldehyd (7A) og 2-amino-2-methyl-l,3-propandiol (Aldrich) 2-[(benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-6-ylmethyl)-amino]-2-methyl-l,3-propandiol, methansulfonat, smp. 242-243eC i 67,1% udbytte, analysen (C,H,N, 25 S) bekræftede strukturen.

Eksempel 8 2-[(Benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-8-ylmethyl)amino]-2- methyl-1,3-propandiol_ 30 8A Benzof blnaphthor2,3-d1thiophen-8-carbaldehyd

Til en rundbundet kolbe forsynet med magnetom-rører, tilbagesvaler og N2-tilførsel satte man 35 2,3-dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzoquinon (DDQ), (Aldrich, 38,6 g, 0,119 mol), f^O (100 ml) og 27 DK 170733 B1 CHCI3 (1500 ml). Efter kogning under tilbagesvaling i 15 minutter satte man 8-methylbenzo[b]-naphtho-[2,3-d]thiophen (Cambridge Chemicals,

Inc., 21,0 g, 89,6 mmol) til kolben. Man lod 5 blandingen stå under tilbagesvaling i fem timer og tilsatte derefter en yderligere portion DDQ (19,3 g, 85 mmol). Blandingen stod under tilbagesvaling natten over, blev afkølet, og man filtrerede den mørkerøde opløsning. Derefter fjer-10 nede man opløsningsmidlet ved roterende fordamp ning og det tilbageværende H20 ved azeotropisk destillation med adskillige portioner toluen. Man opløste materialet i toluen (500 ml) og påsatte det en 40x10 cm kolonne med SiC^, som man eluere-15 de med yderligere toluen. De relevante fraktio

ner blev kombineret, og opløsningsmidlet fjernet til opnåelse af 7,12 g råmateriale. Dette blev omkrystalliseret to gange fra toluen, filtreret og tørret til opnåelse af 5,35 g benzo[b]-naph-20 tho[2,3-d]thiophen-8-carbaldehyd, smp. 182-185°C

(22,7% udbytte), analysen (C,H,S) svarede til den antagne struktur.

8B 2-[(Benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-8-ylmethyl)- 25 amino]-2-methyl-l,3-propandiol, methansulfonat, 6/10 hydrat_

Ved hjælp af fremgangsmåden fra Eksempel 1 gav benzo[b]naphtho[2,3-d]-thiophen-8-carbaldehyd (8A) og 2-amino-2-methyl-l,3-propandiol (Aldrich 30 (2-[(benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-8ylmethyl)- amino]-2-methyl-l,3-propandiol, methansulfonat, 6/10 hydrat, smp. 245 - 246°C (sønderdeling) i 60,1% udbytte, analysen (C,H,N,S) svarede til den antagne struktur.

35

Eksempel 9 2-[(Benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-7-ylmethyl) amino]-2- methyl-1,3-propandiol_ 5 28 DK 170733 B1 9A Benzofblnaphthof 2,3-d1thiophen-7-carbaldehyd

Ved hjælp af fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 8 gav 7-methylbenzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen (Cambridge Chemicals, Inc.) benzo[b]naphtho[2,3-10 d]thiophen-7-carbaldehyd, smp. 199-200°C i 18,7% udbytte, analysen svarede til den antagne struktur.

9B 2-[(Benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-7-ylmethyl)- 15 amino]-2-methyl-l,3-propandiol, methansulfonat, % hydrat_

Ved hjælp af fremgangsmåden fra Eksempel 1 gav benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-7-carbaldehyd (9A) og 2-amino-2-methyl-l,3-propandiol (Aldrich) 2-20 [(benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-7-ylmethyl)ami- no]-2-methyl-l,3-propandiol, methansul fonat, Vi hydrat, smp. 210-211eC (sønderdeling) i 75,8% udbytte, analysen (C,H,N,S) svarede til den antagne struktur.

25

Eksempel 10 2-[(Benzo[b]naphtho[2,3-d]furan-ll-ylmethyl)amino]-2-me- thyl-1,3-propandiol, methansulfonat_ ved hjælp af fremgangsmåden fra Eksempel 1 gav 30 benzo[bJnaphtho[2,3-d]-furan-11-carbaldehyd (2B) og 2-amino-2-methy1-1,3-propandiol (Aldrich) 2-[(benzo[b]-naphtho[2,3-d]furan-ll-ylmethyl) amino]-2-methyl-l,3-propandiol, methansulfonat, smp. 219-220°C (sønderdeling) i 68,8% udbytte, analysen (C,H,N,s) svarede til den antag-35 ne struktur.

5

Eksempel 11 2-[ (5-Ethyl-5H-benzo[b]carbazol-7-yl)methylamino]-2-me- thyl-1, 3-propandiol_ 29 DK 170733 B1 11A 5-Ethyl-5H-benzo Γ b]carbazol-7-carbaldehyd

Ved hjælp af fremgangsmåde fra Eksempel 8A gav 5-ethyl-7-methyl-5H-benzo[b]carbazol (Cambridge Chemicals, Inc.) 5-ethyl-5H-benzo[b]carbazol-7-10 carbaldehyd, smp. 130-133°C i 15,4 % udbytte, analysen (C,H,N) svarede til den antagne struktur.

11B 2-[(5-Ethyl-5H-benzo[b]carbazol-7-ylmethyl)amino] 15 -2-methyl-l,3-propandiol, methansulfonat_

Ved hjælp af fremgangsmåden fra Eksempel 1 gav l,5-ethyl-5H-benzo[b]carbazol-7-carbaldehyd (HA) og 2-amino-2-methyl-l,3-propandiol (Aldrich) 2-[(5-ethyl-5H-benzo[b]carbazol-7-yl)-methylamino] 20 -2-methyl-l,3-propandiol, methansulfonat, smp.

219-220°C (sønderdeling) i 40,2% udbytte, analysen (C,H,N,S) svarede til den antagne struktur.

Eksempel 12 25 2-[(5-Ethyl-5H-benzo[b]carbazol-6-yl)methylamino]-2-me-thyl-2-methyl-l,3-propandiol_ 12A 5-Ethyl-5H-benzo[b3carbazol-6-carbaldehyd

Ved hjælp af fremgangsmåden fra Eksempel 2 gav 30 5-ethyl~6-methyl-5H-benzo[b]carbazol (Cambridge

Chemicals, inc.) 5-ethyl-5H-benzo[b]carbazol-6-carbaldehyd, smp. 95,5-96,5°C i 44,9% udbytte, analysen (C,H,N) svarede til den antagne struktur.

35 30 DK 170733 B1 125 2-[(5-Ethyl-5-benzo[b]carbazol-6-yl)methylamino- 2-methyl-l,3-propandiol, methansulfonat_

Ved hjælp af fremgangsmåden fra Eksempel 1 gav 5 l,5-ethyl-5H-benzo[b]carbazol-6-carbaldehyd (12A) og 2-amino-2-methyl-l/3-propandiol (Aldrich) 2-[(5-ethyl-5H-benzo[b3carbazol-6-yl)methylamino]-2-methy1-1,3-propandiol, methansulfonat, smp.

174-175°C i 68,0% udbytte, analysen (C,H,N,S) 10 svarede til den antagne struktur.

Eksempel 13 2-[(Benzo[b jnaphtho[1,2-d]thiophen-5-ylmethyl) amino] -2- methyl-l,3-propandiol 15 13A Benzo Γ bInaphto Γ1,2-d1thiophen-5-carbaldehyd

Ved hjælp af fremgangsmåden fra Eksempel 2 gav benzo[b]naphtho[l,2-d]-thiophen (H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc) benzo[bjnaphtho-20 [l,2-d]thiophen-5-carbaldehyd, smp. 142-144°C i 43,3% udbytte, analysen (C,H,S) svarede til den antagne struktur.

13B 2-[(Benzo[b]naphtho[1,2-d]thiophen-5-ylmethyl)- 25 amino]-2-methyl-l,3-propandiol, methansulfonat ½ hydrat_

Ved hjælp af fremgangsmåden fra Eksempel 1 gav benzo[b]naphtho[l,2-d]thiophen-5-carbaldehyd (13 A) og. 2-amino-2-methyl-l,3-propandiol (Aldrich) 30 2-[(benzo[b]naphtho[l,2-d]thiophen-5-ylmethyl)- amino]-2-methyl-l,3-propandiol, methansulfonat, % hydrat, smp. 209-209,5°C i 73,7% udbytte, analysen (C,H,N,S) svarede til den antagne struktur.

35 5

Eksempel 14 2-Methyl-2-f(phenanthro[1,2-b]furan-2-ylmethyl) amino]- 1,3-propandlol_ 31 DK 170733 B1 14A Phenanthro Γ1,2-b1furan-2-methanol

Til en rundbundet kolbe forsynet med magnetomrø-rer, tilbagesvaler og nitrogentilførsel satte man ethylphenanthro[l/2-d]furan-2-carboxylat (H.

10 G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc. 7,9 g, 27,2 mmol), lithiumborhydrid (Aldrich, 0,65 g, 30 mmol) og vandfri THF (400 ml). Man holdt blandingen under tilbagesvaling i seks timer og udhældte den i H20 (2 1). Man gjorde reaktions-15 blandingen sur med 1 N HCl og frafiltrerede det dannede hvide, faste stof, vaskede det med yderligere H20 (500 ml) og opløste det i CH2Cl2 (500 ml), tørrede (Na2S04), filtrerede, koncentrerede til 200 ml og fortyndede til 500 ml med hexan.

20 Det dannede materiale blev frafiltreret, vasket med hexan (100 ml) og anbragt i en vakuumovn natten over. Man tilvejebragte ialt 6,1 g phenan-thro[l,2-b]furan-2-methanol, smp. 125 - 126°C, analysen svarede til den antagne struktur.

25 14B Phenanthro f1,2-b1furan-2-carbaldehyd

Til en rundbundet kolbe forsynet med magnetomrø-rer, tilbagesvaler og nitrogentilførsel satte man phenanthro[l,2-d]furan-2-methanol (14A, 5,84 g, 30 23,5 mmol), bariummanganat (Aldrich, 12,06 g, 47 mmol) og vandfrit CH2Cl2 (400 ml). Man holdt blandingen under tilbagesvaling i seks timer, filtrerede og passerede derefter den tilvejebragte mørkegule opløsning gennem en lille søjle 35 silicagel, så man kunne fjerne uorganiske salte og basisk materiale. Derefter fjernede man 32 DK 170733 B1 opløsningsmidlet ved roterende fordampning og omkrystalliserede råmaterialet ved hjælp af CH2Cl2/hexan til opnåelse efter tørring af 5,27 g (91% udbytte) phenanthro[l,2-b]furan-2-carbalde-5 hyd, smp. 169°C, analysen (C,H) svarede til den antagne struktur.

14C 2-Methyl-2-[(phenanthro[l,2-b]furan-2-ylmethyl)-amino-1,3-propandiol, methansulfonat, tø hydrat 10 Ved hjælp af fremgangsmåden fra Eksempel 1 gav phenanthro[l,2-bjfuran-2-carbaldehyd (14B) og 2-amino-2-methyl-l,3-propandiol (Aldrich) 2-methyl-(phenanthro[1,2-b)]furan-2-ylmethy1) amino]-l,3-propandiolmethan, sulfonat, tø hydrat, smp. 168-15 170eC (sønderdeling) i 57,1% udbytte, analysen (C,H,N,S) svarede til den antagne struktur.

Eksempel 15 2-Methyl-2-[(phenanthro[1,2-b]furan-ll-ylmethyl)amino-20 1,3-propandiol_ 15A Ethyl-ll-formylphenanthro[l,2-b]furan-2-carboxy- lat_

25 Ved hjælp af fremgangsmåden.vist i Eksempel 2B

gav ethylphenanthro[l,2-b]-furan-2-carboxylat (H.

G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc) en blanding af aldehyder i 54% udbytte, som blev benyttet i næste reaktionstrin uden rensning. En 30 analytisk prøve af hovedkomponenten af denne blanding, ethyl-ll-formylphenanthro[l,2-b]furan-2-carboxylat, smp. *** blev fremstillet ved søjlekromatografi, fulgt af omkrystallisation (CH2Cl2/hexan).

35 33 DK 170733 B1 15B Phenanthrof1,2-blfuran-ll-carbaldehyd

Til en rundbundet kolbe forsynet med magnetom-rører, tilbagesvaler og nitrogentilførsel satte man ethyl-ll-formylphenanthro[l,2-b]furan-2-carb-5 oxylat (15A, 2,5 g, 7,8 mmol) 1 N natriumhy droxidopløsning (25 ml) THF (50 ml) og H20 (25 ml). Blandingen blev holdt under tilbagesvaling i to timer, indtil reaktionen var homogen. Derefter gjorde man blandingen sur med 1 N HCl og 10 fjernede opløsningsmidlet ved roterende fordamp ning. Råproduktet blev derefter ophedet til 150°C med kobberpulver (0,9 g) og quinolin (Aldrich, 25 ml) i en time. Reaktionsblandingen blev afkølet og quinolin fjernet under vakuum til opnåelse 15 af et mørkegrønt råprodukt. Efter kromatografi og omkrystallisering (CH^C^/hexan) opnåede man 0,71 g (37% udbytte) af phenanthro[l,2-b]furan-ll-carbaldehyd, smp. 145-150°C, analysen (C,H) svarede til den antagne struktur.

20 15C 2-Methyl-2-[(phenanthro[l,2-b]furan-4-ylmethyl)- amino]-l,3-propandiol, methansulfonat_

Ved hjælp af fremgangsmåden fra Eksempel 1 gav phenanthro[l,2-b]furan-ll-carbaldehyd (Aldrich) 25 2-methyl-[(phenantro[l,2-b]furan-ll-ylmethyl)ami- no-1,3-propandiol, methansulfonat, smp. 186-188°C (sønderdeling) i 57,6% udbytte, analysen (C,H,N,S) svarede til den antagne struktur.

30 Eksempel 16 2-Methyl-2-[(phenanthro[l,2-b]thiophen-2-ylmethyl)amino- 1,3-propandlol_ 16A PhenanthroTl,2-b1thiophen-2-methanol 35 Ved hjælp af fremgangsmåden fra 14A gav phenan- thro[1,2-b]thiophen-2-carboxylat (H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) phenanthro-[1,2-b] 34 DK 170733 B1 thiophen-2-methanol, smp. 169-170 °C i 98,0 % udbytte, analysen (C,H,S) svarede til den antagne struktur.

5 16B Phenanthrof1,2-b1thiophen-2-carbaldehyd

Ved hjælp af fremgangsmåden fra 14B gav phenan-thro[l,2-b]thiophen-2-methanol (16A) phenanthro-[l,2-b ] thiophen-2-carbaldehyd, smp. 209-210°C i 82,9% udbytte, analysen (C,H,S) svarede til den 10 antagne struktur.

16C 2-Methyl-2-[(phenanthro[l,2-b]thiophen-2-ylme-thyl)amino]-l,3-propandiol, methansulfonat, 3/5 hydrat_ 15 Ved hjælp af fremgangsmåden fra Eksempel l gav phenanthro [l,2-b]thiophen-2-carbaldehyd (16B) og 2-amino-2-methyl-l,3-propandiol (Aldrich) 2-me-thyl-2-[(1,2-b]-thiophen-2-yl]methyl)amino-l,3-propandiol, methansulfonat, 3/5 hydrat, smp. 209-20 209,5°C (sønderdeling) i 82,7% udbytte, analysen (C,H,N,S) svarede til den antagne struktur.

Eksempel 17 25 2-Methyl-2-[(phenanthrotl^-bjthiophen-ll-ylmethyljami-nol-l^-propandiol_ 17A Phenanthrof1,2-blthiophen-ll-carbaldehyd

Ved hjælp af fremgangsmåden fra Eksempel 2B for-30 mylerede man ethylphenanthro[l,2-b]thiophen-2- carboxylat til opnåelse af et lille udbytte af en blanding af aldehydestere. Man hydrolyserede direkte blandingen som i Eksempel 5B og decarboxy-lerede den tilvejebragte rå blanding af aldehyd-35 syrer som i Eksempel 15B til opnåelse af en rå blanding af aldehyder. Hovedkomponenten i bian- 35 DK 170733 B1 dingen, phenanthro[1,2-b]-thiophen-ll-carbalde-hyd, smp. 161,5-162,5°C, blev tilvejebragt efter kromatografi og omkrystallisering i 3,1% totaludbytte, analysen (C,H,S) svarede til den antagne 5 struktur.

17B 2-Methyl-2-[(phenanthro[l,2-b]thiophen-ll-ylme- thyl)amino-l,3-propandiol, methansulfonat_

Ved hjælp af fremgangsmåden fra Eksempel 1 gav 10 phenanthro[l,2-b]-thiophen-ll-carbaldehyd (17A) og 2-amino-2-methyl-l,3-propandiol (Aldrich) 2-methyl-[(phenanthro[1,2-b]-thiophen-ll-ylmethyl)-amino]-1,3-propandiol, methansulfonat, smp. 206-207PC (sønderdeling) i 56,5% udbytte, analysen 15 (C,H,N,S) svarede til den antagne struktur.

Eksempel 18 2-Methyl-2-[(phenanthro[4,3-b]furan-2-ylmethyl) amino]-20 1,3-propandiol_ 18A Phenanthro^, 3-b]furan-2-methanol ved hjælp af fremgangsmåden fra Eksempel 14A gav ethylphenanthro[4,3-b]-furan-2-carboxylat (H. G.

25 Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) et 91% udbytte af phenanthro[4,3-b]furan-2-methanol, smp. 125-126°C, analysen svarede til den antagne struktur.

30 18B PhenanthroΓ4,3-b]furan-2-carbaldehyd

Ved hjælp af fremgangsmåden fra Eksempel 14B gav phenanthro[4,3-b]furan-2-methanol (18A) 91,2% udbytte af phenanthro[4,3-b]furan-2-carbaldedehyd, smp. 169°C, analysen svarede til den antagne 35 struktur.

36 DK 170733 B1 18C 2-Methyl-2-[ (phenanthro[4,3-b]furan-2-yImethyl)- aminol-l,3-propandlol, methansulfonat_

Ved hjælp af fremgangsmåden fra Eksempel 1 gav phenanthro[4,3-d]furan-2-carbaldehyd (18B) og 2-5 amino-2-methyl-l,3-propandiol (Aldrich) 2-methyl- 2-[(phenanthro[4,3-d]furan-2-yImethyl) amino j-1,3-propandiolmethan, sulfonat, smp. 186-188°C (sønderdeling) i 56,5% udbytte, analysen (C,H,N,S) svarede til den antagne struktur.

10

Eksempel 19 2-Methyl-2-[(phenanthro[4,3-b]thiophen-7-yImethyl)amino] -1,3-propandiol_ 15 19A Phenanthro[4,3-b]thiophen-7-carbaldehyd

Ved hjælp af fremgangsmåden fra Eksempel 17A gav phenanthro[4,3-b]thiophen-2-carboxylat (Η. H.

Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) et 6,7% 20 udbytte af phenanthro[4,3-b]thiophen-7-carbalde- hyd, smp. 173-177°C, analysen (C,H,S) svarede til den antagne struktur.

19B 2.Methyl-2-[(phenanthro[4,3-b]thiophen-7-ylme- 25 thyl)amino]-l,3-propandiol, methansulfonat, 1/4 hydrat_

Ved hjælp af fremgangsmåden fra Eksempel 1 gav phenanthro[4,3-b]thiophen-7-carbaldehyd (19A) og 2-amino-2-methyl-l,3-propandiol (Aldrich) 2-me-30 thyl-2-[(phenanthro[4,3-d]thiophen-7-ylmethyl)- amino]-l,3-propandiolmethan, sulfonat, 1/4 hydrat. smp. 189-191°C (sønderdeling) i 53,8% udbytte, analysen (C,H,N,S) svarede til den antagne struktur.

35 5 37 DK 170733 B1

Eksempel 20 2-Methyl-2-[(phenanthro[9,10-b]furan-2-ylmethyl) amino]- 1,3-propandiol_:_ 2OA Ved hjælp af fremgangsmåden fra Eksempel 2 gav phenanthro[9,10-b]furan (fremstillet ved fremgangsmåden hos P. Muller og J. Pfyffer, Chimia 38, 79 (1984)) phenanthro[9,10-b]furan-2-carbal-10 dehyd, smp. 84-85°C i 32,8% udbytte, analysen (C,H) svarede til den antagne struktur.

2OB 2-Methyl-2-[(phenanthro[9,l0-b]furan-2-ylmethyl)- amino]-l,3-propandiol, methansulfonat, 1/5 hy- 15 drat, 1/5 EtOH_

Ved hjælp af fremgangsmåden fra Eksempel 1 gav phenanthro[9,10-b]furan-2-carbaldehyd (20A) og 2-amino-2-methy1-1,3-propandiol (Aldrich) 2-me-thy1-2-[(phenanthro[9,10-b]furan-2-ylmethyl)ami-20 no]1,3-propandiol, methansulfonat, 1/5 hydrat, 1/5 EtOH, smp. 218-219°C (sønderdeling) i 39,2% udbytte, analysen (C,H,N,S) svarede til den antagne struktur.

25 Eksempel 21 2-Methyl-2-[(phenanthro[9,10-c]thiophen-l-ylmethyl)ami-ino1-1,3-propandlol_ 21A Phenanthro [ 9,10-c1thiophen-1-carbaldehyd 30 Ved hjælp af fremgangsmåden fra Eksempel 2 gav phenanthro[9,10-c]-thiophen (H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc) phenanthro[9,10-c]thio-phen-l-carbaldehyd, smp. 198-199°C i 85,9% udbytte, analysen (C,H,S) svarede til den antagne 35 struktur.

38 DK 170733 B1 21B 2-Methyl-2-[(phenanthro[9,l0-c]thiophen-l-ylme- thyl)amino]-l,3-propandiol, methansulfonat 1/4 hydrat_

Ved hjælp af fremgangsmåden fra Eksempel 1 gav 5 phenanthro[9,l0-c]thiophen-l-carbaldehyd (21A) og 2-amino-2-methyl-l,3-propandiol (Aldrich) 2-me-thyl-2-[(phenanthro[9,10-c]thiophen-l-ylmethyl)-amino]-l,3-propandiolmethan, sulfonat 1/4 hydrat, smp. 180-187°C (sønderdeling) i 39,2% udbytte, 10 analysen (C,H,N,S) svarede til den antagne struk tur.

Prøver for aktivitet mod svulster Fremgangsmåder til evaluering af aktiviteten 15 overfor svulster af disse forbindelser er i det væsentlige de, der benyttes af "The Tumor Panel by the Development Therapeutics Program", Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute, A. Goldin, et al.,

Methods in Cancer Research Bind XVI, side 165, Academic 20 Press (1979). Der er foretaget enkelte ændringer i dosisstørrelse og dosisafstand for at gøre prøven mere effektiv.

Lymfocytlsk leukæmi P388/0 25 Ved denne prøve anvendes CD2-F-L mus af samme køn, med en vægt på 20 ± 3 g. Man giver på dagen 0 dyr i kontrolgruppen og dyr til prøvning en intraperitoneal injektion med en suspension af 106 levedygtige P388/0 svulstceller.. Ved hver prøve undersøger man adskillige 30 dosistørrelser, som ligger på begge sider af LD2q for forbindelsen; i hver prøvegruppe for hver dosis benytter man seks dyr. Forbindelserne til afprøvning præpa-rares enten i fysiologisk saltopløsning, der indeholder 0,05% Tween® 80 eller destilleret vand, der indeholder 35 5% dextrose og indgives intraperitonealt på dagene 1, 5 ' og 9 efter implanteringen af svulsten. Doserne angives i 39 DK 170733 B1 mg/kg afhængig af de enkelte dyrs vægt. Man noterer dødsdagen for hvert dyr, beregner medianen for hver gruppe og forholdet mellem median overlevelsestid for behandlede (T)/kontrol (C) gruppe dyr. For aktivitet 5 kræver man, at 100 x T/C er £ 120%. Resultaterne af prøven overfor P388/0 gives i Tabel i nedenfor.

TABEL I

10 Optimal T/C x 100%

Forbindelse dosis (uden 30 dages LD20 30 dages med formel (mg/kg) overlevende) mq/kg overlevende 1 65 +210 35 1/6 2B 100 +204 125 1/6 15 3B 20 +230 10 2/6 4C 80 ingen døde 55 6/6 5B 125 +255 100 4/6 6B 55 +210 35 0/6 20 Formuleringseksempler.

A. TABLET

Forbindelse med formel I (som methansulfonat) 500.0 mg

Prægelatiniseret majsstivelse 60,0 mg 25 Natriumstivelsesglycolat 36,0 mg

Magnesiumstearat 4,0 mg

Forbindelsen med formel I pulveriseres fint og blandes grundigt med de pulveriserede modtagestoffer, 30 prægelatineret majsstivelse og natriumstivelsesglycolat.

Man væder med renset vand til opnåelse af granulater. Granulaterne tørres og blandes med magnesiumstearat. Derefter presser man formuleringen til tabletter, der vejer ca. 600 mg hver.

35 DK 170733 B1 40

B. TABLET

Forbindelse med formel I 500,0 mg

Majsstivelse 70,0 mg

Laktose 83,8 mg 5 Magnesiumstearat 4,2 mg v

Polyvinylpyrrolidin 14,0 mg

Stearinsyre 28,0 mg

Forbindelsen med formel I pulveriseres fint og 10 blandes grundigt med de pulveriserede modtagestoffer, majsstivelse og laktose. Man væder pulveret med en opløsning af polyvinylpyrrolidon, opløst i renset vand, og denatureret alkohol under dannelse af granulat. Granulatet tørres og blandes med den pulveriserede stearinsy-15 re og magnesiumstearat. Formuleringen presses derefter til tabletter, der vejer ca. 700 mg hver.

C. KAPSLER

Forbindelse med formel I 500,0 mg 20 Majsstivelse 50,0 mg

Magnesiumstearat 3,0 mg

Den findelte forbindelse med formel I blandes med pulveriseret majsstivelse og vædes med denatureret alko-25 hol for at holde pulveret sammen. Det tørrede pulver blandes med stearinsyre og fyldes i hårde gelatinekapsler.

* DK 170733 B1 41

D. SIRUP

Forbindelse med formel I 250,0 mg

Ethanol 250,0 mg

Glycerin 500,0 mg 5 Sucrose 3.500,0 mg

Aromastof q.s.

Farvestof q.s.

Holdbarhedsmiddel 0,1%

Renset vand q.s. til 5,0 ml 10

Forbindelse med formel I opløses i ethanol, glycerin og noget af det rensede vand. Sucrosen og opbe varingsmidlet opløses i en anden portion varmt renset vand, derefter tilsætter man farvestoffet og opløser.

15 De to opløsninger blandes og afkøles før aromastoffet tilsættes. Man fylder op med renset vand til det ønskede slutvolumen. Den dannede sirup blandes grundigt.

E. IV INJEKTION 20 Forbindelse med formel I

(som methansulfonat) 5,0 mg

Glycerin q.s. til isotonisk

Holdbarhedsmiddel 0,1%

Saltsyre eller 25 natriumhydroxid til pH regulering vand til injektion q.s. til 1 ml

Forbindelsen med formel I og holdbarhedsmiddel sættes til glycerin og en del af injektionsvandet. pH 30 tilpasses med saltsyre eller natriumhydroxid. Man tilsætter injektionsvand til det rigtige rumfang og blander grundigt, så alt er opløst. Derefter steriliserer man opløsningen ved at filtrere den gennem et 0,22 ym membranfilter og fylder den aceptisk i sterile 10 ml ampul-35 ler eller beholdere.

Claims (11)

42 DK 170733 B1

1. Tetracyklisk, substitueret alkylalkanolamin, 5 kendetegnet ved, at den beskrives med den almene formel I: ArCH2NHR1 (I) 10 der ialt ikke indeholder mere end 29 carbonatomer, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvori Ar er et 6,6,6,5 tetracyklisk aromatisk ringsystem 15 udvalgt blandt 20 (rf* <§!%> <ohq> 30 . 43 DK 170733 B1 ! c!®Jr hvori Z er 0, S, NH, NMe eller NEt, og R1 er en gruppe: 10 CHoOH -C-R17 h-c-r16

15 OH hvori er hydrogen eller methyl, og R17 er hydrogen, methyl eller ethyl.

2-Methyl-2-[(phenanthro[4,3-b]thiophen-7-ylmethyl) amino] 20 -1,3-propandiol, 2-[(Phenanthro[1,2-b]thiophen-4-ylmethyl)amino]-2-me-thyl-1,3-propandiol, 2-[(Phenanthro[1,2-b]furan-4-ylmethyl) amino]-2-methyl- 1.3- propandiol, 25 2-[Benzo[b]naphtho[2,3-d]furan-7-ylmethyl) amino]-2-me-thyl-1,3-propandiol. og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

2-Methyl-2-(phenanthro[l,2-b]furan-2-ylmethyl) amino]- 1.3- propandiol,

2-Methyl-2-[(phenanthro[4,3-b]furan-2-ylmethyl) amino]- 1.3- propandiol, 15 2-[(Phenanthro[l,2-b]thiophen-2-ylmethyl)amino]-2-me-thyl-1,3-propandiol,

2-Methyl-2-((phenanthro[9,10-b]furan-2-ylmethyl) amino}-10 1,3-propandiol, 2-[(Benzo[b Jnaphtho[1,2-d]thiophen-5-ylmethyl) amino]-2-methyl-l,3-propandiol,

2-Methyl-2-[(7-methyl-7H-benzo[c]carbazol-l0-yl)methyl)-amino]-l,3-propandiol, 2-((Benzo[bjnaphtho[2,3-d]thiophen-6-ylmethyl) amino)-2-30 methyl-l,3-propandiol, 2-(5-Ethyl-(benzo[b]carbazol-7-ylmethyl) amino)-2-methyl- 1,3-propandiol, 2-(Benzo[bjnaphtho[2,3-d j furan-ll-ylmethyl) amino)-2-me- thyl-1,3-propandiol, 35 46 DK 170733 B1 2-(Benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-8-ylmethyl) amino)-2-methyl-l, 3-propandiol, 2-((5-Ethyl)-benzo[b]carbazol-6-ylmethyl) amino)-2-me-thyl-1, 3-propandiol, 5 2-((Benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-7-ylmethyl)amino)-2- methyl-l,3-propandiol, 2-{(Phenanthro[9,10-c]thiophen-l-ylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg net ved, at Ar udvælges blandt; " , * i z og 30 35 44 DK 170733 B1 5 7 hvori Z er som defineret i krav l.

3. Forbindelse ifølge krav 2, kendeteg net ved, at sidekæden CH2NHR1 er tilknyttet i en af de nedennævnte positioner: ” -T&M. 20 idet i ovennævnte formler Z er som defineret i krav 1.

4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ar udvælges blandt: 25 hvori R=Me eller Et, eller 45 DK 170733 B1 ©tpJ! hvori Z=S, O, NMe eller NEt

5. Forbindelse ifølge krav 1 og med formel i, kendetegnet ved, at Ar er 2 hvori Z = S, 0, NMe eller NEt

6. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at Ar er 7H-benzo[cjcarbazol-10-yl eller benzo[b]naphtho[2,l-d]-furan-5-yl.

7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den udvælges blandt: 2-[(9-Benzo[bjnaphtho[2,l-djthiophen-5-ylmethyl)aminoj-2-methyl-1,3-propandiol, 2-[(Benzo[b]naphtho[2,3-d]furan-6-ylmethyl)aminoJ-2-me-thyl-1,3-propandiol, 2-[(Benzo[b jnaphtho[1,2-d]furan-5-ylmethyl) aminoj-2-me-thyl-1,3-propandiol, 2-[(Benzo[b]naphtho[2,l-d]furan-5-ylmethyl)aminoj-2-me-25 thyl-1,3-propandiol,

8. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved at det omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som 30 helst af kravene 1-7 og en farmaceutisk acceptabel bærer.

9. Mellemprodukt med formlen ArCH=NR1, hvori Ar og R1 er som defineret i krav 1.

10. Mellemprodukt med formlen ArCH2L, hvori Ar er 35 som defineret i krav 1, og L er en fraspaltelig gruppe ; valgt blandt halogener. 47 DK 170733 B1

11. Ikke farmaceutiske anvendelige salte af forbindelser med formel I ifølge krav 1.