DK151957B

DK151957B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede 2-oxo-1-benzimidazolinalkansyrer eller estere eller amider deraf eller salte deraf med baser

Info

Publication number: DK151957B
Application number: DK210580AA
Authority: DK
Inventors: Reinhard Sarges
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1979-05-16
Filing date: 1980-05-14
Publication date: 1988-01-18
Also published as: IE801005L; DK151957C; IE49800B1; EP0019440A1; US4209527A; DK210580A; DE3060894D1; JPS6213952B2; JPS55153772A; GR68210B; EP0019440B1

Description

i

DK 151957 B

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-substituerede 2-oxo-l-benzimida-zolinalkansyrer med den i krav l's indledning angivne almene formel I eller alkylestere med 1-4 carbonatomer i 5 alkyldelen eller usubstituerede amider deraf eller salte deraf med baser, som indeholder farmakologisk acceptable kationer, hvilke forbindelser har særlig værdi på grund af deres evne til effektivt at kontrollere visse kroniske komplikationer, der opstår i forbindelse med diabetes 10 mellitus (f.eks. diabetiske cataracter, retinopathia og neuropathia).

Talrige forskere inden for området organisk medicinsk kemi har indtil nu gjort forskellige forsøg på at fremstille nye og bedre orale antidiabetiske midler. For 15 størstedelen har disse bestræbelser omfattet syntesen og afprøvningen af forskellige hidtil ukendte og utilgængelige organiske forbindelser særligt inden for området sulfonylurinstofforbindelser i et forsøg på at fastlægge disses evne til at sænke blodsukkerindholdet 20 (d.v.s. glucoseindholdet) i en betydelig udstrækning, når disse forbindelser indgives peroralt. Under eftersøgningen af nye og endnu mere effektive antidiabetiske midler kendes imidlertid kun lidt med hensyn til virkningen af andre organiske forbindelser med hensyn til 25 at forhindre eller standse visse kroniske komplikationer som følge af diabetes, såsom diabetiske cataracter, neuropathia og retinopathia, etc. K. Sestanj et al. omtaler imidlertid i US patentskrift nr. 3 821 383, at visse aldosereductase-inhibitorer, såsom 1,3-dioxo-lH-benz 30 [d,e]-isoquinolin-2(3H)-eddikesyre og visse nærtbeslægte- de derivater deraf, er nyttige til disse formål, skønt disse bestemte forbindelser ikke er kendt som værende i sig selv hypoglycæmiske. Disse specielle aldosereductase-inhibitorer virker alle derved, at de inhiberer virkning-35 en af enzymet aldosereductase, som først og fremmest er ansvarligt for at regulere reduktionen af aldoser (såsom

DK 151957B

2 glucose og galactose) til de tilsvarende polyoler (såsom sorbitol og galactitol) i det menneskelige legeme. På denne måde forhindres eller reduceres, alt efter omstændighederne, uønskede ophobninger af galactitol i linsen 5 hos galactosæmiske individer og af sorbitol i linsen, re tina, det perifere nervesystem og nyrerne hos forskellige diabetiske individer. Som resultat heraf er disse forbindelser afgjort af værdi som aldosereductase-inhibitorer til bekæmpelse af visse kroniske, diabetiske komplikation-10 er, herunder sådanne, der berører øjet, eftersom det er velkendt inden for fagområdet, at tilstedeværelsen af polyoler i øjets linse ganske hyppigt fører til dannelse af cataracter samtidigt med et tilsvarende fremadskridende tab af linseklarhed.

15 Ifølge opfindelsen har det nu overraskende vist sig, at de hidtil ukendte 3-substituerede 2-oxo-l-benzimidazolin-alkansyreforbindelser, som er angivet i krav l's indledning, er overordentlig nyttige, når de anvendes terapeutisk som aldosereductase-inhibitorer til bekæmpelse af 20 visse kroniske komplikationer, der opstår hos diabetiske j patienter. Disse hidtil ukendte forbindelser er alle kraf- i tigt virkende aldosereductase-inhibitorer, og de besidder derfor evnen til i udpræget grad at formindske eller endog inhibere akkumulering af sorbitol i linsen og i det 25 perifere nervesystem hos diabetiske patienter.

Af særlig interesse i denne forbindelse er sådanne typiske og foretrukne eksempler på forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen som: 3-benzyl-2-oxo-l-benzimidazolin-eddikesyre, 3-(p-chlorbenzyl)-2-oxo-l-benzimidazolineddi-30 kesyre, 3-(p-methoxybenzyl)-2-oxo-l-benzimidazolineddike- syre, 3-(3,4-dichlorbenzyl)-2-oxo-l-benzimidazolineddike-syre, 3-(2,4-dichlorbenzyl)-2-oxo-l-benzimidazolineddike-syre, 3-(a-naphthyl)methyl-2-oxo-l-benzimidazolineddike-syre, 3-(3-naphthyl)methyl-2-oxo-l-benzimidazolineddike-35 syre, 3-benzyl-5,6-dichlor-2-oxo-l-benzimidazolineddike-

DK 151957 B

3 syre, 3-(3,4-dichlorbenzyl)-5,6-dichlor-2-oxo-l-benzimida-zolineddikesyre, a-[3-(3,4-dichlorbenzyl)-2-oxo-l-benzimi-dazolinpropionsyre og 3-[3-(3,4-dichlorbenzy1)-2-oxo-l-benzimidazolin]propionsyre. Disse særlige forbindelser er 5 alle yderst kraftigt virkende aldosereductase-inhibitorer, og de er derfor særligt virkningsfulde til sænkning af sorbitolniveauerne i linsen og ischias-nerven hos diabe-tespatienter samt galactitolniveauerne i linsen hos ga-lactosæmiske individer i ganske betydelig grad.

10 Ued fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte, fremstilles disse hidtil ukendte produkter derved, at en passende substitueret 2-oxo-l-benzimidazolinalkansyreester med formlen

,Y-COOR

iA J—'

H

15 hvori X, og Y har den i krav l's indledning nævnte be tydning, og R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, omsættes med et organisk halogenid med formlen ZHal, hvori Z har den i krav l's indledning nævnte betydning, og Hal er chlor, brom eller iod. Denne særlige omsætning udføres i 20 nærvær af et basisk kondenseringsmiddel såsom et alkali- metalhydrid, et alkalimetalalkanolat eller -amid, eller en alkalimetalalky1- eller -arylforbindelse, og den udføres sædvanligvis i et reaktionsinert polært organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis et N,N-di(lavere-alkyl)la-25 vere-alkanoamid. De i denne forbindelse foretrukne opløs- ningsmidlér vil bl.a. omfatte N,N-dimethylformamid, N,N-diethylformamid, N,N-di(n-propyl)formamid, N,N-dimethy1-

DK 151957 B

4 acetamid, N,N-diethylacetamid og N,N-dimethylpropionamid.

I almindelighed anvender man stort set ækvimolære mængder af reaktant og reagens (d.v.s. fra ca. 0,80 til ca. 1,25 mol halogenid-reagens i forhold til udgangsmaterialet be-5 stående af ikke-substitueret benzimidazolon), og omsæt ningen udføres fortrinsvis ved en temperatur i området fra ca. 5 til ca. 35 °C i løbet af et tidsrum på fra ca.

15 minutter til ca. 2 timer. Omsætningen udføres i praksis sædvanligvis ved stuetemperatur i løbet af mindre end 10 ca. 1 time. De til omsætningen nødvendige basiske kondenseringsmidler kan vælges blandt alle de tidligere omtalte typer af alkalimetalbaser, som er tilstrækkelig stærke til at danne salte med de svagt sure 3-ikke-substituerede 2-oxo-l-benzimidazolinalkansyreestere, og som dog er til-15 strækkeligt milde til ikke at nedbryde det organiske mole kyle under reaktionsbetingelserne. Sådanne basiske kondenseringsmidler omfatter f.eks. natriumhydrid, lithium-hydrid og kaliumhydrid, såvel som natrium- og kalium-lavere-alkanolater, såsom natriummethylat og kalium-tert-20 butoxid, og alkalimetalamider, såsom natriumamid, lithium- amid og kaliumamid.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede værdifulde produkter udvindes let fra reaktionsblandingen under anvendelse af en hvilken som helst for fagmanden vel-25 kendt standardteknik, der er anvendelig inden for dette særlige område. F.eks. kan reaktionsblandingen hældes ud i vand, hvorved det ønskede benzimidazolon-slutprodukt let udkrystalliseres eller i det mindste udfældes fra en sådan vandig opløsning. Yderligere oprensning kan derpå 30 opnås om ønsket ved hjælp af omkrystallisation ud fra et egnet opløsningsmiddel, idet man fortrinsvis anvender en af de lavere alkanoler, såsom methanol, ethanol eller 2-propanol.

Omdannelsen af de fremstillede alkylestere af 3-(substi-

DK 151957 B

5 tueret methyl)-2-oxo-l-benzimidazolinalkansyre til de tilsvarende frie syrer som slutprodukt udføres derpå nemt på den mest bekvemme måde, f.eks. ved at gennemføre en hydrolyse af den klassiske forsæbningsvej, fortrins-5 vis under anvendelse af vandig alkali ved stuetempera tur og et alkoholisk opløsningsmiddelmedium til omsætning efterfulgt af udsyring på sædvanlig måde med enten uorganisk eller organisk syre til dannelse af det ønskede 3-(substitueret methyl)-2-oxo-l-benzimidazolinalkan-10 syre-slutprodukt. Sidstnævnte produkt kan let isoleres fra reaktionsblandingen i form af et let-indvindeligt bundfald, og det kan om ønsket yderligere renses ved hjælp af omkrystallisation fra et egnet opløsningsmiddel, idet man fortrinsvis anvender en lavere alkanol såsom 15 ethanol eller mindre hyppigt en blanding af ethylacetat og n-hexan.

De usubstituerede amidderivater af 3-(substitueret methyl)-2-oxo-l-benzimidazolinalkansyre fremstillet ifølge opfindelsen fremstilles let ved anvendelse af 20 standardfremgangsmåder, f.eks. ved behandling af det tilsvarende syrechlorid med ammoniak under basiske reaktionsbetingelser og efterfølgende isolering af amidslutproduktet på sædvanlig måde.

Udgangsmaterialerne, der behøves til fremstilling af de 25 hidtil ukendte omhandlede 3-(substitueret methyl)-2- oxo-l-benzimidazolinalkansyreforbindelser, er for det meste velkendte produkter, eller de kan let fremstilles syntetisk af fagmanden med udgangspunkt i lettere tilgængelige materialer og ifølge organisk kemis konventio-30 nelle fremgangsmåder. F.eks. er 2-oxo-l-benzimidazolin- eddikesyreethylester en velkendt forbindelse, som er blévet omtalt af J. Davoli et al. i Journal of the Chemical Society, side 314 (1960), medens 5,6-dichlor-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyreethylester let fremstilles DK 151957Β Λ 6 under anvendelse af den i denne litteraturhenvisning beskrevne almene procedure, idet man går ud fra 4,5-dichlor-o-phenylendiamin. På den anden side fremstilles de højere 2-oxo-l-benzimidazolinalkansyreestere, d.v.s. sådanne ud-5 gangsforbindelser, hvori Y i formlen I er forskellig fra methylen, bedst fra de tilsvarende kendte 1-isopropeny1- 2- oxobenzimidazol-forbindelser under anvendelse af den organiske synteses klassiske metoder, således som det er beskrevet i større detaljer i det følgende i denne be- 10 skrivelses eksperimentelle del (se henholdsvis præpara tionerne B og C).

De baser, der anvendes som reagenser ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til dannelse af de tidligere omtalte farmaceutisk acceptable basesalte, er sådanne, som dan-15 ner ikke-toxiske salte med de beskrevne 3-(substitueret methyl)-2-oxo-1-benzimidazolinalkansyreslutprodukter, såsom f.eks. 3-benzy1-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyre.

Disse særlige ikke-toxiske basesalte er af en sådan art, at deres kationer beskrives som værende stort set ikke-'20 toxiske af karakter inden for et meget bredt doserings- område. Eksempler på sådanne kationer omfatter natrium, kalium, calcium og magnesium etc. Disse salte kan let fremstilles ved helt enkelt at behandle de fremstillede 3- (substitueret methyl)-2-oxo-l-benzimidazolinalkansyre- 25 forbindelser med en vandig opløsning af den ønskede far makologisk acceptable kation, og derpå inddampe den således fremstillede opløsning til tørhed, idet man fortrinsvis anbringer den under vacuum. De kan ligeledes alternativt fremstilles ved, at man blander opløsninger 30 i lavere alkanoler af de omtalte syreforbindelser og det ønskede alkalimetalalkoxid, hvorpå man inddamper den således fremstillede opløsning til tørhed på samme måde som ovenfor beskrevet. I begge tilfælde må der anvendes støkiometriske mængder af reaktionskomponenterne for at 35 sikre, at reaktionen forløber fuldstændigt og, at man

DK 151957 B

7 opnår størst mulig produktionsudbytte med hensyn til det ønskede slutprodukt.

Som tidligere omtalt lader de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 3-(substitueret methyl)-2-oxo-l-5 benzimidazolinalkansyreslutprodukter sig let tillempe til terapeutisk anvendelse som aldosereductase-inhibitorer til bekæmpelse af kroniske diabeteskomplikationer under hensyntagen til deres evne til at reducere sorbitolniveauerne i linsen hos .diabetiske individer i statistisk sig-10 nifikant udstrækning. 3-Benzyl-2-oxo-l-benzimidazolin- eddikesyre, der er et typisk og foretrukket middel fremstillet ifølge opfindelsen, er f.eks. i stand til vedvarende at inhibere dannelsen af sorbitolniveauer hos diabetiske rotter i signifikant høj udstrækning, når det 15 indgives peroralt i doseringsniveauer på 2,5 - 25 mg/kg, uden at der viser sig tegn af betydning på toxiske bivirkninger. De øvrige forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen frembringer også lignende resultater. Endvidere kan de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser ind-20 gives enten peroralt eller parenteralt med de omtalte formål uden at forårsage nogle uheldige farmakologiske bivirkninger hos de individer, der modtager forbindelserne. I almindelighed indgives disse forbindelser i doseringsmængder på fra ca. 0,25 til ca. 25 mg pr. kg. legems-25 vægt pr. dag, skønt variationer nødvendigvis vil forekomme afhængigt af det behandlede individs vægt og tilstand og den bestemte valgte, indgivningsvej.

I forbindelse med anvendelsen af de ifølge opfindelsen fremstillede 3-(substitueret methyl)-2-oxo-l-benzimida-30 zolinalkansyre-slutprodukter til behandling af diabetiske individer, skal det bemærkes, at disse forbindelser kan indgives enten alene eller i kombination med farmaceutisk acceptable bærestoffer ad enhver af de tidligere angivne veje, og at en sådan indgift kan udføres ved såvel enkelte

DK 151957B

8 som flergangsdoseringer. De omhandlede forbindelser kan indgives i en lang række forskellige doseringsformer, d.v.s. de kan kombineres med forskellige farmaceutisk acceptable inerte bærestoffer i form af tabletter, kap-5 sier, pastiller, piller, bolcher, pulvere, i sprøjte- form, vandige suspensioner, opløsninger til injektion, eliksirer, sirupper og lignende. Sådanne bærestoffer inkluderer faste fortyndingsmidler eller fyldstoffer, sterile vandige medier og forskellige ikke-toxiske orga-10 niske opløsningsmidler etc. Endvidere kan sådanne orale farmaceutiske præparater på passende måde sødes og/eller aromatiseres ved hjælp af forskellige midler, af den type som almindeligvis anvendes til sådanne formål. De omhandlede terapeutisk nyttige forbindelser foreligger i 15 almindelighed i sådanne doseringsformer i koncentrations niveauer på fra ca. 0,5 til ca. 90 vægt-% af det samlede præparat, d.v.s. i mængder, der er tilstrækkelig store til at tilvejebringe den ønskede enhedsdosering.

Virkningen af de omhandlede forbindelser som midler til 20 bekæmpelse af kroniske diabetes-komplikationer bestemmes gennem deres evne til med held at passere en eller flere af dé i det følgende omtalte biologiske og/eller farmakologiske afprøvninger, nemlig: (1) måling af deres evne til at inhibere enzymvirkningen af isolerede aldosereduc-25 taser; (2) måling af deres evne til at reducere eller in hibere sorbitolakkumulation i synsnerven hos akut strepto-zotocinerede (d.v.s. diabetiske) rotter; (3) måling af deres evne til at reversere allerede forhøjede sorbitol-niveauer i ischiasnerven og linsen hos kronisk strepto-30 zotocin-inducerede diabetiske rotter; (4) måling af deres evne til at forhindre eller inhibere galactitoldannelse i linsen hos akut galactosæmiske rotter; og (5) måling af deres evne til at forsinke cataract-dannelse og reducere alvorligheden af linse-uklarheder hos kronisk galactosæ-35 miske rotter.

DK 151957 B

9

De følgende præparationer A-C. belyser fremstillingen af udgangsmaterialer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Præparation A

5,6-dichlor-2-ioxo-l-benzimidazolineddikesyreethylester blev fremstillet i overensstemmelse med fremgangsmåden 5 beskrevet af J. Davoll et al. i Journal of the Chemical

Society, side 314 (1960), idet man i dette tilfælde gik ud fra 4,5-dichlor-o-phenylendiamin. Produktet blev isoleret i ren form som ethylesteren, der smeltede ved 271-273 °C (dekomp.).

10 Analyse beregnet for C^H^gC^^O ^: C 45,69; H 3,49; N 9,69;

Fundet: C 45,68; H 3,74; N 9,66.

Præparation B

Til en grundigt omrørt opløsning af 348 mg (0,002 mol) l-isopropenyl-2-oxobenzimidazol [Journal of the Chemical 15 Society, side 308 (1960)] i 10 ml tørt N,N-dimethylfor mamid blev ved stuetemperatur (^25 °C) tilsat 96 mg (0,002 mol) 50% natriumhydrid i dispersion i mineralolie. Efter omrøring i yderligere 15 minutter ved stuetemperatur tilsattes 362 mg (0,002 mol) ethyl-2-brompropionat, 20 og den resulterende blanding blev derefter omrørt i 30 minutter ved den samme temperatur. Efter afslutning af dette trin blev den udreagerede reaktionsblanding hældt ud i vand og derpå ekstraheret med ethylacetat efterfulgt af tørring af de samlede organiske ekstrakter over vand-25 frit magnesiumsulfat. Efter fjernelse af tørringsmidlet ved filtrering og af opløsningsmidlet ved hjælp af ind-dampning under vacuum opnåede man en olieagtig inddamp-ningsrest, der derpå blev opløst i ethanol og behandlet med 1,0 ml 20 N vandig svovlsyre. Den således fremstil-

DK 151957 B

10 lede blanding blev derpå holdt under tilbagesvaling igennem 3 timer og endelig inddampet til omtrent tørhed under vacuum. Den således fremstillede inddampningsrest blev derpå opløst i ethylacetat og vasket med på hinanden følg-5 ende friske separate dele 1 N saltsyre, 1 N vandig natri umhydroxid og endelig med vand. Efter tørring af de vaskede organiske lag over vandfrit magnesiumsulfat og filtrering efterfulgt af inddampning af opløsningsmidlet fra filtratet under vacuum, opnåede man til slut 308 mg (66%) 10 ren a-(2-oxo-l-benzimidazolin)propionsyreethylester i form af en olieagtig inddampningsrest. Det rene produkt blev derpå karakteriseret ved hjælp af massespektroskopi (såvel som ved hydrolyse til den tilsvarende syre, der smeltede ved 176-178 °C).

Præparation C

15 En opløsning af 1,7 g (0,01 mol) l-isopropenyl-2-oxoben- zimidazol [Journal of the Chemical Society, side 308 (1960)] i 200 ml tørt tetrahydrofuran blev fremstillet ved stuetemperatur og behandlet med 1,0 g (0,01 mol) ethylacrylat i nærvær af 1,0 ml "Triton B" (registreret 20 varemærke for handelsproduktet benzyltrimethylammonium- hydroxid). Den således fremstillede blanding blev derpå holdt under tilbagesvaling i en periode af 2 timer og endelig inddampet til omtrent tørhed under vacuum til dannelse af inddampningsrest. Sidstnævnte materiale blev 25 derpå opløst i ethylacetat og vasket grundigt med vand efterfulgt af tørring over vandfrit magnesiumsulfat.

Efter fjernelse af tørringsmidlet ved hjælp af filtrering og af opløsningsmidlet ved hjælp af inddampning under vacuum opnåede man en ny inddampningsrest, som 30 blev opløst i 100 ml ethanol og behandlet med 5 ml 20 N vandig svovlsyre. Den sidstnævnte surt reagerende blanding fik lov til at stå ved stuetemperatur (-^25 °C) i 40 timer. Derefter blev den udreagerede reaktionsblanding

DK 151957B

11 inddampet til omtrent tørhed under vacuum, og den således opståede inddampningsrest blev opløst i ethylacetat. Efter vask af sidstnævnte opløsning successivt med friske separate portioner af henholdsvis vand og fortyndet van-5 dig natriumhydrogencarbonatopløsning efterfulgt af tør ring over vandfrit magnesiumsulfat på sædvanlig måde opnåede man til sidst et klart tørt filtrat, som derpå blev inddampet under vacuum, hvilket gav det ønskede produkt som inddampningsrest. Omkrystallisation af dette fra di-10 ethylether/n-hexan gav 1,58 g (68%)) af ren β-(2-οχο-1- benzimidazolin)propionsyreethylester med smeltepunkt 93-97 °C. Det rene produkt blev derpå karakteriseret ved hjælp af massespektroskopi.

De følgende eksempler 1-22 belyser fremgangsmåden ifølge 15 opfindelsen, medens eksempel 23 belyser de fremstillede forbindelsers virkning som aldosereductase-inhibitorer.

EKSEMPEL 1

Til en grundigt omrørt opløsning af 880 mg (0,004 mol) 2-oxo-l-benzimidazolineddikesyreethylester [fremstillet ifølge den procedure, der er beskrevet af J. Davoll et 20 al. i Journal of th'e Chemical Society, side 314 (1960)] i 20 ml tørt N,N-dimethylformamid blev ved stuetemperatur (^ 25 °C) tilsat 184 mg (0,004 mol) 50% natriumhydrid-dispersion i mineralolie. Efter omrøring i yderligere 15 minutter ved stuetemperatur tilsattes 684 mg (0,004 mol) 25 benzylbromid, og den således fremstillede blanding blev omrørt i 30 minutter ved den samme temperatur.

Derefter blev den udreagerede reaktionsblanding langsomt hældt ud i 300 ml vand, og det udfældede faste stof blev opsamlet på et sugefilter, vasket grundigt med vand og 30 derpå lufttørret til konstant vægt. Omkrystallisation af dette rå produkt fra ethanol førte til 535 mg (43%) ren

DK 151957 B

12 3-benzyl-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyreethylester, snip. 122-124 °C.

Analyse beregnet for ^8^18^2^35 C 69,66; H 5,84; N 9,03; 5 Fundet: C 70,03; H 5,90; N 9,26.

EKSEMPEL 2

Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold) med undtagelse af, at 440 mg (0,002 mol) 2-oxo-l-benzimida-zolineddikesyreethylester blev omsat med 370 mg (0,002 10 mol) a-brom-p-xylen til dannelse af 510 mg (79¾) ren 3-(p-methylbenzyl)-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyreethyl-ester, smp. 103-105 °C.

Analyse beregnet for C^h^g^O^: C 70,35; H 6,22; N 8,64; 15 Fundet: C 70,20; H 6,27; N 8,54.

EKSEMPEL 3

Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold) med undtagelse af, at 880 mg (0,004 mol) 2-oxo-l-benzimida-zolineddikesyreethylester blev omsat med 640 mg (0,004 20 mol) p-chlorbenzylchlorid til dannelse af 1,03 g (75¾) ren 3-(p-chlorbenzyl)-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyre-ethylester, smp. 134-137 °C.

25

DK 151957 B

EKSEMPEL 4 13

Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold) med undtagelse af, at 440 mg (0,002 mol) 2-oxo-l-benzimida-zolineddikesyreethylester blev omsat med 313 mg (0,002 5 mol) p-methoxybenzylchlorid til dannelse af 510 mg {15%) ren 3-(p-methoxybenzyl)-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyre-ethylester, smp. 123-125 °C.

Analyse beregnet for C 67,04; H 5,92; N 8,23; 10 Fundet: C 67,29; H 6,14; N 8,15.

EKSEMPEL 5

Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold) med undtagelse af, at 2,2 g (0,01 mol) 2-oxo-l-benzimidazo-lineddikesyreethylester blev omsat med 1,95 g (0,01 mol) 15 3,4-dichlorbenzylchlorid til dannelse af 1,72 g (4596) ren 3-(3,4-dichlorbenzyl)-2-oxo-l-benzimidazolineddike-syreethylester, smp. 124-126 °C.

Analyse beregnet for C^gH-^C^^Oj: C 57,00; H 4,25; N 7,39; 20 Fundet: C 56,67; H 4,17; N 7,46.

EKSEMPEL 6

Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold) med undtagelse af, at 440 mg (0,002 mol) 2-oxo-l-benzimidazo-lineddikesyreethylester blev omsat med 319 mg (0,002 mol) 25 2,4-dichlorbenzylbromid til dannelse af 382 mg (50?ό) ren 3-(2,4-dichlorbenzyl)-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyre-

DK 151957 B

14 ethylester, smp. 124-126 °C.

Analyse beregnet for ciqH16C12N2°3: C 57,00; H 4,25; N 7,39;

Fundet: C 56,46; H 4,11; N 7,19.

EKSEMPEL 7 5 Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold) med undtagelse af, at 440 mg (0,002 mol) 2-oxo-l-benzimida-zolineddikesyreethylester blev omsat med 350 mg (0,002 mol) 1-chlormethylnaphthalen til dannelse af 340 mg (47%) 10 3-(a-naphthyl)methyl-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyre- ethylester, smp. 113-116 °C. Den analytiske prøve smeltede ved 116-118 °C efter omkrystallisation fra diethyl-ester/n-hexan, og den blev yderligere karakteriseret ved hjælp af massespektroskopi.

EKSEMPEL 8 15 Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold) med undtagelse af, at 289 mg (0,001 mol) 5,6-dichlor-2-oxo- 1-benzimidazolineddikesyreethylester blev omsat med 195 mg (0,001 mol) 3,4 dichlorbenzylchlorid til dannelse af 20 309 mg (69%) 3-(3,4-dichlorbenzyl)-5,6-dichlor-2-oxo-l- benzimidazolineddikesyreethylester, smp. 149-152 °C efter omkrystallisation fra n-hexan. Den analytiske prøve smeltede ved 152-154 °C efter en yderligere omkrystallisation fra ethylactat/n-hexan.

25 Analyse beregnet for .^Cl^^O-j: C 48,24; H 3,15; N 6,25;

Fundet: C 48,29; H 3,30; N 6,33.

DK 151957 B

EKSEMPEL 9 15

En opløsning af 425 mg (0,0014 mol) 3-benzy1-2-øxo-l-benzimidazolineddikesyreethylester (fremstillet som beskrevet i eksempel 1) i 10 ml ethanol blev behandlet med 1,4 ml 1 N vandig natriumhydroxidopløsning og 2 ml vand.

5 Efter omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur (·**^25 °C) blev den basiske vandige reaktionsblanding forsyndet med 5 ml vand og derpå gjort sur med 3 N saltsyre. Det udfældede faste stof blev derpå opsamlet under anvendelse af et sugefilter, vasket godt med vand og lufttørret til 10 konstant vægt, hvilket gav 345 mg (88%) ren 3-benzyl-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyre, smp. 200-203 °C. Smeltepunktet af den analytiske prøve var 200-202 °C efter om-krystallisation fra ethanol.

Analyse beregnet for ^6^14^2^31 15 C 68,07; H 5,00; N 9,93;

Fundet: C 68,20; H 5,13; N 9,96.

EKSEMPEL 10

Den i eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold) med undtagelse af, at 440 mg (0,00136 mol) ren 3-(p-methyl-20 benzyl)-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyremethylester (fremstillet som beskrevet i eksempel 2) blev anvendt som substratet ved hydrolysereaktionen (i stedet for 3-benzyl-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyreethylester). I dette tilfælde var det opnåede slutprodukt 3-(p-:methyl-25 benzyl)-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyre, smp. 196-198 °C.

Udbyttet af rent produkt udgjorde 370 mg (92¾).

Analyse beregnet for ^γΗ^^Ο^: C 68,90; H 5,44; N 9,46;

Fundet: C 68,50; H 5,28; N 9,39.

DK 151957 B

EKSEMPEL 11 16

Den i eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold) med undtagelse af, at 680 mg (0,00215 mol) ren 3-(p-chlor-benzyl)-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyreethylester 5 (fremstillet som beskrevet i eksempel 3) blev anvendt ; som substratet ved hydrolysereaktionen (i stedet for < 3-benzyl-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyreethylester).

I dette tilfælde var det opnåede slutprodukt 3-(p-chlorbenzyl)-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyre, smp.

10 201-203 °C. Udbyttet af rent produkt udgjorde 415 mg (66¾).

Analyse beregnet for C-^H^Cl^O-j: C 60,67; H 4,11; N 8,85;

Fundet: C 60,55; H 4,35; N 8,86. , EKSEMPEL 12 15 Den i eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold) med undtagelse af, at 340 mg (0,001 mol) ren 3-(p-methoxy-benzyl)-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyreethylester (fremstillet som beskrevet i eksempel 4) blev anvendt 20 som substratet ved hydrolysereaktionen (i stedet for ; 3-benzyl-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyreethylester).

I dette tilfælde var det opnåede slutprodukt 3-(p-methoxybenzyl)-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyre, smp.

200-202 °C. Udbyttet af rent produkt udgjorde 112 mg 25 (36¾).

Analyse beregnet for ^16^2^4,0,25^0 : C 64,44; H 5,26; N 8,84;

Fundet: C 64,16; H 4,99; N 8,72.

DK 151957 B

EKSEMPEL 13 17

Den i eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold) med undtagelse af, at 379 mg (0,001 mol) ren 3-(3,4-di.chlor-benzyl)-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyreethylester 3 (fremstillet som beskrevet i eksempel 5) blev anvendt som substratet ved hydrolysereaktionen (i stedet for 3-benzyl-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyreethylester).

I dette tilfælde var det opnåede slutprodukt 3-(3,4-dichlorbenzyl)-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyre, smp-10 183-185 °C. Udbyttet af rent produkt udgjorde 255 mg (73¾).

Analyse beregnet for : C 55,15; H 3,70; N 7,57;

Fundet: C 54,88; H 3,63; N 7,59.

EKSEMPEL 14 15 Den i eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold) med undtagelse af, at 350 mg (0,00092 mol) ren 3-(2,4-dichlorbenzyl)-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyreethyl-ester (fremstillet som beskrevet i eksempel 6) blew 20 anvendt som substratet ved hydrolysereaktionen (i sted et for 3-benzy1-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyreethy1-ester). I dette tilfælde var det opnåede slutprodukt 3-(2,4-dichlorbenzyl)-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyre, smp. 210-212 °C. Udbyttet af rent produkt udgjorde 203 25 mg (63¾).

Analyse beregnet for : C 54,72; H 3,45; N 7,98;

Fundet: C 55,05; H 3,89; N 7,74.

EKSEMPEL 15

DK 151957B

18

Den i eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold) med undtagelse af, at 300 mg (0,00083 mol) 3-(a-naphthyl)-methyl-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyreethylester (frem-5 stillet som beskrevet i eksempel 7) blev anvendt som substratet ved hydrolysereaktionen (i stedet for 3-benzyl-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyreethylester). I dette tilfælde var det opnåede slutprodukt 3-(a-naph-thyl)-methyl-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyre, smp.

10 208-210 °C, Udbyttet af rent produkt udgjorde 145 mg (53¾).

Analyse beregnet for ^20^16^2^31 C 72,28; H 4,85; N 8,43;

Fundet: C 72,10; H 5,00; N 8,30.

EKSEMPEL 16 15 Den i eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold) med undtagelse af, at 250 mg (0,00067 mol) 3-(3,4-dichlor-benzyl)-5,6-dichlor-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyre-ethylester (fremstillet som beskrevet i eksempel 8) blev 20 anvendt som substratet ved hydrolysereaktionen (i stedet for 3-benzyl-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyreethylester).

I dette tilfælde var det opnåede slutprodukt 3-(3,4-dichlorbenzyl)-5,6-dichlor-2-oxo-l-benzimidazolineddike-syre, smp. 212-214 °C efter omkrystallisation fra ethyl-25 acetat/n-hexan. Udbyttet af rent produkt udgjorde 170 mg (72¾).

Analyse beregnet for C^gN^Cl^^O ^: C 45, 71; H 2,38; N 6,67;

Fundet: C 45,56; H 2,62; N 6,71.

DK 151957 B

EKSEMPEL 17 19

Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold) med undtagelse af, at 440 mg (0,002 mol) 2-oxo-l-benzimidazo-lineddikesyreethylester blev omsat med 353 mg (0,002 mol) 5 2-chlormethylnaphthalen til dannelse af 583 mg (81¾) 3-(B-naphthyl)methyl-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyre-ethylester, der blev isoleret i form af en olie.

Den i eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold) med 10 undtagelse af, at 583 mg (0,00162 mol) 3-(3-naphthyl )-methyl -2-oxo-l-benzimidazolineddikesyreethylester blev anvendt som substratet ved hydrolysereaktionen (i stedet for 3-benzy1-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyreethylester).

I dette tilfælde var det opnåede slutprodukt 3-((3-naph-15 thyl)methyl-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyre, smp. 209- 211 °C. Udbyttet af rent produkt udgjorde 124 mg (23%).

Analyse beregnet for C20H16N2°3: C 72,28; H 4,85; N 8,43;

Fundet: C 71,96; H 4,95; N 8,34.

EKSEMPEL 18 20 Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold.) med undtagelse af, at 440 mg (0,002 mol) 2-oxo-l-benzimida-zolineddikesyreethylester blev omsat med 447 mg (0,002 mol) 2,2',4'-trichloracetophenon til dannelse af 380 mg 25 af råproduktet. Oprensning af dette materiale blev derpå opnået ved hjælp af søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af ethylacetat/n-hexan (i volumenfor-hbldet 2:1) som elueringsmiddel til dannelse af 146 mg (18%) ren 3-(2,4-dichlorbenzoylmethy1)-2-oxo-l-

DK 151957 B

20 benzimidazolineddikesyreethylester som et lysebrunt fast stof. Produktet blev derpå yderligere karakteriseret ved hjælp af massespektroskopi.

Den i eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget 5 (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold) med undtagelse af, at 146 mg (0,00036 mol) ren 3-(2,4-di-chlorbenzoylmethyl)-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyre-ethylester blev anvendt som substratet ved hydrolyse-reaktionen (i stedet for 3-benzyl-2-oxo-l-benzimidazolin-10 eddikesyreethylester). I dette tilfælde var det opnåede slutprodukt 3-(2,4-dichlorbenzoylmethy1)-2-oxo-l-benz-imidazolineddikesyre, smp. 230 °C (dekomp.). Udbyttet af rent produkt udgjorde 29 mg (21%).

Analyse beregnet for ^17^2^2^2^4 ’ ’ ^2^ : 15 C 52,59} H 3,37} N 7,29;

Fundet: C 52,81; H 3,39; N 7,22.

EKSEMPEL 19

Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold) med undtagelse af, at 210 mg (0,0007 mol) 5,6-dichlor-2-oxo-20 1-benzimidazolineddikesyreethylester (fremstillet ifølge den procedure, som er beskrevet i præparation A) blev omsat med 120 mg (0,0007 mol) benzylbromid til dannelse af råproduktet 3-benzyl-5,6-dichlor-2-oxo-l-benzimida-zolineddikesyreethylester, der blev anvendt i denne til-25 stand i det næste reaktionstrin (d.v.s. hydrolyse til den tilsvarende syre), idet yderligere oprensning ikke var nødvendig.

Den i eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold) med 30 undtagelse af, at det samlede udbytte af råproduktet

DK 151957B

21 3-benzyl-5,6-dichlor-2-oxo-2-benzimidazolineddikesyre-ethylester ovenfor blev anvendt som substratet ved hydrolysereaktionen (i stedet for 3-benzyl-2-oxo-l-ben/zimida-zolineddikesyreethylester). I dette tilfælde var .det op-5 nåede slutprodukt 3-benzyl-5,6-dichlor-2-oxo-l-benzimida- zolineddikesyre, smp. 211-213 °C. Udbyttet af rent produkt udgjorde 135 mg (55¾).

Analyse beregnet for ^’-^2^5^: C 54,55; H 4,04; N 7,48; 10 Fundet: C 54,03; H 3,98; N 7,63.

EKSEMPEL 20

Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget (under anvendeåse af de samme molære mængdeforhold) med undtagelse af, at 240 mg (0,0008 mol) 5,6-dichloT-2-oxo- 1-benzimidazolineddikesyreethylester blev omsat med 134 15 mg (0,00083 mol) p-chlorbenzylchlorid til dannelse af 3-(p-chlorbenzyl)-5,6-dichlor-2-oxo-l-benzimidazolin-eddikesyreethylester som det ønskede slutprodukt.

Den i eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold) med 20 undtagelse af, at det samlede udbytte af den ovenfor isolerede forbindelse 3-(p-chlorbenzyl)-5,6-dichl;or-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyreethylester blev anvendt som substratet ved hydrolysereaktionen (i stedet for 3-benzyl-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyreethylester).

25 I dette tilfælde var det opnåede slutprodukt 3-(p-chlor- benzyl)-5,6-dichlor-2-oxo-l-benzimidazolineddikesyre, smp. 213-216 °C (dekomp.). Udbyttet af rent produkt udgjorde 63 mg (20¾), og det sidstnævnte materiale blev derpå karakteriseret ved hjælp af massespektroskopi.

EKSEMPEL 21

DK 151957B

22

Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold) med undtagelse af, at 300 mg (0,0013 mol) a-(2-oxo-l-benzimi-dazolin)propionsyreethylester (fremstillet ifølge den 5 procedure, som er beskrevet i præparation B) blev omsat med 254 mg (0,0013 mol) 3,4-dichlorbenzylchlorid til dannelse af a-[3-(3,4-dichlorbenzyl)-2-oxo-l-benzimida-zolin]-propionsyreethyléster som det ønskede slutprodukt.

Den i eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget 10 (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold) med

undtagelse af, at det samlede udbytte af den ovenfor isolerede forbindelse a-[3-(3,4-dichlorbenzy1)-2-oxo-l-benzimidazolin]propionsyreethylester blev anvendt som substratet ved hydrolysereaktionen (i stedet for 3-15 benzyl-2-oxø^l-benzimidazolineddikesyreethylester). I

dette tilfælde var det opnåede slutprodukt a-[3-(3,4-dichlorbenzyl)-2-oxo-l-benzimidazolin]propionsyre, smp.

176-178 °C. Udbyttet af rent produkt udgjorde 23 mg (5¾).

20 Analyse beregnet for ^27^24^2^2^35 C 55,90; H 3,86; N 7,67;

Fundet: C 55,88; H 3,93; N 7,68.

EKSEMPEL 22

Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold) med 25 undtagelse af, at 702 mg (0,003 mol) β-(2-oxo-l-benzimida- zolin)propionsyreethylester (fremstillet ifølge den procedure, som er beskrevet i præparation C) blev omsat med 585 mg (0,003 mol) 3,4-dichlorbenzyl-chlorid til dannelse af3-[3-(3,4-dichlorbenzyl)-2-oxo-l-benzimidazolin]-pro-

DK 151957 B

23 pionsyreethylester som det ønskede slutprodukt.

Den i eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget (under anvendelse af de samme molære mængdeforhold) med undtagelse af, at det samlede udbytte af den ovenfor iso-5 lerede forbindelse 8-[3-(3,4-dichlorbenzyl)-2-oxo-l-benz- imidazolin]propionsyreethylester blev anvendt som substratet ved hydrolysereaktionen (i stedet for 3-b;e>nzyl- 2-oxo-l-benzimidazolineddikesyreethylester). I dette tilfælde var det opnåede slutprodukt β-[3-(3,4-dichlorben-10 zyl)-2-oxo-l-benzimidazolin]propionsyre, smp. 169-171 °C.

Udbyttet af rent produkt udgjorde 366 mg (34¾) .

Analyse beregnet for ^ : C 55,90; H 3,86; N 7,67;

Fundet: C 56,04; H 4,01; N 7,68.

EKSEMPEL 23 15 De følgende 3-(substitueret methyl)-2-oxo-l-benzimidazo- linalkansyreslutprodukter blev afprøvet ved et koncentrationsniveau på 10”^ M for deres evne til at reducere eller inhibere aldosereductase-enzymaktivitet ved hjælp af den fremgangsmåde, som er beskrevet af S. Hayman et al- i 20 Journal of Biological Chemistry, bind 240, side 877 (1965), og som modificeret af K. Sestanj et al. i US patenfskrift nr. 3 821 383. I hvert enkelt tilfælde var det anvendte substrat delvis oprenset aldosereductase-enzym, der var udvundet af linser fra kalveøjne.

25 De med hver enkelt forbindelse opnåede resultater er vist i det følgende som dens procentvise inhibering af enzymaktiviteten (?o) ved det bestemte valgte koncentraticnsniveau (10"^M): -4 24

DK 151957 B

Forbindelse fra % Inhiberinq ved 10 M

Eksempel 9 84 " 10 86 11 88 " 12 88 " 13 89 ;

" 14 87 I

" 15 92 " 16 82 i " 17 86 1 " 18 71 " 19 89 " 21 91 " 22 90

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-substitu-erede 2-oxo-l-benzimidazolinalkansyrer med formlen: . ,Υ-COOR I I ^>=-0 I hvori X og enten begge er hydrogen eller begge er chlor, Y er méthylen eller ethylen, og Z er naphthyl-5 methyl, benzyl eller benzylmethyl, hvilke benzyl- eller benzoylmethylgrupper eventuelt er mono- eller disubstitueret i ringen med chlor, methyl eller methoxy, eller alkylestere med 1-4 carbonatomer i alkyldelen eller usubstituerede amidderivater deraf, eller salte af sådan-10 ne syrer med baser indeholdende farmakologisk -'acceptable kationer, kendetegnet ved, at man i nærvær af et basisk kondenseringsmiddel omsætter en 2-oxo-l-benzimidazolinalkansyreester med formlen: ,Υ-COOR O hvori X, X"*· og Y har den ovenstående betydning, og R be-13 tyder alkyl med 1-4 carbonatomer, med et organisk halo- DK 151957 B genid med formlen ZHal, hvori Z har den ovenstående betydning, og Hal betyder chlor, brom eller iod, til dannelse af en alkylester af en 3-substitueret 2-oxo-l-benzimidazolinalkansyre med formlen I, hvorpå man, om 5 ønsket, hydrolyserer denne ester til den tilsvarende frie syre og derpå, om ønsket omdanner syren til det tilsvarende usubstituerede amidderivat deraf eller til et salt af syren med en base indeholdende en farmakologisk acceptabel kation.

2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kende tegnet ved, at der anvendes stort set ækvimolære mængder af 2-oxo-l-benzimidazolinalkansyreesteren og det organiske halogenid.

3. Analogi fremgangsmåde ifølge krav 1, kende- 15 tegnet ved, at der som basisk kondenseringsmiddel anvendes et alkalimetalhydrid.

4. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at kondensationsomsætningen udføres i et rekationsinert polært organisk opløsningsmiddel 20 ved en temperatur på 5 - 35 °C.

5. Analogifremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at der som opløsningsmiddel anvendes et N,N-di(lavere alkyl)lavere alkanoamid.