DK152207B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af sulfinylacetamid- eller malonamid-derivater eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af sulfinylacetamid- eller malonamid-derivater eller syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK152207B
DK152207B DK140878AA DK140878A DK152207B DK 152207 B DK152207 B DK 152207B DK 140878A A DK140878A A DK 140878AA DK 140878 A DK140878 A DK 140878A DK 152207 B DK152207 B DK 152207B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
crl
effect
doses
general formula
mice
Prior art date
Application number
DK140878AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK140878A (da
DK152207C (da
Inventor
Louis Lafon
Original Assignee
Lafon Labor
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lafon Labor filed Critical Lafon Labor
Publication of DK140878A publication Critical patent/DK140878A/da
Publication of DK152207B publication Critical patent/DK152207B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK152207C publication Critical patent/DK152207C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DK 1S2207B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte sulfinylacetamid- eller malon-amid-dervater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, der er terapeutisk anvendelige, især i midler, der er virksomme over for centralnervesystemet.
De omhandlede forbindelser har især vist sig at udøve (hos mennesker) en psykostimulerende anti-depressionsvirkning, der i sin virkemåde er forskellig fra såvel amfetamin-produkternes som de tricycliske anti-depressionsmidlers virkemåde.
De omhandlede hidtil ukendte forbindelser har den i krav l's indledning angivne almene formel I, og fremgangsmåden ifølge
DK 152207B
' 2 opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
I efterfølgende tabel er anført 3 forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
—p-1-i—DK'1157207 B
+3 cd id ' no o 3 o o ft vo h
Q) v£> O CO
-PH Ο H
HI U) I
0)-4- A O
s vo i-1 co CQ Η H .
H
O
ffi < o 0 ?
C\J VO
<J ffi ffi EC r-l
I \J H
Cd cm g K Ό I O 0) O >
0 ----M
> “ 5 o I ^ 1 o i g N N ^ 8 8 » /A O S 13 ^ - XX A Λ A 1 5 i I ,ϋ B ^ - ΰ 0) Ό β Ο) Ρ π) > to r—f •Η μ
U
0) β a tu
1 Q
d VO CM CM ·* Φ C·» -4- A — -d <1- A A td Ο Ο O O '-' W -4- -4- -4-
g å a I
o o o o Ϊ3 ' 4
DK 152207 B
A betegner fortrinsvis grupperne H, C^CI^OH eller
CH2CH2NQ
Ved farmaceutisk acceptable syreadditionssalte forstås her sådanne syreadditionssalte, som dannes ved omsætning af den frie base med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre.
i
Forbindelser med den almene formel I fremstilles efter en i sig selv kendt fremgangsmåde ved anvendelse af klassiske kemiske omsætninger. Den ifølge opfindelsen anvendte fremgangsmåde består i, at man omsætter et syrederivat med den almene formel: Οχ z - CH2 - CO - x (II) O7 hvori Z har den i krav 1 anførte betydning, og hvori X betyder en (C^-Cg)-alkoxygruppe eller et af halogenatomerne F, Cl,
Br, I, idet det foretrukne halogen er chlor, med en amin med formlen: H2N - A (III) hvori A har den i krav 1 anførte betydning.
Sulfinylforbindelserne (Z =7 -ΠΗ50-) kan fremstilles efter denne fremgangsmåde eller i overensstemmelse med en variant, som består i at omsætte en thioforbindelse med den almene formel:
DK 152207B
5 0\ CH - S - CH0 - CO - Hal (Ila) d hvori Hal betyder F, Cl, Br, I, med chlor som det foretrukne halogenatom, med aminen med den almene formel III til dannelse af det tilsvarende thioamid, som man oxiderer med H2O2 til dannelse af det ønskede sulfinylderivat.
Det anbefales at anvende en terapeutisk blanding indeholdende t i forbindelse med et fysiologisk acceptabelt fortyndingsmiddel, mindst en forbindelse med den almene formel I eller et af disses farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres ved hjælp af følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
Benzhydrylsulfinvl-acetamid - SO - CH9 - CO - NH? o/
s DK 152207 B
1°) Benzhydrylthio-acetylchlorid I en trehalset kolbe, der er forsynet med tilbagesvaler og en tilsætningstragt, anbringes 19,5 g (0,076 mol) benzhydrylthio-eddikesyre i 114 ml benzen. Blandingen opvarmes, og man tilsætter dråbe for dråbe 19 ml thionylchlorid. Når tilsætningen er afsluttet, fortsættes tilbagesvalingen i ca. 1 time Man køler, filtrerer, og afdamper derpå benzenen og det overskydende thionylchlorid. På denne måde opstår en klar orangefarvet olie.
2°) Benzhydrylthio-acetamid I en trehalset kolbe, der er forsynet med tilbagesvaler og en tilsætningstragt, anbringes 35 nil ammoniak i 40 ml vand og man tilsætter dråbe for dråbe benzhydrylthio-acetylchloridet opløst i ca. 100 ml methylenchlorid. Når tilsætningen er afsluttet, vaskes den organiske fase med en fortyndet opløsning af natriumhydroxid, den tørres over Na£S0^, opløsningsmidlet afdampes, og inddampnings-resten genopløses i diisopropylether; herved udkrystalliseres benz-hydrylthio-acetamidet. På denne måde fremstilles 16,8 g (udbytte = 86%) af produktet. Smeltepunkt = 110°C.
3°) CRL 40476 I en kolbe anbringes 14,39 g (0,056 mol.) benzhydryl-thioacetamid, der tilsættes 60 ml eddikesyre og 5,6 ml HgOg (ca. 110 volumen). Blandingen får lov at henstå til reaktion natten over ved 40°C, derpå tilsættes ca. 200 ml vand; stoffet CRL 40476 udkrystalliserer. Ved omkrystallisation ud fra methanol opnås 11,2 g benz-hydrylsulfinylacetamid.
Udbytte; 73%
Smeltepunkt = 164-166°C.
EKSEMPEL 2
Eksempel 2 angår fremstillingen af benzhydrylsulfinyl-acetamid (CRL 40476), som også var genstand for det ovennævnte eksempel
DK 152207 B
7 1, men i industriel målestok.
a) Syntese af benzhydrylthioeddikesyre I en reaktionsbeholder på 20 1 opløses 1,003 kg thiocarbamid i 5,72 1 48% hydrogenbromid og 0,880 vand. Man opvarmer til 60 °C og tilsætter 2,024 kg benzhydrol. Man hæver temperaturen til 95 °C og lader derpå nedkøle til omgiveIsestemperatur 15-25 °C. Man frafiltrerer krystallerne og vasker dem med vand. Man opslæmmer i 5,5 1 vand og anbringer dem i en reaktionsbeholder på 20 1 sammen med 3,5 1 natronlud (d = 1,33). Man opvarmer til 70 °C og indhælder langsomt 1144 g chloreddikesyre opløst i 2,2 1 vand. Man vedligeholder tilbagesvalingen i 30 minutter efter indhældningen af chloreddikesyren. Man lader nedkøle til omgivelsernes temperatur (således dannes benzhydrylthioeddikesyren, som man ikke isolerer).
b) Syntese af benzhvdrylsulfinvleddikesyre I den i det foregående afsnit dannede reaktionsblanding indhælder man igennem 3 timer ved 30°C 1,430 1 hydrogenperoxid af styrken 130 volumen. Man indhælder derpå 22 1 vand, frafiltrerer det uopløselige, og gør derpå surt med saltsyre (d = 1,18). Man filtrerer, vasker med vand med opslæmning og tørrer. Således opsamles benzhydrylsulfinyleddikesyren.
c) Syntese af methvlbenzhydrvlsulfinylacetat
Den i ovenstående afsnit nævnte syre anbringes i en reaktionsbeholder på 20 1 sammen med 6 1 vand. Der tilsættes 1,1 liter natronlud (d = 1,33) og 1,848 kg natriumhydrogencarbonat. Der tilsættes 2,1 liter dimethylsulfat. Efter 1 times forløb podes til krystallisation. Man filtrerer, tørrer og vasker, på den måde dannes methylbenzhydrylsulfinylacetat.
8
DK 1S2207B
d) CRL 40476 I en·kolbe på 10 liter opløses 1 kg methylbenzhydrylsulfinyl-acetat i 3,5 liter vandfri methanol. Derpå gennembobles med stor hastighed NH^ i en time, hvorefter man lader henstå til omsætning i 4 timer. Man filtrerer, tørrer og vasker med vand. Ved omkrystallisation ud fra blandingen vand/methanol (4:1) rumfang/rumfang og derpå ud fra blandingen vand/methanol (9:1) rumfang/rumfang og tørring under vacuum opnår man stoffet CRL 40476 (som fremtræder i form af et hvidt, krystallinsk pulver).
Smeltepunkt (Kofler-bænk): 164-166°C.
Totaludbytte (beregnet ud fra benzhydrol): 41%.
I det efterfølgende er omtalt resultaterne af farmakologiske afprøvninger, som man har foretaget med forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen, især stofferne CRL 40476, CRL 40542 og CRL 40543.
• I det efterfølgende, når ikke andet er tydeligt angivet, er hvert afprøvet produkt blevet indgivet intraperitonealt i suspension i en gummiopløsning (gummi arabicum), og i et rumfang på 20 ml/kg for mus og på 5 ml/kg for rotter.
FORSØG MED STOFFET CRL 40476
I - TOXICITET
Ved en dosering på 1024 mg/kg er indgiften af CRL 40476 efterfulgt af en formindskelse i bevægelses-aktiviteten, idet gangarten er unormal, af kortåndethed og af konvulsioner, som opstår 40 minutter efter indsprøjtningen; forsøgsdyret findes i død tilstand efter 24 timer. Ved dosering på 512 mg/kg er symptomerne identiske, men forsøgsdyret overlever. Ved dosis 256 mg/kg bemærker man frem for alt en hyper-bevægelighed ledsaget af en snøften, som måske er stereotyp; gangarten er unormal og forsøgsdyret udviser kortåndethed. Ved dosis 128 og 64 mg/kg er hyper-
DK 152207 B
9 bevægeligheden og den stereotype snøften stadig tilstede i mere end 3 timer. Den højeste, ikke-dødelige dosis per os LDQ større end 512 mg/kg.
II - INTERAKTION MED APOMORPHIN
1°) Rotte
Grupper på hver 6 rotter modtog en subcutan indsprøjtning på 0,5 mg/kg apomorphin 30 minutter efter indgiften af CRL 40476.
Man konstaterer, at stoffet CRL 40476 ved kraftig dosering synes moderat at forstærke apomorphinens stereotypier.
2°) Mus
Grupper på 6 mus modtog stoffet CRL 40476 30 minutter før subcutan indsprøjtning af 1 mg/kg apomorphin. Man iagttager, at CRL 40476 ikke modvirker den hos mus ved apomorphin fremkaldte hypothermi, de stereotype bevægelser samt den oprejste adfærd.
III - INTERAKTION MED AMPHETAMIN
Amphetamin (2 mg/kg) indsprøjtes intraperitonealt på grupper af 6 rotter 30 minutter efter indgiften af CRL 40476. Man konstaterer, at CRL 40476 ikke udøver nogen virkning over for de til amphetaminet knyttede stereotypier.
IV - INTERAKTION MED RESERPIN
Grupper på 6 mus modtog en intraperitoneal indsprøjtning af reser-pin (2,5 mg/kg) 4 timer før indgiften af CRL 40476. Man iagttog derpå virkningen i forbindelse med temperaturen og i forbindelse med nedsynkning af det øvre øjenlåg: 1°) Virkning på temperaturen
Stoffet CRL 40476 i doser på 16, 64 og 256 mg/kg modvirker delvis reserpinets temperatursænkende virkning.
10 DK 152207 B
2°) Virkning på nedsynkning af øvre øjenlåg (ptosis)
Reserpinets fremkaldelse af nedsynkning af øjenlåget modificeres ikke med stoffet CRL 40476.
V - INTERAKTION MED OXOTREMORIN
Oxotremorin (0,5 mg/kg) indgives intraperitonealt til grupper på 6 mus 30 minutter efter indgift af CRL 40476. Man iagttager derpå virkningen over for temperaturen, rystebevægelserne og de perifere cholinerge symptomer.
1°) Virkning på temperaturen
Den ved oxotremorin fremkaldte hypothermi modificeres ikke af CRL 40476.
2°) Virkning på rystebevægelseme CRL 40476 har ingen virkning over for de ved oxotremorin fremkaldte rystebevægelser.
3°) Virkning på de perifere cholinerge symptomer CRL 40476 modificerer ikke den hypersekretion af tårer og spyt samt afføring, som følger efter indgift af oxotremorin.
VI -VIRKNING PÅ FIRE-DØRS PRØVEN. TRÆKKEEVNEN OG ELECTROCHOCK
Prøven udføres på hold af 10 mus 30 minutter efter indgift af CRL 40476. Man iagttager, at CRL 40476 medfører en forøgelse af antallet af forkerte gennemgange (sandsynligvis i forbindelse med ophidsende virkning), at den ikke fremkalder en større nedgang i bevægeisesstyrke, og at den ved kraftige doseringer (fra 64 til 256 mg/kg) modvirker electrochocks krampevirkninger.
DK 152207B
11
VII - VIRKNING PÅ SPONTAN BEVÆGELIGHED (MOTTT.TTETP
Mus (12 for hver dosis, 24 kontrol) modtog CRL 40476 ved forskellige tidspunkter før de blev placeret i et aktivitetsmåleud-styr (tiden 0); deres bevægelighed blev iagttaget gennem 30 minutter.
1°) Intraperitoneal indgift a) CRL 40476 indgivet til tiden - 15 minutter b) CRL 40476 indgivet til tiden - 30 minutter c) CRL 40476 indgivet til tiden - 1 time d) CRL 40476 indgivet til tiden - 2 timer e) CRL 40476 indgivet til tiden - 4 timer CRL 40476 medfører ved intraperitoneal indgift en tydelig forøgelse af bevægeligheden allerede ved 16 mg/kg. Denne virkning sætter hurtigt ind ( </15 minutter) og når et maximum 30 til 60 minutter efter indsprøjtningen, hvorefter den aftager, idet virkningstiden er proportionel med dosisstørrelsen.
2°) Indgift gennem maven a) CRL 40476 indgivet til tiden - 15 minutter b) CRL 40476 indgivet til tiden - 30 minutter c) CRL 40476 indgivet til tiden - 1 time d) CRL 40476 indgivet til tiden - 2 timer e) CRL 40476 indgivet til tiden - 4 timer CRL 40476 indgivet gennem maven i doseringer på 64 mg/kg og derover medfører en betydelig hyper-bevægelighed begyndende næsten umiddelbart efter indsprøjtningen og varende mindst 2 timer.
Det er sandsynligt, at ved svagere doseringer (32 og 16 mg/kg) er denne virkning stadig tilstede, men den varer kortere tid.
DK 152207 B
12 3°) Virkning af gentagne indgivninger
Mus (12 for hver dosering, 24 kontrol) modtog dagligt i 5-dage en intraperitoneal indgift af destilleret vand eller af CRL ; 40476. Den sidste dag blev dyrene anbragt i aktivitetsmåleinstrumenter i 30 minutter efter den sidste indgift og deres bevægelighed blev noteret gennem 30 minutter.
Ved gentagen indgift hver dag gennem 5 dage bevarer CRL 40476 sin virkning på musenes bevægelighed; denne er hverken formindsket eller forstørret i forhold til virkningen af en enkelt indsprøjtning.
VIII - VIRKNING PÅ AGGRESSIVITET MELLEM GRUPPER
Efter 3 ugers ophold i hver sin halvdel af en kasse, som var adskilt med et ikke gennemsigtigt skillerum, modtog grupper på 3 musstoffet CRL 40476. En halv time senere blev de bragt sammen ved fjernelse af skillerummet og man bemærker antallet af slagsmål, som opstod inden for 10 minutter. Man iagttager, at CRL 40476 ikke udøver nogen klar virkning på musenes aggressivitet i grupperne.
IX - INTERAKTION MED ΗΥΡΝ0ΤΙΚΑ 1°) Chloral
Grupper på 10 mus modtog CRL 40476 30 minutter før indgift af en hypnotisk dosis af chloral (400 mg/kg, intraperitonealt).
Ved svag dosering (16 og 32 mg/kg) formindsker CRL 40476 signifikant varigheden af den ved chloral fremkaldte søvn. Ved forøgelse af doseringerne forsvinder denne virkning, men antallet af mus, der sover, formindskes.
2°) Metaqualon
Metaqualon (125 mg/kg) indsprøjtes intraperitonealt i grupper på 10 mus 30 minutter efter indgift af CRL 40476.
DK 152207B
13
Ved svag dosering modificerer CRL 40476 ikke varigheden af den søvn, der fremkaldes ved metaqualon, men ved forøgelse af doseringerne formindskes antallet af mus, som sover ind, ligesom varigheden af søvnen vokser signifikant.
3°) Pentoharhital
Denne afprøvning blev udført på de mus, der blev anvendt til iagttagelse af deres bevægelighed efter gentagne indgivninger af CRL 40476. Pentobarbital (50 mg/kg, intraperitonealt) blev indsprøjtet mus så snart, man havde afsluttet iagttagelsen af deres spontane bevægelighed, d.v.s. 60 minutter efter sidste indgift af CRL 40476.
CRL 40476 modificerer ikke længden af den med barbituratet fremkaldte søvn. Ved gentagne indgivninger medfører den en formindskelse af længden af søvnen i forhold til virkningen af en enkelt indgift.
X - INTERAKTION MED YOHIMBIN
CRL 40476 indgives til mus fordelt i grupper på 5 1 time før indsprøjtning af sub-toxisk dosis af yohimbinhydrochlorid 30 mg/kg, subkutant). Dødeligheden iagttages 24 timer senere.
Man iagttager, at CRL 40476 forstærker yohimbins toxicitet.
XI - INTERAKTION MED 5-HYDR0XYTRYPT0PHAN OG I.M.A.O.
Hold på 10 mus modtog en indgift gennem maven af Nialamid (20 mg/kg) 18 timer før intraperitoneal indsprøjtning af d,l-5-HTP. Ved doseringer på 32, 64 og 128 mg/kg medførte CRL 40476 ikke forstærkning af de almindelige rystelser og af hovedrystelserne. Ved 256 mg/kg fremkaldte de en forøgelse af antallet af mus, der frembød generaliserede rystelser, samtidigt med, at der opstod en betydelig dødelighed (30%).
14
DK 152207B
s XII - VIRKNING OVER FOR NOGLE ADFÆRDSFORSTYRRELSER FREMKALDT VED FORSKELLIGE MIDLER_ 1°) Bevægelighed reduceret ved tilvænning
Efter 18 timers ophold modtog musene CRL 40476. De blev straks efter ført tilbage til deres respektive indelukker, og en halv time senere begyndte iagttagelsen af deres bevægelighed, som blev fortsat i 30 minutter. Man bemærker, at CRL 40476 virker allerede ved doser på 2 mg/kg, man bemærker en tydelig reproducerbarhed allerede ved doser på 2 eller 4 mg/kg. Denne virkning er meget klar ved 8 og 16 mg/kg.
2°) Bevægelighed reduceret ved virkning af lavt oxygentryk 30 minutter efter at have modtaget CRL 40476 underkastes musene en ved lavt tryk fremkaldt oxygenmangel (trykformindskelse på 600 mmHg i løbet af 90 sekunder, ophold på 45 sekunder), derpå anbringes de i et aktivitetsmåleudstyr, hvor deres bevægelighed noteres gennem 10 minutter. Man iagttager, at ved doseringer større end 16 mg/kg medfører CRL 40476 en forbedring i .genvindingen af bevægeligheden hos de mus, hvis bevægelighed var blevet undertrykt ved indvirkning af lavt oxygentryk.
3°) Kvælende oxygenmangel
Mus (10 per dosering, 20 kontrol) modtog en intraperitoneal indsprøjtning af gallamintriiodethylat i en dosis på 32 mg/kg, 30 minutter efter indgivelse af CRL 40476, og man iagttager forsinkelsen i fremkomsten af kramper og død. Man iagttager, at CRL 40476 i doseringer på 256, 128, 64 og 32 mg/kg ikke medfører forøgelse af forsinkelsen af fremkomsten af kramper og af død.
4°) Forlænget konditionering til undvigelse
Rotter anbragt i en såkalt shuttle-box oplæres til at undgå et elektrisk stød (5 sekunder) ved at skifte opholdsrum. 3 sekunder
DK 152207B
15 forud for stødet fremkommer et lyd- og et lyssignal, hvilket indtræffer hvert "tyvende sekund. Når dyrene er fuldstændigt tilvænnede, forbliver de lydige over for signalet og eventuelt over for stødet indtil det tilsyneladende bortfald af tilvænningen, som almindeligvis finder sted efter 24 timers forløb.
CRL 40476 indgives derpå intraperitonealt og den eventuelle genoptagelse af undvigelserne optælles, indtil virkningen forsvinder; CRL 40476 i dosis i 128 mg/kg fremkalder en ganske klar genoptagelse af undvigelserne hos de dyr, hvis tilvænning tilsyneladende var forsvundet, som følge af en forlængelse af afprøvningen. Ved lavere dosis (64 mg/kg) er denne effekt praktisk talt ikke tilstede.
XIII - YDERLIGERE FORSØG MED CRL 40476
Disse forsøg har til formål at undersøge virkningen på mus af CRL 40476 på henholdsvis a) rektal-temperaturen, b) interaktionen med apomorphin (1 eller 16 mg/kg) og c) den såkaldte "opgivende” holdning eller adfærd.
CRL 40476 blev indgivet intraperitonealt i suspension i en opløsning af gummi arabicum i en mængde på 20 mg/kg på hanmus, NMRI, Evic Ceba.
XHIa - INDVIRKNING PÅ REKTAL-TEMPERATUREN
Man anbringer musene (6 for hver dosering) 30 minutter før indgift af CRL 40476 eller af apomorphin isoleret i kasser af små dimensioner (4,5 x 7 x 11 cm). Deres temperatur måles på forskellige tidspunkter ved hjælp af en sonde med termoelement R M 6 forbundet med et elektrisk termometer af far- brikatet ELLAB T E-*.
D
CRL 40476 udøver ingen virkning på musens rektal-temperatur.
Subcutant indgivet apomorphin udviser en klar hypotermiserende virkning.
DK 152207Β τ.·*.
16
XIIIb - INTERAKTION MED APOMORPHIN
Musene fik indgivet CRL 40476 1/2 time eller 60 minutter før subcutan indsprøjtning af apomorphin i en dosis på 1 eller 16 mg/kg.
1) Indgift 50 minutter før apomorphin a) Apomorphin 1 mg/kg b) Apomorphin 16 mg/kg.
CRL 40476 i doseringer på 32, 128 og 256 mg/kg modvirker meget moderat den hypotermi, som fremkaldes af apomorphin, uden at modificere på tilbøjeligheden til oprejst tilstand og den stereotype adfærd.
2) Indgift 60 minutter før apomornhin Apomorphin 16 mg/kg CRL 40476 indgivet 60 minutter før apomorphin modificerer praktisk taget ikke den hypotermi, som frembringes af apomorphin, og den modificerer ikke tilbøjeligheden til oprejst tilstand og den stereotypiske adfærd.
XIIIc - INDVIRKNING PÅ DEN SÅKALDTE »OPGIVENDE» HOLDNING
En halv time efter at have modtaget CRL 40476 anbringes musene (hanmus, CD-^, Charles River) i et bægerglas, som er fyldt med vand op til en højde af 6 cm.
Man noterer sig den totale varighed af ubevægeligheden mellem det andet og det sjette minut efter neddypningen.
CRL 40476 formindsker klart allerede ved en dosering på 8 mg/kg varigheden af ubevægeligheden. Virkningen tiltager med doseringen, og ved 32 mg/kg er formindskelsen af ubevægelig-
DK 152207 S
17 hedstiden sammenlignelig med den, som man iagttager under anvendelse af 16 mg/kg af stoffet desipramin.
XIV - KONKLUSIONER
CRL 40476 udøver ingen virkning på musens rektal-temperatur.
Den adskiller sig derigennem fra virkningen af amphetamin-produkter, som fremkalder en hypertermi.
CRL 40476 modvirker praktisk talt ikke den hypotermi, som fremkaldes ved 1 og med 16 mg/kg apomorphin, og den modificerer ikke adfærden med oprejst tilstand og de stereotypiske adfærd.
Amphetamin-produkterne og de tricycliske anti-depressions-midler, som er beta-adrenergiske stimuleringsmidler, anta-goniserer klart den hypotermi, som fremkaldes af apomorphin.
Det skal bemærkes, at ved den ovenfor beskrevne afprøvning for "opgivende” holdning formindsker CRL 40476 allerede ved en dosis på 8 mg/kg varigheden af ubevægeligheden. Denne dosis medfører ikke hyperaktivitet; men den stamme af mus, som er anvendt til afprøvningen af "opgivende" holdning (CD-^, Charles River) er forskellig: :fra den, som anvendes til bevægelighedsaktivitetsundersøgelser (NMRI, Evic Ceba).
CRL 40476 frembyder således et neuropsykofarmakologisk spektrum kendetegnet ved: - tilstedeværelsen af: ophidselse med hyper-reaktionsevne hyper-bevægeli ghed - fraværet af: stereotype bevægelser (undtaget ved meget kraftige doseringer) forstærkningen af virkningen af apomorphin og af ampheta-min.
DK 152207 B
18 CRL 40476 kunne iøvrigt på visse punkter nærme sig anti-depressions-midlerne af imipramingruppen (antagonist-virkning over for reserpin-fremkaldt hypotermi, forstærkelse af yohimbins toxicitet); men fraværet af forstærkelse af virkningen af 5-HTP samt af den med apo-morphin fremkaldte hypotermi bevirker, at stoffet udgør et ganske særligt tilfælde inden for denne pharmakologiske gruppe.
Endelig bevirker tilstedeværelsen af en bevægelsesstimulation hos mus, hvis bevægelighed er blevet reduceret ved til... lukkede rum,i doser, som ikke fremkalder hyper-bevægeligheden, at der synes at være tale om en mere betydelig psykisk stimulation end en aktivitetsstimulation.
FORSØG MED CRL 40452 OG CRL 40545
I - TOXICITET
Dosis DLq for CRL 40542 er større end 1024 mg/kg, for CRL 40543 er den større end 512 mg/kg. Ved doseringer på 256 mg/kg og 128 mg/kg iagttager man for begge produkter en hyper-reaktionsevne.
De efterfølgende afprøvninger er blevet udført i overensstemmelse med de ovenfor for CRL 40476 beskrevne forsøgsbetingelser og fremgangsmåder.
II - INTERAKTION MED AP0M0RPHIN
Man iagttager, (i) at hos rotten forstærker CRL 40542 den ved apomorphin fremkaldte stereotopi, mens CRL 40543 ikke modificerer de ved apomorphin fremkaldte stereotype optrædelsesformer, samt (ii), at hos mus modificerer begge produkterne i doseringer på 1 mg/kg og 16 mg/kg ikke den ved subkutan indsprøjtning af apomorphin i doseringer på 1 mg/kg og 16 mg/kg fremkaldte hypotermi og stereotype optrædelsesformer.
DK 152207 B
19
III - INTERAKTION MED AMPHETAMIN
I dosering på 256 mg/kg forstærker CRL 40542 amphetamin-fremkaldte stereotypier. I modsætning hertil modificerer CRL 40543 ikke sådanne .
IV - INTERAKTION MED RESERPIN
Den ved reserpin fremkaldte hypotermi antagoniseres ved CRL 40542 i dosis på 128 mg/kg og forværres ved en dosis på 512 mg/kg. CRL 40543 modificerer ikke den ved reserpin fremkaldte hypotermi.
Begge stofferne CRL 40542 og 40543 er uden virkningen over for den reserpin-fremkaldte nedsynkning af øvre øjenlåg (ptosis).
V - INTERAKTION MED 0X0TREM0RIN
CRL 40542 i doseringer på 32 mg/kg og 128 mg/kg samt CRL 40543 i dosering på 256 mg/kg modvirker den af oxotremorin fremkaldte hypotermi. Begge produkterne har ingen indflydelse på de ved oxotremorin fremkaldte rystebevægelser eller på de perifere choliner-ge symptomer.
VI - VIRKNING PÅ FIRE-DØRS PRØVEN. TRÆKKEEVNEN OG ELECTROCHOCK
CRL 40542 (i doseringer på 32 mg/kg og 128 mg/kg) samt CRL 40543 (i doseringer på 128 mg/kg og 256 mg/kg) medfører en forøgelse af antallet af fejlagtige gennemgange. CRL 40542 (i doseringer på 32 mg/kg, 128 mg/kg og 512 mg/kg) modvirker electrochocks krampevirkning, i modsætning hertil modificerer CRL 40543 (i doseringer på 128 mg/kg og 256 mg/kg) ikke den nævnte krampevirkning.
VII - VIRKNING PÅ SPONTAN BEVÆGELIGHED (MOTILITET) CRL 40542 synes at modificere den spontane bevægelighed. CRL 40543 medfører i dosering på 256 mg/kg en forøgelse af den spontane bevægelighed hos mus.
20 DK 152207 B
VIII - VIRKNING PÅ AGGRESSIVITET MELLEM GRUPPER
CRL 40542 fremkalder ikke væsentlig modifikation af aggressiviteten mellem grupperne. CRL 40543 i doseringer på 16 til 256 mg/kg medfører en formindskelse af antallet af slagsmål.
IX - VIRKNING OVER FOR NOGLE ADFÆRDSFORSTYRRELSER FREMKALDT VED
FORSKELLIGE MIDLER_ ' CRL 40542 (allerede fra doseringer på 8 mg/kg) og CRL 40543 (i doseringer på 16 og 64 mg/kg) medfører en genoptagelse af bevægelsesvirkningen hos mus, hvis bevægelighed er blevet nedsat ved ophold i samme indelukke.
CRL 40542 (i doseringer på 32, 64 og 128 mg/kg) og CRL 40543 (i doseringer på 258 mg/kg) medfører en forbedring af genvinding af bevægeligheden hos rum, hvis bevægelighed er blevet nedsat som følge af et angreb af formindsket oxygentryk.
Med hensyn til kvælnings-oxygenmangel, medfører CRL 40542 og CRL 40543 i kraftige doseringer en afkortning af forsinkelsen i fremkomsten af kramper og død fremkaldt ved en curare-agtigt middel, gallamintriiodtriethylat.
X - KONKLUSIONER
De neuropsykof&rmakologiske undersøgelser af CRL 40542 afslører et vist antal adfærds-virkninger af den ophidsende type: - ophidselse med hyper-reaktion hos mus og rotter; - tilstedeværelse af stereotypiske adfærdsmønstre og forstærkning af apomorphins og amphetamins stereotypiske virkninger; - forøgelse af bevægeligheden hos forsøgsdyr, hvis aktivitet er blevet reduceret ved tilvænning eller ved indvirkning af formindsket oxygen tryk; - virkning af typen "anti-fatigue" ved en tilvænningsprøve gående ud på undvigelse gennem en lang periode; - tilstedeværelsen af kramper ved kraftige doseringer; - moderat antagonistisk virkning over for de ved oxotremorin eller ved reserpin fremkaldte hypotermier.
2i DK 152207 B
CRL 40543 udviser et vist antal virkninger af den ophidsende type (ophidselse, hyper-aktivitet, hyper-bevægelighed) som kan redegøres for ved observationer udført ved 4-dørs prøven. Derudover besidder det én krampevirkning, som medfører en forværring af kramperne, fremkaldt ved en kvælnings-oxygenmangel. Endelig udviser det ved samtlige doseringer en anti-aggressiv virkning.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er nyttige som terapeutiske midler ved behandlingen af neuro-psysiske sygdomme, samtidigt med at de er virksomme over for centralnervesystemet.
Til human brug har man anvendt CRL 40476 i form af gelatinekapsler eller tabletter i doseringer på 200 mg til brug 3 gange daglig. Man har opnået særdeles gode resultater ved behandling af astheni hos ældre individer. Forbindelsen har vist sig nyttig i behandlingen af sene, neuroleptiske dyskinier uden samtidigt at modvirke virkningen af antipsykotiske midler.

Claims (2)

22 DK 152207 B Patentkrav :
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af sulfinylacetamid-eller malonamid-derivater med den almene formel: <X Z-CHo-CO-NH-A , (I) hvori Z betegner ^CHSO-, eller ^NCO-, og A betegner et hydrogenatom, en C^-C^alkylgruppe, en C-^-C^hydroxya.lkylgruppe eller en gruppe med formlen R^LjN-Y-, hvori Y betegner en ligekædet C-^-C^carbonhydridrest, og betegner en di- methylamino-, diethylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, 4-methylpiperidino-, 4-phenylpiperidino-, 4-(p-chlorphenyl)-piperidino-, morpholino-, piperazino-, 4-methylpiperazino-, 4-(β-hydroxyethyl)-piperazino-, 4-phenylpiperazino-, 4-(p-chlorphenyl)-piperazino- eller hexamethyleniminogruppe, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, dersom A indeholder en basisk gruppe, kendetegnet ved, at man a) på i sig selv kendt måde omsætter de tilsvarende syrederivater med den almene formel: ck ,__ >-CH9-C0-X (II) hvori Z har den i kravets indledning anførte betydning, og X betegner en C-^-C^alkoxygruppe eller et af halogenatomerne F, Cl, Br eller I, fortrinsvis Cl, med aminer med den almene formel: h2n-a (III)
23 DK 152207B hvori A har den i kravets indledning anførte betydning, eller b) til fremstilling af forbindelser, hvori Z er ^CHSO-, omsætter de tilsvarende thiosyrederivater med den almene formel: Os €H-S-CH2-C0-Hal (Ila) <y hvori Hal betegner F, Cl, Br eller I, fortrinsvis Cl, med aminer med den almene formel (ill) til dannelse af de tilsvarende thioamider, der derpå med H202 oxideres til dannelse •af det ønskede sulfinylderivat, hvorefter man om ønsket omdanner de fremkomne forbindelser til farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvori Z betegner ^CHSO- eller )>NC0-, og hvori A betegner H eller CH2CH2-U^ j>
DK140878A 1977-03-31 1978-03-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af sulfinylacetamid- eller malonamid-derivater eller syreadditionssalte deraf DK152207C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1357977 1977-03-31
GB13579/77A GB1584462A (en) 1977-03-31 1977-03-31 N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK140878A DK140878A (da) 1978-10-01
DK152207B true DK152207B (da) 1988-02-08
DK152207C DK152207C (da) 1988-07-11

Family

ID=10025527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK140878A DK152207C (da) 1977-03-31 1978-03-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af sulfinylacetamid- eller malonamid-derivater eller syreadditionssalte deraf

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4177290A (da)
JP (1) JPS53121724A (da)
BE (1) BE865468A (da)
CA (1) CA1091679A (da)
CH (1) CH628026A5 (da)
DE (2) DE19875010I2 (da)
DK (1) DK152207C (da)
ES (1) ES468378A1 (da)
FR (1) FR2385693A1 (da)
GB (1) GB1584462A (da)
IE (1) IE46566B1 (da)
IT (1) IT1094041B (da)
LU (2) LU79335A1 (da)
NL (2) NL188692C (da)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4393026A (en) * 1980-06-19 1983-07-12 Petrolite Corporation Compounds containing sulfur and amino groups
US4332967A (en) * 1980-06-19 1982-06-01 Petrolite Corporation Compounds containing sulfur and amino groups
US4539404A (en) * 1980-06-19 1985-09-03 Petrolite Corporation Pyrimidines containing sulfur and amino groups as corrosion inhibitors
US4616085A (en) * 1980-06-19 1986-10-07 Petrolite Corporation Thioethers of imidazolines
US4450138A (en) * 1981-11-10 1984-05-22 Petrolite Corporation Processes for inhibiting corrosion using compounds containing sulfur and amino groups
US4450137A (en) * 1981-11-10 1984-05-22 Petrolite Corporation Processes for inhibiting corrosion using compounds containing sulfur and amino groups
US4684507A (en) * 1981-11-10 1987-08-04 Petrolite Corporation Process of corrosion inhibition using compounds containing sulfur and amino groups
FR2528039A1 (fr) * 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Nouveaux derives de benzylsulfinylacetamide, utilisation en therapeutique et procede de preparation
FR2528041A1 (fr) * 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2528038B2 (fr) * 1982-06-04 1985-08-09 Lafon Labor Derives de benzhydrylsulfinylacetamide et leur utilisation en therapeutique
FR2561646B1 (fr) * 1984-03-23 1987-10-09 Lafon Labor Derives d'acide (a-(alkylaminomethyl)-benzyl)-thioacetique, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2584666B1 (fr) * 1985-07-10 1989-06-16 Champion Spark Plug Europ Bras moteur pour balai d'essuie-glace avec capuchon coulissant
FR2593809B1 (fr) * 1986-01-31 1988-07-22 Lafon Labor Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2606015B1 (fr) * 1986-08-13 1989-05-19 Lafon Labor Derives du benzhydrylthiomethane, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique
FR2611709B1 (fr) * 1987-02-26 1989-06-09 Lafon Labor 2-(benzhydrylsulfonyl)acetamide, son procede de preparation et son application en therapeutique
FR2663225B1 (fr) * 1990-06-14 1994-11-04 Lafon Labor Nouvelle utilisation du modafinil.
JPH0421903U (da) * 1990-06-18 1992-02-24
FR2684875B1 (fr) * 1991-12-13 1995-05-24 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament ayant un effet anti-ischemique.
FR2697162B1 (fr) 1992-10-23 1995-01-13 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'incontinence urinaire et des troubles sphinctériens urétro vésicaux.
FR2706767B1 (da) * 1993-06-22 1995-09-08 Lafon Labor
FR2708201B1 (fr) * 1993-06-30 1995-10-20 Lafon Labor Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments.
FR2707637B1 (fr) * 1993-06-30 1995-10-06 Lafon Labor Nouveaux dérivés d'acétamide, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
US5618845A (en) 1994-10-06 1997-04-08 Cephalon, Inc. Acetamide derivative having defined particle size
FR2771004B1 (fr) * 1997-11-19 2000-02-18 Inst Curie Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse
US6346548B1 (en) 1999-08-16 2002-02-12 Cephalon, Inc. Compositions including modafinil for treatment of attention deficit hyperactivity disorder and multiple sclerosis fatigue
US6455588B1 (en) 1999-08-20 2002-09-24 Cephalon, Inc. Compositions including modafinil for treatment of eating disorders and for appetite stimulation
CN1249932A (zh) 1999-09-29 2000-04-12 付俊昌 一种莫达芬尼及其光学对映体l及d异构体的新用途
FR2804322B1 (fr) * 2000-01-31 2002-04-19 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament destine a corriger les troubles de la vigilance associes aux myopathies
US6670358B2 (en) * 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
US6492396B2 (en) 2000-05-16 2002-12-10 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
DK1787980T3 (da) 2000-07-27 2010-04-26 Teva Pharma Krystallint og rent modafinil og fremgangsmåde til atfremstille dette
US6489363B2 (en) 2000-10-11 2002-12-03 Cephalon, Inc. Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
IL155322A0 (en) * 2000-10-11 2003-11-23 Cephalon Inc Compositions comprising modafinil compounds
US6919378B2 (en) * 2000-10-11 2005-07-19 Cephalon, Inc. Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
US7141555B2 (en) 2000-12-19 2006-11-28 Cephalon, Inc. Modafinil compound and cyclodextrin mixtures
US7704975B2 (en) * 2000-12-19 2010-04-27 Cephalon, Inc. Modafinil compound and cyclodextrin mixtures
IL143106A (en) 2001-05-13 2005-11-20 Chemagis Ltd Process for the preparation of diphenylmethylthioacetamide
IL158959A (en) * 2001-05-25 2010-06-30 Cephalon Inc Solid pharmaceutical formulations comprising modafinil
US20080058424A1 (en) * 2002-05-23 2008-03-06 Cephalon, Inc. Novel pharmaceutical formulations of modafinil
ITMI20020991A1 (it) * 2002-05-10 2003-11-10 Dinamite Dipharma S P A In For Procedimento per la sintesi del modafinil
US7229644B2 (en) * 2002-05-23 2007-06-12 Cephalon, Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
US6875893B2 (en) * 2002-05-23 2005-04-05 Cephalon, Inc. Preparations of a sulfinyl acetamide
US20040048931A1 (en) * 2002-07-12 2004-03-11 Craig Heacock Modafinil pharmaceutical compositions
US6992219B2 (en) * 2002-08-09 2006-01-31 Cephalon France Modafinil polymorphic forms
TW200413296A (en) * 2002-08-09 2004-08-01 Cephalon France Modafinil polymorphic forms
US20040116532A1 (en) 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
IL153098A0 (en) * 2002-11-26 2003-06-24 Chemagis Ltd Pharmaceutical compositions containing modafinil
FR2849029B1 (fr) * 2002-12-20 2005-03-18 Lafon Labor Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil.
CN1305842C (zh) * 2002-12-31 2007-03-21 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 取代亚砜基乙酰胺的制备方法
EP1437345A1 (en) 2003-01-13 2004-07-14 Organisation de Synthese Mondiale Orsymonde Novel method for preparing methyl 2-diphenylmethylsulfinylacetate
WO2004075827A2 (en) * 2003-01-31 2004-09-10 Alembic Limited Process for the preparation of 2-[(diphenylmethyl) thio] acetamide
CA2511992A1 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Mallinckrodt Inc. Process for preparing benzhydrylthioacetamide
CA2420180A1 (en) * 2003-02-28 2004-08-28 Bernard Charles Sherman Tablets comprising modafinil
WO2004082630A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. High potency dopaminergic treatment of neurological impairment associated with brain injury
US20040253308A1 (en) * 2003-04-29 2004-12-16 Barr Laboratories, Inc. Surface-treated modafinil particles
ES2330321T3 (es) * 2003-05-16 2009-12-09 Cephalon France Procedimiento de sintesis de modafinilo.
ITMI20031298A1 (it) * 2003-06-26 2004-12-27 Erregierre Spa Processo di preparazione di modafinil forma polimorfa(i).
WO2005046854A2 (en) * 2003-09-12 2005-05-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of diphenylmethylsulfinyl derivatives
US7368591B2 (en) * 2003-09-19 2008-05-06 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation
EP1516869A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-23 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation
DK1678129T3 (da) * 2003-10-23 2009-02-09 Mallinckrodt Inc Forbedret fremgangsmåde til fremstilling af benzhydrylthioacetamid
US20050137264A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Patel Ashish A. Modafinil compositions
CN1980888B (zh) * 2004-02-06 2011-04-13 赛福伦公司 莫达芬尼组合物
EP1586559A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Biaryl-methanethio-, -sulphinyl- and sulphonyl derivatives
US7297817B2 (en) * 2004-04-13 2007-11-20 Cephalon France Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
US7449481B2 (en) * 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
EP1586560A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
US7119214B2 (en) * 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
EP1586561A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
US7314875B2 (en) * 2004-04-13 2008-01-01 Cephalon, Inc. Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives
US20060024370A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Cephalon France Modafinil oral lyophilizate
US20060086667A1 (en) * 2004-09-13 2006-04-27 Cephalon, Inc., U.S. Corporation Methods for the separation of enantiomeric sulfinylacetamides
CN100393699C (zh) * 2005-03-10 2008-06-11 浙江工业大学 2-（二苯基甲基亚硫酰基）乙酰胺的合成方法
EP1702915A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-20 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives by asymmetric oxidation
CN1321978C (zh) * 2005-04-29 2007-06-20 浙江工业大学 一种2－（二苯基甲基亚硫酰基）乙酰胺的合成方法
US20090123545A1 (en) * 2005-07-21 2009-05-14 Ron Eyal S Rapid Onset and Short Term Modafinil Compositions and Methods of Use Thereof
US7994220B2 (en) 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
ITMI20051971A1 (it) * 2005-10-18 2007-04-19 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di - modafinil
CN101326159A (zh) * 2005-12-09 2008-12-17 马林克罗特公司 制备莫达非尼及其类似物的方法
CA2660565C (en) * 2006-08-14 2012-10-09 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. Modafinil-based treatment for premature ejaculation
RU2313520C1 (ru) * 2006-09-18 2007-12-27 Эдуард Викторович Елистрахов Способ получения дифенилметилсульфинилацетамида и дифенилметилтиоацетамида
US20080181966A1 (en) * 2006-10-18 2008-07-31 Cephalon, Inc. Modafinil pharmaceutical compositions
CN101641090B (zh) * 2006-12-19 2012-12-05 亚勒斯有限公司 莫达非尼在制备治疗多动腿综合征的药物中的应用
US9289403B2 (en) * 2007-03-09 2016-03-22 The Board of Trustees of the University of Arizona Use of modafinil to treat spasticity
AU2008259588A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Generics [Uk] Limited Novel process
US8173169B2 (en) * 2007-07-11 2012-05-08 Hikma Pharmaceuticals Formulation and process for the preparation of modafinil
US7960586B2 (en) * 2007-08-16 2011-06-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Purification of armodafinil
US20090082461A1 (en) * 2007-09-25 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched modafinil
US20090325999A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-31 Jie Du Personalized pharmaceutical kits, packaging and compositions for the treatment of allergic conditions
EP2238973A1 (en) 2009-04-07 2010-10-13 Cephalon France Lyophilized preparations of proteasome inhibitors
US20110224196A1 (en) * 2010-01-07 2011-09-15 Vivus, Inc. Treatment of obstructive sleep apnea syndrome with a combination of a carbonic anhydrase inhibitor and an additional active agent
CN102976985A (zh) * 2011-09-07 2013-03-20 大连大学 一锅法合成二苯甲基亚磺酰基乙酰胺及其类似物的方法
AU2014225550C1 (en) 2013-03-08 2017-08-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Potent and selective inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof
CN104341327A (zh) * 2013-08-08 2015-02-11 中国人民解放军63975部队 多卤素取代2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺类化合物及其立体异构体
CN104045588A (zh) * 2014-06-11 2014-09-17 江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司 一种2-(4,4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的合成方法
CN104672118A (zh) * 2014-12-12 2015-06-03 上海泓海荣通医药技术有限公司 一种莫达非尼多晶体的合成方法
EP3391886A1 (en) 2017-04-19 2018-10-24 Novartis AG The use of a h3r inverse agonist for the treatment of shift work disorder
US11365195B2 (en) 2017-11-13 2022-06-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Atypical inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof
KR102126389B1 (ko) 2018-09-14 2020-06-25 셀라이온바이오메드 주식회사 벤즈히드릴티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 간 질환의 예방 또는 치료용 조성물
US20210379062A1 (en) 2018-10-11 2021-12-09 Novartis Ag The use of a H3R inverse agonist for the treatment of excessive daytime sleepiness associated with parkinson's disease (PD)
KR102277739B1 (ko) 2019-12-11 2021-07-15 셀라이온바이오메드 주식회사 벤즈히드릴 티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 섬유화 질환의 치료용 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT336589B (de) * 1974-05-20 1977-05-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen biphenylderivaten
DE2546319C2 (de) * 1975-10-16 1986-02-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Cyclohexylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel
GB1574822A (en) * 1976-03-23 1980-09-10 Lafon Labor Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
LU90153I2 (fr) 1998-02-16
IT1094041B (it) 1985-07-26
NL980003I2 (nl) 1998-05-06
US4177290A (en) 1979-12-04
DE19875010I2 (de) 2001-06-13
GB1584462A (en) 1981-02-11
IE46566B1 (en) 1983-07-27
DE2809625C2 (de) 1985-05-09
CH628026A5 (fr) 1982-02-15
LU79335A1 (fr) 1978-09-28
IE780433L (en) 1978-09-30
JPS629103B2 (da) 1987-02-26
NL7803432A (nl) 1978-10-03
DK140878A (da) 1978-10-01
DE2809625A1 (de) 1978-10-05
DK152207C (da) 1988-07-11
IT7821872A0 (it) 1978-03-31
NL980003I1 (nl) 1998-03-02
FR2385693A1 (fr) 1978-10-27
FR2385693B1 (da) 1980-04-11
NL188692C (nl) 1992-09-01
CA1091679A (en) 1980-12-16
JPS53121724A (en) 1978-10-24
ES468378A1 (es) 1978-12-16
BE865468A (fr) 1978-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Klayman et al. 2-Acetylpyridine thiosemicarbazones. 2. N4, N4-Disubstituted derivatives as potential antimalarial agents
DK171197B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af acetohydroxamsyrer
DK158039B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzhydrylsulfinylacetamidderivater
DK2673266T3 (da) Phenothiazin-diaminium-salte og anvendelse deraf
DK151009B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzhydrylsulfinylforbindelser og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
CH628026A5 (fr) Derives d&#39;acetamide et composition therapeutique contenant ces derives.
DK168378B1 (da) 1,4-Dihydropyridin-forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse samt forbindelserne til anvendelse ved behandling af cardiovaskulære tilstande
DK148480B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycloalkyltriazoler
JPH0245629B2 (da)
DK157864B (da) Hidtil ukendte 1-piperazincarboxamidderivater substitueret paa det basiske nitrogenatom samt farmaceutiske praeparater og sammensaetninger indeholdende disse
KR20020058047A (ko) 벤조티아디아진 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
Osman et al. Design, synthesis, and antibacterial activity of a new series of ciprofloxacin-thiadiazole hybrid
EP0456519B1 (en) Piperidyloxy- and quinuclidinyloxy- isoxazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
DK170890B1 (da) 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepinsulfonamid-forbindelser, deres anvendelse til fremstilling af antiarytmia-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende sulfonamiderne samt 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter
JPS62198672A (ja) 新規三環式チアゼピン誘導体、その製造法および医薬組成物
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
CA1055044A (en) Phenylalkyl esters of amino-acids having antidepressive activity
US4237135A (en) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof
US3751390A (en) Substituted dibenzofuran
DK157682B (da) 4-ethyl-2-hydroxy-3-methyl-2-phenylmorpholin og additionssalte deraf samt terapeutisk middel
NO176050B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye basiske substituerte 5-halogentienoisoltiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd
US3790600A (en) 2-(3-benzo(b)thenyl)-2-thiopseudourea and its pharmaceutically acceptable salts
DK170043B1 (da) 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidinderivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf, farmaceutisk middel indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af et farmaceutisk middel
US4022786A (en) 4,4-Diarylpiperidines and process of making the same
US3419554A (en) N-[(1-substituted piperidyl)alkylpiperidino-alkyl] derivatives of n-containing heterocyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1997 00046, 971230

PUP Patent expired
CTFG Supplementary protection certificate (spc) issued

Free format text: CA 1997 00046, 971230, EXPIRES: 20030330