DK152336B - Steril absorberbar kirurgisk sutur - Google Patents

Description

i

DK 152336B

Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt absorberbar kirurgisk sutur i form af en strakt, fortrinsvis farvet multifilamentstruktur, der bevarer mindst 50% af sin oprindelige trækstyrke i 15 dage og mindst 20% af sin oprindelige 05 trækstyrke i 21 dage efter implantering i levende dyrevæv.

Catgutmonofilamenter (collagen stammende fra okse- eller fåretarme) er den mest alment anvendte absorberbare sutur på markedet. Collagensuturer fremstilles også ved ekstrusion af syre-kvældede collagenfibriller stammende fra fåresener ud i 10 et dehydratiseringsbad til dannelse af filamenter, der strækkes til yderligere orientering af collagenfibrillerne og ko-hæreres til dannelse af en streng. Fremstillingen af regenererede collagensuturer er beskrevet i USA-patentskrifterne nr. 3.114.372 og nr. 3.114.593.

15 Absorberbare suturer kan også fremstilles ud fra poly- hydroxyeddikesyreester som beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.297.033. Det er imidlertid en alvorlig ulempe ved sådanne polyhydroxyeddikesyreester-homopolymer-suturer, at de hurtigt mister trækstyrke, når de implanteres i et dyrelegeme, og i 20 denne henseende er de mindre ønskelige end garvet catgut.

Ifølge USA patentskrift nr. 3.422.181 kan polyglycolsy-re-homopolymer-filamenter forbedres mærkbart med hensyn til deres in vivo-absorptionskarakteristika ved varmebehandling ved temperaturer på fra 50 til 190°C i et tidsrum, der 25 varierer omvendt proportionalt med temperaturen og strækker sig fra ca. 5 timer til ca. 5 minutter. Tabel I i ovennævnte patentskrift beskriver flettede suturer, der er fremstillet ud fra varmebehandlet monofilament. De i tabel I angivne suturer har en direkte trækstyrke på 385 N/mm og en knu- 9 30 destyrke på 261 N/mm , Efter 15 dages implantering i o kaniner er dette suturmateriales trækstyrke 54 N/mm eller 13,9% af den oprindelige trækstyrke.

En andne ulempe ved den polyglycolidsutur, der er fremstillet som beskevet i USA-patentskrift nr. 3.297.033 er, at 35 det ekstruderede filaments farve varierer fra off-white til lys gulbrun. Sådan en lys farve er uønskelig hos en sutur på grund af den såkaldte "kamæleon-virkning". Suturen vil hur-

DK 152336 B

2 tigt blive farvet rød, når den anbringes i operationshulen, og er ikke let af skelne for den opererende kirurg i et blodigt område. Selv om der kendes talrige metoder til farvning af tekstilfilamenter, foreskriver de gældende regulati-05 ver fra "United States Food & Drug Administration", at en absorberbar kirurgisk sutur kun kan farves med de materialer, der er godkendt af nævnte myndighed som ikke-toksiske. Problemet med at farve polyglycolsyre-suturer kompliceres yderligere ved, at sådanne suturer let hydrolyseres med deraf 10 følgende tab i trækstyrke i nærværelse af fugtighed, især ved de forhøjede temperaturer, der hyppigt anvendes ved farvning af tekstiler.

Dr. I.L. Lichtenstein har i Jour. A. Med. Assoc., bind 24, side 760 (1970) udtalt sig om vigtigheden af, at suturer 15 bevarer en høj procentdel af deres oprindelige trækstyrke under de senere stadier af helingsprocessen. Fra fransk patentskrift nr. 1.478.694 og US patentskrift nr. 3.531.561 kendes kirurgiske suturer, der består af copolymerisater med et overvejende indhold af polylactid. Sådanne copolymerer kan 20 besidde et indhold af glycolid på indtil 15% jf. krav 1 i det fransk patentskrift og spalte 1, linie 40 i US patentskriftet.

Endelig kendes fra britisk patentskrift nr. 988.939 en fremgangsmåde til polymerisation af glycolid eventuelt i nær-25 vær af nogle homologe med den på side 1, linie 12-16 angivne almene formel. Som et eksempel nævnes laetid. Til påvirkning af blødgørelsespunktet tilsættes fortrinsvis ca. 15% lactid (jf. side 1, linie 47-62).

Opfindelsen ifølge nævnte britiske patentskrift er 30 baseret på den opdagelse, at lange polymerisationstider kan undgås ved at polymerisere glycolidet i en skrueekstruder om ønsket under tilsætning af en homolog deraf i nærværelse af stannooetoat som katalysator, idet temperaturen i skrue-ekstruderen er indrettet således, at den stiger fra ca. 80°C 35 ved fødesiden til et maksimum i intervallet fra 190° til 225°C i afhængighed af den mængde homolog, som oprindeligt er til stede i glycolidet, også aftager imod udtømningssiden.

3

DK 15233¾B

Ov ·' .. . . Λ_ν; ^ i;

Onder polymerisationen kan der også tilsættes et farvestof.

Ifølge eksempel 5 kan der gennemføres polymerisation i ekstruderen og derefter formgivning til folier eller filamen ter. De opnåede polymerisater er uopløselige og kvælder ikke 05 i vand eller andre opløsningsmidler.

Det tekniske problem, som ligger til grund for den foreliggende opfindelse, består i at fremstille en til kirurgiske formål egnet absorberbar sutur på basis af L(-)-lactid og glycolid, hvilken sutur udviser en størst mulig oprindelig 10 trækstyrke og knudestyrke, hvilken trækstyrke også efter anvendelse under sårheling i op til 21 dage stadig bibeholdes i stort omfang, hvorpå suturen efter disse 21 dage hurtigt absorberes.

Dette tekniske problem løses på den i krav l's kende-15 tegnende del angivne måde.

Suturen ifølge opfindelsen består af et varmebehandlet copolymer isat, der er fremkommet ved omsætning af mindst 85 molprocent og højst 90 molprocent glycolid med mindst 10 molprocent og højst 15 molprocent L(-)-lactid i nærværelse af 20 en stannooctoat-katalysator, kan ekstruderes, flettes, varmebehandles og steriliseres, hvorved der fremkommer en sutur, der er karakteriseret ved forbedret trækstyrke-bevarelse i 15 henholdsvis 21 dage efter implantering. Dette suturmateriale kan endvidere farves til intern brug ved tilsætning af fra 25 0,1% til 0,5% efter vægt af D&C Violet No. 2 til monomerblan dingen forud for polymerisation uden uheldig indvirkning på den farvede suturs bevarelse af trækstyrken.

Denne fordel, at en stor del af den oprindelige trækstyrke bevares efter 15-21 dages implantering i levende væv, 30 synes at være karakteristisk for det ovefor beskrevne L(-)-lactid/glycolid-copolymer-materiale, når det ekstruderes, strækkes, flettes, varmebehandles og steriliseres i overensstemmelse med de nedenfor beskrevne fremgangsmåder.

Opfindelsen vil fremgå tydeligere af nedenstående detal-35 jerede beskrivelse, når denne sættes i forbindelse med tegningen, der som eksempel viser en foretrukken udførelsesform for opfindelsen.

DK 152336 B

4 På tegningen viser fig. 1 et apparat til ekstrudering og strækning af poly-[L(-)-lactid-co-glycolid], fig. 2 et diagram, der viser det tab i trækstyrke, der 05 fremkommer, når flettede suturer stammende fra poly-[L(-)-lactid-co-glycolid] implanteres i dyr, fig. 3 en kurve, der viser molekylvægtfordelingen af en flettet poly-[L(-)-lactid-co-glycolid]-sutur, der er fremstillet i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse, 10 fig. 4 et termogram for den i fig. 3 viste, flettede po ly- [L(-)-laetid-co-glycolid]-sutur, og fig. 5 et diagram, der viser det tab i trækstyrke, der fremkommer, når den i fig. 3 og 4 viste, flettede poly-[L(-)-lactid-co-glycolid]-sutur implanteres i et dyr.

15 Materialet til fremstillingen af poly-[L(-)-lactid-co- glycolid]-suturer, som beskrevet her, er en copolymer, der er fremstillet ved omsætning af mindst 10 molprocent og højst 15 molprocent L(-)-lactid med mindst 85 molprocent og højst 90 molprocent glycolid.

20 Både det L(-)-lactid og det glycolid, der anvendes ved polymerisationsreaktionen, bør være rent og tørt. Reaktionen udføres i en tør beholder under en kappe af tørt nitrogen.

Der anvendes stannooetoat til katalysering af polymerisationen. Det er ønskeligt, at forholdet mellem monomer og kataly-25 sator (mol/mol) ligger på 50.000-150.000:1. En mindre mængde glycolsyre kan være til stede til regulering af molekylvægten. Forholdet mellem monomer og glycolsyre ligger i området fra 400:1 til 2000:1.

Til fremkaldelse af polymerisation opvarmes blandingen 30 af L(-)-lactid og glycolid ved en temperatur på ca. 200°C i ca. 5 timer, indtil en prøve af den polymere har et logaritmisk viskositetstal på mindst 1,4 ved 0,1% koncentration i hexafluorisopropanol ved 25°C.

Hvis den copolymere skal anvendes ved fremstillingen af 35 farvede suturer, sættes farvestoffet (fra 0,1 vægtprocent til 0,5 vægtprocent D&C Violet No. 2) til reaktionskolben forud for polymerisationen. D&C Violet No. 2 er l-hydroxy-4-p-tolu-

DK 152336B

5 idino-anthraquinon. Dette farvestof dispergeres ensartet gennem hele monomerblandingen og har kun ringe uheldig indvirkning på polymerisationsreaktionen. Efter polymerisationsreaktionen kan det farvede polymermateriale ekstruderes ud i luft 05 til dannelse af et multifilament, og multifilamentet kan strækkes og varmebehandles forud for fletningen. Efter flét-ningstrinet strækkes det flettede multifilament igen og varmebehandles forud for sterilseringen.

Det apparat, der anvendes til ekstrudering af de copoly-!0 mere materialer ifølge den foreliggende opfindelse, er illustreret i fig. 1 på tegningen, til hvilken der henvises til forståelse af de fysisk trin, der er involveret i ekstruderingen af den copolymere til dannelse af et multifilament. En ekstruder 10, der anvendes til dannelsen af multifilamentet, 15 har en tragtbeholder 11, der er understøttet i vertikalt plan og står i forbindelse ved sin nedre ende med en cylindrisk tromle 12. En skrue 14, der er lidt mindre i diameter end tromlen 12, er monteret til rotation deri og drives af en motor 16 med variabel hastighed via en aksel 18.

20 Et findelt copolymermateriale 20, der skal ekstruderes, føres ind i tragtbeholderen gennem en sidearm 21 under tør nitrogen, og fugtighed udelukkes fra ekstruderen ved hjælp af en kontinuerlig strøm af tør nitrogen, der kommer ind i tragtbeholderen gennem en åbning 22 og strømmer ud gennem en 25 åbning 24.

Til afslutning af beskrivelsen af ekstruderingstrinet strømmer den findelte copolymere fra bunden af tragtbeholderen ind i den cylindriske tromle i ekstruderen, hvor den smeltes og af skruen tvinges gennem en boring 26 ind i kammeret i 30 en tandhjulspumpe 28. Tandhjulspumpen roteres ved hjælp af en ikke vist motor med variabel hastighed for at føre den smeltede copolymere gennem en boring 30 til en matrice 32. Umiddelbart før denne matrice er et filter 34 bestående af små klassificerede sandpartikler, der holdes oppe på en sigte.

35 Ekstrusionsmatricen er konstrueret med en lang landings længde og en mangfoldighed af åbninger. Åbningen i matricen har fortrinsvis en indgangsvinkel på 20°. Med denne ind

DK 152336 B

6 gangsvinkel opnås en strømlinet strøm, der sikrer et ensartet ekstrudat.

Under driften af den ovenfor beskrevne ekstruder reguleres temperaturen i skruen (zone 1), i tandhjulsmålepumpen 05 (zone 2) og i matricen (zone 3) kontinuerligt ved hjælp af tre elektriske opvarmningsenheder, der omgiver henholdsvis skruen, målepumpen og matricen. Endvidere træffes der forholdsregler til kontinuerlig overvågning af det tryk, der påføres den smeltede copolymere af skruen 14 og af målepumpen 10 28.

Ved ekstrudering af de i nedenstående eksempler beskrevne copolymere anbringes det tørrede copolymerpulver i tragtbeholderen 11 og strømmer på grund af tyngdekraften ned i tromlen 12 i ekstruderen. Skruen 14 fører den polymere gennem 15 zone 1, hvor den smeltes, og tvinger den smeltede polymere ved tryk så høje som 20,6 MPa gennem åbningen 26 ind i tandhjulspumpen 28, der måler rumfanget af det materiale, der passerer gennem matricen 32. Den smeltede copolymeres temperatur kontrolleres, efterhånden som den passerer gennem måle-20 pumpen (zone 2) og ekstrusionsmatricen (zone 3).

Ved normal drift holdes skruen (zone 1) på ca. 244 ± 3°C; målepumpen (zone 2) på mellem 202 og 220°C; og matricen (zone 3) på mellem 202 og 230°C. Ekstruderede filamenter 33 strækkes ca. 200 gange, når de forlader matricen, og brat-25 køles i luft ved stuetemperatur. Strækningen forekommer inden for de første 10-12 cm, efter at filamenterne har forladt matricens overflade.

Multifilamentet passerer rundt om et mellemhjul 35, over en valse 36 og vikles rundt om strækcylindere 37 og 38 for at 30 forhindre en eventuel glidning, der kunne resultere i variationer i den strækning, der finder sted mellem stålformens overflade og mellemhjulet 35. Mulfitilamentet fra strækcylinderen 37 samles op på en opsamlerrulle 40.

Som anført ovenfor kan multifilamentet 33 strækkes og var-35 mebehandles både før og efter fletningen. Den flettede sutur kan steriliseres med kun ringe nedgang i trækstyrke ved, at de flettede suturer udsættes for en våd atmosfære af FREON og

DK 152336B

7 ethylenoxid.

Den foreliggende opfindelse skal illustreres nærmere ved hjælp af nedenstående eksempler, der beskriver fremstillingen af flettede copolymer-suturer, der alle bevarer mindst 50% af 05 deres oprindelige trækstyrke i 15 dage og mindst 20% af deres oprindelige trækstyrke i 21 dage efter implantering i dyr.

Eksempel 1

Fremstilling af et poly-[L(-)-lactid-co-glycolid] ud fra 10 10 molprocent L(-)-lactid og 90 molprocent glycolid (1023-86)

En 1-liters rustfri stål-reaktorbeholder, der er udstyret med en røreskovl, en omrøremotor og en gasafgang, opvarmes til 110°C under vakuum til fjernelse af fugtighed fra 15 beholderens indvendige overflade.

En blanding af 80,6 g (0,56 mol, 12,2 vægtprocent) rent L(-)-lactid med smp. 97-99°C (specifik drejning mindst 282°) og 580 g (5,0 mol, 87,8 vægtprocent) rent glycolid med smp.

82,5-84-5°C fremstilles under anvendelse af tørt glasappara-20 tur i en atmosfære af tør nitrogen. Denne blanding af 10 molprocent L(-)-lactid og 90 molprocent glycolid overføres til beholderen under en kappe af tørt nitrogen. Til denne reaktionsbeholder sættes 0,34 ml af en 0,33 molær katalysatoropløsning indeholdende 13,41 g stannooctoat i 100 ml toluen 25 (1,11 x 10”4 mol) under anvendelse af en tør glassprøjte.

Molforholdet mellem monomer og katalysator er 50.000:1. Derpå tilsættes 0,5283 g (6,95 x 10”·* mol) glycolsyre. Molforholdet mellem monomer og glycolsyre er 800:1.

Reaktionsbeholderen lukkes, og der anvendes et højt va-30 kuum (0,1-0,2 mm kviksølvtryk) til fjernelse af toluen. Beholderen gemmenskylles med tør nitrogen ved evakuering og udløsning af vakuummet to gange med gassen. Beholderen fyldes derpå igen med tør nitrogen, indtil trykket inde i beholderen er ca. 1Q5 kPa, og afgangsventilen lukkes.

Beholderen og dens indhold sænkes ned i et siliconebad, der er forvarmet til en tempartur på 200°C, og opvarmes under 35

DK 152336 B

8 omrøring ved denne temperatur i 1 time og 20 minutter. Om-røreren hæves op over væsken, og opvarmningen ved 200°C fortsættes i yderligere 4 timer. Enheden afkøles, og den polymere masse fjernes fra den åbnede enhed. Denne afkøles med tøris, 05 skæres i fjerdedele med en håndsav, formales med tøris i en Cumberland-mølle og tørres i vakuum i 48 timer ved 0,1 mm Hg og 25°C. Udbyttet af den opnåede copolymere (produkt 1023-86) er 617 g. Dette produkt har en hårdhed på 92-94, en overgangstemperatur (bliver blødt) i området fra 193 til 196°C, 10 et klæbepunkt på 199°C, et strækpunkt på 207°C og et smeltepunkt (flydepunkt) på 218-219°C. Det logaritmiske viskositetstal af denne copolymere er 1,55 ved 0,1% koncentration i hexafluorisopropanol ved 25°C.

Den polymerisationsreaktion, der er beskrevet ovenfor i 15 dette eksempel, gentages fire gange (opvarming ved 200°C i ca. 1 time under omrøring og i yderligere 4 timer uden omrøring) med følgende resultater:

Produkt 1023-88 20 Udbytte 621 g Hårdhed 92-94

Blødgøringspunkt 193-196°C

Klæbepunkt 197-199°C

Strækpunkt 206-207°C

25 Smeltepunkt 218-219°C

Logaritmisk viskositetstal 1,55

Produkt 1023-92

Udbytte 618 g 30 Hårdhed 92-94

Blødgøringspunkt 194-197°C

Klæbepunkt 198-199°C

Strækpunkt 207°C

Smeltepunkt 219°C

35 Logaritmisk viskositetstal 1,54

DK 152336B

9

Produkt 1023-93

Udbytte 616 g Hårdhed 92-94

Blødgøringspunkt 193-197°C

05 Klæbepunkt 198-199°C

Strækpunkt 207-208°C

Smeltepunkt 219-220°C

Logaritmisk viskositetstal 1,49 10 Produkt 1023-94

Udbytte 620 g Hårdhed 92-94

Blødgøringspunkt 194-197°C

Klæbepunkt 199°C

15 Strækpunkt 207-208°C

Smeltepunkt 218-219oC

Logaritmisk viskositetstal 1,49

De fem ovenfor identificerede produkter (1023-86, 88, 20 92, 93 og 94) formales i en Cumberland-mølle med tøris, så ledes at de kan passere gennem en sigte med en maskevidde på 4,76 mm. Blandingen afmetalliseres med en magnet og tørres omhyggeligt i en vakuumovn. Det kombinerede produkt (1023- 101) vejer 2.883 g og har følgende fysiske egenskaber: 25

Blødgøringspunkt 190-195°C

Klæbepunkt 196-197°C

Strækpunkt 207-208°C

Smeltepunkt 217-2190^ 30 Logaritmisk viskositetstal 1,57

Smelteindekset af en aliquot prøve af de kombinerede produkter bestemmes ved en metode mage til ASTM Method D 1238-65T, der er offentliggjort af the American Society for 35 Testing Materials, 1916 Race Street, Philadelphia, Pennsylvania 19103, idet der anvendes et ekstrusionsplastometer (smelteindeks-måler), der er fremstillet af Tinius Olsen

DK 152336B

10

Testing Machine Co., Easton Road, Willow Grove, Pennsylvania 19090. Ved anvendelse af 3.800 g vægt og en åbning på 0,635 mm er smelteindekset ved 235°C 0,7 (gram/10 minutter ved 900 sekunder).

05

Eksempel 2

Ekstrusion af poly-[L(-)-lactid-co-glycolidJ (1038-53, 56)

Den i eksempel 1 beskrevne polymerblanding (1023-101) 10 ekstruderes under tørt nitrogen under anvendelse af en skrueekstruder af den i fig. 1 illustrerede type til fremstilling af et multifilament med otte strenge. Et filter af sand, der er klassificeret til at passere en nr. 30 sigte og blive holdt tilbage på en nr. 50 sigte holdes oppe på en nr.

15 60 sigte (U.S. Standard), der er anbragt mellem målepumpen og matricen 32. Den anvendte stålform har otte åbninger med en diameter på 0,635 mm.

Skruen i ekstruderen drives til opretholdelse af et tryk på 10,3 MPa r og målepumpen drives til opretholdelse af et 20 tryk ved matricen på 2-21 MPa , idet ekstruderingshastig-heden er 30 g pr. time.

Under hele ekstruderingen holdes skruefødesektionen i ekstruderen, zone 1, ved 245°C, temperaturen i målepumpen, zone 2, er 205°C, og temperaturen i matricen, zone 3, holdes 25 ved 210°C. Det ottestrengede multifilament samles op på en opsamlerspole 40 med en hastighed på 21 m pr. minut.

Det på denne måde opnåede multifilament orienteres ved strækning over en strækcylinder, der er opvarmet til 52-54°C, 3 til 3,5 gange. Opsamlingshagtigheden for det orienterede 30 multifilament er 160 m pr. minut. Trækstyrken af dette orienterede multifilament er 3,5 g pr. denier. Det orienterede multifilament varmebehandles så ved, at spolen med multifi-lamentet anbringes i en.ovn, der er opvarmet til 113°C, i 20 minutter. Efter dette varmebehandlingstrin er 35 multifilamentets trækstyrke 5,1-5,3 g pr. denier.

DK 152336B

11

Eksempel 3

Fletning af et poly-[L(-)-lactid-co-glycolid]-garn (P-240A 1045-98) 05 Det i eksempel 2 beskrevne ottestrengede garn (total- garndenier 59 ± 12) anbringes på flettemaskinebobiner på en maskine med 16 bærevalser og en trelags-kerne. Fletningen foretages med 51 ± 3 skud pr. 2,5 cm til fremstilling af en flettet multifilamentsutur med størrelsen 2/0. Den flettede 10 multifilamentsutur {gennemsnitsdiameter 0,368 mm) har en trækstyrke på 54,25 M (510 N/mm ) og en knudestyrke (gen- 2 nemsnitsdiameter 0,370 mm) på 34,72 N (322 N/mm") . Det flettede multifilament strækkes ved snoning om en ramme,c der derpå udvides 20% til frembringelse af en 1,2 gange strækning 15 i fletningen*. Rammen, hvorpå den strakte fletning stadig ligger på plads, varmebehandles derpå i en ovn i 24 timer ved 105°C. Et anvendeligt apparat til strækning og varmebehandling af copolymerfletningen er illustreret i USA-patentansøgning nr. 846.412.

20

Eksempel 4

Sterilisering og pakning af poly-[L(-)-lactid-co-glycolid]-suturer (1045-132, 134B; 1039-99) 25 Den i ovenstående eksempel 3 beskrevne strakte og norma liserede multifilamentfletning skæres i længder, der er egnede til anvendelse som sutur, og steriliseres med ethylenoxid i pakninger med åbne lufthuller ved, at de flettede suturer udsættes for en atmosfære af FREON og ethylenoxid (500 mg et-30 hylenoxid pr. liter gas) ved 70% relativ fugtighed og 38°C i 6 timer.

Pakningerne med steriliserede flettede suturer forsegles til bevarelse af steriliteten indtil anvendelsen. De sterile pakkede suturer (diameter 0,328 mm) har en direkte trækstyrke 35 på 50,72 N (600 N/mm2) og en tørknudestyrke (diameter 0,333 mm) på 31,98 N (366 N/mm2).

Dette produkts absorptionskarakteristika (trækstyrke-be-

DK 152336 B

12 varelse hos rotter efter 5 dages forløb) bestemmes ved im-plantering af ti prøver i fem forskellige dyr. På lignende måde bestemmes trækstyrkebevarelsen 10, 15 og 21 dage efter implanteringen. Gennemsnittet af 10 brud ved anvendelse af en 05 iNSTRON-afprøvningsmaskine, der opererer med en kryds- hovedhastighed på 2,5 cm pr. minut på en prøve på 1,3 cm er anført i nedenstående tabel I og illustreret i fig. 2

Tabel I

10

Dage efter implantering_ 0 5 10 15 21

Direkte trækstyrke in 50,69 44,52 37,95 29,22 10,30 15 % trækstyrke-bevarelse 100 87,8 75 57,8 20,3

Eksempel 5

Fremstilling af poly-[L(-)-lactid-co-glycolid] indeholdende 0,1 vægtprocent D&C Violet No. 2 (1023-74) 20 _

En 1-liters rustfrit stål-reaktorbeholder, der er udstyret med en røreskovl, en omrøremotor og en gasafgang, opvarmes til 110°C under vakuum til fjernelse af fugtighed fra beholderens indvendige overflade.

25 En blanding af 80,6 g (0,56 mol, 12,2 vægtprocent) rent lactid med smp. 97-99°C (specifik drejning mindst 282°) og 580 g (5,0 mol, 87,8 vægtprocent) rent glycolid med smp.

82,6-84,5°C fremstilles under anvendelse af tørt glasapparatur i en atmosfære af tør nitrogen. Denne blanding af 10 30 molprocent L(-)-lactid og 90 molprocent glycolid overføres til reaktorbeholderen under en kappe af nitrogen. Til denne reaktionsblanding sættes 0,34 ml af en 0,33 molær katalysatoropløsning indeholdende 13,41 g stannooctoat i 100 ml toluen (1,11 x 10-4 mol) under anvendelse af en tør glassprøjte.

35 Molforholdet mellem monomer og katalysator er 50.000:1. Derpå tilsættes 0,5283 g (6,93 x 10”·^ mol) glycolsyre og 0,6611 g (0,1 vægtprocent) D&C Violet No. 2. Molforholdet mellem mono-

DK 152336B

13 mer og glycolsyre er 800:1.

Reaktorbeholderen lukkes, og der anvendes et højt vakuum (0,1-0,2 mm Hg) til fjernelse af toluen. Beholderen gen-nemskylles med tør nitrogen ved evakuering og udløsning af 05 vakuummet to gange med gassen. Beholderen fyldes derpå igen med tør nitrogen, indtil trykket inde i beholderen er ca.

0,07 kg/cm2 over atmosfærisk tryk, og afgangsventilen lukkes.

Beholderen og dens indhold sænkes ned i et siliconebad, der er forvarmet til en temperatur på 200°C, og opvarmes 10 under omrøring ved denne temperatur i 1 time og 2 minutter. Omrøreren hæves op over væsken, og opvarmningen ved 200°C fortsættes i yderligere 4 timer og 18 minutter. Enheden af- .. køles, og den polymere masse fjernes fra den åbnede enhed. Massen afkøles med tøris, skæres i fjerdedele med en håndsav, 15 formales med tøris på en Cumberland-mølle og tørres i vakuum i 48 timer ved 0,1 mm Hg og 25°C. Udbyttet af den opnåede co-polymere (produkt 1023-74) er 620 g. Den på denne måde opnåede copolymere har en hårdhed på 92-94, en overgangstemperatur (bliver blød) i området 196-199°C, et klæbepunkt på 20 200-202°C, et strækpunkt på 206-207°C og et smeltepunkt (flydepunkt) på 217°C. Denne copolymers logartimiske viskositetstal ved 0,1% koncentration i hexafluorisopropanol ved 25°C er 1,43.

Den ovenfor i dette eksempel beskrevne polymerisations-25 reaktion gentages fire gange (opvarmning ved 200°C i 1 time under omrøring og i yderligere 4 timer uden omrøring) med følgende resultater:

Produkt 1023-76 30 Udbytte 618 g Hårdhed 92-94

Blødgøringspunkt 195-198°C

Klæbepunkt 199-200°C

Strækpunkt 206°C

35 Smeltepunkt 217-2190*2

Logaritmisk viskositetstal 1,35

DK 152336 B

14

Produkt 1023-79

Odbytte 615 g Hårdhed 92-94

Blødgøringspunkt 195-198°C

05 Klæbepunkt 199-201°C

Strækpunkt 205-206°C

Smeltepunkt 217-219°C

Logaritmisk viskositetstal 1/46 10 Produkt 1023-81

Udbytte 621 g Hårdhed 92-94

Blødgøringspunkt 195-198°C

Klæbepunkt 200°C

15 Strækpunkt 206-207°C

Smeltepunkt 215-218°C

Logaritmisk viskositetstal 1/37

Produkt 1023-83 20 Udbytte 621 g Hårdhed 92-94

Blødgøringspunkt 195-198°C

Klæbepunkt 200°C

Strækpunkt 205-206°C

25 Smeltepunkt 215-216°C

Logaritmisk viskositetstal 1,29

De fem ovenfor identificerede produkter (1023-74/ 76, 79, 81 og 83) formales i en Cumberland-mølle med tøris, så-30 ledes at de kan passere gennem en sigte med en maskevidde på 4,76 mm. Blandingen (1023-85) afmetalliseres med en magnet og tørres omhyggeligt i en vakuumovn. Det kombinerede produkt vejer 2,879 g og har følgende fysiske karakteristika:

35 Blødgøringspunkt 190-197°C

Klæbepunkt 200-202°C

Strækpunkt 205-206°C

DK 152336B

15

Smeltepunkt 217-218°C

Logaritmisk viskositetstal 1,41

Smelteindekset af en aliquot prøve af de kombinerede 05 produkter som bestemt ved den i eksempel 1 beskrevne metode er 1,2.

Eksempel 6

Ekstrudering af poly-[L(-)-lactid-co-glycolidJ indeholdende 10 0,1 vægtprocent D&C Violet No. 2 (1038-49, 55; 2661-130957- 61)

Den i eksempel 5 beskrevne polymerblanding (1023-85) ekstruderes som beskrevet i eksempel 2 til fremstilling af et 15 ottestrenget multifilament.

Skruen i ekstruderen drives til opretholdelse af et tryk på 10,3 MPa , og målepumpen drives til opretholdelse af et tryk ved stålformen på 1-19 MPa, idet ekstruderingshas-tigheden er 30 g pr. time.

20 Under hele ekstruderingen holdes skruens fødesektion i ekstruderen, zone 1, ved 245 ± 2°C, temperaturen i målepumpen, zone 2, er 202-207°C, og temperaturen i matricen, zone 3, holdes ved 203-211°C. Det ottestrengede multifilament opsamles på opsamlerspolen 40 med en hastighed på 21 m pr.

25 minut.

Det på denne måde opnåede multifilament orienteres ved strækning 3,5 gange over en strækcylinder, der er opvarmet til 52°C. Det orienterede multifilaments opsamlingshastighed er 160 m pr. minut. Det orienterede multifilamentvarmebehand-30 les derpå ved, at spolen med multifilamentet på plads derpå anbringes i en ovn, der er opvarmet til 113°C i 20 minutter. Efter dette varmebehandlings trin er multifilamentdts denier -56 ± 4, og trækstyrken er 5,2 ± 0,8 g pr. denier.

35 16

DK 152336 B

Eksempel 7

Fletning af et poly-[L(-)-lactid-co-glycolid]-garn indeholdende 0,1 vægtprocent D&C Violet No. 2 (P-239A - 1045 p. 96, 96A) 05 __

Det i eksempel 6 beskrevne ottestrengede garn (total- garndenier 56 ± 4) anbringes på flettemaskinebobiner på en maskine med 16 bærevalser og en trelags-kerne. Fletningen fremstilles med 51 ± 3 skud pr. 2,5 cm til frembringelse af 10 320 m flettet multifilamentsutur med størrelsen 2/0. Den flettede multifilamentsutur (gennemsnitsdiameter 0,348 mm) 2 har en trækstyrke på 46,3 N (486,2 N/mm ) og en knudestyrke (gennemsnitsdiameter 0,343 mm) på 30,7 N (332,4 N/mm ) .

Det flettede multifilament strækkes ved snoning om en 15 ramme, der derpå udvides 20% til frembringelse af en 1,2 gange strækning i fletningen. Rammen, hvorpå den strakte fletning stadig er på plads, varmebehandledes derpå i en ovn i 24 timer ved 105°C. Efter varmebehandling har fletningen (diameter 2 0,317 mm) en direkte trækstyrke på 45,81 N (579,3 N/mm ) og 20 en tørknudestyrke (diameter 0,310 mm) på 27,66 N (366,2 N/mm2).

Eksempel 8

Sterilisering og pakning af poly-[L(-)-lactid-co-glycolid]-25 suturer indeholdende 0,1 vægtprocent D&C Violet No. 2 (1045-132, 134A; 1039-99)

Den i ovenstående eksempel 7 beskrevne strakte og normaliserede multifilamentfletning skæres i længder, der er egne-30 de til anvendelse som sutur, og steriliseres med ethylenoxid i pakninger med åbne lufthuller ved, at de flettede suturer udsættes for en atmosfære af FREON og ethylenoxid (500 mg ethylenoxid pr. liter gasj ved 70% relativ fugtighed og 38°C i 6 timer.

35 Pakningerne med steriliserede flettede suturer forsegles til bevarelse af steriliteten indtil anvendelsen. De sterile pakkede suturer har en direkte trækstyrke på 44,54 N og en

DK 152336 B

17 tørknudestyrke på 29,14 N.

Dette produkts absorptionskarakteristika (trækstyrke-bevarelse hos rotter efter 5 dages forløb) bestemmes ved im-plantering af ti prøver i fem forskellige dyr. På lignende °5 måde bestemmes trækstyrke-bevarelsen 10, 15 og 21 dage efter implanteringen. Gennemsnittet for ti brud under anvendelse af en INSTRON-afprøvningsmaskine, der opererer med en kryds-hovedhastighed på 2,5 cm pr. minut, på en 1,3 cm prøve er anført nedenfor i tabel II og illustreret i fig. 2.

10

Tabel II

Dage efter implantering_ 15 0 5 10 15 21

Direkte trækstyrke iN 44,52 39,13 33,34 24,42 13,29 % trækstyrke-bevarelse 100 88,08 75,0 55,0 29,7 ^Gennemsnit af 9 brud

Aliquotte prøver af den sterile fletning hydrolyseres i 20 methanolisk kaliumhydroxid. Det fremkomne glycolat og lactat esterificeres derpå med methanol, og methylesterne bestemmes samtidigt på en gaschromatograf med en termisk ledningsevnedetektor (HEWLETT PACKARD 5750 eller en ækvivalent). Det gennemsnitlige glycolidindhold (seks prøver) er 91,1 vægtprocent 25 med en standardafvigelse på 1,3. Det gennemsnitlige lactid-indhold i fletningen (seks prøver analyseret) er 10,0 vægtprocent med en standardafvigelse på 0,33.

Eksempel 9 30 Fremstilling af et poly-[L(-)-lactid-co-glycolid] indeholdende 0,3 vægtprocent D&C Violet No. 2 (1023-110)

En 1-liters rustfrit stål-reaktorbeholder, der er udstyret med en røreskovl, en omrørermotor og en gasafgang, op-35 varmes til 110°C under vakuum til fjernelse af fugtighed fra beholderens indvendige overflade. En blanding af 80,6 g (0,56 mol; 12,2 vægtprocent) rent L(-)-lactid, smp. 97-99°C (speci-

DK 152336 B

18 fik drejning mindst 282°) og 580 gramdele (5,0 mol; 87,8 vægtprocent) rent glycolid med smp. 82,5-84,5°C fremstilles under anvendelse af tørt glasapparatur i en atmosfære af tør nitrogen. Denne blanding af 10 molprocent L(-)-lactid og 90 05 molprocent glycolid overføres til beholderen under en kappe af nitrogen. Til denne reaktionsblanding sættes 0,34 ml af en 0,33 molær katalysatoropløsning indeholdende 13,41 g stan-nooctoat i 100 ml toluen (1,11 x 10-4 mol) under anvendelse af en tør glassprøjte. Molforholdet mellem monomer og kataly-10 sator er 50.000:1. Derpå tilsættes 0,5283 g (6,95 x 10-^ mol) glycolsyre og 1,9834 g (0,3 vægtprocent) D&C Violet No. 2. Molforholdet mellem monomer og glycolsyre er 800:1.

Reaktionsbeholderen lukkes, og der anvendes et højt vakuum (0,1-0,2 mm Hg) til fjernelse af toluen. Beholderen gen-15 nemskylles med tør nitrogen ved evakuering og udløsning af vakuummet to gange med gassen Beholderen fyldes derpå igen med tørt nitrogen, indtil trykket inde i beholderen er ca.

105 kPa, og afgangsventilen lukkes.

Beholderen og dens indhold sænkes ned i et siliconebad, der 20 er forvarmet til en temperatur på 200°C, og opvarmes under omrøring ved denne temperatur i 1 time. Omrøreren hæves op over væsken, og opvarmningen ved 200°C fortsættes i 4 timer. Enheden afkøles, og den copolymere masse fjernes fra den åbnede enhed. Den copolymeres farve er intens violet, og det 25 opnåede udbytte (procukt 1023-110) er 626 g. Den copolymere afkøles med tøris, skæres i fjerdedele med en håndsav, formales med tøris i en Cumberland-mølle, således at den kan passere gennem en sigte med en maskevidde på 4,76 mm, og af-metalliseres med en magnet. Den formalede copolymere tørres i 30 vakuum i 48 timer ved 0,1 mm Hg og 25°C. Den på denne måde opnåede copolymere har en hårdhed på 92-94, en overgangstemperatur (blødgøringspunkt) i området 190-195°C, et klæbepunkt på 197°C, et strækpunkt på 206°C og et smeltepunkt på 219°C.

Det logaritmiske viskositetstal af den farvede copo-35 lymere ved 0,1% koncentration i hexafluorisopropanol ved 25°C er 1,41.

Den farvede copolymeres smelteindeks, bestemt som be-

DK 152336 B

19 skrevet ovenfor i eksempel 1, er 1,84.

Eksempel 10

Ekstrudering af poly-[L(-)-lactid-co-glycolid] indeholdende 05 0,3 vægtprocent D&C Violet No. 2 (1038-54, 57)

Den i eksempel 9 beskrevne polymere (1023-110) ekstruderes under anvendelse af en skrueekstruder af den i fig.

1 illustrerede type til fremstilling af et ottestrenget mul-10 tifilament. Et filter af sand, der er klassificeret til at passere en nr. 30 sigte og blive holdt tilbage på en nr. 50 sigte, holdes oppe på en nr. 60 sigte (U.S. Standard), der er anbragt mellem målepumpen 28 og matricen 32. Den anvendte matrice har otte åbninger med en diameter på 0,635 mm.

15 Skruen i ekstruderen drives til opretholdelse af et tryk på 10,3 MPa, og målepumpen drives til opretholdelse af et tryk ved matricen på 5-20 MPa, , idet ekstruderingshastig-heden er 30 g pr. time.

Under hele ekstruderingen holdes ekstruderens skrueføde-20 sektion, zone 1, ved 241-245°C, målepumpens temperatur, zone 2, er 205°, og temperaturen i matricen, zone 3, holdes ved 204-207°C. Det ottestrengede multifilament samles op på en opsamlerspole 40 med en hastighed på 21 m i minuttet.

Det på denne måde opnåede multifilament orienteres ved 25 strækning 3,5 gange over en strækcylinder, der er opvarmet til 52°C. Det orienterede multifilaments opsamlingshastighed er 160 m pr. minut. Det orienterede multifilament varmebehandles derpå ved, at spolen med multifilamentet på plads derpå anbringes i en ovn, der er opvarmet til 113°C i 20 minutter.

30 Multifilamentets (51 ± 1 denier) trækstyrke er efter dette normaliseringstrin 5,8 + 0,7 g pr. denier.

Eksempel 11

Fletning af et pol-y[L(-)-lactid-co-glycolid]-garn indehold-35 ende 0,3 vægtprocent D&C Violet No. 2 (P-244A? 1045-114B)

Det i eksempel 10 ovenfor beskrevne ottestrengede garn

DK 152336 B

20 (totalgarndenier 51 ± 1) anbringes på flettemaskinebobiner på en maskine med 16 bærevalser og en trelags-kerne. Fletningen udføres med 51 ± 3 skud pr. 2,5 cm til fremstilling af en flettet multifilamentsutur med størrelsen 2/0. Den flettede 05 multifilamentsutur (gennemsnitsdiameter 0,340 mm) har en 2 trækstyrke på ' 46,70 N (510,1 N/mm )og en knudestyrke (gennemsnitsdiameter 0,335 mm) på 29,92 N (338,6 N/mm2). Det flettede multifilament strækkes ved snoning om en ramme, der derpå udvides 20% til frembringelse af en 1,2 gange strækning 10 af fletningen. Rammen med den strakte fletning stadig på plads derpå varmebehandles derefter i en ovn i 24 timer ved 105°C. Efter varmebehandling har fletningen (gennemsnitsdiame- 2 ter 0,282 mm) en direkte trækstyrke på 45,42 N (726,9 N/mm ) og en tørknudestyrke på 28,45 N (439,3 N/mm2).

15

Eksempel 12

Sterilisering og pakning af poly-[L(-)-lactid-co-glycolid]-suturer indeholdende 0,3 vægtprocent D&C Violet No. 2 (1045-98, 132, 134C) 20 _

Den i ovenstående eksempel 11 beskrevne strakte og normaliserede multifilamentfletning skæres i længder, der er egnede til anvendelse som sutur, og steriliseres med ethylen-oxid i pakninger med åbne lufthuller ved, at de flettede su-25 turer udsættes for en atmosfære af FREON og ethylenoxid (500 ml ethylenoxid pr. liter gas) ved 70% relativ fugtighed og 38°C i 6 timer.

Pakningerne med steriliserede flettede suturer forsegles til opretholdelse af steriliteten indtil anvendelsen. De ste-30 rile pakkede suturer har en direkte trækstyrke på.49,54 N og en tørknudestyrke på 27,25 N.

Dette produkts absorptionskarakteristika (trækstyrke-bevarelse hos rotter efter fem dages forløb) bestemmes ved im-plantering af ti prøver i fem forskellige dyr. På lignende 35 måde bestemmes trækstyrke-bevarelsen 10, 15 og 21 dage efter implantering. Gennemsnittet for ti brud under anvendelse af en INSTRON-afprøvningsmaskine, der opererer med en kryds-

DK 152336B

21 hovedhastighed på 2,5 cm pr. minut på en 1,3 cm prøve, er anført i nedenstående tabel III og illustreret i fig. 2.

Tabel III 05

Dage efter implantering_ 0 5 10 15 21

Direkte trækstyrke i ,N 49,52 40,50 35,89 25,69 14,51 10 % trækstyrke-bevarelse 100 81,6 72,4 51,8 29,2 *Gennemsnit for ni brud

Eksempel 13 15 Absorptionskarakteristika for en flettet steril polyglycolsy-re-homopolymer-sutur

En æske med tre dusin hver for sig indpakkede flettede polyglycolsyre-suturer størrelse 00 (størrelse 2/0), der er 20 fremstillet af Davis & Geck, Cyanamid of Great Britain Ltd., London, England, og identificeret ved varemærket DEXON er indkøbt i England. Æsken med suturer er identificeret ved nummeret 7002-51 og parti nr. 6384. Suturerne, der er ca. 152 cm lange og 0,328 mm i diameter, har en direkte trækstyrke på o 25 43,06 N (511,7 N/mm ) og en tørknudestyrke (diameter 0,328 mm) på 30,90 N ('364,2 N/mm2).

Dette produkts absorptionskarakteristika (trækstyrke-bevarelse hos rotter efter fem dages forløb) bestemmes ved implantering af otte prøver i otte forskellige dyr. På lignende 30 måde bestemmes trækstyrke-bevarelsen 10 ,15 og 21 dage efter implantering. Gennemsnittet for otte brud under anvendelse af en INSTRON-afprøvningsmaskine, der opererer med en kryds-hovedhastighed på 2,5 cm pr. minut på en 1,3 cm-prøve, er anført i nedenstående tabel IV og illustreret i fig. 2.

35

DK 152336 B

22

Tabel IV

Dage efter implantering_ 05 O 5 10 15 21

Direkte trækstyrke i N 46>38 42,95 29,42 17,65 3,23 % trækstyrke-bevarelse 100 92,3 63,2 37,9 6,88

Det vil fremgå af fig. 2, at de flettede suturer, der er 10 fremstillet ud fra en copolymer af 10 molprocent L(-)-lactid og 90 molprocent glycolid som beskrevet i eksempel 1-12 ovenfor, er uhyre overlegne i forhold til flettede polyglycolsy-re-homopolymer-suturer med hensyn til den procentdel af den oprindelige trækstyrke, der er bevaret 15 og 21 dage efter 15 implantering.

Eksempel 14

Fremstilling af et poly-[L(-)-lactid-co-glycolid] indeholdende 0,1 vægtprocent D&C Green No. 6 (1014-120-6? 121, 139; 20 145)

Ved den i eksempel 5 ovenfor beskrevne fremgangsmåde . fremstilles en grønfarvet copolymer ved, at der til reaktionsblandingen af 10 molprocent L(-)-lactid og 90 molprocent 25 glycolid sættes 0,1 vægtprocent l,4-bis-(p-toluino)-an- thraquinon (D&C Green No. 6). Den på denne måde opnåede polymer har et logaritmisk viskositetstal på 1,41 og en smelteviskositet (bestemt på en i ovenstående eksempel 1 beskrevne måde) på 0,9.

30 Den på denne måde fremkomne, grøntfarvede polymer kan ekstruderes som et multifilament, trækkes, flettes, varmebehandles, steriliseres og pakkes som en sutur, der er anvendelig inden for kirurgien.

På samme måde kan ethvert ikke-toksisk farvestof, der 35 bevarer sin farve og styrke under polymerisationsbetingelserne og ikke indvirker på polymerisationsreaktionen på uheldig måde, anvendes til farvning af suturerne ifølge den forelig-

DK 152336 B

23 gende opfindelse.

Mange af de farvestoffer, der er angivet som agnede til næringsmidler, medicinalvarer og kosmetik i de regulativer, der er udstedt i henhold til Federal Food, Drug, and Cosmetic 05 Act of 1938, kan ikke anvendes, fordi de på uheldig måde indvirker på den copolymerisationsreaktion, ved hvilken der fremkommer poly-[L(-)-lactid-co-glycolid] med lav molekylvægt, der er karakteriseret ved et lav logaritmisk viskositetstal og trækstyrke. Andre ikke-toksiske farvestoffer på-10 virkes selv på uheldig måde under polymerisationsbetingelserne med det resultat, at den ønskede, klare farve ikke opnås.

Eksempel 15

Fremstilling af et poly-[L(-)-lactid-co-glycolid] (1078-21B) 15 _

En 1-liters rustfrit stål-reaktorbeholder, der er udstyret med en røreskovl, en omrørermotor og en gasafgang, opvarmes til 110°C under vakuum til fjernelse af fugtighed fra beholderens indvendige overflader.

20 En blanding af 80,6 g (0,56 mol; 12,2 vægtprocent) rent L(-)-lactid med smp. 97-99°C (specifik drejning ved mindst 282°) og 580 g (5,0 mol; 87,8 vægtprocent) rent glycolid med smp. 82,5-84,25°C fremstilles under anvendelse af tørt glasapparatur i en atmosfære af tør nitrogen. Denne blanding af 25 10 molprocent L(-)-lactid og 90 molprocent glycolid overføres til beholderen under en kappe af tør nitrogen. Til denne reaktionsblanding sættes 0,34 ml af en 0,33 molær katalysatoropløsning indeholdende 13,41 g stannooctoat i 100 ml toluen (1,11 x 10-4 mol) under anvendelse af en tør glassprøjte.

30 Molforholdet mellem monomer og katalysator er 50.000:1. Derpå tilsættes 0,5283 g (6,95 x 10”·* mol) glycolsyre. Molforholdet mellem monomer og glycolsyre er 800:1.

Reaktionsbeholderen lukkes, og der anvendes et højt vakuum (0,1-0,2 mm Hg) til fjernelse af toluen. Beholderen gen-35 nemskylles med tør nitrogen ved evakuering og udløsning af vakuummet to gange med gassen. Beholderen fyldes igen med tør nitrogen, indtil trykket inde i beholderen er ca. J.05 kPa

DK 152336B

24 og afgangsventilen lukkes.

Beholderen og dens indhold sænkes ned i et siliconebad, der er forvarmet til en temperatur på 200°C, og opvarmes under omrøring ved denne temperatur i 1 time. Omrøreren hæves 05 op over væsken, og opvarmningen ved 200°C fortsættes i yderligere fire timer. Enheden afkøles, og den polymere masse fjernes fra den åbnede enhed. Massen afkøles med tøris, skæres i fjerdedele med en håndsav, formales med tøris på en Cumberland-mølle og tørres i vakuum i 72 timer ved 0,1 mm Hg 10 og 25°C. Udbyttet af den opnåede copolymer (polymer 1078-21B) er 545,9 g (82,9%). Dette produkt har et klæbepunkt på 210°C, et strækpunkt på 214°C og et smeltepunkt (flydepunkt) på 234°C. Det logaritmiske viskositetstal af denne copolymere ved 0,1% koncentration i hexafluorisopropanol ved 25°C er 15 1,54.

Smelteindekset af en aliquot prøve af dette produkt som beskrevet i eksempel 1 ovenfor er 0,36 (gram/10 minutter ved 900 sekunder.

20 Eksempel 16

Ekstrudering af et poly-[L(-)-lactid-co-glycolid] (1038-153)

Den i eksempel 15 ovenfor beskrevne polymere (1078-21-B2) ekstruderes under tør nitrogen under anvendelse af en 25 skrueekstruder til fremstilling af et ottestrenget multifila-ment. Et filter af sand, der er klassificeret til at passere en nr. 40 sigte og blive holdt tilbage på en nr. 60 sigte, holdes oppe på en nr. 80 sigte (U.S. Standard), der er anbragt mellem målepumpen i ekstruderen og matricen. Den an-30 vendte matrice har otte åbninger med en diameter på 0,635 mm.

Skruen i ekstruderen drives til opretholdelse af et tryk på 13,7 MPa,· og målepumpen i ekstruderen drives til opretholdelse af et tryk ved matricen på 1-5,6 MPa. Under hele ekstruderingen holdes ekstruderens skruefødesektion på 245°C; 35 temperaturen i målepumpen er 210°C, og matricens temperatur holdes ved 215°C. Det ottestrengede multifilament opsamles på opsamlerspolen med en hastighed på 21 m pr. minut.

DK 152336 B

25

Det på denne måde fremkomne multifilament orienteres ved strækning over en strækcylinder/ der er opvarmet til 57°C, 4,5 gange. Det orienterede multifilament varmebehandles derpå ved, at spolen med multifilamentet på plads derpå anbringes i 05 en ovn, der er opvarmet til 105°C i 45 minutter. Trækstyrken af multifilamentet (54,8 denier) er efter dette normaliseringstrin 4,8 g pr. denier.

Eksempel 17 10 Fletning af et poly-[L(-)-lactid-co-glycolid]-garn (P-331)

Det i eksempel 16 ovenfor beskrevne, ottestrengede garn (54,8 denier) anbringes på flettemaskinebobiner på en maskine med 16 bærevalser og en trelags-kerne. Fletningen udføres med 15 51 ± 3 skud pr. 2,5 cm til fremstilling af en flettet multi- filamentsutur størrelse 2/0 (gennemsnitsdiameter 0,345 mm) 2 med en trækstyrke på 61,41 N (655,11 N/mm ) og en knudestyrke o på 37,87 N (403,5 N/mm ). Det flettede multifilament varm-strækkes ved snoning om en ramme, der anbringes i en ovn, der 20 er opvarmet til lidt over stuetemperatur, og strækkes 10% til frembringelse af en 1,1 gange strækning i fletningen. Rammen med den strakte fletning stadig på plads varmebehandles derpå i ovnen i en indifferent atmosfære i 24 timer ved 105°.

25 Eksempel 18

Sterilisering og pakning af poly-[L(-)-lactid-co-glycolid]-suturer (1095-39A)

Den i ovenstående eksempel 17 beskrevne, strakte og nor-30 maliserede multifilament-fletning skæres i længder, der er egnede til anvendelse som sutur, og steriliseres med et-hylenoxid i pakninger med åbne lufthuller ved, at de flettede suturer udsættes for en atmosfære indeholdende ethylenoxid i en mængde på 1.000 mg pr. liter ved en relativ fugtighed på 35 100% i 3 timer ved 25°C. Steriliseringsprocessen gentages ved, at produktet udsættes for de samme betingelser i yderligere 3 timer ved 25°C. Pakningerne afgasses derpå under va-

DK 152336 B

26 kuum (0,5 mm Hg) i 16 timer ved 40°C og forsegles. De sterile pakkede suturer (diameter 0,335 mm) har en knudestyrke på '2 36,00 N (407,6 N/mm ), når de afprøves på en SCOTT Model No.

IP-4 Incline Plane Tester på den i United States 05 Pharmacopoeia, Vol. XVIII, side 921 beskrevne måde. Den direkte trækstyrke af den sterile sutur (diameter 0,335 mm) er 2 57,00 N (645,5 N/mm ) bestemt på den ovennævnte SCOTT Incline Plane Tester.

Dette produkts absorptionskarakteristika (trækstyrke-be-10 varelse hos rotter efter 7, 14, 21 og 28 dages forløb) bestemmes ved implantering af ti prøver i fem forskellige dyr. Gennemsnittet af ti brud under anvendelse af en INSTRON-af-prøvningsmaskine, der opererer med en krydshovedhastighed på 2,5 cm pr. minut på en 1,3 cm prøve, er anført nedenfor i ta-15 bel V og illustreret i fig. 5.

Tabel V

Dage efter implantering_ 20 0 7 14 21 28

Direkte trækstyrke i N 55,60 47,56 36,77 23,63 9,61 % trækstyrke-bevarelse 100 84,32 65,09 41,88 17,06 25 En repræsentativ prøve af den flettede sutur undersøges ved gelgennemtrængningschromatografi, for at man kan skaffe sig oplysninger om molekylvægten og molekylvægtfordelingen af den copolymere. Fig. 3 er et skematisk billede af de på denne måde fremkomne kædelængdefordelings-data. Det vil fremgå, at 30 forholdet mellem gennemsnitlig molekylvægt efter vægt og gennemsnitlig molekylvægt efter antal er 72.000:33.000 eller ca. 2:1.

En repræsentativ prøve af den sterile flettede sutur ifølge dette eksempel bedømmes under anvendelse af et dif-35 ferentialskanderingskalorimeter (duPont Instruments model nr. 500). Termogrammerne er vist i fig. 4. Det vil fremgå af kur-' ve A, at glasovergangstemperaturen for den normaliserede og

DK 152336 B

27 flettede sutur er angivet med tallet 10 og er ca. 55°C. Smeltepunktet, der er angivet med tallet 12, er ca. 205°C. Efter . smeltning bratkøles copolymersuturen, og der opnås et.andet termogram (kurve B). På dette bratkølede materiale er glas-05 overgangstemperaturen angiver med tallet 14, og den ligger ved ca. 43°C. Krystallisationstemperaturen er angivet med tallet 16, og den ligger ved ca. 112°C. Smeltepunktet er angivet med tallet 18 og forekommer ved ca. 205°C.

10 Eksempel 19

Fremstilling af et poly-[L(-)-lactid-co-glycolid] (1078-16A og 1078-16B)

En 1-liters rustfrit stål-reaktorbeholder, der er for-15 synet med en røreskovl, en omrørermotor og en gasafgang, opvarmes til 110°C under vakuum til fjernelse af fugtighed fra beholderens indvendige overflade.

En blanding af 126,7 g (0,88 mol; 17,93 vægtprocent) rent L(-)-lactid og 580 g (5,0 mol; 82,07 vægtprocent) rent 20 glycolid med smp. 82,5-84,5°C fremstilles under anvendelse af tørt glasapparatur i en atmosfære af tør nitrogen. Denne blanding af 15 molprocent L(-)-lactid og 85 molprocent glycolid overføres til beholderen under en kappe af tør nitrogen.

Til denne reaktioneblanding sættes 0,36 ml af en 0,33 molær 25 katalysatoropløsning indeholdende 13,41 g stannooctoat i 100 ml toluen (1,18 x 10“^ mol) under anvendelse af en tør glassprøjte. Molforholdet mellem monomer og katalysator er 50.000:1. Derpå tilsættes 0,5586 g (7,35 x 10"·* mol) glycol-syre. Molforholdet mellem monomer og glycolsyre er 800:1.

30 Reaktionsbeholderen lukkes, og der anvendes et højt va kuum (0,1-0,2 mm Hg) til fjernelse af toluen. Beholderen gen-nemskylles med tør nitrogen ved evakuering og udløsning af vakuummet to gange med gassen. Beholderen fyldes derpå igen med tør nitrogen, indtil trykket i beholderen er ca. 105 kPa, 35 og afgangsventilen lukkes.

Beholderen og dens indhold sænkes ned i et siliconebad, der er forvarmet til en temperatur på 200°C, og opvarmes

DK 152336 B

28 under omrøring ved en temperatur på 193-200°C i 55 minutter. Omrøreren hæves op over reaktionsblandingen, og opvarmningen ved 200°C fortsættes i yderliger 4 timer og 5 minutter. Reaktoren hæves op af siliconebadet og får lov at afkøle natten 05 over. Reaktoren og dens indhold afkøles med tøris, og den polymere fjernes fra reaktorbeholderen, skæres i fjerdedele med en håndsav, formales med tøris i en Cumberland-mølle og tørres i vakuum ved 0,1 mm Hg og 25°C. Udbyttet af den opnåede copolymere (produkt 1078-12) er 512,4 g. Dette produkt har en 10 hårdhed på 90-91, et klæbepunkt på 195°, et strækpunkt på 205°C og et smeltepunkt (flydepunkt) på 225°C. Det logaritmiske viskositetstal af denne copolymere ved 0,1% koncentration i hexafluorisopropanol ved 25°C er 1,51.

Smelteindekset af en aliquot prøve af det vakuumtørrede 15 produkt ifølge dette eksempel bestemmes ved den i ovenstående eksempel 1 beskrevne metode. Smelteindekset ved 235°C under anvendelse af en vægtmængde på 3.800 g og en åbning på 0,635 mm er 0,33 (gram/10 minutter ved 900 sekunder).

20 Eksempel 20

Ekstrudering af et poly-[L(-)-lactid-co-glycolid] (1038-143? 1095-12-B)

Den ovenfor i eksempel 19 beskrevne polymere ekstruderes 25 under tør nitrogen under anvendelse af en skrueekstruder af den i fig. 1 illustrerede type til fremstilling af et tolv-strenget multifilament. Et filter af sand, der er klassificeret til at passere en nr. 80 sigte og blive holdt tilbage på en nr. 100 sigte, holdes oppe på en nr. 100 sigte, der er 30 anbragt mellem målepumpen og matricen 32. Den anvendte matrice har 12 åbninger med en diameter på 0,508 mm.

Skruen i ekstruderen drives til opretholdelse af et tryk på 10,3 MPa, . og målepumpen drives til opretholdelse af et tryk ved matricen på 5,2-13,7 MPa.

35 Under hele ekstruderingen holdes ekstruderens skrueføde- sektion, zone 1, ved 245°C; temperaturen i målepumpen, zone 2, er 220°C; og temperaturen i matricen, zone 3, holdes ved

DK 152336B

29 230°C. Det tolvstrengede multifilament opsamles på opsamlerspolen 40.

Det på denne måde opnåede multifilament orienteres ved strækning over en strækcylinder, der er opvarmet til 54°C, 05 4,5 gange. Trækstyrken af dette orienterede multifilament (40 ± 5 denier) er 4,0 g pr. denier.

Eksempel 21

Flettet poly-[L(-)-lactid-co-glycolid]-garn (fletning 299A; 10 1095-12-B)

Det tolvstrengede garn (totalgarndenier 40 ± 5) anbringes på flettemaskinebobiner på en maskine med 16 bærevalser med en trelags-kerne. Fletningen udføres med 49 ± 3 skud 15 pr. 2,5 cm til fremstilling af en flettet multifilamentsutur størrelse 2/0. Den flettede multifilamentsutur (gennemsnits- 2 diameter 0,330 mm) har en trækstyrke på 38*75 N (448,3 N/mm ) og en knudestyrke på 23,54 N (275,7 N/mm2). Det flettede mul-tifilament strækkes ved snoning om en ramme, der udvides 15% 20 til frembringelse af en 1,15 gange strækning i fletningen.

Rammen med den strakte fletning stadig på plads varmebehandles derpå i en ovn i 24 timer ved 105°C.

Eksempel 22 25 Sterilisering og pakning af poly-[L(-)-lactid-co-glycolid]-sutur (1095-12-B, ERF 71-81, P-299A)

Den i ovenstående eksempel 21 beskrevne strakte og normaliserede multifilament-fletning skæres i længder, der er 30 egnede til anvendelsen som sutur, og steriliseres med ethylenoxid i pakninger med åbne lufthuller ved,?at de flettede suturer udsættes for en atmosfære af FREON qg ethylenoxid (500 mg ethylenoxid pr. liter gas) ved 70% Eelativ fugtighed og 25°C i 6 timer. Pakningerne afgasses derpå under 35 vakuum (0,5 mm Hg) i 1 time ved 40°C og forsegles til bevarelse af steriliteten indtil anvendelsen.

De sterile pakkede suturer (gennemsnitsdiaméter 0,291 30

DK 152336 B

mm) har en direkte trækstyrke (bestemt på en SCOTT Model IP-4 Incline Plane Tester) på 45,62 N (694,5 N/mm )' og en tørknudestyrke på 28*45 N (431*64 N/mr/).

Dette produkts absorptionskarakteristika (trækstyrke-be- 05 varelse hos rotter efter 7 dages forløb) bestemmes ved im-plantering af tolv prøver i tolv forskellige dyr. På lignende måde bestemmes trækstyrke-bevarelsen 14* 21 og 28 dage efter implantering. Gennemsnittet for tolv brud under anvendelse af en iNSTRON-afprøvningsmaskine* der opererer med en kryds- 10 hovedhastighed på 2*5 cm pr. minut på en 1,3 cm-prøve* er anført i nedenstående tabel VI.

Tabel VI

15 Dage efter implcntering_ 0 7 M 11 28

Direkte trækstyrke iN 42*95 37,66 25,'40 16*57 ,6*28 % trækstyrke-bevarelse 100 79*5 59*1 38,1 14*6 20

Aliquotte prøver af den sterile fletning hydrolyseres i methanolisk kaliumhydroxid. Det fremkomne glycolat og lactat esterificeres derpå med methanol, og methylesterne bestemmes samtidig på en gaschromatograf med en termisk ledningsevne- 25 detektor (HEWLETT PACKARD 5750 eller en ækvivalent). Det gennemsnitlige glycolindhold (seks prøver) er 86,8 vægtprocent med en standard-afvigelse på 1*4. Det gennemsnitlige lac-tidindhold i fletningen (seks prøver analyseret) er 14,7 vægtprocent med en standard-afvigelse på 0,2.

30 35

Claims (2)

1. Steril absorberbar kirurgisk sutur i form af en strakt, fortrinsvis farvet multifilamentstruktur, der består 05 af et varmebehandlet copolymerisat i form.af L(-)-lactid og glycolid KENDETEGNET ved, AT L(-)-lactidandelen udgør 10-15 vægtprocent, AT en 0,1% opløsning af copolymerisatet i hexa-fluorisopropanol ved 25°C før ekstrudering har et logaritmisk viskositetstal på mindst 1,4, og AT den kirurgiske sutur 10 efter sterilisering har en knudestyrke på mindst 345N/mm2 og en direkte trækstyrke på mindst 552N/mm2 og efter implante-ring i animalske væv i 15 dage bevarer mindst 50% og efter 21 dage mindst 20% af den direkte trækstyrke.

2. Sutur ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, AT copolymeri-15 satmassen er farvet med 0,1 til 0,3 vægtprocent l-hydroxy-4- p-toluidinoanthraqinon eller med 0,1 vægtprocent l,4-bis-(p-toluidino)-anthraqinon. 20 25 30 35