DK152367B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo- eller pyrimido-oe2,1-baaquinazolin-2-oner eller sal te deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo- eller pyrimido-oe2,1-baaquinazolin-2-oner eller sal te deraf Download PDF

Info

Publication number
DK152367B
DK152367B DK427073A DK427073A DK152367B DK 152367 B DK152367 B DK 152367B DK 427073 A DK427073 A DK 427073A DK 427073 A DK427073 A DK 427073A DK 152367 B DK152367 B DK 152367B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
found
analysis calculated
compounds
formula
Prior art date
Application number
DK427073A
Other languages
English (en)
Other versions
DK152367C (da
Inventor
Jr Warren Neil Beverung
Richard Anthony Partyka
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of DK152367B publication Critical patent/DK152367B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK152367C publication Critical patent/DK152367C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 152367 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte imidazo- eller pyrimido[2,1-b]quina-zolin-2-oner eller salte deraf, der er værdifulde som hypotensive midler og midler, som kan forhindre aggregering af blodplader.
De omhandlede forbindelser har formlen: ,»_^Vsy (I) k R1 1 2 3 hvori R betegner H, phenyl eller alkyl, R og R er ens eller forskellige og betegner hydrogen, chlor, brom, fluor (C1_^)alkyl, hydroxy, nitro, amino, (C-L_^)alkoxy eller phenyl, eller betegner tilsammen methylendioxy, og n betegner 1 eller 2, eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte heraf.
2 DK 152367 B
Nærmere betegnet er de omhandlede forbindelser 1^-2,3,4,5-tetra-hydroimidazo-[2,1-b]-quinazolin-2-oner med formlen: 9 lo ?
p2 s/v'VY
R—i— I I 2W0 7/6'Xl/N ^ R3 Kv eller 1,2,3,4,5,6-hexahydropyrimido-[2,1-b]-quinazolin-2-oner med formlen: 10 11 ¥ R r! 1 2 3 hvori R betegner H, phenyl eller (C^_g)alkyl, R og R er ens eller forskellige og betegner hydrogen, chlor, brom, fluor, (C^_^)alkyl, 2 3 hydroxy, nitro, amino, (C-^_g)alkoxy eller phenyl, eller R og R betegner sammen methylendioxy, eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt af disse forbindelser.
De omhandlede forbindelser har uventet vist sig generelt at besidde anti-blodpladeaggregerende virkning og er derfor nyttige ved forebyggelse af intravaskulære tromboser, forebyggelse af coronar-trombose, forebyggelse af kortvarige ischemia-episoder, forebyggelse af blodpladetrombose ved anvendelse af prostetiske anordninger (kunstige hjerteventiler, osv.). De omhandlede forbindelser er endvidere nyttige ved behandling af mild til alvorlig hypertension.
Der kendes andre imidazo- og pyrimido[2,1-b]quinazolin-derivater med anti-hypertensive egenskaber, jfr. norsk fremlæggelsesskrift nr. 129.745, tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.025.248, Experienta 27, 1971, p. 875 og I. Med. Che. .15(7), 1972 pp. 727-731, men for ingen af disse kendte forbindelser er en anti-blodpladeaggregerende virkning kendt. Denne sidstnævnte virkning formodes at hænge sammen med carbonyl-
3 DK 152367 B
gruppen i 2-stillingen, som kun findes hos de ifølge opfindelsen fremstillede derivater.
I den foreliggende beskrivelse betegnes de omhandlede forbindelser med formlerne la og Ib. Forbindelserne la og Ib kan imidlertid eksistere i flere mulige tautomere former, f.eks.: <x”t>»~crvi ~<YVv.
la2 R1 la R1 la-«· >ΥY Ay„ ΑΥΥ
Fremstillingen af alle de tautomere former anses for at falde inden for rammerne af den foreliggende opfindelse, og alle disse former anses for at være omfattet, når forbindelserne betegnes med formlerne la og Ib.
De ikke-toxiske salte, som er farmaceutisk anvendelige, omfatter hydrochloriderne, hydrobromiderne, hydroiodiderne, (lavere)alkylsul-fater, (lavere)alkyl- og arylsulfonater, fosfater, sulfater, maleater, fumarater, succinater, tartrater, citrater og andre af fagfolk almindeligt anvendte salte.
Saltene, fremkommet ved variation af den anvendte syre, har i visse tilfælde særlige fordele på grund af forøget stabilitet, forøget opløselighed, sænket opløselighed, let omkrystallisation, mangel på uønsket smag, osv., men disse fordele er alle af underordnet art i forhold til den vigtigste fysiologiske virkning af den fri base, hvilken virkning er uafhængig af arten af den syre, som anvendes ved fremstillingen af saltet.
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles således en forbindelse med formlen: γςχ> R3 R1
4 DK 152367 B
1 2 3 hvori R betegner H, phenyl eller (C-^^) alkyl, R og R er ens eller forskellige og betegner hydrogen, chlor, brom, fluor, (C-^)alkyl, hydroxy, nitro, amino, (C^_^)alkoxy eller phenyl, eller betegner til sammen methylendioxy, og n betegner 1 eller 2, eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte heraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med formlen: R2-- /^^^CH-N-(CHp) -C09R4 (IV) 3 i I η l R R1 hvori R^, R2 og R^, samt n er som defineret ovenfor, og R4 betegner en (C-j__g)alkylgruppe, med cyanbromid, hvorefter man om ønsket, når R og R i en opnået forbindelse betegner hydrogen, halogenerer eller nitrerer denne forbindelse med halogener eller nitrogrupper til dan-nelse af en forbindelse med formlen I, hvori R og R betegner chlor, brom, fluor eller nitro, hvorefter en opnået forbindelse om ønsket overføres i et salt heraf.
De fleste af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles som vist i skema I.
Skema I
Trin 1 ^^«0, H2 * Pd/C , ; r24 i H C?!55H rH I h i ^t/S:H-N-(CH2)n-C02R4 ^^CH-N-CCH,) -CO,R4 i R r! !
III IV
i
H
Trin 2 R2 I /=^0 !V --M*-# K R1 12 3 idet R , R og R , samt n er som defineret ovenfor, og R^ betegner (lavere)alkyl.
5 DK 152367B
λ 2 3 I andre tilfælde, i særdeleshed når R eller R betegner brom eller N02, kan det være ønskværdigt at bromere eller nitrere efter fremstilling af forbindelsen I (se eksemplerne).
Et foretrukket udførelseseksempel på fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse består i, at man i rækkefølge udfører følgende trin: 1) i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i en (lavere)alka-nol, såsom ethanol, n-propanol, isopropanol eller lignende, reducerer 1 mol af forbindelsen III, fortrinsvis med en katalysator indeholdende ædelt metal, i særdeleshed 5¾ palladium-på-carbon, under tilstedeværelse af hydrogen under overtryk, indtil 3 mol hydrogen er absorberet til dannelse af en forbindelse med formlen: NH2 R2-- h CH-N-(CH2)n-C02R4 R R1
IV
hvori R^, R2, R^, R4, samt n er som defineret ovenfor, og at man 2) behandler et mol af forbindelsen IV med mindst et mol cyan-bromid, men fortrinsvis ca. 1,0 til ca. 2,0 mol, og helst ca. 1,0 til ca. 1,1 mol i en (lavere)alkanol, fortrinsvis ethanol, n-propanol, isopropanol, med eller uden tilstedeværelse af noget vand, ved hjælp af varme, fortrinsvis ca. ved tilbagesvalingstemperaturen,til fremstilling af forbindelsen I.
De farmaceutisk anvendelige, ikke-toxiske salte af forbindelserne med formlen I kan let fremstilles ved tilsætning af støkiometriske (eller større) mængder af den ønskede syre til en opløsning af forbindelsen I. Da forbindelsen I kun har én stærkt basisk gruppe, danner forbindelsen kun monosalte, f.eks. monohydrochlorid.
I den foreliggende beskrivelse betegner udtrykket "(lavere)alkyl" både ligekædede og forgrenede mættede alifatiske grupper med 1-6 car-bonatomer. Betegnelsen " (lavere)alkanol" eller "Q.avere)alkoxy" skal opfattes på samme måde og betegner således en alkohol eller en alkoxy-gruppe med 1-6 carbonatomer.
Farmakologisk afprøvning har vist, at de omhandlede forbindelser har hypotensiv aktivitet.
Blodtrykket hos ubedøvede rotter og hunde måltes direkte ved hjælp
6 DK 152367B
De omhandlede forbindelser afprøvedes som hydrochloridsaltene ved ovennævnte fremgangsmåde på genetisk hypertensive rotter i doser på 50 mg/kg under oral administrering.
På det foreliggende grundlag tyder det på, at forbindelserne ikke fungerer på samme måde som 2-(2,6-dichloranilino)-2-imidazolinhydrochlo-rid ("CATAPRES"). Forbindelsernes aktivitet kan sandsynligvis ikke henføres til en p<-adrenergisk blokade eller til en ganglieblokerende virkning.
Ved behandling af hypertension hos dyr, herunder mennesker, administreres de omhandlede forbindelser oralt og/eller parenteralt i overensstemmelse med normale fremgangsmåder til administrering af hypotensive midler, i en mængde fra ca. 0,5 mg/kg/dosering til 30 mg/kg/do-sering, afhængig af administreringsvejen og den særlige omhandlede forbindelse. Det foretrukne doseringsniveau for de omhandlede forbindelser ligger i intervallet fra ca. 1,0 til 15,0 mg/kg/dosis to til fire gange om dagen.
Farmakologisk afprøvning har også indikeret, at de omhandlede forbindelser har aktivitet mod sammenklumpning af blodplader.
Den af Born (1) udviklede og af Mustard et al. (2) modificerede fremgangsmåde til måling af blodpladesammenklumpning anvendtes til vurdering af aktiviteten in vitro for forskellige forbindelser med hensyn til inhibering af adenosindifosfat (ADP) og kollagenfremkaldt sammenklumpning af blodplader. Et plasma indeholdend mange blodplader fraskiltes ved centrifugering fra citreret (3,8¾) kaninblod. Til frembringelse af sammenklumpningen anvendtes ADP i en slutkoncentration på 0,5 mcg/ml eller 0,05 ml kollagensuspension fremstillet i overensstemmelse med den af Evans et al. (3) beskrevne fremgangsmåde. De forskellige forbindelser, som afprøvedes, opløstes i dimethylsulfoxid (DMSO) således, at 5 ml tilsætning til plasmaet indeholdende mange blodplader ville bevirke den ønskede forsøgskoncentration. Der udførtes kontrolprøver på bæremediet, og disse sammenlignedes med sammenklumpningen, som fremkaldtes i plasma indeholdende mange blodlegemer samt forskellige koncentrationer af forsøgsforbindelserne. Der optegnedes kurver for reaktionen i forhold til dosen, og den effektive koncentration (EC50) beregnedes.
(1) Born, G.V.R. J. Physiol., London, 162, 67P (1962).
(2) Mustard, J.F., Hegardt, B. Rowsell, H.C. og MacMillan, R.L.,
7 DK 152367 B
J. Lab. Clin. Med. 64, 548 (1964).
(3) Evans, G., Marian, M.C., Packham, M.A., Nishizawa, E.E., Mustard, J.F. and Murphy, E.A., J. Exp. Med., 128, 877 (1968).
Tabel I viser den hypotensive aktivitet, samt aktiviteten mod blodpladesammenklumpning for visse af de foretrukne forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
8 DK 152367 B
bO|
fe B
6 <l V.
« · <D
(¾ οο η vo oa c~~ o
O ·Η f' HH
d <D\ Æ « fi •H g 6 ·Η > .3 _ 1¾ LO ©\® £ £ •H · /—\ > CW bp • Pi PJ HH \ fi tao Ό t'·'
!h E ·* * O
(1) ' CMCMOOOvDLOOO 000^^- O Tj- LO
Sr^* t—I rH i—IrH i—I t—t A, O A A A A Λ Λ g Wft f2 S <! c \ CD CM C"
I—I tao O CM LO CO CM CM Η Μ N N O
O £ Cti #\ *\ »\ «\ *\ Λ ΛΛ ΛΛ Λ d '— rHCMOOrHOOtMOOOOtOOOIH; o +j ω h
•H Ej S
Pj o “ lo LO LO Γ~- O H LO Q_( ·* * * * <C ^ *
,i OQvOt—lOvOt^OvOCvIOOCSl^OrHgOLOO
Il m <, ^ " V\ s«
iH J \ OM
o z ) d ^ HP \ / M bp £ \_/ E m- o ^ cm
/ _ \ P P O vO 00 rH to rH 00 rH rH ^ CO rH
// s\ Tj LO +1 +1 LO +1 tO +1 CM +| +| +| +1 +1 +1 +1
_,/ [ \\. Obo v01>-+IM-0+|tM+IOI>- CM O Oa Ό VOLO
\\ J /* rHp!>COtOM-i—liHOOCMLOr-ltA CM CM rH ι—I CMCM
\ V*-X/ rø Η O I I i i i I 1 11 i i i i + i
Vs to TJ cu X * i
Pi 0\0 to m caaæææffiuffiææEixlidoænqoEa:!:
t? H
Ih oo κκκυκκΡΗΚίυκίΕκκχΕίΕσο •H / +a cm cm to MMpq\
Li^ææuæffi&ffiBiiffiuEdMoKoi^o
Pi ω to
rH
CD
T) d *rt ΠΡ d ·
Od OrHCMtO-vt-lOvOtMOO
pi, PJ ϊ—t CM tO M* LO vO C'·" 00 Oa i—l r-i rH t—l t—1 t—l *—t τ—1 i—t
9 DK 152367 B
& I
d§ £ *; · a> Λ M jD m 0 -π tn μο\ i si i1 .s r* 3
£C LO
£ ,_ •H · > Dh W5
_, · β HN
Λ bO
f-ι S o- (D '—' 00 σι o 00 o
§ M rH
•H O -"N *\ is s s
1—\ (D
tH bO
O S ti N ifl μ W
?H V t—| ΛΛΛ <{ r. r. <β 04
4->W>rH^-Oi-IOC<lZOrH2;tO
•Hg O
> S u
ti O “* O
H LO £L| i« 4-> O UQL0vOtOtO\O<C04\O<t;<^ 04
ti .. W < 04 h 2 IZ S
! .tS „ “O
Ss« 7/ Λ_/ hflo ^ Η Λ O) vo / /~N \
P LO + I +1 (0 + I OJ Kl + 1 H 04 <r>{ ( \ )vS
T3 bO N N Ή Λ +1 O) +1 (3> +1 +1 \ V V / 00 ' Ofi«tOH><;o4t-'.HLOHHI>. \ / 04
Η ·Η O I ΙΟΙ I I I I + + \-' I
pq p · P Oo
Ot 00 1¾ 04 d ** *p s HææxxKuxxéw a
bo ffl bO
•HaSKSSSKKKSQ .Soon:
rH tH
rH pH
•H ϊΌ H H Ή to o© xinfqxSxraoxS ^ x ώ ds lo pq rH *5? o-nquxuxxaxxx voæ
<D
(Λ 0
"S
•H
•S · 0p0lOH04t0,'d-L0OC--00 0\ ftfJrlNNNNNNNNN 04
10 DK 152367B
+ betegner en forøgelse i blodtryk - betegner en sænkning i blodtryk. x In vivo/in vitro-afprøvning: Før prøven doseres til dyrene udtages blodprøver. Blodet centrifugeres til opnåelse af et plasma indeholdende mange blodplader. Sammenklumpningen af dette plasma frembringes med ADP eller kollagen. Dette er kontrolprøven.
Derpå doseres dyrene (oralt eller parenteralt) forbindelserne, som skal afprøves. Afhængig af administreringsvejen lader man en eller to timer gå efter doseringen. Blod udtages, og samme fremgangsmåde anvendes ved kontrol af ubehandlede dyr.
Den påkrævede dosis til frembringelse af 50¾ inhibering for sammenklumpningen bestemmes af de data med hensyn til dosis og reaktion, der opnås på denne vis.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler. Smeltepunkterne er ukorrigerede. Temperaturerne er udtrykt i °C og trykkene i mm kviksølv.
Eksempel 1
Fremstilling af N-(o-nitrobenzyl)ethylglycin
En suspension af 55,9 g (4,0 x 10 ^ mol) ethylglycinhydrochlorid i 300 ml absolut ethylalkohol tilsattes langsomt (ca. 5 minutter) under en nitrogenatmosfære en opløsning af 70 ml (5,0 x 10 ^ mol) triethylamin i 200 ml absolut ethylalkohol. Blandingen opvarmedes til tilbagesvaling, og der tilsattes i løbet af et tidsrum på 1 1/2 time en opløsning af 17,2 g (1,0 x 10 ^ mol) o-nitrobenzylchlorid i 200 ml absolut ethylalkohol. Efter afslutning af omsætningen lod man blandingen tilbagesvale i 18 timer, hvorpå den afkøledes til stuetemperatur, og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum. Den faste remanens tilsattes 500 ml vand og tilstrækkelig 10¾ saltsyre til at danne en sur opløsning med pH-værdien ca. 3. Den sure opløsning udvaskedes med methylen-chlorid (2 x 150 ml), neutraliseredes (pH-værdien ca. 7) ved tilsætning af mættet natriumhydrogencarbonat, og den uopløselige olie eks-traheredes med methylenchlorid (2 x 150 ml). Methylenchloridekstrak-terne forenedes, udvaskedes med vand (250 ml), tørredes (K^CO^), og fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum tilvejebragte en gul olie. På grund af oliens ustabilitet ved destillation anvendtes forbindelsen som sådan ved den efterfølgende omsætning.
DK 152367B
11
Eksempel 2
Fremstilling af N-(o-aminobenzyl)ethylglycin
En opløsning af 13,0 g (5,46 x 10 mol) N-(o-nitrobenzyl)ethyl-glycin i 200 ml absolut ethylalkohol tilsattes langsomt 0,76 g (5 vægtprocent) 10¾ Pd/C-katalysator, og blandingen anbragtes i et Paar-hydro-generingsapparat. Blandingen omrystedes, indtil den teoretiske hydrogen-mængde (16,4 x 10 mol) var blevet absorberet, fjernedes derpå fra Paar-apparatet, og blandingen filtreredes med sugning. Katalysatoren udvaskedes med ethylalkohol, og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum, hvorved tilvejebragtes en gul olie. Oliens rensning bevirkedes ved destillation, hvorved tilvejebragtes 8,8 g (77¾ udbytte) farveløs olie med kogepunktet 124-126°C (0,03 mm).
Analyse beregnet for ' C, 63,44; H, 7,74; N, 13,45.
Fundet: C, 63,57; H, 7,89; N, 13,57.
Eksempel 3
Fremstilling af l-H-2,3,4,5-tetrahydroimidazo-/2,l-b7-quinazolin-2-on(l) _ 2
En opløsning af 6,24 g (3,0 x 10 mol) N-(o-aminobenzyl)ethyl-glycinat i 150 ml 95¾ ethylalkohol tilsattes ved stuetemperatur en opløsning af 3,19 g (3,0 x 10 ^ mol) cyanbromid i 30 ml 95¾ ethylalkohol. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 15 minutter, opvarmedes til tilbagesvaling i 18 timer, afkøledes til stuetemperatur, hvorpå opløsningsmidlet fjernedes i vakuum. Til den fremkomne, halvfaste masse sattes 200 ml vand, og der blev gjort basisk (pH-værdien 10) ved tilsætning af en mættet natriumhydrogencarbonatopløsning. Efter 1/2 times omrøring ved stuetemperatur blev bundfaldet frafiltreret, udvasket med vand, tørret under højt vakuum/P20^, hvorved tilvejebragtes 3,33 g (65¾ udbytte) farveløst pulver med smeltepunkt >285°C. Rensning kunne bevirkes ved omkrystallisation fra varm dimethylformamid eller ved dannelse af hydrochloridsaltet ved anvendelse af acetonitril blandet med ether som opløsningsmiddel.
1-H-2,3,4,5-tetrahydroimidazo-/2,l-b7~quinazolin-2-on hydrochlorid, o smeltepunkt 259-263 under dekomponering.
Analyse beregnet for C^gHgN^OjHCl: C, 53,70; H, 4,51; N, 18,79; Cl, 15,85. Fundet: C, 53,57; H, 4,79,‘ N, 18,93; Cl, 15,77.
12 DK 152367 B
Eksempel 4 , r i + nh, c CH2-C1 (CH23n OC25—) r3 R1
R2—s- H, H O
V/^CH--N - (CH2)n - - OC2H5 R3
R III
Fremstilling af substituerede N-(o-nitrobenzyl)-ethylglycinater
Ved at substituere det i fremgangsmåden fra eksempel 1 anvendte 1 2 o-nitrobenzylchlorid med en ækvimolær mængde af en passende R , R , 3 R substitueret o-nitrobenzylchlorid fremstilles forbindelserne med 12 3 formlen III, hvori n, R , R og R er som anført.
Forbindelse nr. R^~ R^ R^ n 2A HH 6-C1 1 3A HH 5-C1 1 4A HH 4-C1 1 5A HH 3-C1 1 . 7A Η H 4-F 1 10A Η H 6-CH3 1 HA Η H 5-CHj 1 12A Η H 3-CH3 1 13A Η H 6-0CH3 1 14A Η H 5-OCH3 1 15A HH 3-0CH3 1 16A H 5-OCH3 6-OCH3 1 17A H 4-OCH, 5-OCH* 1 2 3 0 ^ 18A H R og R er methylendioxy 1 19A Η Η H 2 2OA Η H 6-C1 2 22A HH 6-CH3 2 23A Η H 5-CH3 2 24A Η H 3-CH3 2 25A Η H 6-0CH3 2 26A Η H 5-0CH3 2 77ΔΔ H H 3-OCH., 7
13 DK 152367B
Forbindelse nr. R3 R3 :n 28A H 4-OCHg 5-0CH3 22
29A CH3 Η Η II
30A CH3 Η H 12
Eksempel 5 p2 γ || o 2_P || H 0 "^A^-CCHzVc-o*1 * yy-tæzln·'·«'4
R R1 III R R1 IV
Ved at substituere !:det i fremgangsmåden fra eksempel. 2 anvendte N-(o- 1 2 nitrobenzyl)ethylglycin med en ækvimolær mængde af den passende R , R , 3 R substituerede forbindelse med formlen III frembringes forbindelserne med formlen IV:
Forbindelse , ? , . kogepunkt nr.__' n R1 R R"1 R^ (mm) ¾ udbytte 2B 1 Η H 6-C1 Et xx smelte- x 80¾ rå punkt 185- produkt 186°C som 2,HC1 3B 1 Η H 5-C1 Et xx x 4B 1 Η H 4-C1 Et xx x 5B 1 Η H 3-C1 Et xx x : ?B 1 Η H 4-F Et 138°C(0,35) x 63 (rå produkt 10B 1 Η H 6-CH3 Et 170°C(0,3)
11B 1 Η H 5-CH, Et 129-133°C
(0,1) 13B 1 Η H 6-OCH3 Et xx 14B 1 Η H 5-OCH, Et 162-164°C 98 (rå- (0,3) produkt) 15B 1 Η H 3-OCH3 Et xx 16B 1 H 5-0CH3 5-OCH3 Et xx 17B 1 H 4-OCH7 6-OCH, Et x smeltepunkt 93 (rå- ύ 202-203°C produkt) 18B 1 H R2 og R3 er Et xx 99 (rå- methylendioxy produkt) 19B 2 Η Η H Et smeltepunkt 52 178-180¾ som HC1 O n T> O TT TT £L ni T2*. ___I x._____1_x.
14 DK 152367 B
Forbindelse , ? , . kogepunkt nr._ n k k RJ R^ (mm) % udbytte 22B 2 Η H 6-GH, Et smeltepunkt 204-206°C som 2’HC1
23B 2 Η H 5-CH, Me 126-129°C
(0,06) 24B 2 Η H 3-CH3 Me 136°C(0,07) 25B 2 Η H 6-OCH3 Me xx 26B 2 Η H 5-OCH3 Me xx 27B 2 Η H 3-0CH3 Me xx 28B 2 H 4-0CH3 5-OCH3 Me xx 29B 1 CH3 Η H Et xx 30B 2 CH3 Η H Me xx x Disse reduktioner udførtes under tilstedeværelse af to ækvivalenter saltsyre.
xx Forbindelserne kunne ikke destilleres: anvendtes som råprodukt ved de efterfølgende omsætninger.
Eksempel 6 H .
yv .NH? ^ χ, -N
,!P^s'tc,-’"-L!^9QCh
K R IV K R1 I
Ved at erstatte det i fremgangsmåden fra eksempel 3 anvendte N-(o-aminobenzyl)ethylglycinat med en ækvimolær mængde af den i eksempel 5 beskrevne forbindelse med formlen IV frembragtes de nedenfor anførte forbindelser med formlen I:
Forbindelse nr. n R^ R^ R^ smeltepunkt· (HC1)°C ·.( 2 1 Η H 6-C1 245° m./dekomponering 3 1 Η H 7-C1 >250° x 4 1 Η H 8-C1 251-53° m./dekomp.
5 1 Η H 9-C1 261-64° m./dekomp.
7 1 Η H 8-F 280° m./dekomp.
10 1 Η H 6-CH3>250° 11 1 Η H 7-CH3 265-70° 12 1 Η H 9-CH3>280°
15 DK 152367 B
Forbindelse nr. n R2 R3 smeltepunkt (HC1)°C
13 1 Η H 6-OCH3 288-290° 14 1 Η H 7-OCH3 267-70° m./dekomp.
15 1 Η H 9-OCH3 262-264° 16 IH 6-OCH3 7-OCH3 263-65° x 17 IH 8-0CH3 7-OCH3 227-28 m./dekomp. x 18 1 H R2 og R3 er 7,8- >250° x methylendioxy 19 2 Η Η H 260-64° x 20 2 Η H 7-C1 >280° x 22 2 Η H 7_CH3 >280° * 23 2 Η H 8-CH3 269-72° (fri base) x 24 2 Η H 10-CH3 192-95° (fri base) x 25 2 Η H 7-OCH3 274-81° dekomp. x 26 2 Η H 8-OCH3 254-56° x 27 2 Η H 10-OCH3 272-74° x 28 2 H 9-OCH3 8-OCH3 269-73° x 29 1 CH3 Η H 266-67° x 30 2 CH3 Η H >275° x
Analyser Forbindelse!, nr.
2. Analyse beregnet for C^QHgClN30‘HC1: C, 46,53; H, 3,51; N, 16,28; Cl, 27,47. Fundet: C, 46,60; H, 3,69; N, 16,14; Cl, 27,32.
3. Analyse beregnet for C^HgClNjO: C, 54,19; H, 3,64; N, 18,96; Cl, 16,00. Fundet: C, 54,35; H, 3,73; N, 19,19; Cl, 15,87.
4. Analyse beregnet for C^HgClI^O·HC1 * 1/2^0: C, 44,96; H, 3,77; N, 15,73; Cl, 26,54. Fundet: C, 45,07; H, 3,99; N, 15,82; Cl, 25,90.
5. Analyse beregnet for C-^gHgClN30: C, 54,19; H, 3,64; N, 18,96; Cl, 16,00. Fundet: C, 54,35; H, 3,87; N, 19,22; Cl, 16,18.
7. Analyse beregnet for C^gHgFNjO·HC1: C, 49,70; H, 3,75; N, 17,39.
Fundet: C, 50,07; H, 3,86; N, 17,96.
10: Analyse beregnet for C-^H^N30' HC1 ’ 0,5H30: C, 52,91; H, 5,25; N, 16,83; Cl, 14,20 Fundet: C, 53,20; H, 5,28; N, 17,00; Cl, 14,28.
16 DK 152367 B
11. Analyse beregnet for C^H^N^O’^0: C, 51,66; H, 5,52; N, 16,43; Cl, 13,86. Fundet: C, 52,07; H, 5,74; N, 16,57; Cl, 13,96.
12. Analyse beregnet for C^^H^^N^O’HCl: C, 55,59; N, 5,09; N, 17,68.
Fundet: C, 55,59; H, 5,25; N, 17,87.
13. Analyse beregnet for C^-jH^N^C^'HCl: C, 52,08; H, 4,77; N, 16,56.
Fundet: C, 51,54; H, 4,84; N, 16,69.
14. Analyse beregnet for C-qH^^C^ ‘HCl: . 0 (i, C, 52,08; H, 4,77; N, 16,56; Cl, 13,98. Fundet: C, 51,82; H, 4,92; N, 16,70; Cl, 14,22.
15. Analyse beregnet for C-qH^N^C^’HCI* 1/2H 0: C, 50,29; H, 4,99; N, 15,99.
;i Fundet: C, 50,60; H, 4,99; N, 16,07.
16. Analyse beregnet for 'HCl: C, 50,80; H, 4,97; N, 14,81.
Fundet: C, 50,64; H, 5,12; N, 14,51.
17. Analyse beregnet for ‘ HCl ’ 0, 5^0: C, 49,23; H, 5,17; N, 14,36; Cl, 12,11. Fundet: C, 49,46; H, 4,92; N, 14,48; Cl, 12,28.
18. Analyse beregnet for ^1^9^3^31 C, 57,14; H, 3,92; N, 18,17.
Fundet: C, 57,13; H, 4,01; N, 18,48.
19. Analyse beregnet for C^^H-^^N^O: C, 65,67; H, 5,51; N, 20,88.
Fundet: C, 65,61; H, 5,62; N, 20,70.
20. Analyse beregnet for qCIN^O’HCI: C, 48,55; H, 4,08; N, 15,44.
Fundet: C, 48,28; H, 4,37; N, 15,21.
22. Analyse beregnet for C^H^N^CTHCl: C, 57,26; H, 5,61; N, 16,69; Cl, 14,08. Fundet: C, 56,96; H, 5,66; N, 16,90; Cl, 14,15.
23. Analyse beregnet for C, 66,95; H, 6,09; N, 19,52.
Fundet: C, 67,09; H, 6,35; N, 19,40.
24. Analyse beregnet for C^H^N^O: C, 66,95; H, 6,09; N, 19,52.
Fundet: C, 66,87; H, 6,34; N, 19,85.
25. Analyse beregnet for C^H^N^C^· 1/2^0:
17 DK 152367 B
26. Analyse beregnet for .HC1: C, 53,84; H, 5,27; N, 15,70.
Fundet: C, 53,77; H, 5,47; N, 15,45.
27. Analyse beregnet for 1/2H20: C, 52,08; H, 5,46; N, 15,19.
Fundet: C, 51,78; H, 5,13; N, 15,08.
28. Analyse beregnet for Ο^ΙΙ^ςΝ^Ο^. 1/2^0: C, 57,77; H, 5,97; N, 15,55.
Fundet: C, 57,42; H, 6,02; N, 15,36.
29. Analyse beregnet for C, 65,66; H, 5,51; N, 20,88.
Fundet: C, 65,40; H, 5,56; N, 20,51.
30. Analyse beregnet for Ο^Η-^Ν^Ο: C, 66,96; H, 6,09; N, 19,52.
Fundet: C, 67,07; H, 6,36; N, 19,34.
IR-spektrene (infrarød) og NMR-spektrene (kernemagnetisk resonans) passede for alle forbindelser med strukturen.
Eksempel 7
Ethyl-/*- (o-nitrobenzylamin)-propionat (se J.A.C.S., 80, 1168 (1958)) o-nitrobenzylaminhydrochlorid (20,4 g, 0,114 mol) opløstes i mindst muligt vand, og opløsningen blev gjort stærk basisk ved tilsætning af 10¾ natriumhydroxid. Den klare olie, som dannedes, ekstrahere-des med to 120 ml portioner ether. Etheren tørredes med 10 g vandfri natriumsulfat, filtreredes og tørredes til slut over "Drierite" (varemærke). Den tørrede opløsning filtreredes og inddampedes, hvorved der blev en gul olie tilbage. Olien opløstes i 100 ml absolut ethanol, og der tilsattes 11,4 g (0,114 mol) nydestilleret ethylacrylat. Denne opløsning lod man henstå natten over, hvorpå opløsningsmidlet fjernedes ved destillation på dampbad. Den olieagtige remanens opløstes i 200 ml tør ether, hvorpå opløsningen afkøledes i is-bad og behandledes med tør hydrogenchlorid. Efter at udfældningen var ført til ende, frafil-treredes faststoffet, og det opløstes i 120 ml kogende absolut ethanol. Hydrochloridet omkrystalliseredes fra denne opløsning ved afkøling, og der tilvejebragtes herved 20,7 g aminopropionathydrochlorid med smeltepunktet 137,5-139,0°. Ved inddampning og afkøling af moderluden opnåedes yderligere 5 g med smeltepunktet 136,5-138,5°, og ved at gentage denne fremgangsmåde fik man 1,1 g med smeltepunktet 136-139°, hvorved det totale udbytte forøgedes til 26,8 g (81,4¾). Prøven til flnalvQA nmlrrvc fa 1 1 i corprloc ·Ρ1 /aro rra-nn-o -Pr* a al^cnl τι+ of ΤιοπλΙ fil λτλπο ol —
18 DK 152367B
se af et smeltepunkt på 138,5-139,0°.
Analyse beregnet for C12H170^N2C1: C, 49,91; H, 5,94; N, 9,70.
Fundet: C, 49,9; H, 5,94; N, 9,51.
Eksempel 8 |ί^νΝ02
r2t 11 r2"t I
7$^^CH-NH2 + CH2=CH-C02C2H5 7^An'CH-N-CH2-CH2-C02C2H5 r< ;i > »* ;i
Ved at erstatte den i fremgangsmåden fra eksempel 6 anvendte o- 12 3 nitrobenzylamin med en ækvimolær mængde af den passende R , R , R substituerede o-nitrobenzylamin frembringes forbindelserne med formlen 12 3 III, hvori R , R , og R er som defineret i den foreliggende beskrivelse.
Eksempel 9
Fremstilling af l-H-7-brom-2,3,4,5-tetrahydroimidazo/2,l-b7-quinazolin- 2-on
Under kraftig omrøring tilsættes ved stuetemperatur dråbevis 1,60 g (0,01 mol) brom til en opløsning af 1,87 g (0,01 mol) l-H-2,3,4,5-tetra-hydroimidazo/2,l-b7quinazolin-2-on i 40 ml iseddike. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time, hvorpå der tilsættes 50 ml vand, og volumenet reduceres i vakuum til 10-15 ml. Der tilsættes yderligere 50 ml vand, opløsningen gøres basisk med ammoniumhydroxid, opvarmes, og uopløseligt materiale frafiltreres med sugning. Det farveløse faststof udvaskes med vand, tørres og omkrystalliseres fra 50 ml 5% saltsyre, hvorved tilvejebringes 0,8 g (30¾ udbytte) farveløst faststof med smeltepunkt højere end 275°. Til dannelse af det omhandlede produkt rensedes ved omkrystallisation ud fra methanol/ether, og man fik smeltépunktet 275°.
Analyse beregnet for C10HgBrN30.HC1: C, 39,70; H, 3,00; N, 13,89.
Fundet: C, 39,34; H, 3,20; N, 13,88.
Eksempel 10
Fremstilling af l-H-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydroimidazo/2,l-b7-quinazolin- 2-on
Under omrøring sattes dråbevis ved 0° 83,0 g af en 5¾ salpeter- ... _ . ..
19 DK 152367 B
pension af 11,20 g (6,0 x 10 2) 1-H-2,3,4,5-tetrahydroimidazo/2,l-b?-quinazolin-2-on i acetonitril (150 ml). Blandingen omrørtes ved 0° i 45 minutter, opvarmedes til stuetemperatur og omrørtes i yderligere 2 timer. Blandingen udhældtes i 700 ml isvand, det organiske lag fraskiltes, den sure vandige opløsning udvaskedes med methylenchlorid (2 x 100 ml) og filtreredes. Den vandige opløsning blev gjort basisk (pH-værdi 8) ved dråbevis tilsætning af 40¾ natriumhydroxid, hvorpå den basiske opløsning omrørtes i 30 minutter, og bundfaldet frafil-treredes ved sugning. Det gule faststof udvaskedes med vand, og derpå med acetone, hvorefter det tørredes under højt vakuum (næsten kvantitativt udbytte). Faststoffet suspenderedes i vand (350 ml), opløsningen mættedes med hydrogenchlorid, opvarmedes til kogning og filtreredes.
Der tilsattes mættet natriumchloridopløsning (100 ml), blandingen afkøledes, og bundfaldet isoleredes, hvorved tilvejebragtes 6,92 g (43¾ udbytte) gult pulver med smeltepunkt >280°. Spektraldataene passede med den tildelte struktur: l-H-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydroimidazo-/2,l-b7quinazolin-2-on hydrochlorid anvendtes på den foreliggende form ved den efterfølgende omsætning.
Eksempel 11
Fremstilling af l-H-7-amino-2,3,4,5-tetrahydroimidazo/2,l-b7-quinazolin- 2-on
En suspension af 9,18 g (3,4 x 10~2 mol) l-H-7-nitro-2,3,4,5-tetra-hydroimidazo/2,l-b7quinazolin-2-on hydrochlorid i 95¾ ethanol (300 ml) tilsættes 10 ml koncentreret saltsyre og 0,45 g 10¾ Pd/C katalysator. Blandingen anbragtes i et Paar-hydrogeneringsapparat og rystedes, indtil der var absorberet den teoretiske hydrogenmængde, fjernedes fra apparatet, og der tilsattes 150 ml vand til opløsning af bundfaldet. Blandingen filtreredes med sugning, katalysatoren udvaskedes med 95¾ ethanol, og blandingen inddampedes til tørhed, hvorved tilvejebragtes 9,02 g gult pulver. Den frie base rensedes, hvorved tilvejebragtes 1-H-7-amino-2,3,4,5-tetrahydroimidazo-/2,l-b7quinazolin-2-on, med et smeltepunkt >275°.
Analyse beregnet for ^ioH10N4°: 59’39> H, 4,98; N, 27,71.
Fundet: C, 59,14; H, 5,16; N, 28,03.
Eksempel 12
Fremstilling af l-H-6-hydroxy--2,3,4,5-tetrahydroimidazo-/2,l-b7quina-zolin-2-on
En blanding af 16,0 g (6,91 x 10~2 mol) l-H-6-methoxy-2,3,4,5-
20 DK 152367 B
brinte opvarmedes til tilbagesvaling i 22 timer, hvorpå blandingen afkøledes ved istilsætning, og bundfaldet frafiltreredes med sugning, udvaskedes med vand og tørredes. Bundfaldet opløstes i den mindst mulige mængde IN saltsyre, behandledes med trækul, filtreredes og afkøledes til 4° natten over. Til frembringelse af den omhandlede forbindelse isoleredes bundfaldet, hvorpå det tørredes, og der tilvejebragtes 4,65 g farveløse krystaller med smeltepunkt >280°.
Analyse beregnet for C^gHgN^C^ .HC1: C, 50,11; H, 4,21; N, 17,53.
Fundet: C, 49,82; H, 4,30; N, 17,33.
Eksempel 13
Fremstilling af l-H-7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydroimidazo-/2,l-b7-quina-zolin-2-on.
Ved at erstatte den i fremgangsmåden fra eksempel 12 anvendte 1- H-6-methoxy-2,3,4,5-tetrahydroimidazo/2,l-b7quinazolin-2-on med en ækvimolær mængde af l-H-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydroimidazo/2,l-b?-quinazolin-2-on frembragtes det omhandlede produkt, smeltepunkt 300°. Analyse beregnet for CjqHq^C^·HC1: C, 50,11; H, 4,21; N, 17,53.
Fundet: C, 50,31; H, 4,46; N, 17,42.
Eksempel 14
Fremstilling af 8-brom-l,2,3,4,5,6-hexahydropyrimido/2,l-b7-quinazolin- 2- on
Ved at erstatte den i fremgangsmåden fra eksempel 9 anvendte 1-H- 2,3,4,5-tetrahydroimidazo/2,l-b7~quinazolin-2-on med en ækvimolær mængde 1,2,3,4,5,6-hexahydropyrimido-/2,l-b7-quinazolin-2-on ved ca.
60° frembragtes den omhandlede forbindelse. Smeltepunkt 267-269°C (de-komponering).
Analyse beregnet for C^-^H^gBrN^O· I/3H2O: C, 46,18; H, 3,76; N, 14,69. Fundet: C, 46,23; H, 3,63; N, 14,96.
Eksempel 15
Fremstilling af 1-H-6-methyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydroimidazo/2,l-b7-quinazolin-2-on.
Ved at erstatte den i fremgangsmåden fra eksempel 10 anvendte 1-H-2,3,4,5-tetrahydroimidazo/2,l-b7quinazolin-2-on med en ækvimolær mængde 1-H-6-methyl-2,3,4,5-tetrahydroimidazo/2,l-b7quinazolin-2-on tilvejebragtes den omhandlede forbindelse. Smeltepunkt >300°.
Analyse beregnet for C^^H^qN^O^.HC1: C, 46,75; H, 3,92;N,19,82;C1, 12,54. Fundet: C, 46,95; H, 4,10;N,19,66;C1, 12,63.

Claims (2)

  1. 2i DK 152367 B Analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazo- eller pyri-mido[2,1-b]quinazolin-2-oner med den almene formel 1 2 3 hvori R betegner H, phenyl eller (C^_g)alkyl, R og R er ens eller forskellige og betegner hydrogen, chlor, brom, fluor, (C^_g)alkyl, hydroxy, nitro, amino, (C^g)alkoxy eller phenyl, eller betegner tilsammen methylendioxy, og n betegner 1 eller 2, eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte heraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen r2-- /V H 4 (IV) CH-N- (CH 2) n-C0 2R e3 ;i 12 3 4 hvori R , R og R , samt n er som defineret ovenfor, og R betegner ei
  2. 2 (C^_^)alkylgruppe, med cyanbromid, hvorefter man om ønsket, når R og RJ i en opnået forbindelse betegner hydrogen, halogenerer eller nitrerer denne forbindelse med halogener eller nitrogrupper til dan- 2 3 nelse af en forbindelse med formlen I, hvori R og R betegner chlor, brom, fluor eller nitro, hvorefter en opnået forbindelse om ønsket overføres i et salt heraf.
DK427073A 1972-09-22 1973-08-03 Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo- eller pyrimido-oe2,1-baaquinazolin-2-oner eller salte deraf DK152367C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29145072A 1972-09-22 1972-09-22
US29145072 1972-09-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK152367B true DK152367B (da) 1988-02-22
DK152367C DK152367C (da) 1988-07-25

Family

ID=23120338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK427073A DK152367C (da) 1972-09-22 1973-08-03 Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo- eller pyrimido-oe2,1-baaquinazolin-2-oner eller salte deraf

Country Status (6)

Country Link
CH (1) CH609348A5 (da)
DK (1) DK152367C (da)
FI (1) FI56012C (da)
HU (1) HU167227B (da)
NL (1) NL178165C (da)
SE (1) SE407408B (da)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2025248A1 (da) * 1969-05-28 1970-12-03
NO129745B (da) * 1969-12-18 1974-05-20 Smith Kline French Lab

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2025248A1 (da) * 1969-05-28 1970-12-03
NO129745B (da) * 1969-12-18 1974-05-20 Smith Kline French Lab

Also Published As

Publication number Publication date
DK152367C (da) 1988-07-25
SE7310561L (da) 1974-03-25
FI56012B (fi) 1979-07-31
FI56012C (fi) 1979-11-12
CH609348A5 (en) 1979-02-28
SE407408B (sv) 1979-03-26
NL178165C (nl) 1986-02-03
HU167227B (da) 1975-09-27
NL7310776A (da) 1974-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0310950B1 (en) Quinoline intermediates for the synthesis of 1H-imidazo[4,5-c]quinolines and 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amimes
JPS626703B2 (da)
EP0390654B1 (en) Aminobenzenesulfonic acid derivative
FI66180B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dioner
US3184462A (en) Certain 4-substituted quinazolines
FI69833B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade heterocykliska bensamider
FI69836B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-1,3-bensodiazepinderivat
FI81578C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya fosfodiesterasinhibierande 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/ kinazolinderivat.
JPS6259109B2 (da)
HU197749B (en) Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient
US4960773A (en) Xanthine derivatives
FI71936B (fi) Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat
JPH02178263A (ja) アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤
Sheorey et al. Synthesis, analgesic and anti-inflammatory activities of 3-ethyl-2-substituted amino-3H-quinazolin-4-ones
Alagarsamy et al. Synthesis and pharmacological evaluation of 3-cyclohexyl-2-substituted hydrazino-3H-quinazolin-4-ones as analgesic and anti-inflammatory agents
FI84720C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrido/2,3-d/pyrimidin-2,4-dionderivat.
US4100286A (en) 2-(Substituted heterocyclic amine)benzoic acids
DK152367B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo- eller pyrimido-oe2,1-baaquinazolin-2-oner eller sal te deraf
ES2636469T3 (es) Nuevos derivados de pirido[3,4-c][1,9]fenantrolina y 11,12-dihidropirido[3,4-c][1,9]fenantrolina y su uso, particularmente para el tratamiento de cáncer
FI66872B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tino(3,2-c)- och tieno(2,3-c)pyridinderivat
JPS6229585A (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
FI58640C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i fenylringen substituerade 7-(n-metyl-n-fenyletyl-3-aminopropyl)-teofylliner
DK169948B1 (da) Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf
PL101949B1 (pl) A method of producing new ether derivatives of oxime
CA2009542C (en) Cyclic guanidines as calcium antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired