JPH02178263A - アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤 - Google Patents
アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤Info
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- JPH02178263A JPH02178263A JP63334974A JP33497488A JPH02178263A JP H02178263 A JPH02178263 A JP H02178263A JP 63334974 A JP63334974 A JP 63334974A JP 33497488 A JP33497488 A JP 33497488A JP H02178263 A JPH02178263 A JP H02178263A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、主としてケミカルメデイエータ−遊離抑制作
用、５−リポキシゲナーゼ阻害作用、または気管平滑筋
弛緩作用に基ずく抗アレルギー作用および抗炎症作用を
有する、新規で有用なアザアズレン誘導体またはその塩
類、その製造法およびそれを有効成分として含有する抗
アレルギー剤および抗炎症剤に関する。
用、５−リポキシゲナーゼ阻害作用、または気管平滑筋
弛緩作用に基ずく抗アレルギー作用および抗炎症作用を
有する、新規で有用なアザアズレン誘導体またはその塩
類、その製造法およびそれを有効成分として含有する抗
アレルギー剤および抗炎症剤に関する。
［従来の技術］
従来、種々の化学構造を有する抗アレルギー剤および抗
炎症剤が市販あるいは研究されている。しかしながら、
本発明者らの知る限りにおいて、本発明の化合物のごと
きアザアズレン誘導体が抗アレルギー作用および抗炎症
作用を示すとの報告は見あたらない。
炎症剤が市販あるいは研究されている。しかしながら、
本発明者らの知る限りにおいて、本発明の化合物のごと
きアザアズレン誘導体が抗アレルギー作用および抗炎症
作用を示すとの報告は見あたらない。
［発明が解決しようとする課題］
近年、大気汚染、家屋構造の変化（密閉性、冷暖房など
）等が原因で気管支喘息、アレルギー性鼻炎、尋麻疹、
アトピー性皮膚炎の様なアレルギー性疾患が増加してき
ている。これら疾患の予防および治療に経口投与で有効
な抗アレルギー剤および抗炎症剤の出現が要望されてい
る。また、接触性皮膚炎の様な遅延型アレルギーの治療
に用いられているステロイド類はしばしば重篤な副作用
を生ずるため、遅延型アレルギーに有効な非ステロイド
系薬剤の出現も要望されている。
）等が原因で気管支喘息、アレルギー性鼻炎、尋麻疹、
アトピー性皮膚炎の様なアレルギー性疾患が増加してき
ている。これら疾患の予防および治療に経口投与で有効
な抗アレルギー剤および抗炎症剤の出現が要望されてい
る。また、接触性皮膚炎の様な遅延型アレルギーの治療
に用いられているステロイド類はしばしば重篤な副作用
を生ずるため、遅延型アレルギーに有効な非ステロイド
系薬剤の出現も要望されている。
そこで本発明者らは、かかる実状に鑑み従来の抗アレル
ギー剤および抗炎症剤とは異なる化学構造を有し、かつ
優れた効果を発揮する新規化合物を見出すべく鋭意研究
をかさねた結果、下記一般式（１）で示されるアザアズ
レン誘導体が該目的に合致することを見出し、本発明を
完成するに至った。
ギー剤および抗炎症剤とは異なる化学構造を有し、かつ
優れた効果を発揮する新規化合物を見出すべく鋭意研究
をかさねた結果、下記一般式（１）で示されるアザアズ
レン誘導体が該目的に合致することを見出し、本発明を
完成するに至った。
［課題を解決するための手段］
本発明は、一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１は水素原子またはイソプロピル基を表わし
、Ｃ＝Ｎは一重結合または二重結合を意味し、Ｃ＝Ｎが
一重結合のときは、Ｒ２は５−テトラゾリル基を表わし
、Ｒ３は酸素原子を表わしＣ−Ｒ３はＣ−０を意味し、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１〜１８のアルキル基、低
級アルケニル基、炭素鎖中に酸素原子または硫黄原子を
もつ低級アルキル基、ハロゲン原子またはシアノ基をも
つ低級アルキル基、ヘテロ芳香環をもつ低級アルキル基
または一般式 （式中、Ｗは単結合またはカルボニル基、酸素原子、硫
黄原子、−ＣＩＩ＝ Ｃ１１−ｎは１〜６の整数、なら
びにＲ” 、Ｒ” およびＲＪ／ は同一または異な
りそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキ
シル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基
、アセチル基またはシアノ基を表わす）で示される炭化
水素系芳香環をもつ低級アルキル基を表わし、Ｃ＝Ｎが
二重結合のときは、Ｒ２はシアノ基、Ｒ３はアミノ基も
しくはその塩、アジド基、ジフェニル低級アルキルアミ
ノ基、置換フェニルアミノ基、置換ピペラジニル基、置
換ホモピペラジニル基、Ｎ末で結合しているアミノ酸残
基（Ｃ末はカルボキシル基またはその低級アルキルエス
テルである）または環状でもよいアルキルアミノ低級ア
ルキルアミノ基を表わし、およびＲ４は無置換である）
で示されるアザアズレン誘導体またはその塩類、一般式
（■）： Ｎ （式中、Ｒ１は水素原子またはイソプロピル基およびＸ
はハロゲン原子を表わす）で示されるアザアズレン誘導
体をアミノ化することを特徴とする一般式（１’）： （式中、Ｒ２はシアノ基、Ｒ１は水素原子またはイソプ
ロピル基およびＲ３はアミノ基もしくはその塩、アジド
基、ジフェニル低級アルキルアミノ基、置換フェニルア
ミノ基、置換ピペラジニル基、置換ホモピペラジニル基
、Ｎ末で結合しているアミノ酸残基（Ｃ末はカルボキシ
ル基またはその低級アルキルエステルである）または環
状でもよいアルキルアミノ低級アルキルアミノ基を表わ
す）で示されるアザアズレン誘導体またはその塩類の製
造法、一般式（■）：６Ｍ 「 （式中、Ｒ４は水素原子、炭素原子数１〜１８のアルキ
ル基、低級アルケニル基、炭素鎖中に酸素原子または硫
黄原子をもつ低級アルキル基、ハロゲン原子またはシア
ノ基をもつ低級アルキル基、ヘテロ芳香環をもつ低級ア
ルキル基または（式中、Ｗは単結合またはカルボニル基
、酸素原子、硫黄原子、−Ｃｌｌ −Ｃ１１−ｎは１〜
６の整数、ならびにＲ１′、Ｒ２′、およびＲ３’ は
同一または異なりそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシル基、トリフルオロメチ
ル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
カルボキシル基、アセチル基またはシアノ基を表わす）
で示される炭化水素系芳香環をもつ低級アルキル基、お
よびＲ１は水素原子またはイソプロピル基を表わす）で
示されるアザアズレン誘導体をテトラゾール化すること
を特徴とする一般式（Ｉ”）： （式中、Ｒ２は５−テトラゾリル基、Ｒ４は水素原子、
炭素原子数１〜１８のアルキル基、低級アルケニル基、
炭素鎖中に酸素原子または硫黄原子をもつ低級アルキル
基、ハロゲン原子またはシアノ基をもつ低級アルキル基
、ヘテロ芳香環をもつ低級アルキル基または一般式 （式中、Ｗは単結合またはカルボニル基、酸素原子、硫
黄原子、−ＣＩｌ−Ｃ１１−ｎは１〜６の整数、ならび
にＲ” ｓ Ｒ” 、およびＲ３Ｊ は同一または異な
りそれぞれ水素原子、ノ１０ゲン原子、低級アルキル基
、低級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル
基、アセチル基またはシアノ基を表わす）で示される炭
化水素系芳香環をもつ低級アルキル基、およびＲ１は水
素原子またはイソプロピル基を表わす）で示されるアザ
アズレン誘導体またはその塩類の製造法、および一般式
（Ｉ）： （式中、Ｒ１は水素原子またはイソプロピル基を表わし
、Ｃ＝ Ｎは一重結合または二重結合を意味し、Ｃ＝
Ｎが一重結合のときは、Ｒ２は５−テトラゾリル基を表
わし、Ｒ３は酸素原子を表わしＣ＋ Ｒ３はＣ−０を意
味し、Ｒ４は水素原子、炭素原子数１〜１８のアルキル
基、低級アルケニル基、炭素鎖中に酸素原子または硫黄
原子をもつ低級アルキル基、ハロゲン原子またはシアノ
基をもつ低級アルキル基、ヘテロ芳香環をもつ低級アル
キル基または一般式 （式中、Ｗは単結合またはカルボニル基、酸素原子、硫
黄原子、−Ｃｌｌ ＝ Ｃ１１−ｎは１〜６の整数、な
らびにＲ１／ 、Ｒ２／、およびＲ３／ は同一または
異なりそれぞれ水素原子、〕１０ゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ヒ
ドロキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキ
シル基、アセチル基またはシアノ基を表わす）で示され
る炭化水素系芳香環をもつ低級アルキル基を表わし、Ｃ
−Ｎが二重結合のときは Ｒ２はシアノ基、Ｒ３はアミ
ノ基もしくはその塩、アジド基、ジフェニル低級アルキ
ルアミノ基、置換フェニルアミノ基、置換ピペラジニル
基、置換ホモピペラジニル基、Ｎ末で結合しているアミ
ノ酸残基（Ｃ末はカルボキシル基またはその低級アルキ
ルエステルである）または環状でもよいアルキルアミノ
低級アルキルアミノ基を表わし、およびＲ４は無置換で
ある）で示されるアザアズレン誘導体またはその塩類を
有効成分として含有する抗アレルギー剤および抗炎症剤
に関する。
、Ｃ＝Ｎは一重結合または二重結合を意味し、Ｃ＝Ｎが
一重結合のときは、Ｒ２は５−テトラゾリル基を表わし
、Ｒ３は酸素原子を表わしＣ−Ｒ３はＣ−０を意味し、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１〜１８のアルキル基、低
級アルケニル基、炭素鎖中に酸素原子または硫黄原子を
もつ低級アルキル基、ハロゲン原子またはシアノ基をも
つ低級アルキル基、ヘテロ芳香環をもつ低級アルキル基
または一般式 （式中、Ｗは単結合またはカルボニル基、酸素原子、硫
黄原子、−ＣＩＩ＝ Ｃ１１−ｎは１〜６の整数、なら
びにＲ” 、Ｒ” およびＲＪ／ は同一または異な
りそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキ
シル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基
、アセチル基またはシアノ基を表わす）で示される炭化
水素系芳香環をもつ低級アルキル基を表わし、Ｃ＝Ｎが
二重結合のときは、Ｒ２はシアノ基、Ｒ３はアミノ基も
しくはその塩、アジド基、ジフェニル低級アルキルアミ
ノ基、置換フェニルアミノ基、置換ピペラジニル基、置
換ホモピペラジニル基、Ｎ末で結合しているアミノ酸残
基（Ｃ末はカルボキシル基またはその低級アルキルエス
テルである）または環状でもよいアルキルアミノ低級ア
ルキルアミノ基を表わし、およびＲ４は無置換である）
で示されるアザアズレン誘導体またはその塩類、一般式
（■）： Ｎ （式中、Ｒ１は水素原子またはイソプロピル基およびＸ
はハロゲン原子を表わす）で示されるアザアズレン誘導
体をアミノ化することを特徴とする一般式（１’）： （式中、Ｒ２はシアノ基、Ｒ１は水素原子またはイソプ
ロピル基およびＲ３はアミノ基もしくはその塩、アジド
基、ジフェニル低級アルキルアミノ基、置換フェニルア
ミノ基、置換ピペラジニル基、置換ホモピペラジニル基
、Ｎ末で結合しているアミノ酸残基（Ｃ末はカルボキシ
ル基またはその低級アルキルエステルである）または環
状でもよいアルキルアミノ低級アルキルアミノ基を表わ
す）で示されるアザアズレン誘導体またはその塩類の製
造法、一般式（■）：６Ｍ 「 （式中、Ｒ４は水素原子、炭素原子数１〜１８のアルキ
ル基、低級アルケニル基、炭素鎖中に酸素原子または硫
黄原子をもつ低級アルキル基、ハロゲン原子またはシア
ノ基をもつ低級アルキル基、ヘテロ芳香環をもつ低級ア
ルキル基または（式中、Ｗは単結合またはカルボニル基
、酸素原子、硫黄原子、−Ｃｌｌ −Ｃ１１−ｎは１〜
６の整数、ならびにＲ１′、Ｒ２′、およびＲ３’ は
同一または異なりそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシル基、トリフルオロメチ
ル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
カルボキシル基、アセチル基またはシアノ基を表わす）
で示される炭化水素系芳香環をもつ低級アルキル基、お
よびＲ１は水素原子またはイソプロピル基を表わす）で
示されるアザアズレン誘導体をテトラゾール化すること
を特徴とする一般式（Ｉ”）： （式中、Ｒ２は５−テトラゾリル基、Ｒ４は水素原子、
炭素原子数１〜１８のアルキル基、低級アルケニル基、
炭素鎖中に酸素原子または硫黄原子をもつ低級アルキル
基、ハロゲン原子またはシアノ基をもつ低級アルキル基
、ヘテロ芳香環をもつ低級アルキル基または一般式 （式中、Ｗは単結合またはカルボニル基、酸素原子、硫
黄原子、−ＣＩｌ−Ｃ１１−ｎは１〜６の整数、ならび
にＲ” ｓ Ｒ” 、およびＲ３Ｊ は同一または異な
りそれぞれ水素原子、ノ１０ゲン原子、低級アルキル基
、低級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル
基、アセチル基またはシアノ基を表わす）で示される炭
化水素系芳香環をもつ低級アルキル基、およびＲ１は水
素原子またはイソプロピル基を表わす）で示されるアザ
アズレン誘導体またはその塩類の製造法、および一般式
（Ｉ）： （式中、Ｒ１は水素原子またはイソプロピル基を表わし
、Ｃ＝ Ｎは一重結合または二重結合を意味し、Ｃ＝
Ｎが一重結合のときは、Ｒ２は５−テトラゾリル基を表
わし、Ｒ３は酸素原子を表わしＣ＋ Ｒ３はＣ−０を意
味し、Ｒ４は水素原子、炭素原子数１〜１８のアルキル
基、低級アルケニル基、炭素鎖中に酸素原子または硫黄
原子をもつ低級アルキル基、ハロゲン原子またはシアノ
基をもつ低級アルキル基、ヘテロ芳香環をもつ低級アル
キル基または一般式 （式中、Ｗは単結合またはカルボニル基、酸素原子、硫
黄原子、−Ｃｌｌ ＝ Ｃ１１−ｎは１〜６の整数、な
らびにＲ１／ 、Ｒ２／、およびＲ３／ は同一または
異なりそれぞれ水素原子、〕１０ゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ヒ
ドロキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキ
シル基、アセチル基またはシアノ基を表わす）で示され
る炭化水素系芳香環をもつ低級アルキル基を表わし、Ｃ
−Ｎが二重結合のときは Ｒ２はシアノ基、Ｒ３はアミ
ノ基もしくはその塩、アジド基、ジフェニル低級アルキ
ルアミノ基、置換フェニルアミノ基、置換ピペラジニル
基、置換ホモピペラジニル基、Ｎ末で結合しているアミ
ノ酸残基（Ｃ末はカルボキシル基またはその低級アルキ
ルエステルである）または環状でもよいアルキルアミノ
低級アルキルアミノ基を表わし、およびＲ４は無置換で
ある）で示されるアザアズレン誘導体またはその塩類を
有効成分として含有する抗アレルギー剤および抗炎症剤
に関する。
［実施例］
一般式（１）で示される化合物の塩類としては生理的に
許容される塩類が好ましく、たとえば、一般式（１１に
おいてＣ−Ｎが二重結合であり、Ｒ２がシアノ基、Ｒ３
がアミノ基もしくはその塩、またはアジド基、またはジ
フェニル低級アルキルアミノ基、または低級アルコキシ
ル基、カルボキシル基もしくは低級アルコキシカルボニ
ル基置換フェニルアミノ基、またはジフェニル低級アル
キル基もしくは低級アルコキシフェニル基置換ピペラジ
ニル基、またはジフェニル低級アルキル基もしくは低級
アルコキシフェニル基置換ホモピペラジニル基、または
Ｎ末で結合しているアミノ酸残基（Ｃ末はカルボキシル
基またはその低級アルキルエステルである）、または環
状でもよいアルキルアミノ低級アルキルアミノ基、およ
びＲ１が水素原子またはイソプロピル基であるアザアズ
レン誘導体では塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩
、硫酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、およびシュウ酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などの有
機酸塩があげられ、一般式（Ｉ）においてＣ＝ Ｎが一
重結合であり、Ｒ２が５−テトラゾリル基を表わし、Ｒ
３が酸素原子を表わしＣ−Ｒ３はＣ−０を意味し、Ｒ４
が水素原子、炭素原子数１〜１Ｂのアルキル基、低級ア
ルケニル基、炭素鎖中に酸素原子または硫黄原子をもつ
低級アルキル基、ハロゲン原子またはシアノ基をもつ低
級アルキル基、ヘテロ芳香環をもつ低級アルキル基また
は一般式（式中、Ｗは単結合またはカルボニル基、酸素
原子、硫黄原子、−ＣＩｌ＝ Ｃ１ｌ −ｎは１〜６の
整数ならびにＲＬ’ 、Ｒ２’ およびＲ３／ は同
一または異なりそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシル基、トリフルオロメチル
基、ヒドロキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カ
ルボキシル基、アセチル基またはシアノ基を表わす）で
示される炭化水素系芳香環をもつ低級アルキル基を表わ
し、およびＲ１が水素原子またはイソプロピル基である
アザアズレン誘導体ではナトリウム塩、カリウム塩、マ
グネシウム塩、カルシウム塩などの金属塩で医薬として
使用しつる塩があげられる。
許容される塩類が好ましく、たとえば、一般式（１１に
おいてＣ−Ｎが二重結合であり、Ｒ２がシアノ基、Ｒ３
がアミノ基もしくはその塩、またはアジド基、またはジ
フェニル低級アルキルアミノ基、または低級アルコキシ
ル基、カルボキシル基もしくは低級アルコキシカルボニ
ル基置換フェニルアミノ基、またはジフェニル低級アル
キル基もしくは低級アルコキシフェニル基置換ピペラジ
ニル基、またはジフェニル低級アルキル基もしくは低級
アルコキシフェニル基置換ホモピペラジニル基、または
Ｎ末で結合しているアミノ酸残基（Ｃ末はカルボキシル
基またはその低級アルキルエステルである）、または環
状でもよいアルキルアミノ低級アルキルアミノ基、およ
びＲ１が水素原子またはイソプロピル基であるアザアズ
レン誘導体では塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩
、硫酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、およびシュウ酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などの有
機酸塩があげられ、一般式（Ｉ）においてＣ＝ Ｎが一
重結合であり、Ｒ２が５−テトラゾリル基を表わし、Ｒ
３が酸素原子を表わしＣ−Ｒ３はＣ−０を意味し、Ｒ４
が水素原子、炭素原子数１〜１Ｂのアルキル基、低級ア
ルケニル基、炭素鎖中に酸素原子または硫黄原子をもつ
低級アルキル基、ハロゲン原子またはシアノ基をもつ低
級アルキル基、ヘテロ芳香環をもつ低級アルキル基また
は一般式（式中、Ｗは単結合またはカルボニル基、酸素
原子、硫黄原子、−ＣＩｌ＝ Ｃ１ｌ −ｎは１〜６の
整数ならびにＲＬ’ 、Ｒ２’ およびＲ３／ は同
一または異なりそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシル基、トリフルオロメチル
基、ヒドロキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カ
ルボキシル基、アセチル基またはシアノ基を表わす）で
示される炭化水素系芳香環をもつ低級アルキル基を表わ
し、およびＲ１が水素原子またはイソプロピル基である
アザアズレン誘導体ではナトリウム塩、カリウム塩、マ
グネシウム塩、カルシウム塩などの金属塩で医薬として
使用しつる塩があげられる。
一般式（１）の化合物およびその塩は、水和物または溶
媒和物の形で存在することがあるので、これらの水和物
、溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
媒和物の形で存在することがあるので、これらの水和物
、溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
本明細書における用語を以下に説明する。
「低級」とはとくに断らない限り、炭素原子数１〜６を
意味する。また、低級アルケニル基、炭素原子数１〜１
８のアルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシル基
、または低級アルコキシカルボニル基は、直鎖状でも分
岐状でもよい。
意味する。また、低級アルケニル基、炭素原子数１〜１
８のアルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシル基
、または低級アルコキシカルボニル基は、直鎖状でも分
岐状でもよい。
低級アルケニル基としては二重結合を１〜２個有する、
炭素原子数２〜６個のものを意味し、たとえば、アリル
、２−ブテニルなどがあげられる。炭素原子数１〜１８
のアルキル基としては、たとえばイソプロピル、ブチル
、ヘキシル、ステアリルなどがあげられる。
炭素原子数２〜６個のものを意味し、たとえば、アリル
、２−ブテニルなどがあげられる。炭素原子数１〜１８
のアルキル基としては、たとえばイソプロピル、ブチル
、ヘキシル、ステアリルなどがあげられる。
低級アルキル基としては、たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、１−ブチル、ペンチル
などがあげられる。低級アルコキシ基としては、たとえ
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどがあ
げられる。
ロピル、イソプロピル、ブチル、１−ブチル、ペンチル
などがあげられる。低級アルコキシ基としては、たとえ
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどがあ
げられる。
ジフェニル低級アルキルアミノ基としてはジフェニルメ
チルアミノ、ジフェニルエチルアミノ、ジフェニルプロ
ピルアミノなどがあげられる。
チルアミノ、ジフェニルエチルアミノ、ジフェニルプロ
ピルアミノなどがあげられる。
低級アルコキシカルボニル基としては、たとえばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ブトキシカルボニルな
どがあげられる。
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ブトキシカルボニルな
どがあげられる。
置換フェニルアミノ基としては、たとえばメトキシフェ
ニルアミノ、エトキシフェニルアミノなどの低級アルコ
キシ基置換フェニルアミノ基、エトキシカルボニルフェ
ニルアミノ、メトキシカルボニルフェニルアミノなどの
低級アルコキシカルボニル基置換フェニルアミノ基、カ
ルボキシフェニルアミノなどのカルボキシル基置換フェ
ニルアミノ基などがあげられる。■−置換ビベラジニル
基としては、たとえば２−メトキシフェニルピペラジニ
ルなどの低級アルコキシフェニル基置換ピペラジニル基
、ジフェニルメチルピペラジニルなどジフェニル低級ア
ルキル基置換ピペラジニル基があげられ、■−置換ホモ
ピペラジニル基としては、たとえば２−メトキシフェニ
ルホモピペラジニルなどの低級アルコキシフェニル基置
換ホモピペラジニル基、ジフェニルメチルホモピペラジ
ニルなどのジフェニル低級アルキル基置換ホモピペラジ
ニル基があげられる。
ニルアミノ、エトキシフェニルアミノなどの低級アルコ
キシ基置換フェニルアミノ基、エトキシカルボニルフェ
ニルアミノ、メトキシカルボニルフェニルアミノなどの
低級アルコキシカルボニル基置換フェニルアミノ基、カ
ルボキシフェニルアミノなどのカルボキシル基置換フェ
ニルアミノ基などがあげられる。■−置換ビベラジニル
基としては、たとえば２−メトキシフェニルピペラジニ
ルなどの低級アルコキシフェニル基置換ピペラジニル基
、ジフェニルメチルピペラジニルなどジフェニル低級ア
ルキル基置換ピペラジニル基があげられ、■−置換ホモ
ピペラジニル基としては、たとえば２−メトキシフェニ
ルホモピペラジニルなどの低級アルコキシフェニル基置
換ホモピペラジニル基、ジフェニルメチルホモピペラジ
ニルなどのジフェニル低級アルキル基置換ホモピペラジ
ニル基があげられる。
Ｎ末で結合しているアミノ酸残基（Ｃ末はカルボキシル
基またはその低級アルキルエステルである）としてはグ
リシン、アラニン、フェニルアラニン、セリン、プロリ
ンの残基などがあげられる。環状でもよいアルキルアミ
ノ低級アルキルアミノ基としては、たとえばジメチルア
ミノエチルアミノ、ピロリジルエチルアミノなどがあげ
られる。
基またはその低級アルキルエステルである）としてはグ
リシン、アラニン、フェニルアラニン、セリン、プロリ
ンの残基などがあげられる。環状でもよいアルキルアミ
ノ低級アルキルアミノ基としては、たとえばジメチルア
ミノエチルアミノ、ピロリジルエチルアミノなどがあげ
られる。
アミノ基の塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、およびシ
ュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩などの有機酸塩があげられる。炭素鎖中に酸素原子ま
たは硫黄原子をもつ低級アルキル基としては、たとえば
エチルオキシエチル、エチルチオエチルなどがあげられ
る。ハロゲン原子またはシアノ基をもつ低級アルキル基
としては、たとえば３−シアノプロピル、３−クロロプ
ロピルなどがあげられる。
水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、およびシ
ュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩などの有機酸塩があげられる。炭素鎖中に酸素原子ま
たは硫黄原子をもつ低級アルキル基としては、たとえば
エチルオキシエチル、エチルチオエチルなどがあげられ
る。ハロゲン原子またはシアノ基をもつ低級アルキル基
としては、たとえば３−シアノプロピル、３−クロロプ
ロピルなどがあげられる。
ヘテロ芳香環をもつ低級アルキル基としては、たとえば
ピリジノメチル、キノリルメチル、チエニルメチルなど
があげられる。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子を意味するが、フッ素原子、
塩素原子が抗アレルギー活性および抗炎症作用にすぐれ
ているために好ましい。
ピリジノメチル、キノリルメチル、チエニルメチルなど
があげられる。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子を意味するが、フッ素原子、
塩素原子が抗アレルギー活性および抗炎症作用にすぐれ
ているために好ましい。
本発明の化合物のうち好適なものとしては、一般式（Ｉ
）においてＣ−Ｎが二重結合であり、Ｒ２がシアノ基
Ｒ３がアミノ基もしくはその塩、またはアジド基、また
はジフェニル低級アルキルアミノ基、または低級アルコ
キシル基、カルボキシル基もしくは低級アルコキシカル
ボニル基置換フェニルアミノ基、またはジフェニル低級
アルキル基もしくは低級アルコキシフェニル基置換ピペ
ラジニル基、またはジフェニル低級アルキル基もしくは
低級アルコキシフェニル基置換ホモピペラジニル基、ま
たはＮ末で結合しているアミノ酸残基（Ｃ末はカルボキ
シル基またはその低級アルキルエステルである）、また
は環状でもよいアルキルアミノ低級アルキルアミノ基、
およびＲ１が水素原子またはイソプロピル基であるもの
が好ましい。
）においてＣ−Ｎが二重結合であり、Ｒ２がシアノ基
Ｒ３がアミノ基もしくはその塩、またはアジド基、また
はジフェニル低級アルキルアミノ基、または低級アルコ
キシル基、カルボキシル基もしくは低級アルコキシカル
ボニル基置換フェニルアミノ基、またはジフェニル低級
アルキル基もしくは低級アルコキシフェニル基置換ピペ
ラジニル基、またはジフェニル低級アルキル基もしくは
低級アルコキシフェニル基置換ホモピペラジニル基、ま
たはＮ末で結合しているアミノ酸残基（Ｃ末はカルボキ
シル基またはその低級アルキルエステルである）、また
は環状でもよいアルキルアミノ低級アルキルアミノ基、
およびＲ１が水素原子またはイソプロピル基であるもの
が好ましい。
さらに本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の内でも
Ｃ＝Ｎが２重結合であり、Ｒ２がシアノ基、Ｒ３がアジ
ド基、ジフェニル低級アルキルアミノ基またはＮ末で結
合しているアミノ酸残基（Ｃ末はカルボキシル基または
その低級アルキルエステルである）であるのが抗アレル
ギー活性および抗炎症作用に優れているために好ましい
。
Ｃ＝Ｎが２重結合であり、Ｒ２がシアノ基、Ｒ３がアジ
ド基、ジフェニル低級アルキルアミノ基またはＮ末で結
合しているアミノ酸残基（Ｃ末はカルボキシル基または
その低級アルキルエステルである）であるのが抗アレル
ギー活性および抗炎症作用に優れているために好ましい
。
とくに具体的には３−シアノ−２−ジフェニルプロピル
アミノ−１−アザアズレン、３−シアノ−２−ジフェニ
ルエチルアミノ−１−アザアズレン、３−シアノ−２−
アジド−１−アザアズレン、３−シアノ−５−イソプロ
ピル−２−アジド−１−アザアズレン、３−シアノ−７
−イツブロビルー２−アジドー１−アザアズレン、３−
シアノ−２−カルボキシメチルアミノ−１−アザアズレ
ン、３−シアノ−５−イソプロピル−２−カルボキシメ
チルアミノ−１−アザアズレン、３−シアノ−７−イツ
ブロビルー２−カルボキシメチルアミノ−１−アザアズ
レン、３−シアノ−２−（１−力ルボキシエチル）アミ
ノ−１−アザアズレンが好ましい。
アミノ−１−アザアズレン、３−シアノ−２−ジフェニ
ルエチルアミノ−１−アザアズレン、３−シアノ−２−
アジド−１−アザアズレン、３−シアノ−５−イソプロ
ピル−２−アジド−１−アザアズレン、３−シアノ−７
−イツブロビルー２−アジドー１−アザアズレン、３−
シアノ−２−カルボキシメチルアミノ−１−アザアズレ
ン、３−シアノ−５−イソプロピル−２−カルボキシメ
チルアミノ−１−アザアズレン、３−シアノ−７−イツ
ブロビルー２−カルボキシメチルアミノ−１−アザアズ
レン、３−シアノ−２−（１−力ルボキシエチル）アミ
ノ−１−アザアズレンが好ましい。
また本発明の化合物のうち一般式（Ｉ）においてＣ＝
Ｎが一重結合でありＲ２が５−テトラゾリル基を表わし
、Ｒ３が酸素原子を表わしＣ−Ｒ３はＣ−０を意味し、
Ｒ４が水素原子、炭素原子数１〜１８のアルキル基、低
級アルケニル基、炭素鎖中に酸素原子または硫黄原子を
もつ低級アルキル基、ハロゲン原子またはシアノ基をも
つ低級アルキル基、ヘテロ芳香環をもつ低級アルキル基
または一般式 （式中、Ｗは単結合またはカルボニル基、酸素原子、硫
黄原子、−Ｃ１ｌ−Ｃ１ｌ −ｎは１〜６の整数、なら
びにＲＬ’ 、Ｒ２’ およびＲ３′ は同一また
は異なりそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ヒ
ドロキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキ
シル基、アセチル基またはシアノ基を表わす）で示され
る炭化水素系芳香環をもつ低級アルキル基を表わし、お
よびＲＬが水素原子またはイソプロピル基であるものが
好ましい。
Ｎが一重結合でありＲ２が５−テトラゾリル基を表わし
、Ｒ３が酸素原子を表わしＣ−Ｒ３はＣ−０を意味し、
Ｒ４が水素原子、炭素原子数１〜１８のアルキル基、低
級アルケニル基、炭素鎖中に酸素原子または硫黄原子を
もつ低級アルキル基、ハロゲン原子またはシアノ基をも
つ低級アルキル基、ヘテロ芳香環をもつ低級アルキル基
または一般式 （式中、Ｗは単結合またはカルボニル基、酸素原子、硫
黄原子、−Ｃ１ｌ−Ｃ１ｌ −ｎは１〜６の整数、なら
びにＲＬ’ 、Ｒ２’ およびＲ３′ は同一また
は異なりそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ヒ
ドロキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキ
シル基、アセチル基またはシアノ基を表わす）で示され
る炭化水素系芳香環をもつ低級アルキル基を表わし、お
よびＲＬが水素原子またはイソプロピル基であるものが
好ましい。
さらになかでも一般式（Ｉｌで示される化合物の内でも
Ｃ＝ Ｎが一重結合でありＲ２が５−テトラゾリル基を
表わし、Ｒ３が酸素原子を表わしく、−Ｒ３はＣ−０を
意味し、Ｒ４が水素原子、ヘテロ芳香環を含む低級アル
キル基または一般式 （Ｗ％ ｎ ＳＲ” 、Ｒ” およびＲ３／ は前記と
同じ）で示される芳香環をもつ低級アルキル基であるも
のが抗アレルギー活性および抗炎症作用にとくに優れて
いるために好ましい。
Ｃ＝ Ｎが一重結合でありＲ２が５−テトラゾリル基を
表わし、Ｒ３が酸素原子を表わしく、−Ｒ３はＣ−０を
意味し、Ｒ４が水素原子、ヘテロ芳香環を含む低級アル
キル基または一般式 （Ｗ％ ｎ ＳＲ” 、Ｒ” およびＲ３／ は前記と
同じ）で示される芳香環をもつ低級アルキル基であるも
のが抗アレルギー活性および抗炎症作用にとくに優れて
いるために好ましい。
とくに具体的には３−（５−テトラゾリル）−５−イソ
プロピル−１−アザアズラン−２−オン、３−（５−テ
トラゾリル）−７−イツブロビルー１−アザアズラン−
２−オン、３−（５−テトラゾリル）−１−ベンジル−
１−アザアズラン−２−オン、３−（５−テトラゾリル
）−５−イソプロピル−１−ベンジル−１−アザアズラ
ン−２−オン、３−（５−テトラゾリル）−７−イツブ
ロビルー■−ベンジルー１−アザアズラン−２−オン、
３−（５−テトラゾリル）−１−（４−フルオロベンジ
ル）−１−アザアズラン−２−オン、３−（５−テトラ
ゾリル）−５−イソプロピル−１−（４−フルオロベン
ジル）−■−アザアズランー２−オン、３−（５−テト
ラゾリル）−７−イツブロビルー１−（４−フルオロベ
ンジル）−１−アザアズラン−２−オン、 ３−（５−
テトラゾリル）−１−（４−クロロベンジル）−１−ア
ザアズラン−２−オン、３−（５−テトラゾリル）−５
−イソプロピル−１−（４−クロロベンジル）−１−ア
ザアズラン−２−オン、３−（５−テトラゾリル）−７
−イツブロビルー１−（４−クロロベンジル）−１−ア
ザアズラン−２−オン、３−（５−テトラゾリル）−１
−（３−フェニルプロピル）−１−アザアズラン−２−
オン、３−（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−
１−（３−フェニルプロピル）−１−アザアズラン−２
−オン、３−（５−テトラゾリル）−７−イツプロビル
ー１−（３−フェニルプロピル）−１−アザアズラン−
２−オン、３−（５−テトラゾリル）−１−（５−フェ
ニルペンチル）−１−アザアズラン−２−オン、３−（
５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−１−（５−フ
ェニルペンチル）−１−アザアズラン−２−オン、３−
（５−テトラゾリル）−７−イツブロビルー１−（５−
フェニルペンチル）−１−アザアズラン−２−オン、３
−（５−テトラゾリル）−１−（３，４−ジヒドロキシ
フェニルエチル）−１−アザアズラン−２−オン、３−
（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−１−（３，
４−ジヒドロキシフェニルエチル）−１−アザアズラン
−２−オン、３−（５−テトラゾリル）−７−イツプロ
ビルー１−（３，４−ジヒドロキシフェニルエチル）−
１−アザアズラン−２−オン、３−（５−テトラゾリル
）−５−イソプロピル−１−（ビリジノー２−イル）メ
チル−１−アザアズラン−２−オン、３−（５−テトラ
ゾリル）−７−イツブロビルー１−（ビリジノー２−イ
ル）メチル−１−アザアズラン−２−オンが好ましい。
プロピル−１−アザアズラン−２−オン、３−（５−テ
トラゾリル）−７−イツブロビルー１−アザアズラン−
２−オン、３−（５−テトラゾリル）−１−ベンジル−
１−アザアズラン−２−オン、３−（５−テトラゾリル
）−５−イソプロピル−１−ベンジル−１−アザアズラ
ン−２−オン、３−（５−テトラゾリル）−７−イツブ
ロビルー■−ベンジルー１−アザアズラン−２−オン、
３−（５−テトラゾリル）−１−（４−フルオロベンジ
ル）−１−アザアズラン−２−オン、３−（５−テトラ
ゾリル）−５−イソプロピル−１−（４−フルオロベン
ジル）−■−アザアズランー２−オン、３−（５−テト
ラゾリル）−７−イツブロビルー１−（４−フルオロベ
ンジル）−１−アザアズラン−２−オン、 ３−（５−
テトラゾリル）−１−（４−クロロベンジル）−１−ア
ザアズラン−２−オン、３−（５−テトラゾリル）−５
−イソプロピル−１−（４−クロロベンジル）−１−ア
ザアズラン−２−オン、３−（５−テトラゾリル）−７
−イツブロビルー１−（４−クロロベンジル）−１−ア
ザアズラン−２−オン、３−（５−テトラゾリル）−１
−（３−フェニルプロピル）−１−アザアズラン−２−
オン、３−（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−
１−（３−フェニルプロピル）−１−アザアズラン−２
−オン、３−（５−テトラゾリル）−７−イツプロビル
ー１−（３−フェニルプロピル）−１−アザアズラン−
２−オン、３−（５−テトラゾリル）−１−（５−フェ
ニルペンチル）−１−アザアズラン−２−オン、３−（
５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−１−（５−フ
ェニルペンチル）−１−アザアズラン−２−オン、３−
（５−テトラゾリル）−７−イツブロビルー１−（５−
フェニルペンチル）−１−アザアズラン−２−オン、３
−（５−テトラゾリル）−１−（３，４−ジヒドロキシ
フェニルエチル）−１−アザアズラン−２−オン、３−
（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−１−（３，
４−ジヒドロキシフェニルエチル）−１−アザアズラン
−２−オン、３−（５−テトラゾリル）−７−イツプロ
ビルー１−（３，４−ジヒドロキシフェニルエチル）−
１−アザアズラン−２−オン、３−（５−テトラゾリル
）−５−イソプロピル−１−（ビリジノー２−イル）メ
チル−１−アザアズラン−２−オン、３−（５−テトラ
ゾリル）−７−イツブロビルー１−（ビリジノー２−イ
ル）メチル−１−アザアズラン−２−オンが好ましい。
本発明の化合物はたとえば以下の方法により製造するこ
とが出来る。
とが出来る。
方法（ω
一般式（■）：
Ｎ
（式中、ＲＬは水素原子またはイソプロピル基およびＸ
はハロゲン原子を表わす）で示されるアザアズレン誘導
体を、一般弐■： Ｒ’−ＮＨ２［Ｖ） （式中、Ｒ５は水素原子、ジフェニル低級アルキル基、
置換フェニル基または環状でもよいアルキルアミノ低級
アルキル基を表わす）で示されるアミン類、または置換
ピペラジン、置換ホモピペラジン、アミノ酸またはアジ
化ナトリウムと反応させることにより目的とする一般式
（１′）で示される化合物を容易に製造することができ
る。
はハロゲン原子を表わす）で示されるアザアズレン誘導
体を、一般弐■： Ｒ’−ＮＨ２［Ｖ） （式中、Ｒ５は水素原子、ジフェニル低級アルキル基、
置換フェニル基または環状でもよいアルキルアミノ低級
アルキル基を表わす）で示されるアミン類、または置換
ピペラジン、置換ホモピペラジン、アミノ酸またはアジ
化ナトリウムと反応させることにより目的とする一般式
（１′）で示される化合物を容易に製造することができ
る。
なお、本反応で使用できる溶媒としては、この種の反応
を著しく阻害しないものであればとくに限定されないが
、たとえばメタノール、エタノールなどのアルコール類
、ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦという）、ジメ
チルアセトアミドなどの低級脂肪族アミド類、またはこ
れらの混合物などが反応が円滑に進むので好ましく、と
くに前記ＤＭＦ 、エタノール、メタノールまたはこれ
らの混合溶媒が好ましい。
を著しく阻害しないものであればとくに限定されないが
、たとえばメタノール、エタノールなどのアルコール類
、ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦという）、ジメ
チルアセトアミドなどの低級脂肪族アミド類、またはこ
れらの混合物などが反応が円滑に進むので好ましく、と
くに前記ＤＭＦ 、エタノール、メタノールまたはこれ
らの混合溶媒が好ましい。
本反応で使用できる塩基としては、たとえば、無水炭酸
ナトリウム、無水炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ
金属水酸化物、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ
金属、およびナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミ
ドなどが、反応が円滑に進むので好ましく、とくに前記
無水炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミ
ドが反応が円滑に進むので好ましい。
ナトリウム、無水炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ
金属水酸化物、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ
金属、およびナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミ
ドなどが、反応が円滑に進むので好ましく、とくに前記
無水炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミ
ドが反応が円滑に進むので好ましい。
本反応は等モル反応であるので、各反応成分を等モル使
用することによって行なえばよいが、一般式■で示され
るアミン類、置換ピペラジン、置換ホモピペラジン、ア
ミノ酸またはアジ化ナトリウムを過剰に使用してもよい
。好ましくは一般式（Ｉ）で示される化合物１モルに対
して一般式■で示されるアミン類、または置換ピペラジ
ン、置換ホモピペラジン、アミノ酸またはアジ化ナトリ
ウムを１〜１．５モル用いる。
用することによって行なえばよいが、一般式■で示され
るアミン類、置換ピペラジン、置換ホモピペラジン、ア
ミノ酸またはアジ化ナトリウムを過剰に使用してもよい
。好ましくは一般式（Ｉ）で示される化合物１モルに対
して一般式■で示されるアミン類、または置換ピペラジ
ン、置換ホモピペラジン、アミノ酸またはアジ化ナトリ
ウムを１〜１．５モル用いる。
塩基の量は、一般式（Ｉ）で示される化合物１モルに対
して等モル以上使用すればよく、好ましくは１〜２モル
使用する。
して等モル以上使用すればよく、好ましくは１〜２モル
使用する。
反応温度は室温〜溶媒の沸点の範囲から、好ましくは室
温〜１００℃の範囲から、また反応時間は３０分〜２４
時間の範囲から適宜選択すればよい。
温〜１００℃の範囲から、また反応時間は３０分〜２４
時間の範囲から適宜選択すればよい。
具体的には前記アザアズレン誘導体（１）をＤＭＦ 。
エタノール、メタノールまたはこれらの混合溶媒に溶解
し、ついで前記アミーン類Ｎ１または置換ピペラジン、
置換ホモピペラジン、アミノ酸またはアジ化ナトリウム
を加え、ばあいにより、無水炭酸カリウム、水素化ナト
リウム、ナトリウムアミドなどの塩基を加えて、混合物
を室温〜１００℃で３０分〜２４時間反応させる。反応
が終了したのち、溶媒の留去後またはそのまま氷水中に
注ぎ、析出した沈澱物を濾取するか、もし沈澱物かえら
れないときは、酢酸エチル、クロロホルムなどの有機溶
媒で抽出後、溶媒を留去して沈澱物または油状物質をう
る。この沈澱物または油状物質を薄層クロマトグラフィ
ー カラムクロマトグラフィー、または再結晶のような
常法に従って単離、精製することにより容易に目的物が
製造される。ばあいにより、上記沈澱物または油状物質
を１〜４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液または１〜４Ｎの
水酸化カリウム水溶液などに加えて溶解させ、また溶解
しにくいときは適当な有機溶媒たとえば炭素数１〜３の
飽和アルコール、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ
。
し、ついで前記アミーン類Ｎ１または置換ピペラジン、
置換ホモピペラジン、アミノ酸またはアジ化ナトリウム
を加え、ばあいにより、無水炭酸カリウム、水素化ナト
リウム、ナトリウムアミドなどの塩基を加えて、混合物
を室温〜１００℃で３０分〜２４時間反応させる。反応
が終了したのち、溶媒の留去後またはそのまま氷水中に
注ぎ、析出した沈澱物を濾取するか、もし沈澱物かえら
れないときは、酢酸エチル、クロロホルムなどの有機溶
媒で抽出後、溶媒を留去して沈澱物または油状物質をう
る。この沈澱物または油状物質を薄層クロマトグラフィ
ー カラムクロマトグラフィー、または再結晶のような
常法に従って単離、精製することにより容易に目的物が
製造される。ばあいにより、上記沈澱物または油状物質
を１〜４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液または１〜４Ｎの
水酸化カリウム水溶液などに加えて溶解させ、また溶解
しにくいときは適当な有機溶媒たとえば炭素数１〜３の
飽和アルコール、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ
。
ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯという）などを用
いて、室温から７０℃で２０分〜５時間反応させ、析出
した沈澱物を濾取してナトリウム塩としてもよいし、ま
た酸で中性〜弱酸性にして析出した沈澱物を濾取し両性
物質としてもうることもできる。
いて、室温から７０℃で２０分〜５時間反応させ、析出
した沈澱物を濾取してナトリウム塩としてもよいし、ま
た酸で中性〜弱酸性にして析出した沈澱物を濾取し両性
物質としてもうることもできる。
本発明において出発物質として用いられるアザアズレン
誘導体（Ｉ［）は、文献（大有機化学、第１３巻、５６
７頁、（■朝食書店発行）およびティφノゾエ（Ｔ、Ｎ
ｏｚｏｅ） 、ニス・セト（Ｓ、５ｅｔｏ）、ニス・ノ
ゾエ（Ｓ、Ｎｏｚｏｅ）著、プロシーデインゲス・オブ
・ザ・ジャパン・アカデミ−（Ｐｒｏｃ。
誘導体（Ｉ［）は、文献（大有機化学、第１３巻、５６
７頁、（■朝食書店発行）およびティφノゾエ（Ｔ、Ｎ
ｏｚｏｅ） 、ニス・セト（Ｓ、５ｅｔｏ）、ニス・ノ
ゾエ（Ｓ、Ｎｏｚｏｅ）著、プロシーデインゲス・オブ
・ザ・ジャパン・アカデミ−（Ｐｒｏｃ。
Ｊａｐａｎ Ａｃａｄ、）、第３２巻、４７２頁（１９
５８年）参照）に記載されている方法で製造することが
出来る。
５８年）参照）に記載されている方法で製造することが
出来る。
方法中）
一般式（ＩＩＩ） 。
Ｎ
（式中、Ｒ１およびＲ４は前記と同じ）で示されるアザ
アズレン誘導体をアジ化水素酸またはその塩と反応させ
ることにより目的とする一般式（１″）で示される化合
物を容易に製造することができる。
アズレン誘導体をアジ化水素酸またはその塩と反応させ
ることにより目的とする一般式（１″）で示される化合
物を容易に製造することができる。
なお、本反応で使用できる溶媒としては、この種の反応
を著しく阻害しないものであればとくに限定されないが
、たとえばベンゼン、トルエン、石油エーテルなどの炭
化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどの極性非プロトン溶媒、ジオキサン、エチルエー
テル、テトラヒドロフラン（以下、ＴＩＩＰという）な
どのエーテル類またはこれらの混合物などが反応が円滑
に進むので好ましく、とくに前記ＤＭＰ 、 ＴＨＦが
好ましい。
を著しく阻害しないものであればとくに限定されないが
、たとえばベンゼン、トルエン、石油エーテルなどの炭
化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどの極性非プロトン溶媒、ジオキサン、エチルエー
テル、テトラヒドロフラン（以下、ＴＩＩＰという）な
どのエーテル類またはこれらの混合物などが反応が円滑
に進むので好ましく、とくに前記ＤＭＰ 、 ＴＨＦが
好ましい。
前記反応に用いるアジ化水素酸の塩としては、たとえば
アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化カリウムな
どのアルカリ金属塩、アジ化マグネシウム、アジ化カル
シウム、アジ化バリウム、アジ化ストロンチウムなどの
アルカリ土類金属塩、アジ化アルミニウム、アジ化スズ
、アジ化亜鉛、アジ化チタンなどのその他の金属塩、ア
ジ化アンモニウム、アジ化アニリニウムなどの有機塩基
との塩などがあげられる。
アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化カリウムな
どのアルカリ金属塩、アジ化マグネシウム、アジ化カル
シウム、アジ化バリウム、アジ化ストロンチウムなどの
アルカリ土類金属塩、アジ化アルミニウム、アジ化スズ
、アジ化亜鉛、アジ化チタンなどのその他の金属塩、ア
ジ化アンモニウム、アジ化アニリニウムなどの有機塩基
との塩などがあげられる。
これらアジ化水素酸塩は単独で用いてもよく、さらにた
とえばアジ化ナトリウムなどのアルカリ金属塩は塩化ア
ルミニウム、塩化第二スズ、塩化亜鉛、四塩化チタンな
どのルイス酸あるいは塩化アンモニウムなどと組み合わ
せて用いてもよい。
とえばアジ化ナトリウムなどのアルカリ金属塩は塩化ア
ルミニウム、塩化第二スズ、塩化亜鉛、四塩化チタンな
どのルイス酸あるいは塩化アンモニウムなどと組み合わ
せて用いてもよい。
反応に用いるアジ化水素酸およびその塩、さらに塩と組
み合わせて用いられるルイス酸などの使用量はアザアズ
レン誘導体（２）の１モルに対して１〜９モル程度であ
る。
み合わせて用いられるルイス酸などの使用量はアザアズ
レン誘導体（２）の１モルに対して１〜９モル程度であ
る。
反応温度は室温〜溶媒の沸点の範囲から、好ましくは室
温〜１２０℃の範囲から、また反応時間は３０分〜４８
間の範囲から適宜選択すればよい。
温〜１２０℃の範囲から、また反応時間は３０分〜４８
間の範囲から適宜選択すればよい。
具体的には、ＤＭＰ 、 ＴＨＰなどに、アジ化ナトリ
ウム、塩化アルミニウム、塩化アンモニウムなどを加え
、前記アザアズレン誘導体ｌを加えて室温〜１２０℃で
１時間〜４８時間反応させ、反応終了後、反応物を氷水
中に注ぎ、酸で酸性としたのち、析出した沈澱物を濾取
し、もし沈澱物かえられないときは酢酸エチル、クロロ
ホルムなどの有機溶媒で抽出後、溶媒を留去して沈澱物
をうる。この沈澱物を薄層クロマトグラフィー カラム
クロマトグラフィー または再結晶のような常法に従っ
て単離、精製することにより目的物が容易に製造される
。
ウム、塩化アルミニウム、塩化アンモニウムなどを加え
、前記アザアズレン誘導体ｌを加えて室温〜１２０℃で
１時間〜４８時間反応させ、反応終了後、反応物を氷水
中に注ぎ、酸で酸性としたのち、析出した沈澱物を濾取
し、もし沈澱物かえられないときは酢酸エチル、クロロ
ホルムなどの有機溶媒で抽出後、溶媒を留去して沈澱物
をうる。この沈澱物を薄層クロマトグラフィー カラム
クロマトグラフィー または再結晶のような常法に従っ
て単離、精製することにより目的物が容易に製造される
。
本発明において出発物質として用いられるアザアズレン
誘導体（３）は、たとえば次のように製造される。
誘導体（３）は、たとえば次のように製造される。
すなわち一般式Ｍ：
Ｎ
（式中、Ｒ１は前記と同じ）で示されるアザアズレン誘
導体Ｍを、一般式ｆＶＩ） 。
導体Ｍを、一般式ｆＶＩ） 。
Ｘ−Ｒ４＠）
（式中、Ｒ４は前記と同じ、Ｘはハロゲン原子を表す）
で示される種々のハロゲン化物と塩基存在下に反応させ
ることにより容易に製造される。
で示される種々のハロゲン化物と塩基存在下に反応させ
ることにより容易に製造される。
なお、本反応で使用できる溶媒としては、この種の反応
を著しく阻害しないものであればとくに限定されないが
、たとえばベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、アセ
トン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジオキサン
、エチルエーテル、ＴＩＩＰなどノエーテル類、ＤＭＰ
５Ｄ）１８０などの極性非プロトン溶媒、またはこれ
らの混合物などが反応が円滑に進むので好ましく、とく
に前記ＤＭＦ 、アセトンまたはこれらの混合溶媒が好
ましい。
を著しく阻害しないものであればとくに限定されないが
、たとえばベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、アセ
トン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジオキサン
、エチルエーテル、ＴＩＩＰなどノエーテル類、ＤＭＰ
５Ｄ）１８０などの極性非プロトン溶媒、またはこれ
らの混合物などが反応が円滑に進むので好ましく、とく
に前記ＤＭＦ 、アセトンまたはこれらの混合溶媒が好
ましい。
本反応で使用できる塩基としては、たとえば、無水炭酸
カリウム、無水炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩、無水炭酸水素ナトリウム、無水炭酸水素カリウムな
どのアルカリ金属重炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどのアルカリ金属水酸化物などが、反応が、
反応が円滑に進むので好ましく、とくに前記無水炭酸カ
リウム、水素化ナトリウムが好ましい。
カリウム、無水炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩、無水炭酸水素ナトリウム、無水炭酸水素カリウムな
どのアルカリ金属重炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどのアルカリ金属水酸化物などが、反応が、
反応が円滑に進むので好ましく、とくに前記無水炭酸カ
リウム、水素化ナトリウムが好ましい。
本反応は等モル反応であるので、各反応成分を等モル使
用することによって行なえばよいが、一般式■で示され
る種々のハロゲン化物を過剰に使用してもよい。好まし
くは一般弐Ｍで示される化合物１モルに対して一般式側
を１．０〜１．５モル用いる。
用することによって行なえばよいが、一般式■で示され
る種々のハロゲン化物を過剰に使用してもよい。好まし
くは一般弐Ｍで示される化合物１モルに対して一般式側
を１．０〜１．５モル用いる。
塩基の量は、一般式Ｍで示される化合物１モルに対して
等モル以上使用すればよく、好ましくは１．０〜２．０
モル使用する。
等モル以上使用すればよく、好ましくは１．０〜２．０
モル使用する。
反応温度は室温〜溶媒の沸点の範囲から、好ましくは室
温〜８０℃の範囲から、また反応時間は１．０時間〜４
８時間の範囲から適宜選択すればよい。
温〜８０℃の範囲から、また反応時間は１．０時間〜４
８時間の範囲から適宜選択すればよい。
具体的には、前記アザアズラノン誘導体ＭをＤＭＦ 、
アセトンまたはそれらの混合溶媒に溶解し、無水炭酸カ
リウム、水素化ナトリウムなどの塩基存在下に、前記ハ
ロゲン化物■と室温〜８０℃で１時間〜４８時間反応さ
せ、反応終了後、反応物を氷水中に注ぎ、析出した沈澱
物を濾取し、もし沈澱物かえられないときは酢酸エチル
、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出後、溶媒を留去す
ると沈澱物かえられる。この物を薄層クロマトグラフィ
ー カラムクロマトグラフィーまたは再結晶のような常
法に従って単離、精製することにより容易に製造される
。
アセトンまたはそれらの混合溶媒に溶解し、無水炭酸カ
リウム、水素化ナトリウムなどの塩基存在下に、前記ハ
ロゲン化物■と室温〜８０℃で１時間〜４８時間反応さ
せ、反応終了後、反応物を氷水中に注ぎ、析出した沈澱
物を濾取し、もし沈澱物かえられないときは酢酸エチル
、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出後、溶媒を留去す
ると沈澱物かえられる。この物を薄層クロマトグラフィ
ー カラムクロマトグラフィーまたは再結晶のような常
法に従って単離、精製することにより容易に製造される
。
本発明において出発物質として用いられるアザアズラノ
ン誘導体Ｍは文献（大有機化学、第１３巻、５６７頁（
■朝食書店発行）およびテイツプｓ−（Ｔ、Ｎｏｚｏｅ
） 、ニス・セト（Ｓ、５ｅｔｏ）、ニス・ノゾエ（Ｓ
、Ｎｏｚｏｅ）著、ブロシーデインダス・オブ・ザ・ジ
ャパン・アカデミ−（Ｐｒｏｃ、ＪａｐａｎＡｃａｄ、
）、第３２巻、４７２頁（１９５６年）参照）に記載さ
れている方法で製造することができる。
ン誘導体Ｍは文献（大有機化学、第１３巻、５６７頁（
■朝食書店発行）およびテイツプｓ−（Ｔ、Ｎｏｚｏｅ
） 、ニス・セト（Ｓ、５ｅｔｏ）、ニス・ノゾエ（Ｓ
、Ｎｏｚｏｅ）著、ブロシーデインダス・オブ・ザ・ジ
ャパン・アカデミ−（Ｐｒｏｃ、ＪａｐａｎＡｃａｄ、
）、第３２巻、４７２頁（１９５６年）参照）に記載さ
れている方法で製造することができる。
一般式（１）の化合物は原料化合物の選定、反応、処理
条件などにより、遊離塩基もしくは塩、または水和物の
形でえられる。塩は常法、たとえば水酸化ナトリウムの
ような塩基で処理することにより、塩に導くことができ
る。
条件などにより、遊離塩基もしくは塩、または水和物の
形でえられる。塩は常法、たとえば水酸化ナトリウムの
ような塩基で処理することにより、塩に導くことができ
る。
また、本発明の化合物またはその塩類は医薬として許容
しつる抗アレルギー剤および抗炎症剤であり、たとえば
経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤
として使用される。
しつる抗アレルギー剤および抗炎症剤であり、たとえば
経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤
として使用される。
また注射剤、点眼剤、点鼻剤、外用剤（例えばクリーム
剤、貼付剤および吸入剤）としても使用できる。本発明
の化合物の投与量は患者の症状、年齢、体重、治療効果
、投与方法、投与期間により異なるが、通常経口投与の
ばあい成人１日あたり１０〜３０００ ｍｇの投与範囲
で投与するのが好ましい。本発明の化合物の製剤化にあ
たってはとくに制限されることなく、通常、用いられる
キャリアを用い、常法にしたがって行なえばよい。キャ
リアとしては、たとえば結合剤、固形希釈剤、液状希釈
剤、充填剤などがあげられ、具体的にはデンプン、ラク
トース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム
、ケイ酸、タルク、生理食塩水などがあげられる。
剤、貼付剤および吸入剤）としても使用できる。本発明
の化合物の投与量は患者の症状、年齢、体重、治療効果
、投与方法、投与期間により異なるが、通常経口投与の
ばあい成人１日あたり１０〜３０００ ｍｇの投与範囲
で投与するのが好ましい。本発明の化合物の製剤化にあ
たってはとくに制限されることなく、通常、用いられる
キャリアを用い、常法にしたがって行なえばよい。キャ
リアとしては、たとえば結合剤、固形希釈剤、液状希釈
剤、充填剤などがあげられ、具体的にはデンプン、ラク
トース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム
、ケイ酸、タルク、生理食塩水などがあげられる。
本発明のアザアズレン誘導体について、ラットＰＣＡ抑
制作用（試験例［１））、ラット足跳カラゲニン浮腫に
及ぼす影響（試験例１（２））、ラット肥満細胞からの
ヒスタミン遊離抑制作用（試験例２（１））、モルモッ
ト気管平滑筋弛緩作用（試験例２（２））、モルモット
５−リポキシゲナーゼ阻害作用（試験ｆｌＪ２（３１）
、およびマウスにおける急性毒性（試験例３）を試験し
た。以下実施例番号は該当する実施例でえられた化合物
を表わす。
制作用（試験例［１））、ラット足跳カラゲニン浮腫に
及ぼす影響（試験例１（２））、ラット肥満細胞からの
ヒスタミン遊離抑制作用（試験例２（１））、モルモッ
ト気管平滑筋弛緩作用（試験例２（２））、モルモット
５−リポキシゲナーゼ阻害作用（試験ｆｌＪ２（３１）
、およびマウスにおける急性毒性（試験例３）を試験し
た。以下実施例番号は該当する実施例でえられた化合物
を表わす。
試験例１
イン・ビボ（１ｎ ｖｌｖｏ）における抗アレルギー作
用および抗炎症作用 （１）ＰＣＡ抑制作用 ニスエルシー：ウィスター（Ｓｌｃ：Ｖｉｓｔａｒ）系
雄性ラット（体重１３０〜１５０ ｇ） １群５匹の背
部に生理食塩水で２００倍に希釈した抗ジニトロフェニ
ル化卵白アルブミン（抗ＤＮＰ−ＯＶＡ）ラット抗血清
（４８時間ラット同種受動皮膚アナフィラキシ−反応（
ＰＣＡタイター（ｔｌｔｅｒ）：８００）） ５０ｔｌ
Ｄ／部位（ｓｉｔｅ）を皮内注射して受動的に感作した
。
用および抗炎症作用 （１）ＰＣＡ抑制作用 ニスエルシー：ウィスター（Ｓｌｃ：Ｖｉｓｔａｒ）系
雄性ラット（体重１３０〜１５０ ｇ） １群５匹の背
部に生理食塩水で２００倍に希釈した抗ジニトロフェニ
ル化卵白アルブミン（抗ＤＮＰ−ＯＶＡ）ラット抗血清
（４８時間ラット同種受動皮膚アナフィラキシ−反応（
ＰＣＡタイター（ｔｌｔｅｒ）：８００）） ５０ｔｌ
Ｄ／部位（ｓｉｔｅ）を皮内注射して受動的に感作した
。
４８時間後、抗原ＤＮＰ−ＯｖＡ １．５ ｔｎｇを含
む１％（Ｗ／Ｖ） −Ｚパンスプルー（Ｅｖａｎｓ
ｂｌｕｅ）溶液０．６ｍｌを尾静脈内に投与した。３０
分後、動物を放血致死させ、皮膚を剥離し、青染部の漏
出色素量をカタヤマ（Ｋａｔａｙａｍａ）ら（ミクコバ
イオロジー・アンド・イムノロジー（Ｍｉｃｒｏｂｌｏ
ｌ 。
む１％（Ｗ／Ｖ） −Ｚパンスプルー（Ｅｖａｎｓ
ｂｌｕｅ）溶液０．６ｍｌを尾静脈内に投与した。３０
分後、動物を放血致死させ、皮膚を剥離し、青染部の漏
出色素量をカタヤマ（Ｋａｔａｙａｍａ）ら（ミクコバ
イオロジー・アンド・イムノロジー（Ｍｉｃｒｏｂｌｏ
ｌ 。
１Ｂｕｎｏ１．） 、第２２巻、８９頁（１９７８年）
）の方法にしたがって測定した。試験化合物は、０．５
％（Ｗ／Ｖ）カルボキシメチル・セルロース（以下、Ｃ
ＭＣという）に懸濁し、５ｍｇ／ｋｇの割合で抗原惹起
１時間前に経口投与した。
）の方法にしたがって測定した。試験化合物は、０．５
％（Ｗ／Ｖ）カルボキシメチル・セルロース（以下、Ｃ
ＭＣという）に懸濁し、５ｍｇ／ｋｇの割合で抗原惹起
１時間前に経口投与した。
ＰＣＡ抑制率は下記の式によって算定した。
Ｍ ： ＣＭＣ投与の抗体感作部位漏出色素量Ｓ：威験
化合物投与の抗体感作部位漏出色素量 Ｂ：抗体非感作部位漏出色素量 ＰＣＡ抑制作用の結果は第１表に示す。
化合物投与の抗体感作部位漏出色素量 Ｂ：抗体非感作部位漏出色素量 ＰＣＡ抑制作用の結果は第１表に示す。
［以下余白］
【′２Ｊラット足跳カラゲニン浮腫に及ぼす影響ウィン
ターら（Ｗｌｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ）の方法（プロシー
ディング・オブ串ザ・ソサエティΦフォア・エクスベリ
メンタル・バイオロジー・アンド・メディシン、１１１
巻、５４４〜５４７頁、１９６２年（Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ
、Ｅｘｐ、Ｂｌｏｌ、Ｍｅｄ、 １１１．５４４−５４
７（１９８２）））を改良して行った。体重１４８〜１
６２ｇのウィスター系（Ｗｌｓｔａｒ）雄系ラットを２
４時間絶食後、１群５匹用いた。
ターら（Ｗｌｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ）の方法（プロシー
ディング・オブ串ザ・ソサエティΦフォア・エクスベリ
メンタル・バイオロジー・アンド・メディシン、１１１
巻、５４４〜５４７頁、１９６２年（Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ
、Ｅｘｐ、Ｂｌｏｌ、Ｍｅｄ、 １１１．５４４−５４
７（１９８２）））を改良して行った。体重１４８〜１
６２ｇのウィスター系（Ｗｌｓｔａｒ）雄系ラットを２
４時間絶食後、１群５匹用いた。
被検化合物は０．５％ＣＭＣに懸濁調製し、５０ａ＋ｇ
／ｋｇを経口投与した。その６０分後に、生理食塩水に
溶解した１％カラゲニン（ｃａｒｒａｇｅｅｎｌｎ）０
．１ｍｌを左後肢足鉱に皮下注射し、カラゲニン注射４
時間後の足跳容積をラット用足容積ｎ１定装置を（ユー
ゴベーシル（Ｕｇｏｂａｓ ｉ ｌ ｅ）社製）を用い
て１ｌｌＪ定した。
／ｋｇを経口投与した。その６０分後に、生理食塩水に
溶解した１％カラゲニン（ｃａｒｒａｇｅｅｎｌｎ）０
．１ｍｌを左後肢足鉱に皮下注射し、カラゲニン注射４
時間後の足跳容積をラット用足容積ｎ１定装置を（ユー
ゴベーシル（Ｕｇｏｂａｓ ｉ ｌ ｅ）社製）を用い
て１ｌｌＪ定した。
被検化合物による影響は起炎前の足諺容積（正常容積）
との差より腫脹容積を算出し、０．５％ＣＭＣ投与群と
の百分率より腫脹抑制率で示した。
との差より腫脹容積を算出し、０．５％ＣＭＣ投与群と
の百分率より腫脹抑制率で示した。
なお、陽性比較薬としてはインドメタシン（１ｎｄｏｉ
ｅｔｈａｃｌｎ） （メルク（Ｍｅｒｅｋ）社製）を用
いた。
ｅｔｈａｃｌｎ） （メルク（Ｍｅｒｅｋ）社製）を用
いた。
０．５％ＣＭＣ投与群の腫脹容積は平均０．９ｍｌとな
った。このような条件下で実施例番号９および実施番号
１０の平均腫脹容積は０．５５ｍ１および０ 、５８
ｍｌで、実施例番号９は３８．９％、また実施例番号１
０は３５，６％の抑制作用を示した。
った。このような条件下で実施例番号９および実施番号
１０の平均腫脹容積は０．５５ｍ１および０ 、５８
ｍｌで、実施例番号９は３８．９％、また実施例番号１
０は３５，６％の抑制作用を示した。
陽性比較薬であるインドメタシンの５Ｂ／ｋｇ経口投与
は４７．８％の腫脹抑制作用を示した。
は４７．８％の腫脹抑制作用を示した。
カラゲニン足取浮腫に及ぼす影響の結果を第２表に示す
。
。
ｃ以下余白コ
試験例２
イン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）における抗アレルギ
ー作用 （１）ヒスタミン遊離抑制作用 抗ジニトロフェニル化卵白アルブミン（抗ＤＮＰ−ＯＶ
Ａ）ラット抗血清（４８時間ラット同種受動皮膚アナフ
ィラキシ−反応（ＰＣＡタイター（ｔｌｔｅｒ、８００
））を生理食塩水で２倍に希釈したものをラット腹腔内
に１ｍｌ投与して受動感作し、翌日腹腔浸出細胞（以下
、ＰＥＣという）を採取した。
ー作用 （１）ヒスタミン遊離抑制作用 抗ジニトロフェニル化卵白アルブミン（抗ＤＮＰ−ＯＶ
Ａ）ラット抗血清（４８時間ラット同種受動皮膚アナフ
ィラキシ−反応（ＰＣＡタイター（ｔｌｔｅｒ、８００
））を生理食塩水で２倍に希釈したものをラット腹腔内
に１ｍｌ投与して受動感作し、翌日腹腔浸出細胞（以下
、ＰＥＣという）を採取した。
採取したＰＥＣは０．１％ＢＳＡを含む培地で洗浄後１
．５Ｘ １０５個を各試験管に取り３７℃で１０分間イ
ンキュベーションののち試験化合物液５０μｇを加えさ
らに３０秒後に抗原液（ＤＮＰ−ＯＶＡ １００μｇ／
ｍ１）５０μｇを加えて計５００μｇでヒスタミン遊離
反応を惹起した。１０分後に１ ｍＭ ＥＤＴＡを含む
冷トリス緩衝液を加えた生理食塩水１ｍｌを加えて反応
を停止し、遠心分離後上清中のヒスタミン量をショーμ
（５ｈａｒｅ）らの方法（ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジイ・エクスペリメンタル・テラピュウテイクス（
Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｅｘｐ。
．５Ｘ １０５個を各試験管に取り３７℃で１０分間イ
ンキュベーションののち試験化合物液５０μｇを加えさ
らに３０秒後に抗原液（ＤＮＰ−ＯＶＡ １００μｇ／
ｍ１）５０μｇを加えて計５００μｇでヒスタミン遊離
反応を惹起した。１０分後に１ ｍＭ ＥＤＴＡを含む
冷トリス緩衝液を加えた生理食塩水１ｍｌを加えて反応
を停止し、遠心分離後上清中のヒスタミン量をショーμ
（５ｈａｒｅ）らの方法（ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジイ・エクスペリメンタル・テラピュウテイクス（
Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｅｘｐ。
Ｔｈｅｒ、）、１２７巻、１８２頁（１９５９）参照）
にしたがって蛍光法で測定した。ヒスタミン遊離抑制率
は下記の式により算定した。
にしたがって蛍光法で測定した。ヒスタミン遊離抑制率
は下記の式により算定した。
ヒスタミン遊離抑制率−（Ｍ−Ｂ）″（８−Ｂ）×１０
０（Ｍｌｏｏ （：抗原を添加し、試験化合物を添加しなかったばあい
の上清中のヒスタミン量 Ｓ：抗原および試験化合物を添加したばあいの上清中の
ヒスタミン量 Ｂ：抗原および試験化合物を添加しなかったばあいの上
清中のヒスタミン量 ヒスタミン遊離抑制作用の結果は第３表に示す。なお、
各試験化合物の濃度は１０μｇ ／ ｍｌであった。
０（Ｍｌｏｏ （：抗原を添加し、試験化合物を添加しなかったばあい
の上清中のヒスタミン量 Ｓ：抗原および試験化合物を添加したばあいの上清中の
ヒスタミン量 Ｂ：抗原および試験化合物を添加しなかったばあいの上
清中のヒスタミン量 ヒスタミン遊離抑制作用の結果は第３表に示す。なお、
各試験化合物の濃度は１０μｇ ／ ｍｌであった。
［以下余白〕
（′２Ｊ気管平滑筋弛緩作用
ハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）系雄性モルモット（体ｆ
ｎ３８０〜５５０ｇ）を放血致死後直ちに気管を摘出し
、高木らの方法（ケミカル・アンドΦファーマシューテ
ィ力ルーブレタン（Ｃｈｅａ、ＰｈａｒＩｌ。
ｎ３８０〜５５０ｇ）を放血致死後直ちに気管を摘出し
、高木らの方法（ケミカル・アンドΦファーマシューテ
ィ力ルーブレタン（Ｃｈｅａ、ＰｈａｒＩｌ。
Ｂｕｌｌ、）、第８巻、７１Ｂ頁（１９５ｇ）参照）に
したがって気管切片鎖状標本を作製し、マグヌス（Ｍａ
ｇｎｕｓ）の装置に０，５ｇの負荷を加えて懸垂させた
。液温は３７℃とし、トーヌス（ｔｕｎｕｓ）の位置を
ヒスタミン（ｔｏ’ ｇ ／ ｍｌ ）とイソプロテレ
ノール（１０’ ｇ ／ ｍｌ ）で確認したのちジメ
チルスルホキシドと生理食塩水混合溶液に溶解した試験
化合物を加えて試験化合物の気管平滑筋におよぼす作用
を検討した。なお、陽性対照薬物としてテオフィリンを
使用した。なお平滑筋の収縮φ弛緩はアイソトニックト
ランスジューサー（日本光電工業株式会社製： ＴＤ−
１１２５）をバランシング会ボックス（ｂａｌａｎｃｉ
ｎｇ ｂｏｘ）に接続しサーボコーダー（渡辺測器株式
会社製：５Ｒ６３４２）に記録した。
したがって気管切片鎖状標本を作製し、マグヌス（Ｍａ
ｇｎｕｓ）の装置に０，５ｇの負荷を加えて懸垂させた
。液温は３７℃とし、トーヌス（ｔｕｎｕｓ）の位置を
ヒスタミン（ｔｏ’ ｇ ／ ｍｌ ）とイソプロテレ
ノール（１０’ ｇ ／ ｍｌ ）で確認したのちジメ
チルスルホキシドと生理食塩水混合溶液に溶解した試験
化合物を加えて試験化合物の気管平滑筋におよぼす作用
を検討した。なお、陽性対照薬物としてテオフィリンを
使用した。なお平滑筋の収縮φ弛緩はアイソトニックト
ランスジューサー（日本光電工業株式会社製： ＴＤ−
１１２５）をバランシング会ボックス（ｂａｌａｎｃｉ
ｎｇ ｂｏｘ）に接続しサーボコーダー（渡辺測器株式
会社製：５Ｒ６３４２）に記録した。
気管平滑筋弛緩作用の結果を第４表に示す。
［以下余白］
（３）５−リポキシゲナーゼ活性におよぼす影響オチ（
ＯＣｈｌ）の方法（ジャーナル・オブ・バイオロジカル
・ケミストリー（Ｊ、Ｂｌｏｌ、Ｃｈｅｍ、）、第２５
８巻、５７５４〜５７５８頁（１９８３）参照）に準じ
た。
ＯＣｈｌ）の方法（ジャーナル・オブ・バイオロジカル
・ケミストリー（Ｊ、Ｂｌｏｌ、Ｃｈｅｍ、）、第２５
８巻、５７５４〜５７５８頁（１９８３）参照）に準じ
た。
モルモットの腹腔内に２％カゼインを体重の１／１０量
注射し、１６時間後に腹腔内よりえた多形核白血球から
５−リポキシゲナーゼを調整した。試験化合物と５−リ
ポキシゲナーゼを３０℃で１０分間ブレインキュベーシ
ョンを行なったのち、ＣａＣＩｚ（塩化カルシウム）と
１４ｃｍアラキドン酸を添加し、さらに２０分間インキ
ュベーションを行なった。酢酸エチル／メタノール１０
．２Ｍクエン酸（３０ハハ：容量比）の混液を添加して
反応を停止させ、遠心分離を行なったのちに有機溶媒層
を薄層クロマトグラフィーのプレートにスポットし展開
した。試験化合物による影響は１４Ｃ−アラキドン酸か
ら生成される１４ｃｍ５−ヒドロキシエイコサテトラエ
ン酸（以下、５−ＨＥＴＥという）ｆｆｉを指標とし５
−ＨＥＴＥ部位の放射活性を液体シンチレーションカウ
ンターにより測定した。
注射し、１６時間後に腹腔内よりえた多形核白血球から
５−リポキシゲナーゼを調整した。試験化合物と５−リ
ポキシゲナーゼを３０℃で１０分間ブレインキュベーシ
ョンを行なったのち、ＣａＣＩｚ（塩化カルシウム）と
１４ｃｍアラキドン酸を添加し、さらに２０分間インキ
ュベーションを行なった。酢酸エチル／メタノール１０
．２Ｍクエン酸（３０ハハ：容量比）の混液を添加して
反応を停止させ、遠心分離を行なったのちに有機溶媒層
を薄層クロマトグラフィーのプレートにスポットし展開
した。試験化合物による影響は１４Ｃ−アラキドン酸か
ら生成される１４ｃｍ５−ヒドロキシエイコサテトラエ
ン酸（以下、５−ＨＥＴＥという）ｆｆｉを指標とし５
−ＨＥＴＥ部位の放射活性を液体シンチレーションカウ
ンターにより測定した。
５−リポキシゲナーゼ活性におよぼす阻害作用の結果を
第５表に示す。なお、各試験化合物の濃度は１０μＭで
あった。
第５表に示す。なお、各試験化合物の濃度は１０μＭで
あった。
［以下余白］
第
表
試験例３
急性毒性
１群５匹のｄｄｙ系雄性マウス（体重２６〜２８ｇ）を
用いた。０．５％ＣＭＣ水溶液に懸濁した試験化合物（
５００（実施例番号９の化合物のみ） 、１０００．２
０００ｍｇ／ｋｇ体重）を経口投与したのち、２週間に
わたり死亡の有無を観察した。結果は第６表に示すよう
に実施例番号５の化合物および実施例番号９の化合物の
ＬＤｓｏ値は共に２０００ｍｇ／ｋｇ以上であった。ま
た、本発明の他の化合物についても毒性はこれらと同様
のものであった。
用いた。０．５％ＣＭＣ水溶液に懸濁した試験化合物（
５００（実施例番号９の化合物のみ） 、１０００．２
０００ｍｇ／ｋｇ体重）を経口投与したのち、２週間に
わたり死亡の有無を観察した。結果は第６表に示すよう
に実施例番号５の化合物および実施例番号９の化合物の
ＬＤｓｏ値は共に２０００ｍｇ／ｋｇ以上であった。ま
た、本発明の他の化合物についても毒性はこれらと同様
のものであった。
［以下余白］
第 ６
表
以下に参考例および実施例をあげて本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるも
のではない。なお、化合物の同定は質量スペクトル（Ｍ
Ｓ）、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）および融点（ｍｐ
）などにより行なった。
的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるも
のではない。なお、化合物の同定は質量スペクトル（Ｍ
Ｓ）、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）および融点（ｍｐ
）などにより行なった。
またＩＲはＫＢｒ錠剤法により測定した。
参考例１
３−シアノ−１−アザアズラン−２−オンの製造トロボ
ロン２０ｇ （０，１８モル）、無水炭酸カリウム６８
ｇ （０，４８モル）、ジシクロへキシル−１８−クラ
ウン−６８，１ｇ （０，０１６モル）およびアセトニ
トリル７５０ ｍｌを混合し、撹拌下に、ヨウ化メチル
１１７ｓｒ （０，８モル）を加え、１０時間加熱還流
した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し残留物を
ジクロロメタンに溶解し、２Ｎ−炭酸カリウム水溶液で
洗浄後、水洗し、乾燥後ジクロロメタンを減圧下に留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーより
精製した。
ロン２０ｇ （０，１８モル）、無水炭酸カリウム６８
ｇ （０，４８モル）、ジシクロへキシル−１８−クラ
ウン−６８，１ｇ （０，０１６モル）およびアセトニ
トリル７５０ ｍｌを混合し、撹拌下に、ヨウ化メチル
１１７ｓｒ （０，８モル）を加え、１０時間加熱還流
した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し残留物を
ジクロロメタンに溶解し、２Ｎ−炭酸カリウム水溶液で
洗浄後、水洗し、乾燥後ジクロロメタンを減圧下に留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーより
精製した。
酢酸エチルで溶出し溶媒を留去すると２−メトキシトロ
ボン２０ｇ（収率９２％）をえた。
ボン２０ｇ（収率９２％）をえた。
金属ナトリウム２．２ｇをエチルアルコール３００ｍ１
に溶解し、撹拌下、α−シアノアセトアミド７．９ｇ
（０，０９４モル）ついで上記２−メトキシトロボン１
３ｇ （０，０９４モル）をエチルアルコール２５ｍ１
に溶解して加えた。室温で１〜２日間反応した。反応液
を濾過し濾液を減圧下に濃縮し、残留物を水に溶解し、
希塩酸で酸性にすると沈澱物が析出したので、濾取し、
乾燥し、目的物１２ｇ （収率７５％）をえた。
に溶解し、撹拌下、α−シアノアセトアミド７．９ｇ
（０，０９４モル）ついで上記２−メトキシトロボン１
３ｇ （０，０９４モル）をエチルアルコール２５ｍ１
に溶解して加えた。室温で１〜２日間反応した。反応液
を濾過し濾液を減圧下に濃縮し、残留物を水に溶解し、
希塩酸で酸性にすると沈澱物が析出したので、濾取し、
乾燥し、目的物１２ｇ （収率７５％）をえた。
また、えられた３−シアノ−１−アザアズラン−２−オ
ンのＩｉｐおよびＭＳを以下に示す。
ンのＩｉｐおよびＭＳを以下に示す。
ｍｐ：２８０℃以上
ＭＳ： ｍＨｚ １７０ （Ｍ” ）参考例２
３−シアノ−５−イソプロピル−１−アザアズラン−２
−オンおよび３−シアノ−７−イツブロビルー１−アザ
アズラン−２−オンの製造 ヒノキチオールｌｏｎｇ （０，８モル）、無水炭酸カ
リウム １６５ｇ （１，２モル）、ジシクロへキンル
ー１８−クラウン−８２２，５ｇ（０，０８モル）およ
びアセトニトリル２５００ ｍｌを混合し、撹拌下に、
ヨウ化メチル４２Ｂ、 （３，０モル）を加え、参考例
１と同様に反応し、処理し、２−メトキシ−４−イソプ
ロピル−トロボン １０３ｇ（収率９６．４％）をえた
。
−オンおよび３−シアノ−７−イツブロビルー１−アザ
アズラン−２−オンの製造 ヒノキチオールｌｏｎｇ （０，８モル）、無水炭酸カ
リウム １６５ｇ （１，２モル）、ジシクロへキンル
ー１８−クラウン−８２２，５ｇ（０，０８モル）およ
びアセトニトリル２５００ ｍｌを混合し、撹拌下に、
ヨウ化メチル４２Ｂ、 （３，０モル）を加え、参考例
１と同様に反応し、処理し、２−メトキシ−４−イソプ
ロピル−トロボン １０３ｇ（収率９６．４％）をえた
。
金属ナトリウム１３．８ｇ （０，６モル）、エチルア
ルコール２２００ ｍｌ、α−シアノアセトアミド５０
．４ｇ （０，６モル）および上記２−メトキシ−４−
イソプロピル−トロボン １０３ｇ（０，５８モル）と
から参考例１と同様に反応し、処理し、目的物の混合体
８６ｇ（収率７０％）をえた。このものをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーより単離精製した。
ルコール２２００ ｍｌ、α−シアノアセトアミド５０
．４ｇ （０，６モル）および上記２−メトキシ−４−
イソプロピル−トロボン １０３ｇ（０，５８モル）と
から参考例１と同様に反応し、処理し、目的物の混合体
８６ｇ（収率７０％）をえた。このものをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーより単離精製した。
酢酸エチルで溶出し、先に溶出する部分を集め溶媒を留
去すると微針晶の３−シアノ−７−イツブロビルー１−
アザアズラン−２−オンを２０．えた。
去すると微針晶の３−シアノ−７−イツブロビルー１−
アザアズラン−２−オンを２０．えた。
次に溶出する部分を集め溶媒を留去すると３−シアノ−
５−イソプロピル−１−アザアズラン−２−オンを３０
．５ｇえた。これらの化合物のイソプロピル基の位置の
決定については、それぞれはかの誘導体へ導いてＮＭＲ
スペクトルにより確認した。
５−イソプロピル−１−アザアズラン−２−オンを３０
．５ｇえた。これらの化合物のイソプロピル基の位置の
決定については、それぞれはかの誘導体へ導いてＮＭＲ
スペクトルにより確認した。
また、えられた３−シアノ−５−イソプロピル−１−ア
ザアズラン−２オンおよび３−シアノ−７−イソプロビ
ル−１−アザアズラン−２−オンのｍｐおよびＭＳはそ
れぞれ、 ｌ１ｌｐ：１８８〜１８８℃および２３７〜２３９℃Ｍ
Ｓ ： ｅｘ／ｚ ２１２（Ｍ” ）およびｔａ／ｚ
２１２（Ｍ” ）であった。
ザアズラン−２オンおよび３−シアノ−７−イソプロビ
ル−１−アザアズラン−２−オンのｍｐおよびＭＳはそ
れぞれ、 ｌ１ｌｐ：１８８〜１８８℃および２３７〜２３９℃Ｍ
Ｓ ： ｅｘ／ｚ ２１２（Ｍ” ）およびｔａ／ｚ
２１２（Ｍ” ）であった。
参考例３
３−シアノ−５−イソプロピル−１−アザアズラン−２
−オンの製造 ヒノキチオール１０ｇ （０，０８モル）、無水炭酸カ
リウム８ｇ（０，０８モル）、ジシクロへキシル−１８
−クラウン−６２ｇ （０，００８モル）、エチルエー
テル２００ ｍｌおよびヨウ素１５ｇ （０，０６モル
）を混合し、室温で１日反応した。ヨウ素の色が消失し
、沈澱物が析出した。その沈澱物を濾取し、水に溶解後
酸性にしてエチルエーテルで数回抽出し、エチルエーテ
ル層を水洗、乾燥後、減圧下でエチルエーテルを留去す
ると２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−７−ヨウドト
ロポンかえられ、このものに無水炭酸カリウムｅ、５ｇ
（０，１２モル）、ジシクロへキシル−１８−クラ
ウン−８２，２ｉ（０，００８モル）、アセトニトリル
２５０ｍ１およびヨウ化メチル４３ｇ （０，３モル）
とから参考例１と同様に反応し処理するとメチル化され
た２−メトキシ−４−イソプロピル−７−ヨウドトロボ
ン１６ｇ（収率９０％）をえた。
−オンの製造 ヒノキチオール１０ｇ （０，０８モル）、無水炭酸カ
リウム８ｇ（０，０８モル）、ジシクロへキシル−１８
−クラウン−６２ｇ （０，００８モル）、エチルエー
テル２００ ｍｌおよびヨウ素１５ｇ （０，０６モル
）を混合し、室温で１日反応した。ヨウ素の色が消失し
、沈澱物が析出した。その沈澱物を濾取し、水に溶解後
酸性にしてエチルエーテルで数回抽出し、エチルエーテ
ル層を水洗、乾燥後、減圧下でエチルエーテルを留去す
ると２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−７−ヨウドト
ロポンかえられ、このものに無水炭酸カリウムｅ、５ｇ
（０，１２モル）、ジシクロへキシル−１８−クラ
ウン−８２，２ｉ（０，００８モル）、アセトニトリル
２５０ｍ１およびヨウ化メチル４３ｇ （０，３モル）
とから参考例１と同様に反応し処理するとメチル化され
た２−メトキシ−４−イソプロピル−７−ヨウドトロボ
ン１６ｇ（収率９０％）をえた。
また、えられた２−メトキシ−４−イソプロピル−７−
ヨウドトロボンのＭＳを以下に示す。
ヨウドトロボンのＭＳを以下に示す。
ＭＳ； ｍＨｚ ３０４（Ｍ” ）、２７４ （Ｍ ”
−ＣＨ３−ＣＨ３）上記２−メトキシ−４−イソプロ
ピル−７−ヨウドトロボン１３ｇ（０，０４３モル）、
メチルアルコール２００ｍ１、酢酸ナトリウム３．５
ｇ （０，０４３モル）、５％パラジウム炭素２ｇを混
合し、水素ガスを導入し、室温で２時間反応させた。反
応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、２−メトキシ−
４−イソプロピルトロボン７．６ ｇ （収率１００％
）をえた。
−ＣＨ３−ＣＨ３）上記２−メトキシ−４−イソプロ
ピル−７−ヨウドトロボン１３ｇ（０，０４３モル）、
メチルアルコール２００ｍ１、酢酸ナトリウム３．５
ｇ （０，０４３モル）、５％パラジウム炭素２ｇを混
合し、水素ガスを導入し、室温で２時間反応させた。反
応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、２−メトキシ−
４−イソプロピルトロボン７．６ ｇ （収率１００％
）をえた。
また、えられた２−メトキシ−４−イソプロピルトロボ
ンのＭＳを以下に示す。
ンのＭＳを以下に示す。
ＭＳ： ｒｓ／ｚ １７８（Ｍ” ） 、１４７（Ｍ”
−０ＣＲ１）、１３５（Ｍ ” −ＣＩｌ（ＣＨ３）
２）金属ナトリウム２ ｇ （０，０４３モル）、エ
チルアルコール２００ｍ１．α−シアノアセトアミド３
，６ｇ （０，０４３モル）および上記２−メトキシ−
４−イソプロピルトロボン７．６ｇ （０，０４３モル
）とから参考例１と同様に反応し、処理し、目的物の３
−シアノ−５−イソプロピル−１−アザアズラン−２−
オンをえた。機器データは、参考例２の３−シアノ−５
−イソプロピル−１−アザアズラン−２−オンと一致し
た。
−０ＣＲ１）、１３５（Ｍ ” −ＣＩｌ（ＣＨ３）
２）金属ナトリウム２ ｇ （０，０４３モル）、エ
チルアルコール２００ｍ１．α−シアノアセトアミド３
，６ｇ （０，０４３モル）および上記２−メトキシ−
４−イソプロピルトロボン７．６ｇ （０，０４３モル
）とから参考例１と同様に反応し、処理し、目的物の３
−シアノ−５−イソプロピル−１−アザアズラン−２−
オンをえた。機器データは、参考例２の３−シアノ−５
−イソプロピル−１−アザアズラン−２−オンと一致し
た。
参考例４
２−クロロ−３−シアノ−１−アザアズレンの製造３−
シアノ−１−アザアズラン−２−オンｔ’ｙｇ （０，
１モル）およびオキシ三塩化リン８５ｍ１を混合し、加
熱還流下で、１〜１．５時間反応した。冷後反応液を氷
水中に注ぎ、析出した沈澱物を濾取し、乾燥後クロロホ
ルムで抽出し、クロロホルムを減圧下に留去し目的物１
４．３ｇ （収率７６．１％）をえた。
シアノ−１−アザアズラン−２−オンｔ’ｙｇ （０，
１モル）およびオキシ三塩化リン８５ｍ１を混合し、加
熱還流下で、１〜１．５時間反応した。冷後反応液を氷
水中に注ぎ、析出した沈澱物を濾取し、乾燥後クロロホ
ルムで抽出し、クロロホルムを減圧下に留去し目的物１
４．３ｇ （収率７６．１％）をえた。
また、えられた２−クロロ−３−シアノ−１−アザアズ
レンのＩｍｐおよびＭＳを以下に示す。
レンのＩｍｐおよびＭＳを以下に示す。
ｍｐ：２１５〜２１７℃、
ＭＳ： ｍＨｚ １９０（Ｍ” ＋２） 、１８８（Ｍ
” ）、１５３（Ｍ” −ＣＩ） 参考例５ ２−クロロ−３−シアノ−５−イソプロピル−１−アザ
アズレンの製造 ３−シアノ−１−アザアズラン−２−オンにかえで３−
シアノ−５−イソプロピル−１−アザアズラン−２−オ
ン３．０ｇ （０，０１４モル）を用いたほかは、参考
例４と同様に反応および処理して、目的物２．４ｇ （
収率７５％）をえた。
” ）、１５３（Ｍ” −ＣＩ） 参考例５ ２−クロロ−３−シアノ−５−イソプロピル−１−アザ
アズレンの製造 ３−シアノ−１−アザアズラン−２−オンにかえで３−
シアノ−５−イソプロピル−１−アザアズラン−２−オ
ン３．０ｇ （０，０１４モル）を用いたほかは、参考
例４と同様に反応および処理して、目的物２．４ｇ （
収率７５％）をえた。
また、えられた２−クロロ−３−シアノ−５−イソプロ
ピル−１−アザアズレンのｆｌｉｐを以下に示す。
ピル−１−アザアズレンのｆｌｉｐを以下に示す。
ｍｐ：１２ｇ〜１３０℃
参考例６
２−クロロ−３−シアノ−７−イツブロビルー１−アザ
アズレンの製造 ３−シアノ−１−アザアズラン−２−オンにかえて３−
シアノ−７−イツブロビルー１−アザアズラン−２−オ
ン３．０ｇ （０，０１４モル）を用いたほがは、参考
例４と同様に反応および処理して、目的物２．５ｇ （
収率７８％）をえた。
アズレンの製造 ３−シアノ−１−アザアズラン−２−オンにかえて３−
シアノ−７−イツブロビルー１−アザアズラン−２−オ
ン３．０ｇ （０，０１４モル）を用いたほがは、参考
例４と同様に反応および処理して、目的物２．５ｇ （
収率７８％）をえた。
また、えられた２−クロロ−３−シアノ−７−イツブロ
ビルー１−アザアズレンのｌ１ｌｐを以下に示す。
ビルー１−アザアズレンのｌ１ｌｐを以下に示す。
ｍｐ：１４９〜１５１℃
参考例７
１−メチル−３−シアノ−１−アザアズラン−２−オン
の製造 ３−シアノ−１−アザアズラン−２−オン５ｇ＜０．０
３モル）をＤＭＦに溶解し、水素化ナトリウム２．２
ｇ （０，０４５モル）を加え室温で約１０分撹拌後、
ヨウ化メチル８．４ｇ （０，０４５モル）を加え、さ
らに室温で２〜２．５時間反応する。反応液を氷水中に
そそぎ、析出した沈澱物を濾取し、水洗、乾燥し目的物
４．０ｇ （収率７３％）をえた。
の製造 ３−シアノ−１−アザアズラン−２−オン５ｇ＜０．０
３モル）をＤＭＦに溶解し、水素化ナトリウム２．２
ｇ （０，０４５モル）を加え室温で約１０分撹拌後、
ヨウ化メチル８．４ｇ （０，０４５モル）を加え、さ
らに室温で２〜２．５時間反応する。反応液を氷水中に
そそぎ、析出した沈澱物を濾取し、水洗、乾燥し目的物
４．０ｇ （収率７３％）をえた。
また、えられた■−メチルー３−シアノーニーアザアズ
ラン−２−オンのｍｐおよびＭＳを以下に示す。
ラン−２−オンのｍｐおよびＭＳを以下に示す。
ＩＩＩ）：２１３〜２３３℃（分解）
ＭＳ： ｍ／ｚ １８４（Ｍ” ）
参考例８
ｌ−（４−フルオロベンジル）−３−シアノ−５−イソ
プロピル−１−アザアズラン−２−オンの製造３−シア
ノ−５−イソプロピル−１−アザアズラン−２−オン６
ｇ（０，０３モル）をＤ Ｍ Ｐ ８０ ｍｌに溶解し
、無水炭酸カリウム４．２ ｇ （０゜０３モル）を加
え室温で約１０分間撹拌後、４−フルオロベンジルブロ
マイド５．７ ｇ （０，０３モル）を加え、さらに室
温で３時間反応する。反応液を氷水中へそそぎ析出した
沈澱物を濾取し、水洗、乾燥後石油エーテルで洗うと目
的物９．８ｇ（収率１００％）をえた。
プロピル−１−アザアズラン−２−オンの製造３−シア
ノ−５−イソプロピル−１−アザアズラン−２−オン６
ｇ（０，０３モル）をＤ Ｍ Ｐ ８０ ｍｌに溶解し
、無水炭酸カリウム４．２ ｇ （０゜０３モル）を加
え室温で約１０分間撹拌後、４−フルオロベンジルブロ
マイド５．７ ｇ （０，０３モル）を加え、さらに室
温で３時間反応する。反応液を氷水中へそそぎ析出した
沈澱物を濾取し、水洗、乾燥後石油エーテルで洗うと目
的物９．８ｇ（収率１００％）をえた。
また、えられた１−（４−フルオロベンジル）−３−シ
アノ−５−イソプロピル−１−アザアズラン−２−オン
のｍｐおよびＭＳを以下に示す。
アノ−５−イソプロピル−１−アザアズラン−２−オン
のｍｐおよびＭＳを以下に示す。
ｍｐ： １４５〜１４７℃（分解）
ＭＣ： ｔｘ／ｚ ３２０（Ｍ” ） 、２７７（Ｍ”
−ＣＩｌ（ＣＩｌ３）２）参考例９〜５８ ３−シアノ−１−アザアズラン−２−オンまたは３−ジ
アツー５−イソプロピル−１−アザアズラン−２−オン
にかえて対応する原料化合物を用いたほかは参考例７ま
たは８と同様に反応、処理して−また、えられた化合物
のｌｌ１ｐおよびＭＳを第７表に示す。
−ＣＩｌ（ＣＩｌ３）２）参考例９〜５８ ３−シアノ−１−アザアズラン−２−オンまたは３−ジ
アツー５−イソプロピル−１−アザアズラン−２−オン
にかえて対応する原料化合物を用いたほかは参考例７ま
たは８と同様に反応、処理して−また、えられた化合物
のｌｌ１ｐおよびＭＳを第７表に示す。
［以下余白］
において、置換基Ｒ１およびＲ４を第７表に示すものに
かえた化合物をえた。
かえた化合物をえた。
実施例１
３−（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−１−ア
ザアズラン−２−オンの製造 無水Ｔ ＩＩ Ｆ ５０ ｍｌを氷水中で冷却し、無水
塩化アルミニウム５．２ｇ （０，０３９モル）、アジ
化ナトリウム１．８ｇ （０，１１７モル）を加え１０
分間撹拌後、３−シアノ−５−イソプロピル−１−アザ
アズラン−２−オン２．８ｇ （０，０１３モル）を加
え、室温で２時間反応後、さらに加熱還流下に１時間反
応した。
ザアズラン−２−オンの製造 無水Ｔ ＩＩ Ｆ ５０ ｍｌを氷水中で冷却し、無水
塩化アルミニウム５．２ｇ （０，０３９モル）、アジ
化ナトリウム１．８ｇ （０，１１７モル）を加え１０
分間撹拌後、３−シアノ−５−イソプロピル−１−アザ
アズラン−２−オン２．８ｇ （０，０１３モル）を加
え、室温で２時間反応後、さらに加熱還流下に１時間反
応した。
反応液を氷水中に注ぎ、希塩酸で酸性にすると沈澱物が
析出した。析出した沈澱物を水洗、乾燥し目的物３．０
ｇ （収率９０％）をえた。
析出した。析出した沈澱物を水洗、乾燥し目的物３．０
ｇ （収率９０％）をえた。
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−５−イソプ
ロピル−１−アザアズラン−２−オンのＩｐＳＭＳおよ
びＩＲを以下に示す。
ロピル−１−アザアズラン−２−オンのＩｐＳＭＳおよ
びＩＲを以下に示す。
ｍｐ： ２８４〜２８Ｂ ’Ｃ（分解）ＭＳ ｍＨｚ
： ２５５（Ｍ” ）、２１２（Ｍ”−Ｎ３Ｈ）、１
９９（Ｍ′−Ｎｚ −Ｎ２）、 １７１（Ｍ” −ＮｘＨ−ＣＩ（ＣＨ３） ２）ＩＲ（
ａｍ−１）：３１２０〜２８５０（ＣＩ）、１６６５〜
１８５０（ＣＯＮＨ） 実施例２ ３−（５−テトラゾリル）−７−イツブロビルー１−ア
ザアズラン−２−オンの製造 実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて、３−シアノ−７−イ
ツブロビルー１−アザアズラン−２−オン２．８ ｇ
（０，０１３モル）を用いたほかは実施例１と同様に反
応、処理および精製してｍｐ ２９０℃以上の目的物（
収率９０％）をえた。
： ２５５（Ｍ” ）、２１２（Ｍ”−Ｎ３Ｈ）、１
９９（Ｍ′−Ｎｚ −Ｎ２）、 １７１（Ｍ” −ＮｘＨ−ＣＩ（ＣＨ３） ２）ＩＲ（
ａｍ−１）：３１２０〜２８５０（ＣＩ）、１６６５〜
１８５０（ＣＯＮＨ） 実施例２ ３−（５−テトラゾリル）−７−イツブロビルー１−ア
ザアズラン−２−オンの製造 実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて、３−シアノ−７−イ
ツブロビルー１−アザアズラン−２−オン２．８ ｇ
（０，０１３モル）を用いたほかは実施例１と同様に反
応、処理および精製してｍｐ ２９０℃以上の目的物（
収率９０％）をえた。
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−７−イツブ
ロビルー１−アザアズラン−２−オンのＭＳおよびＩＲ
を以下に示す。
ロビルー１−アザアズラン−２−オンのＭＳおよびＩＲ
を以下に示す。
ＭＳ ｃｍｌｚ： ２５５（Ｍ” ）、２１２（Ｍ”−
Ｎ３Ｈ）、１９９（Ｍ” −Ｎ２−Ｎ２）、 １７１（Ｍ“−Ｎ３Ｈ−ＣＭ（ＣＨｓ） ２）ＩＲ（ｃ
ｍ−’ ）：３１５Ｑ 〜 ２８５Ｑ（ＣＩ）、 １
６７０〜１８５Ｑ（ＣＯＮＩ（）実施例３ ３−（５−テトラゾリル）−１−ベンジル−１−アザア
ズラン−２−オンの製造 実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにがえて、３−シアノ−１−ベ
ンジル−１−アザアズラン−２−オン ２．６ｇ（０，
０１モル）を用い、室温で１．５時間反応させたほかは
実施例１と同様に反応、処理および精製してｍｐ ２７
３〜２７５℃（分解）の目的物（収率８９％）をえた。
Ｎ３Ｈ）、１９９（Ｍ” −Ｎ２−Ｎ２）、 １７１（Ｍ“−Ｎ３Ｈ−ＣＭ（ＣＨｓ） ２）ＩＲ（ｃ
ｍ−’ ）：３１５Ｑ 〜 ２８５Ｑ（ＣＩ）、 １
６７０〜１８５Ｑ（ＣＯＮＩ（）実施例３ ３−（５−テトラゾリル）−１−ベンジル−１−アザア
ズラン−２−オンの製造 実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにがえて、３−シアノ−１−ベ
ンジル−１−アザアズラン−２−オン ２．６ｇ（０，
０１モル）を用い、室温で１．５時間反応させたほかは
実施例１と同様に反応、処理および精製してｍｐ ２７
３〜２７５℃（分解）の目的物（収率８９％）をえた。
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−１−ベンジ
ル−１−アザアズラン−２−オンのＭＳおよびＩＲを以
下に示す。
ル−１−アザアズラン−２−オンのＭＳおよびＩＲを以
下に示す。
ＭＳ Ｉｌ／Ｚ：３０３（Ｍ” ）、２６０（Ｍ”−Ｎ
３）１）、２４７ （Ｍ” −Ｎ２−Ｎ２） ＩＲ（ｃｍ−’ ）：３１５０〜２８５０（ＣＨ）、１
８６０−１８５０（ＣＯＮ）実施例４ ３−（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−１−ベ
ンジル−１−アザアズラン−２−オンの製造実施例１で
用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−アザアズラ
ン−２−オンにがえて、３−シアノ−５−イソプロピル
−■−ベンジルー１−アザアズランー２−オンを３．０
ｇ （０，０１モル）用い、室温で３．５時間反応させ
たほかは実施例１と同様に反応、処理および精製してｆ
ｉｌｌ） ２２４〜２２６℃（分解）の目的物（収率８
１．８％）をえた。
３）１）、２４７ （Ｍ” −Ｎ２−Ｎ２） ＩＲ（ｃｍ−’ ）：３１５０〜２８５０（ＣＨ）、１
８６０−１８５０（ＣＯＮ）実施例４ ３−（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−１−ベ
ンジル−１−アザアズラン−２−オンの製造実施例１で
用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−アザアズラ
ン−２−オンにがえて、３−シアノ−５−イソプロピル
−■−ベンジルー１−アザアズランー２−オンを３．０
ｇ （０，０１モル）用い、室温で３．５時間反応させ
たほかは実施例１と同様に反応、処理および精製してｆ
ｉｌｌ） ２２４〜２２６℃（分解）の目的物（収率８
１．８％）をえた。
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−５−イソプ
ロピル−１−ベンジル−１−アザアズラン−２−オンの
Ｈ８およびＩＲを以下に示す。
ロピル−１−ベンジル−１−アザアズラン−２−オンの
Ｈ８およびＩＲを以下に示す。
ＭＳ Ｉ／Ｚ：３４５（Ｍ” ）、３１７（Ｍ” −Ｎ
２）、３０２ＣＭ”−Ｎ３Ｈ）、２８９（Ｍ” −Ｎｚ
−Ｎ２）ＩＲ（ａｍ−１）：３１９０〜２８５０（Ｃ
１ｌ）、１６６０〜１８５０（ＣＯＮ）実施例５ ３−（５−テトラゾリル）−７−イツブロビルー１−ベ
ンジルー１−アザアズラン−２−オンの製造実施例１で
用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−アザアズラ
ン−２−オンにかえて、３−シアノ−７−イツブロビル
ー１−ベンジルー１−アザアズラン−２−オンをａ、ｏ
ｚ （０，０１モル）用い、室温で３．５時間反応させ
たほかは実施例１と同様に反応、処理および精製して１
１ｐ２Ｂ８〜２７０ ’Ｃ（分解）の目的物（収率９９
．７％）をえた。
２）、３０２ＣＭ”−Ｎ３Ｈ）、２８９（Ｍ” −Ｎｚ
−Ｎ２）ＩＲ（ａｍ−１）：３１９０〜２８５０（Ｃ
１ｌ）、１６６０〜１８５０（ＣＯＮ）実施例５ ３−（５−テトラゾリル）−７−イツブロビルー１−ベ
ンジルー１−アザアズラン−２−オンの製造実施例１で
用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−アザアズラ
ン−２−オンにかえて、３−シアノ−７−イツブロビル
ー１−ベンジルー１−アザアズラン−２−オンをａ、ｏ
ｚ （０，０１モル）用い、室温で３．５時間反応させ
たほかは実施例１と同様に反応、処理および精製して１
１ｐ２Ｂ８〜２７０ ’Ｃ（分解）の目的物（収率９９
．７％）をえた。
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−７−イジプ
ロピル−１−ベンジル−１−アザアズラン−２−オンの
ＭＳおよびＩＲを以下に示す。
ロピル−１−ベンジル−１−アザアズラン−２−オンの
ＭＳおよびＩＲを以下に示す。
ＭＳ ＩＩ／ｚ：３４５（Ｍ” ）、３１７（Ｍ” −
Ｎ２）、３０２（Ｍ”−Ｎ３Ｈ）、２８９（Ｍ” −Ｎ
ｚ −Ｎ２）ＩＲ（ｃｍ−１）：３１８０〜２８５０（
ＣＩ）、１６８０〜１６７０（ＣＯＮ）実施例６ ３−（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−１−（
５−フェニルペンチル）−１−アザアズラン−２−オン
の製造 実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて、３−シアノ−５−イ
ソプロピル−１−（５−フェニルペンチル）−１−アザ
アズラン−２−オン３．８ ｇ （０，０１モル）を用
い、室温で３時間反応させたほかは実施例１と同様に反
応、処理および精製してｍｐ １４３〜１４５℃（分解
）の目的物（収率９５，６％）をえた。
Ｎ２）、３０２（Ｍ”−Ｎ３Ｈ）、２８９（Ｍ” −Ｎ
ｚ −Ｎ２）ＩＲ（ｃｍ−１）：３１８０〜２８５０（
ＣＩ）、１６８０〜１６７０（ＣＯＮ）実施例６ ３−（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−１−（
５−フェニルペンチル）−１−アザアズラン−２−オン
の製造 実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて、３−シアノ−５−イ
ソプロピル−１−（５−フェニルペンチル）−１−アザ
アズラン−２−オン３．８ ｇ （０，０１モル）を用
い、室温で３時間反応させたほかは実施例１と同様に反
応、処理および精製してｍｐ １４３〜１４５℃（分解
）の目的物（収率９５，６％）をえた。
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−５−イソプ
ロピル−１−（５−フェニルペンチル）−１−アザアズ
ラン−２−オンのＭＳおよびＩＲを以下に示す。
ロピル−１−（５−フェニルペンチル）−１−アザアズ
ラン−２−オンのＭＳおよびＩＲを以下に示す。
ＭＳ ｍ／ｚ：４０１（Ｍ” ）、３７３（Ｍ” −Ｎ
２）、３５８（Ｍ“ −Ｎ３Ｈ） 、 ３４５（Ｍ
” −Ｎ２ −Ｎ２）、３２８（Ｍ” −Ｎ３）１
−ＣＨ３Ｘ ２）ＩＲ（ｃａ＋−’ ）：３１８０〜２
８５０（Ｃ１ｌ）、１６８０（ＣＯＮ）実施例７ ３−（５−テトラゾリル）−７−イツブロビルー１−（
５−フェニルペンチル）−１−アザアズラン−２−オン
の製造 実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて、３−シアノ−７−イ
ツブロビルー１−（５−フェニルペンチル）−１−アザ
アズラン−２−オン３−６ｇ （０，０１モル）を用い
、室温で３時間反応させたほかは実施例１と同様に反応
、処理および精製してｍｐ １８４〜１８６℃（分解）
の目的物（収率９１．９％）をえた。
２）、３５８（Ｍ“ −Ｎ３Ｈ） 、 ３４５（Ｍ
” −Ｎ２ −Ｎ２）、３２８（Ｍ” −Ｎ３）１
−ＣＨ３Ｘ ２）ＩＲ（ｃａ＋−’ ）：３１８０〜２
８５０（Ｃ１ｌ）、１６８０（ＣＯＮ）実施例７ ３−（５−テトラゾリル）−７−イツブロビルー１−（
５−フェニルペンチル）−１−アザアズラン−２−オン
の製造 実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて、３−シアノ−７−イ
ツブロビルー１−（５−フェニルペンチル）−１−アザ
アズラン−２−オン３−６ｇ （０，０１モル）を用い
、室温で３時間反応させたほかは実施例１と同様に反応
、処理および精製してｍｐ １８４〜１８６℃（分解）
の目的物（収率９１．９％）をえた。
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−７−イソプ
ロピルー■−（５−フェニルペンチル）−■−アザアズ
ランー２−オンのＭＳおよびＩＲを以下に示す。
ロピルー■−（５−フェニルペンチル）−■−アザアズ
ランー２−オンのＭＳおよびＩＲを以下に示す。
ＭＳ ａ＋／ｚ：４０１（Ｍ” ）、３７３（Ｍ” −
Ｎ２）、３５８（Ｍ”−Ｎ３Ｈ）、３４５（Ｍ” −Ｎ
２−Ｎ２）、３２ｇ（Ｍ” −Ｎ３Ｈ−ＣＨ３Ｘ ２）
Ｉｆ？（ｃ＋ｇ−’ ）：Ｎ３０〜２８５０（ＣＩ）、
１６８（１〜１６７０（ＣＯＮ）実施例８ ３−（５−テトラゾリル）−１−（４−フルオロベンジ
ル）−１−アザアズラン−２−オンの製造実施例１で用
いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−アザアズラン
−２−オンにかえて、３−シアノ−１−（４−フルオロ
ベンジル）−１−アザアズラン−２−オン２．８ｇ （
０，０１モル）を用い、室温で２時間反応させたほかは
実施例１と同様に反応、処理および精製してｍｐ ２８
２〜２８４℃（分解）の目的物（収率９５％）をえた。
Ｎ２）、３５８（Ｍ”−Ｎ３Ｈ）、３４５（Ｍ” −Ｎ
２−Ｎ２）、３２ｇ（Ｍ” −Ｎ３Ｈ−ＣＨ３Ｘ ２）
Ｉｆ？（ｃ＋ｇ−’ ）：Ｎ３０〜２８５０（ＣＩ）、
１６８（１〜１６７０（ＣＯＮ）実施例８ ３−（５−テトラゾリル）−１−（４−フルオロベンジ
ル）−１−アザアズラン−２−オンの製造実施例１で用
いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−アザアズラン
−２−オンにかえて、３−シアノ−１−（４−フルオロ
ベンジル）−１−アザアズラン−２−オン２．８ｇ （
０，０１モル）を用い、室温で２時間反応させたほかは
実施例１と同様に反応、処理および精製してｍｐ ２８
２〜２８４℃（分解）の目的物（収率９５％）をえた。
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−１−（４−
フルオロベンジル）−１−アザアズラン−２−オンのＭ
ＳおよびＩＲを以下に示す。
フルオロベンジル）−１−アザアズラン−２−オンのＭ
ＳおよびＩＲを以下に示す。
ＭＳ ｌ／Ｚ：３２１（Ｍ” ）、２７８（Ｍ”−Ｎ３
Ｈ）、２６５（Ｍ” −Ｎ２−Ｎ２） ＩＲ（ｃｍ−’ ）：３２００〜２８５０（ＣＨ）、１
８７０〜１６８０（ＣＯＮ）実施例９ ３−（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−１−（
４−フルオロベンジル〉−１−アザアズラン−２−オン
の製造 実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて、３−シアノ−５−イ
ソプロピル−１−（４−フルオロベンジル）−１−アザ
アズラン−２−オン３．２ｇ（０，０１モル）を用い、
室温で２．５時間反応させたほかは実施例１と同様に反
応、処理および精製してｍｐ ２８６〜２６８℃（分解
）の目的物（収率９０．９％）をえた。
Ｈ）、２６５（Ｍ” −Ｎ２−Ｎ２） ＩＲ（ｃｍ−’ ）：３２００〜２８５０（ＣＨ）、１
８７０〜１６８０（ＣＯＮ）実施例９ ３−（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−１−（
４−フルオロベンジル〉−１−アザアズラン−２−オン
の製造 実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて、３−シアノ−５−イ
ソプロピル−１−（４−フルオロベンジル）−１−アザ
アズラン−２−オン３．２ｇ（０，０１モル）を用い、
室温で２．５時間反応させたほかは実施例１と同様に反
応、処理および精製してｍｐ ２８６〜２６８℃（分解
）の目的物（収率９０．９％）をえた。
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−５−イソプ
ロピル−１−（４−フルオロベンジル）−１−アザアズ
ラン−２−オンのＭＳおよびＩＲを以下に示す。
ロピル−１−（４−フルオロベンジル）−１−アザアズ
ラン−２−オンのＭＳおよびＩＲを以下に示す。
ＭＳ ｍ／ｚ：３６３（Ｍ” ）、３３５（Ｍ” −Ｎ
２）、３２０（Ｍ” ＝Ｎ３Ｈ）、３０７（Ｍ” −Ｎ
２−Ｎ２）ＩＲ（ｃｉ−り：３１２０〜２８５０（Ｃ１
１）、１６ＧＯ〜ｌＧ４５（ＣＯＮ）実施例１０ ３−（５−テトラゾリル）−７−イツブロビルー１−（
４−フルオロベンジル）−１−アザアズラン−２−オン
の製造 実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて、３−シアノ−７−イ
ツブロビルー１−（４−フルオロベンジル）−１−アザ
アズラン−２−オン３．２． （０，０１モル）を用い
、室温で２．５時間反応させたほかは実施例１と同様に
反応、処理および精製してｍｐ ２８３〜２８５℃（分
解）の目的物（収率８９．４％）をえた。
２）、３２０（Ｍ” ＝Ｎ３Ｈ）、３０７（Ｍ” −Ｎ
２−Ｎ２）ＩＲ（ｃｉ−り：３１２０〜２８５０（Ｃ１
１）、１６ＧＯ〜ｌＧ４５（ＣＯＮ）実施例１０ ３−（５−テトラゾリル）−７−イツブロビルー１−（
４−フルオロベンジル）−１−アザアズラン−２−オン
の製造 実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて、３−シアノ−７−イ
ツブロビルー１−（４−フルオロベンジル）−１−アザ
アズラン−２−オン３．２． （０，０１モル）を用い
、室温で２．５時間反応させたほかは実施例１と同様に
反応、処理および精製してｍｐ ２８３〜２８５℃（分
解）の目的物（収率８９．４％）をえた。
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−７−イツブ
ロビルー１−（４−フルオロベンジル）−１−アザアズ
ラン−２−オンのＭＳおよびＩＲを以下に示す。
ロビルー１−（４−フルオロベンジル）−１−アザアズ
ラン−２−オンのＭＳおよびＩＲを以下に示す。
ＭＳ ｍ／ｚ：３８３（Ｍ” ）、３３５（Ｍ” −Ｎ
２）、３２０（Ｍ”−Ｎ３Ｈ）、３０７ （Ｍ” −Ｎ
２−Ｎ２）ＩＲ（ｃ＋ｅ−１） ：３１６０〜２８５０
（Ｃ１ｌ）、１８７０〜１８［１０（ＣＯＮ）実施例１
１ ３−（５−テトラゾリル）−１−（４−クロロベンジル
）−１−アザアズラン−２−オンの製造 実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて、３−シアノ−１−（
４−クロロベンジル）−１−アザアズラン−２−オン２
．９ ｇ （０，（１１モル）を用い、室温で２時間反
応させたほかは実施例１と同様に反応、処理および精製
してｍｐ ２５５〜２５７℃（分解）の目的物（収率９
５，７％）をえた。
２）、３２０（Ｍ”−Ｎ３Ｈ）、３０７ （Ｍ” −Ｎ
２−Ｎ２）ＩＲ（ｃ＋ｅ−１） ：３１６０〜２８５０
（Ｃ１ｌ）、１８７０〜１８［１０（ＣＯＮ）実施例１
１ ３−（５−テトラゾリル）−１−（４−クロロベンジル
）−１−アザアズラン−２−オンの製造 実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて、３−シアノ−１−（
４−クロロベンジル）−１−アザアズラン−２−オン２
．９ ｇ （０，（１１モル）を用い、室温で２時間反
応させたほかは実施例１と同様に反応、処理および精製
してｍｐ ２５５〜２５７℃（分解）の目的物（収率９
５，７％）をえた。
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−１−（４−
クロロベンジル）−１−アザアズラン−２−オンのＭＳ
およびＩＲを以下に示す。
クロロベンジル）−１−アザアズラン−２−オンのＭＳ
およびＩＲを以下に示す。
ＭＳ ｆｆｌ／ｚ：３３９（Ｍ″） ＋２） 、
３３７（Ｍ” ） 、２９４（Ｍ” ”Ｎ５Ｈ）、
２８１（Ｍ” −Ｎ２−Ｎ２）ＩＲ（ｃ＋＋＋−” ）
：３１６０〜２８５０（ＣＨ）、１８５０〜１８４０（
ＣＯＮ）実施例１２ ３−（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−１−（
ａ。
３３７（Ｍ” ） 、２９４（Ｍ” ”Ｎ５Ｈ）、
２８１（Ｍ” −Ｎ２−Ｎ２）ＩＲ（ｃ＋＋＋−” ）
：３１６０〜２８５０（ＣＨ）、１８５０〜１８４０（
ＣＯＮ）実施例１２ ３−（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−１−（
ａ。
４−ジヒドロキシフェニルエチル）−１−アザアズラン
−２−オンの製造 実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて、３−シアノ−５−イ
ソプロピル−１−（３，４−ジヒドロキシフェニルエチ
ル）−１−アザアズラン−２−オン３，５ｇ（０，０１
モル）を用い、室温で２．５〜３時間反応させたほかは
実施例１と同様に反応、処理および精製してｉｐ ２８
５〜２６７℃（分解）の目的物（収率９０．６％）をえ
た。
−２−オンの製造 実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて、３−シアノ−５−イ
ソプロピル−１−（３，４−ジヒドロキシフェニルエチ
ル）−１−アザアズラン−２−オン３，５ｇ（０，０１
モル）を用い、室温で２．５〜３時間反応させたほかは
実施例１と同様に反応、処理および精製してｉｐ ２８
５〜２６７℃（分解）の目的物（収率９０．６％）をえ
た。
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−５−イソプ
ロピル−１−（３，４−ジヒドロキシフェニルエチル）
−１−アザアズラン−２−オンのＭＳおよびＩＲを以下
に示す。
ロピル−１−（３，４−ジヒドロキシフェニルエチル）
−１−アザアズラン−２−オンのＭＳおよびＩＲを以下
に示す。
ＭＳ ＩＩ／ｚ：３９１（Ｍ” ）、３６３（Ｍ” −
Ｎ２）、３４８ （Ｍ” −Ｎ３Ｈ）、３３５（Ｍ”
−Ｎ２−Ｎ２）、３２３（Ｍ“ −〇Ｎ４） ＩＲ（ｃａｒ−’ ） ：３１５０〜Ｈ５０（Ｃ）Ｉ）
、１６５０（ＣＯＮ）実施例１３ ３−り５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−１−（
ピリジノ−２−イル）メチル−１−７ザアズランー２−
オンの製造 実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて、３−シアノ−５−イ
ソプロピル−１−（ピリジノ−２−イル）メチル−１−
アザアズラン−２−オンａ、ｏｇ （０，０１モル）を
用い、室温で２．５時間反応させたほかは実施例１と同
様に反応、処理および精製して１ｐ２８９〜２９１”Ｃ
（分解）の目的物（収率９６．８％）をえた。
Ｎ２）、３４８ （Ｍ” −Ｎ３Ｈ）、３３５（Ｍ”
−Ｎ２−Ｎ２）、３２３（Ｍ“ −〇Ｎ４） ＩＲ（ｃａｒ−’ ） ：３１５０〜Ｈ５０（Ｃ）Ｉ）
、１６５０（ＣＯＮ）実施例１３ ３−り５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−１−（
ピリジノ−２−イル）メチル−１−７ザアズランー２−
オンの製造 実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて、３−シアノ−５−イ
ソプロピル−１−（ピリジノ−２−イル）メチル−１−
アザアズラン−２−オンａ、ｏｇ （０，０１モル）を
用い、室温で２．５時間反応させたほかは実施例１と同
様に反応、処理および精製して１ｐ２８９〜２９１”Ｃ
（分解）の目的物（収率９６．８％）をえた。
また、えられた３−（５−テトラゾリル）−５−イソプ
ロピル−１−（ピリジノ−２−イル）メチル−１−アザ
アズラン−２−オンのＭＳおよびＩＲを以下に示す。
ロピル−１−（ピリジノ−２−イル）メチル−１−アザ
アズラン−２−オンのＭＳおよびＩＲを以下に示す。
ＭＳ ｉ／ｚ：３４Ｂ（Ｍ＋）、３１ｇ（Ｍ” −Ｎ２
）、８０８ （Ｍ” −Ｎ３Ｈ）、２９０（Ｍ” −８
２−Ｎ２）、２７５（Ｍ“−Ｎ２−Ｎ２ −Ｃ１１３）
ＩＲ（ｃａｒ−’ ）：Ｌｔ６０〜２８５０（Ｃ１ｌ）
、１６Ｈ〜１６５０（ＣＯＮ）実施例１４〜５７ 実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて対応する原料化合物を
用いたほかは実施例１と同様に反応、処理および精製し
て一般式（じ）； においで、置換基Ｒ１およびＲ４を第７表に示すものに
かえた化合物（式中、Ｒ２はテトラゾリル基を表わす）
をえた。
）、８０８ （Ｍ” −Ｎ３Ｈ）、２９０（Ｍ” −８
２−Ｎ２）、２７５（Ｍ“−Ｎ２−Ｎ２ −Ｃ１１３）
ＩＲ（ｃａｒ−’ ）：Ｌｔ６０〜２８５０（Ｃ１ｌ）
、１６Ｈ〜１６５０（ＣＯＮ）実施例１４〜５７ 実施例１で用いた３−シアノ−５−イソプロピル−１−
アザアズラン−２−オンにかえて対応する原料化合物を
用いたほかは実施例１と同様に反応、処理および精製し
て一般式（じ）； においで、置換基Ｒ１およびＲ４を第７表に示すものに
かえた化合物（式中、Ｒ２はテトラゾリル基を表わす）
をえた。
また、
えられた化合物の収率、
１１９％
ＭＳおよび
１Ｒを第８表に示す。
［以下余白〕
実施例５８
３−シアノ−２−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）
−１−アザアズレンの製法 ３−シアノ−２−クロロ−１−アザアズレン０．３８ｆ
ｒ（０，００２モル）をＤＭＰ７ｍｌに溶解し、２．２
−ジフェニルエチルアミン０．４３ｇ （０，００２２
モル）を加え、室温で１日反応した。反応液を氷水中に
注ぐと沈澱物が析出し、析出した沈澱物を濾取し、乾燥
し、ｍｐ １５８〜１６０℃の目的物０．５５ｇ （収
率７８．６％）をえた。
−１−アザアズレンの製法 ３−シアノ−２−クロロ−１−アザアズレン０．３８ｆ
ｒ（０，００２モル）をＤＭＰ７ｍｌに溶解し、２．２
−ジフェニルエチルアミン０．４３ｇ （０，００２２
モル）を加え、室温で１日反応した。反応液を氷水中に
注ぐと沈澱物が析出し、析出した沈澱物を濾取し、乾燥
し、ｍｐ １５８〜１６０℃の目的物０．５５ｇ （収
率７８．６％）をえた。
また、えられた３−シアノ−２−（２，２−ジフェニル
エチルアミノ）−１−アザアズレンのＭＳおよびＩＲを
以下に示す。
エチルアミノ）−１−アザアズレンのＭＳおよびＩＲを
以下に示す。
ＭＳ Ｉ／Ｚ：３４９（Ｍ” ） ２４５（１４”
−ＣＮ−ＣｅＨｓ）、１５３（Ｍ“−ＮＨＣＨ２Ｃ
１ｌ （ＣｓＨ５） ２）ＩＲ（ｃ「’ ） ：３２５
０（Ｎｌ（）、３０５０〜２８００（ＣＩ）、２２００
（ＣＮ） 実施例５９ ３−シアノ−２−（３，３−ジフェニルプロピルアミノ
）−１−アザアズレンの製法 実施例５８で用いた２、２−ジフェニルエチルアミンに
かえて、３，３−ジフェニルプロピルアミンを用いたほ
かは実施例５８と同様に反応、処理および精製してｓｐ
１７８〜１８０℃の目的物（収率７９％）をえた。
−ＣＮ−ＣｅＨｓ）、１５３（Ｍ“−ＮＨＣＨ２Ｃ
１ｌ （ＣｓＨ５） ２）ＩＲ（ｃ「’ ） ：３２５
０（Ｎｌ（）、３０５０〜２８００（ＣＩ）、２２００
（ＣＮ） 実施例５９ ３−シアノ−２−（３，３−ジフェニルプロピルアミノ
）−１−アザアズレンの製法 実施例５８で用いた２、２−ジフェニルエチルアミンに
かえて、３，３−ジフェニルプロピルアミンを用いたほ
かは実施例５８と同様に反応、処理および精製してｓｐ
１７８〜１８０℃の目的物（収率７９％）をえた。
また、えられた３−シアノ−２−（３，３−ジフェニル
プロピルアミノ）−１−アザアズレン−２−オンのＭＳ
およびＩＲを以下に示す。
プロピルアミノ）−１−アザアズレン−２−オンのＭＳ
およびＩＲを以下に示す。
ＭＳ ｍ／ｚ：３６３（Ｍ” ）、２１１（Ｍ” −Ｃ
ｓＨｓ Ｘ２）、１９７（Ｍ” −ＣＨ２（Ｃｓ）Ｉ
Ｓ） ２）、１８３（Ｍ” −Ｃ）１２ ＣＨ（Ｃｓ）
ｌ Ｓ） ２）、ＩＲ（ｃａ＋−’ ）：１２００（Ｎ
Ｈ）、３１００〜２８００（ＣＨ）、２２００（ＣＮ） 実施例８０ ３−シアノ−２−アジド−１−アザアズレンの製法３−
シアノ−２−クロロ−１−アザアズ１ノン０．５７゜（
０，００３モル）をＤＭＦ７ｍｌに溶解し、アジ化ナト
リウム０．３ｇ （０，００４５モル）を加え４０〜５
０℃で３０分間反応させた。反応液を氷水中に注ぎ、析
出した沈澱物を濾取し、乾燥し、クロロホルムと石油エ
ーテルの混液から再結晶しｍｐ １７０℃（分解）の目
的物０．５５ｇ（収率９４％）をえた。
ｓＨｓ Ｘ２）、１９７（Ｍ” −ＣＨ２（Ｃｓ）Ｉ
Ｓ） ２）、１８３（Ｍ” −Ｃ）１２ ＣＨ（Ｃｓ）
ｌ Ｓ） ２）、ＩＲ（ｃａ＋−’ ）：１２００（Ｎ
Ｈ）、３１００〜２８００（ＣＨ）、２２００（ＣＮ） 実施例８０ ３−シアノ−２−アジド−１−アザアズレンの製法３−
シアノ−２−クロロ−１−アザアズ１ノン０．５７゜（
０，００３モル）をＤＭＦ７ｍｌに溶解し、アジ化ナト
リウム０．３ｇ （０，００４５モル）を加え４０〜５
０℃で３０分間反応させた。反応液を氷水中に注ぎ、析
出した沈澱物を濾取し、乾燥し、クロロホルムと石油エ
ーテルの混液から再結晶しｍｐ １７０℃（分解）の目
的物０．５５ｇ（収率９４％）をえた。
また、えられた３−シアノ−２−アジド−１−アザアズ
レンのＭＳおよびＩＲを以下に示す。
レンのＭＳおよびＩＲを以下に示す。
ＭＳ ＩＩ／ｚ：１９５（Ｍ” ）、１６７（Ｍ” −
Ｎ２）１４（１（Ｍ” −ＮＺ −Ｎ２ンＩＲ
（ｃｌｌ−’ ）：３０５０〜２９５０（ＣＩり、２２
００（ＣＮ）、２１５０〜２１００（Ｎ３） 実施例６１ ３−シアノ−７−イツブロビルー２−アジドー１−アザ
アズレンの製法 実施例６０で用いた３−シアノ−２−クロロ−１−アザ
アズレンにかえて、３−シアノ−７−イツブロピルー２
−クロロー１−アザアズレン １．２ｇ （０，００５
モル）を用いたほかは実施例６０と同様に反応、処理お
よび精製してＢ１５０〜１５２℃の目的物（収率９５．
２％）をえた。
Ｎ２）１４（１（Ｍ” −ＮＺ −Ｎ２ンＩＲ
（ｃｌｌ−’ ）：３０５０〜２９５０（ＣＩり、２２
００（ＣＮ）、２１５０〜２１００（Ｎ３） 実施例６１ ３−シアノ−７−イツブロビルー２−アジドー１−アザ
アズレンの製法 実施例６０で用いた３−シアノ−２−クロロ−１−アザ
アズレンにかえて、３−シアノ−７−イツブロピルー２
−クロロー１−アザアズレン １．２ｇ （０，００５
モル）を用いたほかは実施例６０と同様に反応、処理お
よび精製してＢ１５０〜１５２℃の目的物（収率９５．
２％）をえた。
また、えられた３−シアノ−７−イソピロピル−２−ア
ジド−１−アザアズレンのＭＳおよびＩＲを以下に示す
。
ジド−１−アザアズレンのＭＳおよびＩＲを以下に示す
。
ＭＳ ｍ／ｚ：２３７（Ｍ” ） ２０９（
Ｍ” −Ｎ２）、１９４（Ｍ“−Ｎ２−ＣＨ３） ＩＲ（ｃｍ’ ）：３０５０〜２８５０（ＣＩり、２２
００（ＣＮ）、２１５０〜２１４０（Ｎ３） 実施例６２ ３−シアノ−２−カルボキシメチルアミノ−１−アザア
ズレンの製法 ３−シアノ−２−クロロ−１−アザアズレン３ｇ（０，
０１６モル）をＤＭＦ １０ｍ１とエチルアルコール５
０ｍ１との混合溶媒に懸濁し、グリシンエチルエステル
塩酸塩８．７ｇ （０，０４８モル）とトリエチルアミ
ン６．５ｇ （０，０８４モル）とを加え、加熱還流下
に６時間反応する。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を
クロロホルムに溶解しクロロホルム層を水洗、乾燥後、
減圧下でクロロホルムを留去すると＋＋ｐ １８６〜１
８８℃の３−シアノ−２−エトキシカルボニルメチルア
ミノ−１−アザアズレン３．０ｇをえた。えられた３−
シアノ−２−エトキシカルボニルメチルアミノ−１−ア
ザアズレンに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５〜６ ｍｌ
とエチルアルコール１００ ｍｌとを加え、６０〜７０
℃で３０分間反応すると目的物のナトリウム塩が析出す
るので、沈澱物を濾取し、エーテルで洗浄し乾燥して、
目的物のナトリウム塩２．８ｇ （収率６５％）をえた
。
Ｍ” −Ｎ２）、１９４（Ｍ“−Ｎ２−ＣＨ３） ＩＲ（ｃｍ’ ）：３０５０〜２８５０（ＣＩり、２２
００（ＣＮ）、２１５０〜２１４０（Ｎ３） 実施例６２ ３−シアノ−２−カルボキシメチルアミノ−１−アザア
ズレンの製法 ３−シアノ−２−クロロ−１−アザアズレン３ｇ（０，
０１６モル）をＤＭＦ １０ｍ１とエチルアルコール５
０ｍ１との混合溶媒に懸濁し、グリシンエチルエステル
塩酸塩８．７ｇ （０，０４８モル）とトリエチルアミ
ン６．５ｇ （０，０８４モル）とを加え、加熱還流下
に６時間反応する。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を
クロロホルムに溶解しクロロホルム層を水洗、乾燥後、
減圧下でクロロホルムを留去すると＋＋ｐ １８６〜１
８８℃の３−シアノ−２−エトキシカルボニルメチルア
ミノ−１−アザアズレン３．０ｇをえた。えられた３−
シアノ−２−エトキシカルボニルメチルアミノ−１−ア
ザアズレンに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５〜６ ｍｌ
とエチルアルコール１００ ｍｌとを加え、６０〜７０
℃で３０分間反応すると目的物のナトリウム塩が析出す
るので、沈澱物を濾取し、エーテルで洗浄し乾燥して、
目的物のナトリウム塩２．８ｇ （収率６５％）をえた
。
上記のナトリウム塩１．Ｏｇを水３０ｍ１に溶解し、希
塩酸で中性〜微酸性にすると目的物が析出した。または
クロロホルムで数回抽出し、クロロホルム層を乾燥後、
減圧下でクロロホルムを留去してｓｐ ２８０〜２６２
℃（分解）の目的物０．８ｇをえた。
塩酸で中性〜微酸性にすると目的物が析出した。または
クロロホルムで数回抽出し、クロロホルム層を乾燥後、
減圧下でクロロホルムを留去してｓｐ ２８０〜２６２
℃（分解）の目的物０．８ｇをえた。
また、えられた３−シアノ−２−カルボキシメチルアミ
ノ−１−アザアズレンのＭＳおよびＩＲを以下に示す。
ノ−１−アザアズレンのＭＳおよびＩＲを以下に示す。
ＭＳ ａ／ｚ：２２７（Ｍ” ）、２０９（Ｍ”−Ｂ２
０）、１８１（Ｍ”−ＣＯＯＨ）、１Ｂ９（Ｍ”−ＣＨ
２ＣＯＯＩ＋）、１５４（Ｍ” −ＮＨＣ）１２ＣＯＯ
Ｈ）ＩＲ（ｃｌｌ−’ ）：３３５０（ＮＨ）、３１０
０〜２８５（１（ＣＩ）、２２００（ＣＮ）、１６４０
〜１６２０（Ｃｏｏ）実施例６３ ３−シアノ−５−イソプロピル−２−カルボキシメチル
アミノ−１−アザアズレンナトリウム塩の製法 実施例６２で用いた３−シアノ−２−クロロ−１−アザ
アズレンにかえて、３−シアノ−５−イソプロピル−２
−クロロ−１−アザアズレン０．５ｇ （０，００２モ
ル）を用いたほかは実施例Ｃ２と同様に反応、処理およ
び精製して、３−シアノ−５−イソプロピル−２−エト
キシカルボニルメチルアミノ−１−アザアズレンをえた
。
０）、１８１（Ｍ”−ＣＯＯＨ）、１Ｂ９（Ｍ”−ＣＨ
２ＣＯＯＩ＋）、１５４（Ｍ” −ＮＨＣ）１２ＣＯＯ
Ｈ）ＩＲ（ｃｌｌ−’ ）：３３５０（ＮＨ）、３１０
０〜２８５（１（ＣＩ）、２２００（ＣＮ）、１６４０
〜１６２０（Ｃｏｏ）実施例６３ ３−シアノ−５−イソプロピル−２−カルボキシメチル
アミノ−１−アザアズレンナトリウム塩の製法 実施例６２で用いた３−シアノ−２−クロロ−１−アザ
アズレンにかえて、３−シアノ−５−イソプロピル−２
−クロロ−１−アザアズレン０．５ｇ （０，００２モ
ル）を用いたほかは実施例Ｃ２と同様に反応、処理およ
び精製して、３−シアノ−５−イソプロピル−２−エト
キシカルボニルメチルアミノ−１−アザアズレンをえた
。
また、えられた３−シアノ−５−イソプロピル−２−エ
トキシ力ルボニルメチルアミノー１−アザアズレンのｍ
ＰＳＭＳおよびＩＲを以下に示す。
トキシ力ルボニルメチルアミノー１−アザアズレンのｍ
ＰＳＭＳおよびＩＲを以下に示す。
ｍｐ：１５２〜１５４℃
ＭＳ ｍ／ｚ：２９７（Ｍ” ）、２２４（Ｍ” −Ｃ
ＯＯＣ２Ｈｓ ）ＩＲ（ｃｌｌ−” ）：３３９０（Ｎ
Ｈ）、３０５０〜２８５０（Ｃ１１）、２２００（ＣＮ
）、１７３０（Ｃｏｏ）上記でえられた化合物を実施例
６２と同様に加水分解して目的をえた。
ＯＯＣ２Ｈｓ ）ＩＲ（ｃｌｌ−” ）：３３９０（Ｎ
Ｈ）、３０５０〜２８５０（Ｃ１１）、２２００（ＣＮ
）、１７３０（Ｃｏｏ）上記でえられた化合物を実施例
６２と同様に加水分解して目的をえた。
また、えられた３−シアノ−５〜イソプロピル−２−カ
ルボキシメチルアミノーエーアザアズレンナトリウム塩
のｍｐおよびＩＲを以下に示す。
ルボキシメチルアミノーエーアザアズレンナトリウム塩
のｍｐおよびＩＲを以下に示す。
ｍｐ：２Ｂ７〜２７０℃（分解）
ＩＲ（ｃＩｆｌ−’ ）：３５００〜３３５０（Ｎ１
１）、 ３０５０〜２８５０ （Ｃ１ｌ）、２２００（
ＣＮ）、１８１０．１４１０（ＣＯＯ）実施例６４ ３−シアノ−２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジニル）−１−アザアズレンの製法 ３−シアノ−２−クロロ−１−アザアズレン １．０ｇ
（０，００５３モル）をＤＭＰ ２０ｍ１に溶解し、無
水炭酸カリウム０．７ｇ （０，００５３モル）とＮ
−２−メトキシフェニルピペラジン塩酸塩１．２ｇ （
０，００５３モル）を加え、室温で１日反応させた。反
応液を氷水中に注ぎ、析出した沈澱物を濾取し、水洗、
乾燥後酢酸エチルと石油エーテル混液から再結晶してＩ
ｉｐ １４１〜１４３℃の目的物３．５［（収率９７，
２％）をえた。
１）、 ３０５０〜２８５０ （Ｃ１ｌ）、２２００（
ＣＮ）、１８１０．１４１０（ＣＯＯ）実施例６４ ３−シアノ−２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジニル）−１−アザアズレンの製法 ３−シアノ−２−クロロ−１−アザアズレン １．０ｇ
（０，００５３モル）をＤＭＰ ２０ｍ１に溶解し、無
水炭酸カリウム０．７ｇ （０，００５３モル）とＮ
−２−メトキシフェニルピペラジン塩酸塩１．２ｇ （
０，００５３モル）を加え、室温で１日反応させた。反
応液を氷水中に注ぎ、析出した沈澱物を濾取し、水洗、
乾燥後酢酸エチルと石油エーテル混液から再結晶してＩ
ｉｐ １４１〜１４３℃の目的物３．５［（収率９７，
２％）をえた。
また、えられた３−シアノ−２−（４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジニル）−１−アザアズレンのＭＳお
よびＩＲを以下に示す。
フェニル）ピペラジニル）−１−アザアズレンのＭＳお
よびＩＲを以下に示す。
ＩＲ（ａＩｍ−’ ）：３１００〜２８００（Ｃｌｌ）
、２２００（ＣＮ）実施例６５〜７９ 実施例５８または実施例Ｇ２で用いた３−シアノ−２ク
ロロ−１−アザアズレンにかえて対応する原料化合物を
用いたほかは、実施例５８または６２と同様に反応、処
理および精製して一般式（１’）：において、置換基Ｒ
＋ およびＲ３を第８表に示すものにかえた化合物（式
中、Ｒ２はシアノ基を表わす）をえた。
、２２００（ＣＮ）実施例６５〜７９ 実施例５８または実施例Ｇ２で用いた３−シアノ−２ク
ロロ−１−アザアズレンにかえて対応する原料化合物を
用いたほかは、実施例５８または６２と同様に反応、処
理および精製して一般式（１’）：において、置換基Ｒ
＋ およびＲ３を第８表に示すものにかえた化合物（式
中、Ｒ２はシアノ基を表わす）をえた。
また、えられた化合物の収率、
Ｉｔ？を第９表に示す。
［以下余白］
ＩｌｐＮ
ＭＳおよび
（製剤例）
本発明によってえられたアザアズレン誘導体またはその
薬理的に許容される塩は抗アレルギー剤および抗炎症剤
として用いることができる。
薬理的に許容される塩は抗アレルギー剤および抗炎症剤
として用いることができる。
つぎに、錠剤、カプセル剤、注射剤および外用剤として
の処方を下記に示す。
の処方を下記に示す。
■下記の処方にしたがって１錠あたり有効成分１００ｍ
ｇを含有する錠剤を：Ｊ！Ｊ！！ｉシた。
ｇを含有する錠剤を：Ｊ！Ｊ！！ｉシた。
（成 分） （ｎｇ ）３−（５−テ
トラゾリル）−７−イツブロビル １００−１−（４−
フルオロベンジル）−Ｉ−アザアズラン−２−オン 結晶セルロース ５０カルボキ
シメチルセルロースカルシウム １０ラウリル硫酸ナト
リウム １メチルセルロース
３ステアリン酸カルシウム
４■下記の処方にしたがって有効成分１１０ｍ
ｇを含有する ２００ ｍｇの混合成分をカプセルに充
填してカプセル剤を調整した。
トラゾリル）−７−イツブロビル １００−１−（４−
フルオロベンジル）−Ｉ−アザアズラン−２−オン 結晶セルロース ５０カルボキ
シメチルセルロースカルシウム １０ラウリル硫酸ナト
リウム １メチルセルロース
３ステアリン酸カルシウム
４■下記の処方にしたがって有効成分１１０ｍ
ｇを含有する ２００ ｍｇの混合成分をカプセルに充
填してカプセル剤を調整した。
（成 分） （ａｇ ）３−（５−テト
ラゾリル）−５−イソプロピル １１０−１−（４−
フルオロベンジル）−１−アザアズラン−２−オン ラクトース ４５コーンス
ターチ ３５結品セルロース
８ステアリン酸カルシウム
２■ 下記の処方にしたがって有効
成分１．０％を含有する注射剤を調整した。
ラゾリル）−５−イソプロピル １１０−１−（４−
フルオロベンジル）−１−アザアズラン−２−オン ラクトース ４５コーンス
ターチ ３５結品セルロース
８ステアリン酸カルシウム
２■ 下記の処方にしたがって有効
成分１．０％を含有する注射剤を調整した。
（成 分） （ｍｇ ）３−シアノ−
５−イソプロピル−２−１，０カルボキシメチルアミノ
−１− アザアズランナトリウム塩 日周ブドウ糖注射液 適量なお、前記
処方はその１例を示したものであって処方はこれに限定
されたものではなく、前記処方以外の外用剤たとえばク
リーム剤、貼付剤、または吸入剤等であっても良い。
５−イソプロピル−２−１，０カルボキシメチルアミノ
−１− アザアズランナトリウム塩 日周ブドウ糖注射液 適量なお、前記
処方はその１例を示したものであって処方はこれに限定
されたものではなく、前記処方以外の外用剤たとえばク
リーム剤、貼付剤、または吸入剤等であっても良い。
■下記の処方にしたがって有効成分１．０％を含有する
クリーム剤を調整した。
クリーム剤を調整した。
（成 分） （ｇ）
５−イソプロピル−３−（５−テトラゾリル）１０−１
−（４−フルオロベンジル）−１−アザアズラン−２−
オン ミルスチンイソブロピル（日光ケミカル社製）エタノー
ル ５０ポリオキシエチ
レンモノステアレート １０カルボキシビニルポリマ
ー９４０ １５ココナツ油
３０蒸留水で希釈しｔｏｏｏｇとする。
−（４−フルオロベンジル）−１−アザアズラン−２−
オン ミルスチンイソブロピル（日光ケミカル社製）エタノー
ル ５０ポリオキシエチ
レンモノステアレート １０カルボキシビニルポリマ
ー９４０ １５ココナツ油
３０蒸留水で希釈しｔｏｏｏｇとする。
［発明の効果〕
以上述べたように、本発明の一般式（１）で示される化
合物は、文献未記載の新規化合物であり、優れた抗アレ
ルギー作用および抗炎症作用示すことから有効な化合物
である。
合物は、文献未記載の新規化合物であり、優れた抗アレ
ルギー作用および抗炎症作用示すことから有効な化合物
である。
また、一般弐ｆｌ）で示される化合物は、ヒスタミン遊
離抑制作用を有する。また５−リポキシゲナーゼ阻害作
用や気管平滑筋弛緩作用もをする。
離抑制作用を有する。また５−リポキシゲナーゼ阻害作
用や気管平滑筋弛緩作用もをする。
さらに急性毒性が低いことから、気管支喘息、アレルギ
ー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、奪麻疹、各種炎症等の
予防および治療用の医薬としてきわめて有用である。
ー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、奪麻疹、各種炎症等の
予防および治療用の医薬としてきわめて有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはイソプロピル基を表わ
し、Ｃ■Ｎは一重結合または二重結合を意味し、Ｃ■Ｎ
が一重結合のときは、Ｒ＾２は５−テトラゾリル基を表
わし、Ｒ＾３は酸素原子を表わしＣ−Ｒ＾３はＣ＝Ｏを
意味し、Ｒ＾４は水素原子、炭素原子数１〜１８のアル
キル基、低級アルケニル基、炭素鎖中に酸素原子または
硫黄原子をもつ低級アルキル基、ハロゲン原子またはシ
アノ基をもつ低級アルキル基、ヘテロ芳香環をもつ低級
アルキル基または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗは単結合またはカルボニル基、酸素原子、硫
黄原子、−ＣＨ＝ＣＨ−、ｎは１〜６の整数、ならびに
Ｒ＾１′、Ｒ＾２′、およびＲ＾３′は同一または異な
りそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキ
シル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基
、アセチル基またはシアノ基を表わす）で示される炭化
水素系芳香環をもつ低級アルキル基を表わし、Ｃ■Ｎが
二重結合のときは、Ｒ＾２はシアノ基、Ｒ＾３はアミノ
基もしくはその塩、アジド基、ジフェニル低級アルキル
アミノ基、置換フェニルアミノ基、置換ピペラジニル基
、置換ホモピペラジニル基、Ｎ末で結合しているアミノ
酸残基（Ｃ末はカルボキシル基またはその低級アルキル
エステルである）または環状でもよいアルキルアミノ低
級アルキルアミノ基を表わし、およびＲ＾４は無置換で
ある）で示されるアザアズレン誘導体またはその塩類。 ２ 一般式（ I ）においてＣ■Ｎが二重結合であり、
Ｒ＾２がシアノ基、Ｒ＾３がアミノ基もしくはその塩、
またはアジド基、またはジフェニル低級アルキルアミノ
基、または低級アルコキシル基、カルボキシル基もしく
は低級アルコキシカルボニル基置換フェニルアミノ基、
またはジフェニル低級アルキル基もしくは低級アルコキ
シフェニル基置換ピペラジニル基、またはジフェニル低
級アルキル基もしくは低級アルコキシフェニル基置換ホ
モピペラジニル基、またはＮ末で結合しているアミノ酸
残基（Ｃ末はカルボキシル基またはその低級アルキルエ
ステルである）、または環状でもよいアルキルアミノ低
級アルキルアミノ基およびＲ＾１が水素原子またはイソ
プロピル基である請求項１記載のアザアズレン誘導体ま
たはその塩類。 ３ 一般式（ I ）においてＣ■Ｎが一重結合であり、
Ｒ＾２が５−テトラゾリル基を表わし、Ｒ＾３が酸素原
子を表わしＣ−Ｒ＾３はＣ＝Ｏを意味し、Ｒ＾４が水素
原子、炭素原子数１〜１８のアルキル基、低級アルケニ
ル基、炭素鎖中に酸素原子または硫黄原子をもつ低級ア
ルキル基、ハロゲン原子またはシアノ基をもつ低級アル
キル基、ヘテロ芳香環をもつ低級アルキル基または一般
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗは単結合またはカルボニル基、酸素原子、硫
黄原子、−ＣＨ＝ＣＨ−、ｎは１〜６の整数、ならびに
Ｒ＾１′、Ｒ＾２′、およびＲ＾３′は同一または異な
りそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキ
シル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基
、アセチル基またはシアノ基を表わす）で示される炭化
水素系芳香環をもつ低級アルキル基を表わし、およびＲ
＾１が水素原子またはイソプロピル基である請求項１記
載のアザアズレン誘導体またはその塩類。 ４ ２−カルボキシメチルアミノ−３−シアノ−１−ア
ザアズレンまたはその塩類である請求項１または２記載
の化合物。 ５ ２−カルボキシメチルアミノ−３−シアノ−５−イ
ソプロピル−１−アザアズレンまたはその塩類である請
求項１または２記載の化合物。 ６ ２−カルボキシメチルアミノ−３−シアノ−７−イ
ソプロピル−１−アザアズレンまたはその塩類である請
求項１または２記載の化合物。 ７ ３−（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−１
−（４−フルオロベンジル）−１−アザアズラン−２−
オンまたはその塩類である請求項１または３記載の化合
物。 ８ ３−（５−テトラゾリル）−７−イソプロピル−１
−（４−フルオロベンジル）−１−アザアズラン−２−
オンまたはその塩類である請求項１または３記載の化合
物。 ９ ３−（５−テトラゾリル）−１−（４−フルオロベ
ンジル）−１−アザアズラン−２−オンまたはその塩類
である請求項１または３記載の化合物。 １０ ３−（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−
１−（４−クロロベンジル）−１−アザアズラン−２−
オンまたはその塩類である請求項１または３記載の化合
物。 １１ ３−（５−テトラゾリル）−７−イソプロピル−
１−（４−クロロベンジル）−１−アザアズラン−２−
オンまたはその塩類である請求項１または３記載の化合
物。 １２ ３−（５−テトラゾリル）−１−（４−クロロベ
ンジル）−１−アザアズラン−２−オンまたはその塩類
である請求項１または３記載の化合物。 １３ ３−（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−
１−（３−フェニルプロピル）−１−アザアズラン−２
−オンまたはその塩類である請求項１または３記載の化
合物。 １４ ３−（５−テトラゾリル）−７−イソプロピル−
１−（３−フェニルプロピル）−１−アザアズラン−２
−オンまたはその塩類である請求項１または３記載の化
合物。 １５ ３−（５−テトラゾリル）−１−（３−フェニル
プロピル）−１−アザアズラン−２−オンまたはその塩
類である請求項１または３記載の化合物。 １６ ３−（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−
１−（５−フェニルペンチル）−１−アザアズラン−２
−オンまたはその塩類である請求項１または３記載の化
合物。 １７ ３−（５−テトラゾリル）−７−イソプロピル−
１−（５−フェニルペンチル）−１−アザアズラン−２
−オンまたはその塩類である請求項１または３記載の化
合物。 １８ ３−（５−テトラゾリル）−１−（５−フェニル
ペンチル）−１−アザアズラン−２−オンまたはその塩
類である請求項１または３記載の化合物。 １９ ３−（５−テトラゾリル）−５−イソプロピル−
１−ベンジル−１−アザアズラン−２−オンまたはその
塩類である請求項１または３記載の化合物。 ２０ ３−（５−テトラゾリル）−７−イソプロピル−
１−ベンジル−１−アザアズラン−２−オンまたはその
塩類である請求項１または３記載の化合物。 ２１ ３−（５−テトラゾリル）−１−ベンジル−１−
アザアズラン−２−オンまたはその塩類である請求項１
または３記載の化合物。 ２２ 一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはイソプロピル基および
Ｘはハロゲン原子を表わす）で示されるアザアズレン誘
導体をアミノ化することを特徴とする一般式（ I ’）
： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ’） （式中、Ｒ＾２はシアノ基、Ｒ＾１は水素原子またはイ
ソプロピル基およびＲ＾３はアミノ基もしくはその塩、
アジド基、ジフェニル低級アルキルアミノ基、置換フェ
ニルアミノ基、置換ピペラジニル基、置換ホモピペラジ
ニル基、Ｎ末で結合しているアミノ酸残基（Ｃ末はカル
ボキシル基またはその低級アルキルエステルである）ま
たは環状でもよいアルキルアミノ低級アルキルアミノ基
を表わす）で示されるアザアズレン誘導体またはその塩
類の製造法。 ２３ 一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾４は水素原子、炭素原子数１〜１８のアル
キル基、低級アルケニル基、炭素鎖中に酸素原子または
硫黄原子をもつ低級アルキル基、ハロゲン原子またはシ
アノ基をもつ低級アルキル基、ヘテロ芳香環を持つ低級
アルキル基または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗは単結合またはカルボニル基、酸素原子、硫
黄原子、−ＣＨ＝ＣＨ−、ｎは１〜６の整数、ならびに
Ｒ＾１′、Ｒ＾２′、およびＲ＾３′は同一または異な
りそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキ
シル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基
、アセチル基またはシアノ基を表わす）で示される炭化
水素系芳香環をもつ低級アルキル基、およびＲ＾１は水
素原子またはイソプロピル基を表わす）で示されるアザ
アズレン誘導体をテトラゾール化することを特徴とする
一般式（ I ″）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ″） （式中、Ｒ＾２は５−テトラゾリル基、Ｒ＾４は水素原
子、炭素原子数１〜１８のアルキル基、低級アルケニル
基、炭素鎖中に酸素原子または硫黄原子をもつ低級アル
キル基、ハロゲン原子またはシアノ基をもつ低級アルキ
ル基、ヘテロ芳香環をもつ低級アルキル基または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗは単結合またはカルボニル基、酸素原子、硫
黄原子、−ＣＨ＝ＣＨ−、ｎは１〜６の整数、ならびに
Ｒ＾１′、Ｒ＾２′およびＲ＾３′は同一または異なり
それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、
アセチル基またはシアノ基を表わす）で示される炭化水
素系芳香環をもつ低級アルキル基、およびＲ＾１は水素
原子またはイソプロピル基を表わす）で示されるアザア
ズレン誘導体またはその塩類の製造法。 ２４ 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはイソプロピル基を表わ
し、Ｃ■Ｎは一重結合または二重結合を意味し、Ｃ■Ｎ
が一重結合のときは、Ｒ＾２は５−テトラゾリル基を表
わし、Ｒ＾３は酸素原子を表わしＣ−Ｒ＾３はＣ＝Ｏを
意味し、Ｒ＾４は水素原子、炭素原子数１〜１８のアル
キル基、低級アルケニル基、炭素鎖中に酸素原子または
硫黄原子をもつ低級アルキル基、ハロゲン原子またはシ
アノ基をもつ低級アルキル基、ヘテロ芳香環をもつ低級
アルキル基または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗは単結合またはカルボニル基、酸素原子、硫
黄原子、−ＣＨ＝ＣＨ−、ｎは１〜６の整数、ならびに
Ｒ＾１′、Ｒ＾２′およびＲ＾３′は同一または異なり
それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、
アセチル基またはシアノ基を表わす）で示される炭化水
素系芳香環をもつ低級アルキル基を表わし、Ｃ■Ｎが二
重結合のときは、Ｒ＾２はシアノ基、Ｒ＾３はアミノ基
もしくはその塩、アジド基、ジフェニル低級アルキルア
ミノ基、置換フェニルアミノ基、置換ピペラジニル基、
置換ホモピペラジニル基、Ｎ末で結合しているアミノ酸
残基（Ｃ末はカルボキシル基またはその低級アルキルエ
ステルである）または環状でもよいアルキルアミノ低級
アルキルアミノ基を表わし、およびＲ＾４は無置換であ
る）で示されるアザアズレン誘導体またはその塩類を有
効成分として含有する抗アレルギー剤。 ２５ 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはイソプロピル基を表わ
し、Ｃ■Ｎは一重結合または二重結合を意味し、Ｃ■Ｎ
が一重結合のときは、Ｒ＾２は５−テトラゾリル基を表
わし、Ｒ＾３は酸素原子を表わしＣ−Ｒ＾３はＣ＝Ｏを
意味し、Ｒ＾４は水素原子、炭素原子数１〜１８のアル
キル基、低級アルケニル基、炭素鎖中に酸素原子または
硫黄原子をもつ低級アルキル基、ハロゲン原子またはシ
アノ基をもつ低級アルキル基、ヘテロ芳香環をもつ低級
アルキル基または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗは単結合またはカルボニル基、酸素原子、硫
黄原子、−ＣＨ＝ＣＨ−、ｎは１〜６の整数、ならびに
Ｒ＾１′、Ｒ＾２′およびＲ＾３′は同一または異なり
それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、
アセチル基またはシアノ基を表わす）で示される炭化水
素系芳香環をもつ低級アルキル基を表わし、Ｃ■Ｎが二
重結合のときは、Ｒ＾２はシアノ基、Ｒ＾３はアミノ基
もしくはその塩、アジド基、ジフェニル低級アルキルア
ミノ基、置換フェニルアミノ基、置換ピペラジニル基、
置換ホモピペラジニル基、Ｎ末で結合しているアミノ酸
残基（Ｃ末はカルボキシル基またはその低級アルキルエ
ステルである）または環状でもよいアルキルアミノ低級
アルキルアミノ基を表わし、およびＲ＾４は無置換であ
る）で示されるアザアズレン誘導体またはその塩類を有
効成分として含有する抗炎症剤。
Priority Applications (5)
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|---|---|---|---|
| JP63334974A JPH02178263A (ja) | 1988-12-27 | 1988-12-27 | アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤 |
| EP19890123857 EP0376223A3 (en) | 1988-12-27 | 1989-12-23 | Azaazulene derivative, process for preparing the same, and antiallergic agent and antiinflammatory agent containing the same |
| US07/457,125 US5013736A (en) | 1988-12-27 | 1989-12-26 | Azaazulene compounds which are useful as antiallergic and antiinflammatory agents |
| CA002006743A CA2006743A1 (en) | 1988-12-27 | 1989-12-27 | Azaazulene derivative, process for preparing the same, and antiallergic agent and antiinflammatory agent containing the same |
| US08/225,761 USRE34918E (en) | 1988-12-27 | 1994-04-05 | Azaazulene compounds which are useful as antiallergic and antiinflammatory agents |
Applications Claiming Priority (1)
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| JP63334974A JPH02178263A (ja) | 1988-12-27 | 1988-12-27 | アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤 |
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| JP63334974A Pending JPH02178263A (ja) | 1988-12-27 | 1988-12-27 | アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤 |
Country Status (4)
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| EP (1) | EP0376223A3 (ja) |
| JP (1) | JPH02178263A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JP2007509181A (ja) * | 2003-10-31 | 2007-04-12 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | トリアゾール誘導体およびその代謝関連障害の処置方法 |
| JP2012524032A (ja) * | 2009-04-29 | 2012-10-11 | インダストリアル テクノロジー リサーチ インスティテュート | アザアズレン化合物 |
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1994
- 1994-04-05 US US08/225,761 patent/USRE34918E/en not_active Expired - Lifetime
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| JP2007509181A (ja) * | 2003-10-31 | 2007-04-12 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | トリアゾール誘導体およびその代謝関連障害の処置方法 |
| JP2012524032A (ja) * | 2009-04-29 | 2012-10-11 | インダストリアル テクノロジー リサーチ インスティテュート | アザアズレン化合物 |
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