DK152433B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af urethanderivater af monensin - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af urethanderivater af monensin Download PDF

Info

Publication number
DK152433B
DK152433B DK505879A DK505879A DK152433B DK 152433 B DK152433 B DK 152433B DK 505879 A DK505879 A DK 505879A DK 505879 A DK505879 A DK 505879A DK 152433 B DK152433 B DK 152433B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
monensin
compounds
phenyl
preparation
iii
Prior art date
Application number
DK505879A
Other languages
English (en)
Other versions
DK505879A (da
DK152433C (da
Inventor
Chao-Min Liu
John Westley
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK505879A publication Critical patent/DK505879A/da
Publication of DK152433B publication Critical patent/DK152433B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK152433C publication Critical patent/DK152433C/da

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 152433 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte urethanderivater af monensin med den almene formel I
Me Me
MeO.. = jq j \ /^e j \ j \ P y \ I
J>Me i/Χμθ Me<^\Co° KTy H R2 H O—-/
2 S R1HNOCO'^'* 0H
OH
5 hvor R betegner phenyl, C^ y-alkyl-phenyl, halogenphenyl, nitro-phenyl, phenoxyphenyl, C^_y-alkyl, C^y-cycloalkyl, phenyl-C^_y-al-kyl, C.| y-alkanoyl-phenyl, benzoylphenyl, C^_y-alkoxy-phenyl eller 2 phenyl-C3 7-cycloalkyl, og R betegner methyl eller ethyl, eller de farmaceutisk tolerable salte deraf med baser.
10 I formlen I betegner symbolet Me en methylgruppe.
De her omhandlede forbindelser og saltene deraf er virksomme som antibakterielle midler; endvidere er de coccidiostatiske midler samt midler mod forhøjet blodtryk, malaria og svinedysenteri.
Udtrykket "C^y-alkanoyl" betegner en C^-Cy-, fortrinsvis C^-C^-, 15 alkancarbonsyrerest, dvs. en gruppe med formlen, R- C- 8 hvor R betegner C^-Cg-alkyl eller hydrogen, f.eks. acetyl, propionyl eller butyryl. 1
Udtrykket "C^y-alkoxy" betegner en C^Cy-alkyloxygruppe $|Som methoxy, ethoxy eller n-propoxy.
2
DK 152433 B
En substituent på en phenylkerne sidder fortrinsvis i 4-stilling, som f.eks. i 4-C^ y-alkylphenyl, f.eks. 4-methylphenyl (4-tolyl), 4-halo-genphenyl, f.eks. 4-chlorphenyl, 4-C.jy-alkoxyphenyl, f.eks. 4-me-thoxyphenyl, 4-C^_y-alkanoylphenyl, f.eks. 4-acetylphenyl eller i 5 4-benzoylphenyl.
Udtrykket "C^_y-alkyl" betegner en C^-Cy-ligekædet eller forgrenet, især en C^-C^-, mættet carbonhydridgruppe såsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl eller n-butyl. Eksempler på "phenyl-C-j_y-alkyl" kan være f.eks. 1-phenylethyl, 2-phenylethyl (phenethyl).
10 Udtrykket "C2_y-cycloalkyr betegner cycliske mættede carbonhydrid-grupper med 3-7 carbonatomer, f.eks. cyclopropyl, cyclobutyl eller cyclohexyl, hvorhos cyclohexyl foretrækkes. Eksempler på "phenyl-C3 y-cycloalkyl er f.eks. 2-(phenyl)-cyclopropyl.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at monensin 15 A eller B, dvs. en forbindelse med den almene formel II
Me Me Me ^ 0 / \ i \ /--\ H S__,
fvie'6/'\C02 " R2 H
! HO"”””*" 0H
OH
2
hvor R betegner methyl (monensin B) eller ethyl (monensin A), eller et salt deraf med en base omsættes med et isocyanat med den almene formel III
20 R1 -NCO III
hvor R har den ovenfor angivne betydning og et vundet produkt med den almene formel l, om ønsket, omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf med en base.
3
DK 152433 B
Der anvendes fortrinsvis et salt af udgangsforbindelsen med formlen II, især natriumsaltet. Isocyanatet med formlen III tilsættes fortrinsvis i et mindre overskud, f.eks. ca. 10%, for at optimere dannelsen af monoderivatet. Omsætningen gennemføres fortrinsvis i et inert opløs-5 ningmiddel såsom et chloreret carbonhydrid, f.eks. carbontetrachlo-rid, methylenchlorid, methylenchlorid eller chloroform, diethylether, ethylacetat eller i et aromatisk carbonhydridopløsningsmiddel såsom benzen eller toluen. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, men den ligger dog mellem ca. 0°C og reaktionsblandingens kogepunkt, for-10 trinsvis ved ca. stuetemperatur.
De som udgangsmaterialer anvendte forbindelser monensin A og mo-nensin B er kendte forbindelser, jfr. G. Kaufman et al., J.A.C.S., 89, s. 5737-5739, (1967) (monensin A) og M. Gorman et al., Antimicrobial Agents and Chemoth., 1967, s. 363-368 (1968) (monensin B).
15 De her omhandlede urethanderivater er polyetherantibiotika og danner en lang række farmaceutisk tolerable salte. Disse salte fremstilles på i og for sig kendt måde ud fra antibiotikaenes fri syreform, f.eks. ved vask af den fri syre i en opløsning med en egnet base eller et egnet salt. Eksempler på sådanne farmaceutisk tolerable basiske saltdannen-20 de stoffer er alkalimetalbaser såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller lithiumhydroxid, jordalkalimetalbaser såsom calciumhydroxid eller bariumhydroxid og ammoniumhydroxid. Alkalimetal- eller jordalkalime-talsalte, som kan anvendes til fremstilling af farmaceutisk tolerable salte af urethanderivaterne med den almene formel I, er f.eks. car-25 bonater, bicarbonater eller sulfater.
Eksempler på organiske baser, som kan danne farmaceutisk tolerable salte med de her omhandlede urethanderivater, er lavere alkylaminer eller primære, sekundære eller tertiære hydroxy-lavere alkylaminer såsom ethylamin, isopropylamin, diethylamin, methyl-n-butylamin, 30 ethanolamin eller diethanolamin.
En særlig foretrukken amin er N-methylglucamin. Salte af N-methyl-glucamin har på grund af deres vandopløselighed særlig værdi, hvorfor forbindelserne kan anvendes til parenteral administration.
4
DK 152433 B
De her omhandlede urethanderivaters antibiotiske virkning anskueliggøres ved nedenstående tabel I.
Tabel I
Antimikrobielle spektre for urethanderivater af monensin 5 Mindste inhiberende koncentration (yg/ml)a.
Staph. Sardna Strepto- Badllus Bad/lus aureus luten coccus sp. E subtilis faecium 10 6538 9341 8043 27859 583b
Monensin B, phenethyl- 6,3 3,1 0,8 1,6 3,1 urethan 15 Monensin A, phenethyl- 6,3 1,6 0,4 0,8 1,6 urethan
Monensin B, (R) -l-phe- 6,3 3,1 0,8 0,4 1,6 20 nylethyl- urethan
Monensin B, (S) -l-phe- 1,6 1,6 0,2 0,1 0,8 nylethyl- 25 urethan
Monensin A, 4-bromphe- 0,8 0,2 0,1 0,05 0,4 nylurethan
Monensin A, 30 4-chlorphe- 0,4 0,2 0,05 0,02 0,4 nylurethan
Monensin A, phenylure- 0,8 0,8 0,1 0,05 0,4 than 35 Monensin A, 4-fluor- 1,6 0,8 0,1 0,2 0,8 phenyl- urethan
Monensin A, 40 cyclohexyl- 1,6 0,8 0,1 0,2 0,8 urethan 5
DK 152433 B
Tabel I fortsat Monensin A, 2-(phenyl)- 3,1 0,8 0,2 0,4 0,8 cyclop ropy I-5 urethan
Monensin A, methylure- 25 25 1,6 6,3 1,6 than
Monensin A, 10 n-butylure- 1,6 1,6 0,2 0,2 0,4 than
Monensin A, 4-(meth,yl)- 1,6 1,6 0,8 0,2 1,6 carbonyl-phe-15 nylurethan
Monensin A, 4-phenoxy- 0,4 0,4 0,1 0,4 0,4 phenyl urethan
Monensin A, 20 4-iodphenyl- 0,4 0,2 0,1 0,02 0,4 urethan
Monensin A, 4-methoxy- 1,6 1,6 0,4 0,1 0,8 phenylurethan 25 Monensin A, 4-methyl- 0,4 0,4 0,2 0,05 0,4 phenylurethan
Bacillus Bacillus Mycobact. Strepto- Paecllo- 30 megate- sp. TA phlei coccus myces rlum cellul. varioti 8011 27860 355 3313 25820
Monensin B, 3,1 3,1 25 12,5 35 phenethyl-urethan
Monensin A, 0,8 1,6 6,3 12,5 12,5 phenethyl- urethan 40 Monensin B, 1,6 1,6 12,5 3,1 3,1 (R)-l-phenyl-ethylurethan 6
DK 152433 B
Tabel I fortsat
Bacillus Bacillus Mycobact. Strepto- Paecllo-megate- sp. TA phi el coccus myces rium cellul. varioti 5 8011 27860 355 3313 25820
Monensin B, 0,4 0,2 6,3 6,3 6,3 (S)-l-phenyl- ethylurethan 10 Monensin A, 0,1 0,2 1,6 0,8 1,6 4-bromphenyI-urethan
Monensin A, 0,2 0,2 0,8 0,8 3,1 4-chlorphen-15 ylurethan
Monensin A, 0,4 0,4 3,1 3,1 3,1 phenylure- than
Monensin A, 0,4 0,8 3,1 3,1 3,1 20 4-fluorphen-ylurethan
Monensin A, 0,4 0,8 3,1 3,1 3,1 cyclohexyl- urethan 25 Monensin A, 0,8 0,4 3,1 12,5 6,3 2-(phenyl)~ cyclopropyl-urethan
Monensin A, 6,3 12,5 - 30 methylurethan
Monensin A, 0,8 0,4 6,3 3,1 6,3 n-butyl ure- than
Monensin A, 1,6 0,8 6,3 3,1 6,3 35 4- (methyl) - carbonyl-phenylurethan
Monensin A, 0,4 0,2 1,6 0,8 0,8 4-phenoxy-40 phenylurethan 7
DK 152433 B
Tabel I fortsat
Bacillus Bacillus Mycobact. Strepto- Paecilo- megate- sp. TA phlei coccus myces rjum cellul. varioti 5 8011 27860 355 3313 25820
Monensin A, 0,2 0,2 1/6 0/4 1/6 4-iodphenyl- urethan 10 Monensin A, 0,8 0,8 6,3 1,6 6,3 4-methoxy-phenylurethan
Monensin A, 0,2 0,2 1/6 0,8 1,6 4-methyl- 15 phenylurethan a Laveste 2 ganges fortynding med en hæmningszone i agardiffusionstest.
L
NRRL deponeringsnummer, de øvrige numre er ATCC-numre.
Af den i tabel I angivne in vitro-virkning mod visse grampositive 20 bakterier kan det sluttes, at forbindelserne kan anvendes som anti-bakterielle lægemidler.
Det har endvidere vist sig, at visse af de her omhandlede urethan- derivater, nemlig sådanne med formlen I, hvor R betegner phenyl, halogenphenyl, nitrophenyl, C^_y-alkylphenyl eller Cgy-cycloalkyl, 25 samt de farmaceutisk tolerable salte deraf udøver en anticoccidiose-virkning mod mikroorganismen Eimerla tenella.
Denne anticoccidiosevirkning påvises på laboratoriekyllinger som følger:
Forsøgsmetode. Der anvendes 10 kyllinger per dosis. 10 kyllinger an-30 vendes som vægtkontrol og 10 kyllinger som inficeret kontrol. Det stof, der skal testes, gives 48 timer før infektionen. 1 g af det stof, der skal testes, blandes i en mekanisk blander med den nødvendige
DK 152433B
8 mængde kyllingefoder for at opnå den ønskede dosering. Infektionen består af ca. 200.000 Oocyster, som administreres peroralt ved hjælp af en pipette. Forsøget varer Π dage, hvorefter de overlevende dyr ved autopsi undersøges for grove caecale sår. Antallet af overlevende 5 dyr og antallet af caecale sår vurderes. Resultaterne udtrykkes som "gennemsnitlig infektionsgrad". Ved en gennemsnitlig infektionsgrad på mindre end 2,5 anses den dertil' hørende dosis som signifikant virksom.
Tabel II
10 Anticoccidiosevirkning for monensinurethaner, som tilsættes foderet til med Eimeria tenefla inficerede kyllinger.
Dosering Gennemsnitlig
Forbindelse i foder ppm infektionsgrad 15 Ikke-inficeret, ubehandlet kontrol ingen 0,0
Inficeret, ubehandlet kontrol ingen 3,0
Monensin A, 4-nitro- 20 phenylurethan 75 0,5
Monensin A, 4-brom- phenylurethan 75 0,7
Monensin A, phenylurethan 75 0,9 25 Monensin A, 4-chlor- phenylurethan 65 0,8
Monensin A, 4-me- thylphenylurethan 75 1,1
Monensin A, 4-iod- 30 phenylurethan 125 0,1
Monensin A, 4-fluor- phenylurethan 125 1,0
Monensin A, cyclo- hexylurethan 125 0,8 9
DK 152433 B
De her omhandlede urethanderivater er ligeledes virksomme mod Treponema hyodysenteriae. De tilsvarende mindste inhiberende koncentrationer for urethanderivaterne er som følger:
Mindste inhibe- 5 rende koncen-
Forbindelse tration (yg/ml)
Monensin B, phenethylurethan 2,0
Monensin A, 4-bromphenylurethan 0,4 10 Monensin B, (R)-l-phenylethylurethan 0,4
Monensin A, phenethylurethan 0,4
Monensin A, phenylurethan 0,08 - 0,4
Monensin A, 4-chlorphenylurethan 0,08
Monensin B, (S)-l-phenylethylurethan 0,4 15 Monensin A, cyclohexylurethan 0,4
Monensin A, 2-(phenyl)-cyclopropylurethan 0,4
Monensin A, 4-fluorphenylurethan 0,08
Forsøgsmetoden til vurdering af virksomheden mod Treponema hyodysenteriae, en sygdomsvækker for svinedysenteri, består i at pode 20 blodagarskåle med en serie af 2- eller 4-ganges fortyndinger af urethanderivaterne med 10-ganges fortyndinger af T. hyodysenteriae-stammen. Efter 48 timers inkubering ved 42°C i en anaerob atmosfære vurderes de mindste inhiberende koncentrationer som den laveste koncentration af en forbindelse, som hæmmer det stærkest fortyndede 25 Inoculum af hver T. hyodysenteriae-stamme fuldstændig.
Den mest enkle metode til administration af antibiotikummet består i, at det blandes med dyrefoderet. Antibiotikummet kan dog også administreres på en anden måde. Det kan f.eks. forarbejdes til tabletter, drikke, boli eller kapsler, som kan administreres til dyret i doseret 30 form. Formuleringer af antibiotikummet i sådanne doseringsformer fremstilles på inden for veterinærfarmacien i og for sig kendte fremgangsmåder.
DK 152433 B
10
Kapsler fremstilles sædvanligvis ved at fylde gelatinekapslerne med antibiotikummet i en vilkårlig form. Antibiotikummet kan, om ønsket, fortyndes med et inert fast fortyndingsmiddel såsom en sukker, stivelse eller renset krystallinsk cellulose for at forøge volumenet af 5 hensyn til hensigtsmæssigheden.
Tabletter fremstilles ved sædvanlige farmaceutiske metoder. En tablet indeholder generelt ud over den virksomme bestanddel en bærer, en desintegrator, et absorbens, et bindemiddel og et glidemiddel. Typiske bærere er f.eks. lactose, flormelis, natriumchlorid, stivelse eller 10 mannit. Stivelse er ligeledes en god desintegrator ligesom alginsyre. Overfladeaktive midler såsom natriumlaurylsulfat og deoctylnatrium-sulfosuccinat anvendes ligeledes i nogle tilfælde. Sædvanligvis anvendte absorbenser er f.eks. stivelse eller lactose, medens magne-siumcarbonat anvendes sammen med olieagtige stoffer. Ofte anvendte 15 bindemidler er gelatine, gummiarabicum, stivelse, dextrin og forskellige cellulosederivater. Hyppigt anvendte glidemidler er f.eks. mag-nesiumstearat, talkum, paraffinvoks, forskellige metalsæber og poly-ethylenglucol.
Antibiotikummet kan ligeledes administreres i form af en bolus med 20 retarderet virkning. Sådanne boli fremstilles som tabletter, hvorhos der dog tilsættes et middel til forsinkelse af antibiotikummets opløsning. Boli er beregnet til frigørelse i løbet af længere perioder. Den langsomme opløsning sikres gennem valget af en stærkt vanduopløseiig form af antibiotikummet. Der kan f.eks. tilsættes jernfilspåner for at 25 forøge bolusens densitet, så at den konstant forbliver i vommens bund.
Opløsningen af antibiotikummet forsinkes ved anvendelse af en matrice af et uopløseligt materiale, hvori den aktive bestanddel indesluttes.
Der kan f.eks. anvendes vegetabilske vokser, rensede mineralvokser 30 eller vanduopløselige polymere materialer.
Drikke, der indeholder antibotikummet, fremstilles hensigtsmæssigt ved at vælge en vandopløselig form af antibiotikummet. Ønskes der en uopløselig form, kan der fremstilles en suspension. Drikken kan, om 11
DK 152433 B
ønsket, fremstilles som en opløsning i et fysiologisk tolerabelt opløsningsmiddel såsom polyethylenglucol.
Suspensioner af uopløselige former af antibiotikummet kan fremstilles i ikke-opløsningsmidler såsom vegetabilske olier, f.eks. jordnødde-, 5 majs- eller sesamolie, eller i en glycol såsom propylenglycol eller polyethylenglucol eller i vand, alt efter den valgte form af antibiotikum.
Egnede fysiologisk tolerable tilsætninger er nødvendige for at holde antibiotikummet i suspension. Tilsætningerne kan være fortykkelses-10 midler, f.eks. carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidon, gelatine eller alginater. Forskellige klasser af skummidler tjener til at holde antibiotikummet i suspension. Der kan f.eks. anvendes lecithin, alkylphenol/polyethylenoxidaddukter, naphthalensulfonater, alkylben-zensulfonater eller polyoxyethylensorbitanestere til fremstilling af 15 suspensioner i flydende ikke-opløsningsmidler.
Til fremstillingen af suspensioner kan der yderligere anvendes andre stoffer, som påvirker hydrophiliteten, vægtfylden og overfladespændingen. Der kan f.eks. anvendes silicone, glycoler, sorbit eller sukker som suspenderingsmiddel.
20 Antibiotikummet kan leveres til forbrugeren som en suspension eller en tør blanding med tilsvarende hjælpemidler til fortynding før anvendelsen .
Antibiotikummet kan ligeledes tilsættes drøvtyggernes drikkevand.
Derved tilsættes en vandopløselig eller i vand suspenderbar form af 25 antibiotikummet til drikkevandet i tilsvarende mængder. Forberedelsen af antibiotikummet til blandingen med drikkevandet sker efter de samme principper som ved formuleringen af drikke.
Den mest hensigtsmæssige måde at behandle dyret med antibiotikummet på baserer sig på formuleringen i dyrefoderet. Der kan dertil an-30 vendes et vilkårligt dyrefoder, f.eks. sædvanligt tørfoder, flydende foder eller tabletfoder. Til fremstilling af et medikamenteret dyrefoder
DK 152433B
12 fremstilles sædvanligvis i forvejen en koncentreret forblanding med antibiotikummet. En forblanding kan f.eks. indeholde fra 2 til 900 g antibiotikum per kg forblanding. Dette brede område er betinget af det nødvendige brede koncentrationsområde for det færdige foder.
5 Forblandinger kan både foreligge i flydende og i fast form.
Forbindelser med formlen I, hvor R betegner phenyl, halogenphenyl, eller nitrophenyl, samt de farmaceutisk tolerable salte er oralt virksomme som antimalariamidler. Denne virkning anskueliggøres ved nedenstående aktiviteter mod malariavækkeren Plasmodium berghei: 10 Forbindelse ED^Q-værdi i mg/kg p.o.
Monensin A, 4-chlorphenylurethan 2,3
Monensin A, phenylurethan 4
Monensin A, 4-bromphenyIurethan 15 - 20 1 2 3 4 5 6
Den antibiotiske virkning, anticoccidiosevirkningen samt antimalaria- 2 virkningen hos forbindelser med den almene formel I er overraskende 3
højere end hos de kendte forbindelser Monensin A og Monensin B
4 og/eller også udviser forbindelser med den almene formel I en langt 5 lavere toxicitet end de kendte forbindelser. Disse forhold anskuelig- 6 gøres ved nedenstående tabel III, hvor repræsentative forbindelser med den almene formel I sammenlignes med Monensin A.
Tabel III
13
DK 152433 B
In vitro-virkning, mindste hæmmende koncentration,^ug/ml ^ Staph, staph. Bac. Bac.me- MycobadStreptom. Paecilom, 1__R2 aureus fapcinm subtili;jga.terim.p'hl.£J_n.laaiPJuar.lofi-< CH3~ C2H5 25 1.6 1.6 6.3 >25 >25 >25 ^J^-CH2CH2— CH3 6.3 0.8 3.1 3.1 25 12.5 >25 ^Z^“CH2CH2~ C2H5 6.3 0.4 J...6 0.8 6.3 12.5 12.5
R
— CH3 6.3 0.8 1.6 1.6 12.5 3.1 3.1 ?h2 CH3 1.6 0.2 0.8 0.4 6.3 6.3 6.3 CH3 (^y~ CH3 1.6 0.1 0.8 .0.4. 3.1 3.1 3.1 0-0- C2H5 1,6 0,1 0,8 .°·4 , 3.1 3.1 3.1 C2H5 0.8 0.4 1.6 0.4 1.6 0.8 3.1 i CH-Q- C2H5 0.8 0.1 0.4 0.4 3.1 3.1 3.1 F-^y- C2H5 0.4 0.2 0.4 0.2 1.6 0.8 1.6
Tabel III fortsat 14
DK 152433 B
^.4 0.¾ 0*4 Od. 1*6 0.4 1.6
Br-^3^" C2H5 °*8 0,1 0,4 °'1 1,6 0,8 1,6
Ci_^^— C2H5 °*^ 0.0*1 0.4 0.1 Ql.8 .Od 3.1 C^Hg 0.4 0.1 0.4 0.4 1.6 0.8 0.8 C2H5 ^.1 °*2 0.8 0.8 3.1 12.5 6.3 n-C4H9— C2H5 1.6 0.2 0.4 0.8 6.3 3.1 6.3 ch3 co~C-^“ C2H5 1,6 0,8 1,6 1,6 6‘3 3,1 6*3 CH^O—^C2H5 0,4 0,3 0,8 6*3 16 6*3 MONENSIN A 3.1 1.6 1.6 3.1 12.5 6.3 >25
Tabel III fortsat 15
DK 152433 B
--—" Muse- Coc- Antima- toxi- cidi- laria citet ose- (P.
(24t) akti- berghei)
In vitro-virkning, mindste LD50 yitet mus hsmmende koncentration, mg/kci (mg/kg) _,/Ug/ml____Up.o. 1ιη” p,°·
Penicil 'Cand. Clostr. Clostr. 9er R1_ R2 .hlhicaxujhistnly-søpticuB---- ----~- CH2— C2H5 >100 ‘ >100' 190 ^^-CH2CH2— CH3 500 63 150 - 100 I <\3_CH2CH2~ C2H5 250 25 245
R
CH3 1000 25 250 70 ?h2 CH3 - 120 CH3 (0- CH3 50 25 140 120 0-0-(y C2H5 100 100 0.16 0.08 120 0- C2H5 50 6.3 77 120 4 CH3”0” C2H5 25 25 °*16 °*31 150 70 F-^^— C2H5 12.5 6.3 45 70
Tabel III fortsat 16
DK 152433 B
” ~ " Muse- Coc- Antima- toxi- cidi- laria ©se· (P«
In vitro-virkning, mindste (24t) akti- berghei) hæmmende koncentration, LD vitet mus -1--- mg/kg i kyl- (mg/kg) I Penicil Zand. Ulostr. Jlostr. p.o. r p* digitaturc albicans aistoly æpticur: j-^- C2H5 25 25 0.16 0.16 55 120
Br^©~ C2H5 25 6*3 140 70 16
Cl-O C2H5 6.3 0.08 22 70 2 N02hQ- C2H5 25 25 0.16 0.16 ’ 45 70 0^7" C2H5 n-C4H9- C2H5 ch3co-0- c2h5 c2h5 MONENSIN Λ >100 > 100 3.1 3.1 44 120 >80 17
DK 152433 B
Forbindelserne med formlen I og de farmaceutisk tolerable salte deraf er også oralt virksomme som blodtrykssænkende midler. Denne virkning anskueliggøres ved nedenstående tabel IV:
Tabel IV
5 Forbindelse Oral dosering Dag med maksimal ændring (%) (mg/kg) -
Blodtryk Hjertefrekvens dag ændring dag ændring 10 Monensin B, phen- ethylurethan 10 2 13 3 14
Monensin A, phen- ethylurethan 10 5 15 2 18
Monensin A, 15 4-bromphenylure- than * 1 2 21 - - *
Monensin A, phenyl- urethan * 10 2 26 - *
Monensin A, 4-chlor- 20 phenylurethan 1 5 20 5 19
Monensin A, 4-fluor- ' phenylurethan * 3 2 17 - *
Monensin A, 4-methyl- phenylurethan 1 3 16 4 15 25 _
Gennemsnitligt blodtryk (mm Hg) før behandlingen ved maksimal virkning 30 Monensin B, phen- ethy I urethan 216 189
Monensin A, phen- ethy I urethan 223 189
Monensin A, 35 4-bromphenylure- than * 225 178
Monensin A, phenylurethan * 229 170
Tabel IV fortsat 18
DK 152433 B
Monensin A, 4-chlor- pheny I urethan 224 179
Monensin A, 4-fluor- 5 phenylurethan * 220 182
Monensin A, 4-methyl- phenylurethan 217 182 * Forbindelser, som påvirker blodtrykket, men dog ikke hjertefre-10 kvensen, fortrækkes.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved følgende eksempler: EKSEMPEL 1
Fremstilling af 4-bromphenylurethanen af monensin A ud fra monensin 15 A som fri syre.
10 millimol (6,89 g) monensin A-hydrat opløses i 100 ml benzen. Til denne opløsning sættes et overskud på 11 millimol 4-bromphenyliso-cyanat i et lige så stort rumfang benzen, og reaktionsblandingen om røres ved stuetemperatur. Omsætningen følges ved tyndtlagschro-20 matografi på silicagel med ethylacetat-n-hexan-ethanol (80:20:2) som opløsningsmiddel og vanillin-phophorsyre som udviklingsmiddel.
Efter 1 uges forløb vaskes reaktionsblandingen med 0,5N vandig saltsyre, vand, mættet vandig natriumcarbonatopløsning og vand i den angivne rækkefølge. Benzenopløsningen tørres over natriumsulfat og 25 inddampes under reduceret tryk til et amorft fast stof. Efter krystallisation af acetonitril fås natriumsaltet af 4-bromphenylurethanen af monensin A, smeltepunkt 201 - 203°C, [a]p + 65,3° (C = 1% i chloroform) .
19
DK 152433 B
Analyse:
Beregnet for C^HøgO^NBrNa (891,87)%: C 57,90; H 7,46; N 1,57; Br 8,96.
Fundet: C 58,57; H 7,36; 5 N 1,23; Br 8,90.
EKSEMPEL 2
Fremstilling, af 4-bromphenylurethanen af monensin A ud fra natriumsaltet af monensin.
Ud fra 5 g (7 millimol) natriumsalt af monensin A og 2 g 4-bromphe-10 nylisocyanat lades reaktionen forløbe på samme måde som i eksempel 1, men natriumsaltet synes at reagere hurtigere. I henhold til tyndt-lagschromatografi synes reaktionen at være tilendebragt efter 2 dage.
Efter oparbejdning på den ovenfor angivne måde fås 4-bromphenylurethanen af monensin A.
15 EKSEMPEL 3 På samme måde som i eksempel 1 og 2 fås under anvendelse af monensin A eller B og det tilsvarende isocyanat følgende forbindelser:
Forbindelse Smeltepunkt °C Optisk drejning D,° α 1 2 3 4 5 6
Monensin A, methylurethan 191 - 193 2
Monensin B, (R)-l-phenyl- 3 ethy I urethan 89 - 93 4
Monensin A, phenylurethan 199 - 210 5
Monensin A, 4-chlorphenyl- 6 urethan 199 - 207

Claims (8)

10 Monensin A, 4-nitrophenyl- urethan 189 - 192 + 104,7(1%, CH3CN) Monensin A, 4-methylphenyl- urethan 220 + 59,6(1%, CHCIg) Monensin A, 4-iodphenyl- 15 urethan 203 - 206 + 67,6(1%, CHCIg) Monensin A, n-butylure- than + 59,2(1%, CHCI3) Monensin A, 4-phenoxyphe- nylurethan 210 - 213 + 67,9(1%, CHCig) 20 PATENTKRAV
1 UMe I /%Me h *2 H d-tC I HQ-' 0H OH 9 hvor R betegner methyl eller ethyl, eller et salt deraf med en base 10 omsættes med et isocyanat med den almene formel III R]-NCO III j hvor R har den ovenfor anførte betydning, og et vundet produkt med den almene formel I, om ønsket, omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf med en base.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af urethanderivater af monensin med den almene formel I Me Me \ \ I I li ΚΛ Τ'··.ηΧ /^Me ^ ri * H °~Λ Me C02H rThNOCO-"^ OH DK 152433 B hvor R betegner phenyl, C^_y-alkyl-phenyl, halogenphenyl, nitro-phenyl, phenoxyphenyl, C^y-alkyl, Cgy-cycloalkyl, phenyl-C^ y-al-kyl, y-alkanoyl-phenyl, benzoylphenyl, C^_y-alkoxy-phenyl eller o phenyl-Cj y-cycloalkyl, og R betegner methyl eller ethyl, eller 5 farmaceutisk tolerable salte deraf med baser, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II Me . · Me Me Meo.m I o f \ *Me /—λ /—\ H )-
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af forbindelser, hvor 1 2 R betegner phenyl, og R betegner ethyl, kendetegnet ved, at der anvendes tilsvarende substituerede udgangsforbindelser med den almene formel II og III.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af forbindelser, hvor 1 2 20 R betegner 4-chlorphenyl, og R betegner ethyl, kendetegnet ved, at der anvendes tilsvarende substituerede udgangsforbindelser med formlen II og III. DK 152433 B
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af forbindelser, hvor 1 2 R betegner 4-bromphenyl, og R betegner ethyl, kendetegnet ved, at der anvendes tilsvarende substituerede udgangsforbindelser med formlen II og III.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af forbindelser, hvor 1 2 R betegner 4-fluorphenyl, og R betegner ethyl, kendetegnet ved, at der anvendes tilsvarende substituerede udgangsforbindelser med formlerne II og III.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af forbindelser, hvor 1 2 10. betegner 4-nitrophenyl, og R betegner ethyl, kendetegnet ved, at der anvendes tilsvarende substituerede udgangsforbindelser med formlerne II og III.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af forbindelser, hvor R betegner phenethyl, 15 kendetegnet ved, at der anvendes en tilsvarende substitueret udgangsforbindelse med den almene formel II.
8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 - 7, kendetegnet ved, at isocyanatet med den almene formel III tilsættes i et overskud på ca. 10%.
DK505879A 1978-11-29 1979-11-28 Analogifremgangsmaade til fremstilling af urethanderivater af monensin DK152433C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96456478A 1978-11-29 1978-11-29
US96456478 1978-11-29
US7281879A 1979-09-05 1979-09-05
US7281879 1979-09-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK505879A DK505879A (da) 1980-05-30
DK152433B true DK152433B (da) 1988-02-29
DK152433C DK152433C (da) 1988-07-25

Family

ID=26753785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK505879A DK152433C (da) 1978-11-29 1979-11-28 Analogifremgangsmaade til fremstilling af urethanderivater af monensin

Country Status (7)

Country Link
AR (1) AR226548A1 (da)
DK (1) DK152433C (da)
GR (1) GR82686B (da)
HU (1) HU182027B (da)
MC (1) MC1301A1 (da)
PT (1) PT70515A (da)
YU (1) YU290579A (da)

Also Published As

Publication number Publication date
GR82686B (da) 1986-02-28
MC1301A1 (fr) 1980-10-03
AR226548A1 (es) 1982-07-30
YU290579A (en) 1984-04-30
DK505879A (da) 1980-05-30
DK152433C (da) 1988-07-25
HU182027B (hu) 1983-12-28
PT70515A (en) 1979-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8217034B2 (en) Chemical compounds
JP5758024B2 (ja) 化合物
HUP0102313A2 (hu) Imidazo-piridin-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek
CA3063963A1 (en) Glucuronide prodrugs of janus kinase inhibitors
DE60012888T2 (de) Mevinolinderivate
DK161147B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af oe3haa-imidazo-oe5,1-daa-1,2,3,5-tetrazin-4-onderivater
US12060330B2 (en) Therapeutic indazoles
DK152433B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af urethanderivater af monensin
RU2051919C1 (ru) Соединения пенема и фармацевтическая композиция на их основе
US4189485A (en) Purine derivatives
EP1603900A2 (en) Antiprotozoal imidazopyridine compounds
RU2483722C1 (ru) Аминотиазольные производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты
EP0368410A2 (en) Optically active benzoxazines and bezothiazines and a process for their stereospecific preparation
KR0178957B1 (ko) 페넴 화합물
NO158881B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antibiotikum x1493a vedfermentering av streptomyces hygroscopius x-14934.
US5962454A (en) Neovascularization inhibitor
EP0813874A1 (en) Remedy for pancreatitis
NO300372B1 (no) Nye &lt;alfa&gt;-mannosidaseinhibitorer
US3794727A (en) Method of controlling coccidiosis by the use of a nitroimidazolylthiadiazolinone
EP0246633B1 (en) Trans-benzopyran-[4,3-b]-1,4-oxazine derivatives
US3567727A (en) 6-(4-alkylpiperazin-1-yl)phenanthridines
DE2402200C2 (de) N-(Benzolsulfonyl)-erythromycylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
KR920002132B1 (ko) 항균성 2-카르바페넴 유도체
US4424212A (en) K-41.C(2) esters
Jones Jr et al. Antibacterial organophosphorus compounds: Phosphoranilidohydrazones of 5‐nitro‐2‐furaldehyde

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed