DK152495B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n2-arylsulfonyl-l-argininamider eller farmaceutisk tolerable salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af n2-arylsulfonyl-l-argininamider eller farmaceutisk tolerable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK152495B
DK152495B DK364579AA DK364579A DK152495B DK 152495 B DK152495 B DK 152495B DK 364579A A DK364579A A DK 364579AA DK 364579 A DK364579 A DK 364579A DK 152495 B DK152495 B DK 152495B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
methyl
arginyl
tetrahydro
group
Prior art date
Application number
DK364579AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK152495C (da
DK364579A (da
Inventor
Shosuke Okamoto
Ryoji Kikumoto
Yoshikuni Tamao
Kazuo Ohkubo
Tohru Tezuka
Shinji Tonomura
Akiko Hijikata
Original Assignee
Mitsubishi Chem Ind
Shosuke Okamoto
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/938,711 external-priority patent/US4201863A/en
Priority claimed from US06/041,419 external-priority patent/US4258192A/en
Application filed by Mitsubishi Chem Ind, Shosuke Okamoto filed Critical Mitsubishi Chem Ind
Publication of DK364579A publication Critical patent/DK364579A/da
Publication of DK152495B publication Critical patent/DK152495B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK152495C publication Critical patent/DK152495C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

DK 152495B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde ti i fremstilling af hidtil ukendte N^-arylsulfonyl-L-arginin-amider eller farmaceutisk tolerable salte deraf, som er særlig værdifulde på grund af deres fremragende 5 antithrombotiske egenskaber og lave toxiciteter.
Der er tidligere gjort mange forsøg på at tilvejebringe nye og forbedrede midler til behandling af thrombosis.
2 N -(p-Tolylsulfonyl)-L-argininesterne har vist sig at være 10 en type midler, der kan anvendes, og disse har vist sig at være virksomme til opløsning af blodpropper. (USA-patent-skrift nr. 3.622.615). Én klasse af forbindelser, som har vist sig at være særlig nyttige som særdeles specifikke inhibitorer for thrombin til bekæmpelse af thrombosis, er
2 DK 152495B
2 ? N -dansyl-L-argininesteren eller -amidet og visse N -arylsulfony1- L-argininamider (USA-patentskrift nr. 3.978.045 og DK patentansøgning nr. 263/78). Der er imidlertid et fortsat behov for en særdeles specifik inhibitor for thrombin til bekæmpelsen af thrombosis 5 og med en særdeles lav toxicitet.
2
Det har nu vist sig, at de ifølge opfindelsen fremstillede N -aryl- sulfonyl-L-argininamider udviser antithrombotisk virkning og endog lavere toxicitetsniveauer ved samme relative styrker i sammenligning 2 10 med N -dansyl-L-argininesteren eller -amidet og udviser større 2 antithrombotisk virkning end N -(p-tolylsulfonyl)-L-arginin- esterne og de fra beskrivelsen til DK patentansøgning nr.
2 263/78 kendte N -arylsulfonyl-L-argininamider.
15
Den foreliggende opfindelse angår derfor en analogifremgangsraåde til fremstilling af N^-arylsulfonyl-L-argininamider med den almene formel I HN
20 - N - CHoCHoCHoCHC0R I
/ I 2 2 21
H«N Η I
2 HNS0-
Ir2
COOH
25 )—\ 1 1 hvor R betegner -N )—R hvor R betegner hydrogen eller C1_5-alkyl, og Ar betegner 1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolyl, 3 DK 152495·Β som eventuelt er substitueret mindst én gang med C^_^-al-kyl, eller af en (2R,4R)-l-(N^-arylsulfonyl-L-arginyl)-4--alkyl-2-piperidincarboxylsyre med den almene formel 1'
K COOH
HN , /jZ
C - N - CH2CH2CH2CHCON^y- R1' 1' H2N HNS02 I *
Ar hvor Ar har den for den almene formel I angivne betydning,
i I
5 R betegner C1_^-alkyl, og * betegner et asymmetrisk car- bonatom, eller farmaceutisk tolerable salte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at guanidinobeskyt- 2 telsesgruppen eller -grupperne og, når R betegner aralkyl,
G
også denne aralkylgruppe fjernes fra et N -substitueret-2o -N^-quinolinsulfonyl-L-argininamid med den almene formel
VIII
ÆT’,
C - N - CH2CH2CH2CHCONv J— RX VIII
HN' 1 * j R'' HNS02 pt * * 0 hvor R·1 har den ovenfor angivne betydning, R* og R" udvælges blandt hydrogen og beskyttelsesgrupper for guanidinogruppen, og mindst ét af symbolerne R' og R" betegner en beskyttelsesgruppe for guanidinogrup-XD 2 pen, R betegner hydrogen, lavere alkyl eller aralkyl, og Q ‘ betegner 8-quinolyl, der eventuelt er substitueret mindst én gang med C^^-alkyl, som svarer til Ar, ved hydrogeno-lyse, og samtidig quinolylgruppen hydrogeneres til den til-2o svarende 1,2,3,4-tetrahydroquinolylgruppe, og, når R be- r tegner alkyl, estergruppen i piperidinringens 2-stilling hydrolyseres, eller guanidinobeskyttelsesgruppen eller
4 DK 152495B
-grupperne og, når R betegner aralkyl, også denne aral-kylgruppe fjernes fra en NG-substitueret-N2-quinolinsulfo-nyl-L-argininamid med den almene formel VIII1 gf 1( c - n - ch2ch2ch2chconv y- r1 vin· UM' I I ' ’ I R* · HNS02
R Q
2 hvor R , R', R" og Q har den ovenfor angivne betydning, og 1» 5 * og R har den for den almene formel 1' angivne betyd ning, ved hydrogenolyse, og samtidig quinolylgruppen hydrogeneres til den tilsvarende 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl- 2 gruppe, og, når R betegner alkyl, estergruppen i piperi-dinringens 2-stilling hydrolyseres.
10
Den foreliggende opfindelse muliggør et farmaceutisk præparat, som indeholder en antithrombotisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen I og en farmaceutisk acceptabel adjuvans.
15
Den foreliggende opfindelse angår således fremstilling 2
af en klasse af N -arylsulfonyl-L-argininamider med den almene formel I
HN\
C - N - CH 0 CH 0 CH„CHCOR I
/ I 2 2 2|
Η N
Π2 H HNSO- I 2
Ar
COOH
V\ ! ! hvor R betegner -N >-R , hvor R betegner hydrogen eller alkyl med 1-5, fortrinsvis 1-3, carbonatomer, og Ar be-
5 DK 152495B
tegner l,2,3,4-tetrahydro-8-guinolyl, eventuelt substitueret mindst én gang (fortrinsvis én eller to) med alkyl med 1-5, fortrinsvis 1-3, carbonatomer.
Typiske eksempler på de her omhandlede forbindelser er f.eks.: 5 2 1-[N -(l,2,3,4-tetrahydro-8-guinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4--methyl-2-piperidincarboxylsyre, 1- [N^-(l,2,3,4-tetrahydro-8-guinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4--ethyl-2-piperidincarboxylsyre, 10 1-[N^-(3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-guinolinsulfonyl)-L- -arginy1J-4-methy1-2-piperidincarboxylsyre, 2 '-[N -(3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-guinolinsulfonyl)-L- -arginy1]-4-ethyl-2-piperidincarboxylsyre, 2 !-[N -(3-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-guinolinsulfonyl)-L- 15 -arginy1]-4-methyl-2-piperidincarboxylsyre, 2 1-[N -(3-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-guinolinsulfonyl)-L- -arginyl]-4-ethyl-2-piperidincarboxylsyre og 2 (2R,4R)-1-[N -(3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-guinolinsulfonyl)--L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylsyre.
20
Blandt de her omhandlede forbindelser foretrækkes sådanne, hvor R betegner (2R,4R)-4-alkyl-2-carboxy-l-piperidino, hvorhos alkyl indeholder 1-5 carbonatomer, og Ar betegner 3-alkyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-guinolyl, hvor alkyl indeholder 25 ' - 3 carbonatomer.
Til fremstilling af de her omhandlede forbindelser kan anvendes forskellige fremgangsmåder, afhængig af de særlige udgangsmaterialer og/eller mellemprodukter, der anvendes. Disse 30 forbindelser kan med held fremstilles ad syntetisk vej, som er skitseret nedenfor.
HN.
% C - N - CHoCH„CHoCHC00B II *-> / I 222, V H NH2
6 DK 1S2495B
HN.
%
C - N - CH0CH„CH0 CHCOOH III
/ I Z Δ Z, HN I , . '
i R HN
R' I
R R"' COOR2 y~\ i + HN YR IV -> BHX P™2 C - N - CHoCH~CHoCHC0li Vr1 V -> / i 2 2 2, \_/ =? R” m R· 1 R R' f' COOR2
HN
XC - N - CH „ CH „ CHCHCON )— R1 . QS02X VI* / i 2 Z 2 i \_/ VI -^ ™ R* * NH2 I ^ R' COOR2 HN \__
^5“ ' \ I
C - N - CH_CH_CH0CHCON >—R^ VIII -> y I 2 2 2j χ_/
HN' * . I
1 R 1 HNS°2 R '
R Q
HNV
C - N - CHoCHoCHoCHC0R / I 222,
Η N
2 H HNSO- I
I 2
Ar formlerne ovenfor har R, Ar og R^ de ovenfor angivne betydningerr X betegner halogen, R*1' betegner en beskyttelsesgruppe for α-aminogruppen såsom benzyloxycarbonyl eller tert.butoxycarbonyl, R' og R" udvælges blandt
7 DK 152495B
gruppen bestående af hydrogen og beskyttelsesgrupper for guanidinogruppen såsom nitro, tosyl, trityl, oxycarbonyl, og mindst det ene af symbolerne R' og R'1 betegner en o beskyttelsesgruppe for guanidinogruppen, R betegner hydro-5 gen, lavere alkyl med normalt 1-10 carbonatomer såsom methyl eller ethyl eller aralkyl med normalt 7-15 carbonatomer såsom benzyl eller phenethyl, og Q betegner 8-quinolyl, som eventuelt er substitueret mindst én gang med C^^-alkyl, som svarer til Ar.
10 1jernelsen af nitrogruppen og oxycarbonylgruppen, f.eks. benzyloxycarbonyl-siler p-nitrobenzyloxycarbonyl, som beskyttelsesgrupper for guanidinogruppen samt fjernelsen af aralkylgruppen som en alkoholgruppe i estergruppen opnås let 25 ved hydrogenolysen.
Hydrogenolysen og hydrogeneringen udføres sideløbende i et over for reaktionen inert opløsningsmiddel, f.eks. alkoholer såsom methanol eller ethanol eller ethere såsom 2q t-etrahydrofuran eller dioxan, i nærværelse af en hydrogen-aKtiverende katalysator, f.eks. Raney-nikkél, kobalt-eller ædelmetalkatalysator såsom palladium, platin, ruthenium eller rhodium, fortrinsvis en ædelmetalkatalysator, i en hydrogenatmosfære ved en temperatur på 0 - 200°C, fortrins-25 vis 30 - 150°C. Reaktionstiden varierer med katalysatoren, hydrogentrykket og reaktionstemperaturen og ligger generelt i området fra 30 minutter til 120 timer.
2
Hydrogentrykket ligger generelt i området fra 1 til 200 kg/cm , 2q fortrinsvis i området 1-100 kg/cm . Det er nødvendigt at fortsætte hydrogenolysen og hydrogeneringen, indtil der er absorberet en støkiometrisk mængde hydrogen.
Reaktionen accelereres ved tilsætning af en organisk syre, 25 f.eks. eddikesyre eller propionsyre, eller en uorganisk syre, f.eks. saltsyre. Den organiske syre, f.eks. eddikesyre, kan også anvendes alene som opløsningsmiddel.
8
DK 152495B
Hydrolysen kan udføres på et vilkårligt tidspunkt, dvs.
før, under eller efter hydrogenolysen og hydrogeneringen.
2
Hydrolysen af estergruppen, hvor R betegner alkyl eller aralkyl (kun i tilfælde, hvor hydrolysen udføres før 5 hydrogenolysen og hydrogeneringen), udføres ved den konventionelle fremgangsmåde, hvor der anvendes en syre såsom en mineralsyre, f.eks. saltsyre eller svovlsyre, eller en base såsom en uorganisk base, f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, bariumhydroxid eller kaliumcarbonat.
10
Alkalisk hydrolyse udføres normalt i vand eller et inert organisk opløsningsmiddel, der indeholder vand, f.eks. alkoholer, tetrahydrofuran eller dioxan, ved en temperatur fra 20 til 150°c. Reaktionstiden varierer med reaktionsbetingel-15 serne og ligger normalt i området fra 5 minutter til 20 timer.
Syrehydrolysen udføres i vand alene eller i et inert organisk opløsningsmiddel, der indeholder vand, f.eks. alkoholer, tetrahydrofuran eller dioxan, ved en temperatur i området 20 20 til 150°C i en periode på fra 30 minutter til 50 timer.
På samme måde fremstilles forbindelser med den almene formel I, hvor R betegner (2R,4R)-4-alkyl-2-carboxy-l-piperi- 2 dino, dvs. (2R,4R)-1-(N -arylsulfonyl-L-arginyl)-4-alkyl-25 -2-piperidincarboxylsyre med den almene formel 1'
m H fOOH
“V 1 «r\_ i.
C - N - CH-CH-CH-CHCON afe>- R1 1' X 2 2 2t \_7 H2N HNSO, I ^
Ar hvor Ar har den for den almene formel I angivne betydning, R betegner C-^^-alkyl, og ± betegner et asymmetrisk car- 9 DK 152495 B ' bonatom, ved, at guanidinobeskyttelsesgruppen eller -grup-2 perne og, når R betegner aralkyl, også denne aralkylgrup- G 2 pe fjernes fra et N -substitueret-N -quinolinsulfonyl-L--argininamid med den almene formel VIII1 _ COOR2 hn.^ £1 C - N - CHLCH-CH^CHCON »—R1* VIII ’ / j 2 2 2| \—f R' ' HNSCL· I I 2
»' Q
2
hvor R , R', R" og Q har den for den almene formel VIII
5 1' angivne betydning, og * og R har den for den almene formel 1' angivne betydning, ved hydrogenolyse, og samtidig guinolylgruppen hydrogeneres til den tilsvarende 1,2,3,4--tetrahydroquinolylgruppe, og, når R betegner alkyl, estergruppen i piperidinringens 2-stilling hydrolyseres.
^ Reaktionen kan udføres ved de ovenfor beskrevne betingelser til fremstilling af forbindelsen med den almene formel T .
G 2 1- (N -substituerede-N -quinolinsulfonyl-L-arginyl)-2-piperi- ^ 2 15 dincarboxylsyrer eller 1-(N-substituerede-N -quinolinsulfonyl- -L-arginyl)-2-piperidincarboxylater VIII og VIII' kan fremstilles G 2 ved at kondensere en N -substitueret-N -substitueret L-arginin G 2 III (N -substituenten er generelt nitro eller acyl, og N - -substituenten er en beskyttelsesgruppe for aminogruppen såsom 20 benzyloxycarbonyl eller tert.butoxycarbonyl) eller et reaktivt derivat deraf såsom et syrehalogenid, syreazid, aktiveret ester eller blandet kulsyreanhydrid, og et tilsvarende amino- syrederivat IV eller et reaktivt derivat deraf såsom et mono- eller disilylderivat og, om nødvendigt, i nærværelse 25 af et kondensationsmiddel såsom et carbodiimid, selektivt 2 G 2 fjerne N -substituenten alene i et N -substitueret-N -substitueret L-argininamid V ved katalytisk hydrogenolyse eller G i acidolyse, og derpå kondensere det således vundne N -substi-tuerede-L-argininamid VI med et quinolinsulfonylhalogenid VII,
10 DK 152495 B
fortrinsvis et chlorid, i nærværelse af en base i et opløsningsmiddel .
2
Quinolyldelen af N -quinolinsulfonyl-L-argininamidet X kan 5 hydrogeneres til den tilsvarende 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl-q-r-jppe. Denne fremgangsmåde kan belyses som følger:
HN. K
^ »
C - N - CH0CH0 CH_ CHCOOH II
c* Δ Z t 10 H2N NH2 + QS02X VII —>
TTliT H
15 ^ C - N - CH9CH7CH,CHCOOH IX
X z z
H.N. I
z HNSO- I 2
Q
«n COOR2 z.0 x + HN Vr1 IV > o c ιΐΛτ H C00r2 V I !
C - N - CH2CH2CH2CHCO-N V-R·1· X
H2N X HNSO, W
I 2
Q
30
HN. H
% i - N - CH-CHoCHoCHC0R / Z Z Z1
H
a2 HNS0o I
i 2 35 ^ 1 2 I formlerne ovenfor har R, R , R , Q, Ar og X den ovenfor angivne betydning.
2
u DK 152495B
N -Quinolinsulfonyl-L-argininamidet X fremstilles ved at 2 kondensere en N -quinolinsulfonyl-L-arginin IX eller et reaktivt derivat deraf såsom et syrehalogenid, syreazid, en aktiveret ester (f.eks. p-nitrophenylester), eller et 5 blandet kulsyreanhydrid og et tilsvarende aminosyrederivat IV eller et reaktivt derivat deraf såsom et mono- eller disilylderivat og, om nødvendigt, i nærværelse af et kondensationsmiddel såsom et carbodiimid, f.eks. 1,3-dicyclohexyl-carbodiimid.
10
Det er ofte mere hensigtsmæssigt og praktisk at anvende 2 det reaktive derivat af N -quinolylsulfonyl-L-argininen IX i form af den opløsning, hvori de er fremstillet. De betingelser, hvorunder kondensationen udføres, vil i hvert 15 tilfælde være indlysende for fagmanden.
2 N -Quinolinsulfonyl-L-argininen IX kan fremstilles ved kondensation af L-argininen II med en i det væsentlige ækvimo-iær mængde af et quinolinsulfonylhalogenid VII, fortrinsvis 20 et chlorid, i nærværelse af en base i et opløsningsmiddel.
De således vundne N -arylsulfonyl-L-argininamider I eller Τ' isoleres og renses på konventionelle måder. De isoleres f.eks. ved frafiltrering af katalysatoren efterfulgt af af-25 dampning af opløsningsmidlet og derpå rensning ved triturering eller omkrystallisation af et egnet opløsningsmiddel såsom diethylether-tetrahydrofuran, diethylether-methanol eller vand-methanol, eller de kan chromatograferes på silicagel eller aluminiumoxid.
30 2
De her omhandlede N -arylsulfonyl-L-argininamider I og 1' danner syreadditionssalte med en række uorganiske og organiske syrer. De danner også salte med en lang række uorganiske og organiske baser.
35
Produkterne af de ovenfor beskrevne reaktioner kan isoleres i den fri form eller i form af salte. Produktet kan desuden fremstilles som farmaceutisk tolerable syreadditionssalte ved omsætning af en af de frie baser med en syre såsom saltsyre, brom-
12 DK 152495 B
brintesyre, iodbrintesyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphor _.yre, eddikesyre,. citronsyre,, maleinsyre, ravsyre, mælkesyre, vinsyre, gluconsyre, benzoesyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.
5 Produktet kan på lignende måde fremstilles som farmaceutisk tolerable salte ved at omsætte en af de fri carboxylsyrer med en base såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, ammoniumhydroxid, triethylamin, procain, dibenzylamin, 1-ephenamin, N,N'-dibenzylethylendiamin eller N-ethylpiperidin.
10 På lignende måde resulterer behandlingen af saltene med en base eller syre i dannelsen af det fri amid.
2
De her omhandlede N -arylsulfonyl-L-argininamider og 15 saltene deraf karakteriseres som angivet ovenfor ved deres særdeles høje specifikke inhiberende virkning i pattedyr mod thrombin samt deres væsentlige mangel på toxicitet, og disse forbindelser er derfor nyttige til bestemmelsen af thrombin i blod som diagnostisk reagens og/eller til 20 medicinsk behandling eller forebyggelse af thrombosis.
De her omhandlede forbindelser er også nyttige som inhibitor for blodpladeaggregationen.
2 25 De her omhandlede N -arylsulfonyl-L-argininamiders antithrom- botiske virkning sammenlignes med virkningen af det kendte 2 antithrombotiske middel N -(p-tolylsulfonyl)-L-argininmethyl-ester ved bestemmelse af fibrinogenkoagulationstiden. Målingen af fibrinogenkoagulationstiden udføres som følger: 30
En 0,8 ml alikvot af en fibrinogenopløsning, der er fremstillet ved at opløse 150 mg bovint fibrinogen (Cohn fraktion I) leveret af Armour Inc. i 40 ml borat-saltpuffer (pH-værdi 7,4), blandes med 0,1 ml af en borat-saltpuffer, pH-værdi 7,4, 35 (kontrol) eller en prøveopløsning i samme puffer, og 0,1 ml af en thrombinopløsning (5 enheder/ml) leveret af Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. sættes til opløsningerne i et isbad.
13 DK 152495B
Straks efter blandingen overføres reaktionsblandingen fra isbadet til et bad, der holdes ved 25°C. Koagulationstiderne regnes som perioden mellem den tid, hvor overførslen til 25°C-badet sker, og den tid, hvor den første tilsynekomst af 5 fibrintråde sker. I de tilfælde, hvor der ikke tilsættes nogen medikamentprøve, er koagulationstiden 50 - 55 sekunder.
Forsøgsresultaterne er sammensat i tabel I. Udtrykket "koncentration krævet for at forlænge koagulationstiden med 10 en faktor to" er den koncentration af en aktiv bestanddel, der kræves for at forlænge den normale koagulationstid på 5C - 55 sekunder til 100 - 110 sekunder.
DK 152495 B
14
-P kS’S’mS’kKK’mS’ WMMCaBKK
<4 i—li—li—t Η Η Η Η Η Η Η H i-) Η Η H i—I H
φ - i§ O I •POO+J'dO-P'd'Otfl ra +J ·Ρ +J -P Ό 13 É1 o*1 inH-sj m h lo cn f cn to ιο H -a* o <n , rj n s K ^ S s k s k. v * * ·*> -· *» ** ** —»to r·** vo r*** r*- lo γ·*- [--- - i
% o 100 00 o o lo o 00 O I
tø oj r-^ cn co cn o cn 00 cn lo oa ao : -p vOCOOCOOHOCNOHOCO· AJ H 1—)H Hi—) 1—IHr-1·—I t-)H i—)j φ ;
Qj^H » ·>·. - ·.*.*·> - - - , COtøl O O O O O OOOO O ID £ 1 m g co 00 o æ co co 00 10 co co ·, ridBo ro -a< ro γογογογο roro -o*: H— ro Hro H ro h ro Η æ H ro Hi
"” 1 1 I
CN CO CN H CN (J) CN O CO O CO CO i ID cold LO LO CN LO ^ O O O CO; h, k* h. K W < * * * ^ - 20 O O O O OOOO O O o; i-l 1—t —1 HH HHHH HH H' •P i
<D
£ +>
Cn φ ro æro COro ηγογογο æro O
Φ tj H æH CTlH OH H CO CN Γ0 sf Μ β a .. - ' - - - - *· ' (ΰ ø r- or^ or·' Γ'Γ^Γ-Γ' r~~ r- ffl 1¾ ··
0) · -P
m -P 01 .
>1 TO Stø H HH HH Ο H CO LO O ID H
i—1 tø G) ro ol (Ο ΟΓΟ ID ro CN H CN H H
(0 φ Ό CJ - «. «. ' ' ' - " -
G > Q) rtf <a« «Φ »tf >J -i ID LO LD ID
rt; ®l S LO id ID LDLD LDLDLD1D LDLD LO
<u (d .
Αί A! MM Μ MMM
MM φ φ Φ 0) ω g) Η -Η β >> > > > >
ΜΦΜ Η Η Η Η Η H
•i &«i s. s, s s, a a •s ——r---— EH 1 I Μ I ti ni æ o (d Φ Μ M MN H g -P x S oa β -P t n β
φ tø ίβ (β Φ M
o φ o t! o lo 00 g
β Ό Μ A! H -P »tf O CN 00 LO O
OO-PA! - - “ - - *·: A! ' Ή Φ (fl Φ ^ O O O H 10 o β tn β «η g β O ra β O 3.
Φ -η φ g η β ^ OP >ΗΡ φ" -- to 33 Ο <3 Β · i
« 'di P5 o i J " ' = = = I
o o u 'Nzr U CQ j ( ®i' i u—s
CN I
tu æ 1
Hn iS ro ro ro in
K ffi W U
►o O U U \ ø _/ \ ^ ro ——^ ^ro ζ \ HJ^ ^ s w s w o-/ s w \ ^ * \ f M i
/\ O- O- O" yi O" O" I
0 Hm wm ;
M_[_ O
Φ ‘ > · i -atø HCN cd ^ptoo Μ β PL| '
is DK 152495 B
3 /% /> »** Λ Λ <*\ »'“'* »"Ν Λ u »««««μμμεμμμ®««««« +3 ΗγΗΗι—iHHt—ΙΗιΗτΗγΜϊ—ΙΗϊ—IHrSH«-1 V »W* W w W Νμι* Sw' W S·»* W 'I' >«✓ ^ '*>-«' w 'Ί-' o, H 'g •dO'd'a'd'd+J'd'd+J'a'd'd'd'd-P'd'd m O Di
I CO Dl lid'ili)rl^m(N5finN^IOrl>iinrl'J
<y ø w h*»·»**·»*·**«*«·****** gUio νΟΓ^Ι^νΟΓ'Γ'νΰΓ'Γ^ΙΟΓ^Γ^^ΟΓ^Γ'νΟΓ^Γ' g ^ i 00000 0000000
CMOOCMCOCMCOCMOOCMCOCMCO
+J O ro o ro o ro o roO ro o ro
l> 1—I H H HH HH 1—1 pH HH H
(D _j Q, ^ 1 »> * * ·» * ** ·* ** * * * *
WM a O O O O O O O O O O O O
CQ R 00 OOO OCO OCO OCX) 00 o
CgS-o ro 'd’ro ^ (O <φ ro 'i co mP »tf ^P
hw ro h ro ri ro h ro H ro H ro H
ο cn cm h co 000 H cn cn cm o σι olo ^p o ro o 10 o 00 o g K *» *, *. ·* k> k> ^ ^ *»*· ^ o 00 00 o 10 ino 00 o
(—I i—li—I i—li—I i—li—I i—li—I i—li—I i—I
μ H4_> ro ro ro σι ro γοη coro roro ·3* tn a> o) oh Hro 00 cm σι - o h en mirt m - · -*· **· - · *· » ** ^ β o O Ρ» c«· r·» r·· Γ" r^O O P* o Φ 3 CQ fri m ·· +) o)+)cn cm cm h oin i^in cn cm cx)h o s, tn μ <* Hro cm Η οσι o ^ M ro o HMQ) o * ** * ·*** * * ** ** ·* ** ^
(tjojrO ro o if lo lo 10 in o ro ^p ^P
(3>a) ld lo lo m m 00 m m 010 10
C St S
- U
1 0 SS jq μ μ μ μ φ σΐ 5 IB S 8 φ g g μ μ ^ •ri C > > > > > Hil
ωδμ Η H H H H S BO
>, & Φ 3 3 3 3 3 fri 0) Æ Dl Dl A A A c® A Η I I il I Ό) 3 fB 0 3 0) M M KM H g
μ M . 3 CM
c μοβ φ μ 3 3 φ μ υα) 0Ό Or, β·σμ^·Ημ3ο o cm ο ο μ ,μ 3. ^p ^ 0 lv*.ma)in3^' - - ' β σι β μ -- 0 0 o
β ο ω β o S
<ϋ ·η <u (Β ·η β Q
ο 4-ΐ > η μ φ μ ______ ο β ro æ ro ο g κ ^ Π" ‘ 1-ν 5-9 ' ' |Ό s^»· i υ—& υ 1 μ CM I 2
π W I
υ lo ro g, ro m ίΒ ro m R W cm U ffi ^
Hm H H x °V " Βΐ 3Q“w“Q“iHæ Μ_Β )=c_” I j \ * O- O" O- O- iJ~ js
g CN
S « * Φ s •S. . r- co σ\ o h cn μ μ η η η Οι β
16 DK 1S2495 B
Den koncentration, der kræves for at forlænge koagulationstiden med en faktor 2, er for det kendte antithrombotiske 2 middel, N -(p-tolylsulfonyl)-L-argininmethylester, 1100 yuM. Inhibitorerne er vist i tabel I ved angivelse af R og Ar 5 i formlen I og additionsdelen.
Når en opløsning, der indeholder et af de her omhandlede 2 N -arylsulfonyl-L-argininamider, administreres intravenøst til dyrelegemer, opretholdes en høj antithrombotisk virk-ning i det cirkulerende blod i fra én til tre timer.
Halveringstiden for de her omhandlede antithrombotiske forbindelser i cirkulerende blod viser sig at være ca.
60 minutter; de fysiologiske betingelser hos værtsdyrene (rotter, kaniner, hunde og chimpanser) opretholdes godt.
Den eksperimentelle reduktion af fibrinogen i dyrene bevirket af infusion af thrombin styres tilfredsstillende ved simultan infusion af forbindelserne fremstillet ifølge den den foreliggende opfindelse.
20
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser endvidere en virkning i den arterielle thrombosemodel fremkaldt ved hjælp af eddikesyre i kaniner, som er højere end den virkning, der udvises af beslægtede forbindelser beskrevet i dansk patentansøgning nr. 263/78, 2 5 i hvilke guinolylgruppen ikke er hydrogeneret.
Forsøgsmetode
De bilaterale carotidarterier hos hankaniner med en vægt 30 på 2,6 - 2,9 kg blev forsigtigt blotlagt fra det omgivende væv i en længde på mindst 20 mm. De blotlagte arterier blev i en kapsel omgivet med absorberende bomuld. Den absorberende bomuld blev derefter gennemvædet tilstrækkeligt ^ med 90%'s eddikesyre. 3 timer efter gennemvædningen blev arteriesegmenterne skåret bort mindst 5 mm fra begge ender af kapslen, åbnet i længderetningen og derefter ved hjælp af nåle anbragt på en lille plade. Graden af thrombedannel-se blev observeret under et mikroskop og klassificeret ud
17 DK 152495B
fra den procentuelle del af det thrombeoptagende areal i forhold til det totale areal af karvæggen, der var beskadiget af eddikesyre, idet klassificeringen skete på følgende måde; over 70%: stor thrombe, 31 - 69%: mellemstor 5 thrombe, mindre end 30%: lille thrombe og 0%: ingen thrombe.
En sur opløsning af testforbindelserne solubiliseret ved dråbevis tilsætning af IN HCl blev givet oralt til kani-10 ner, der havde fastet i 2 dage, og 30 minutter derefter blev carotidarterierne behandlet med eddikesyren.
Forbindelserne blev opløst i fysiologisk saltvandsopløsning og indgivet ved kontinuerlig intravenøs infusion 5 minut-15 ter før eddikesyrebehandlingen. Resultaterne er vist i tabellerne II og III. I tabel II sammenlignes forbindelsen I fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen med forbindelsen II, der er kendt fra dansk patentansøgning nr. 263/78. I tabel III sammenlignes forbindelserne 1 og 2, 20 der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, med forbindelserne 3-6, der også er kendt fra dansk patentansøgning nr. 263/78.
TABEL II
COOH
Nh^cnh_(ch } -ch-CO-N Vch.
1 < 23 ÅHS02 ^ 3
0CtH
XI ^ίΟ!2) 3-CH-CO-<|SgOcH3 NH2 NHS02's^?y<55^0CH3
18 DK 152495 B
Forbindelse Dosis (yug/kg/min.) Antal Størrelse af kaniner thrombe
0 S M L I
I 1 502260 3 5 0 1 2 4 3 II 94 5 0 4 2 4 0 188 4 0 0 0 6 2
Kontrol 0 44 8562130 O: Okklusiv, S: Stor, M: Mellemstor, L: Lille, I: Ingen
TABEL III
COOH
NH^C“ NIICH 2CH 2CH 2CHCO“\3’ CH3 NHS02 Ar
Forbin- Ar Dosis Antal Størrelse af del se (mg/kg) kaniner thrombe
nr. 0 S M L I
1 10 3 1 4 2 3 0 UULch3 40 5 0 1 2 7 0 2** 10 5 0 2 4 4 0 40 5 0 0 2 6 2 3 00 40 5 1 6 2 1 0 4 CjObi 40 5 0 8 2 0 0 5 ί^00Π3 40 5 1 6 3 0 0 k^A)CH2CH2CH(CH3) 2
19 DK 152495 B
6 XXX) 40 5 15310 7 Kontrol 0 44 8 56 21 30 5 * O: Okklusiv, S: Stor, M: Mellemstor, L: Lille, I: Ingen ** (2R,4R), 4-methyl-2-piperidincarboxylsyre blev anvendt i carboxamiddelen.
Som det fremgår af tabel II, var forbindelse 1 virksom i 10 en dosis på 1 ^ug/kg/min., medens der krævedes en dosis på 94 ^ug/kg/min. af forbindelse II til at forhindre den eksperimentelle thrombose. Som vist i tabel III udviste de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede derivater en bedre præventiv virkning på thrombedannelsen i et 15 dosisniveau på 10 eller 40 mg/kg. Stereoisomeren med (2R,4R)-4-methyl-2-piperidincarboxylsyre i carboxamiddelen var mere virksom end blandingen af fire stereoisomerer, idet den nævnte isomer viste en tydeligere virkning ved 10 mg/kg end blandingen af isomerer. De kendte forbindel-20 ser udviste mindre signifikante virkninger ved 40 mg/kg.
Den akutte toxicitet (LD.-n-værdier) bestemmes ved intravenøs
5U
administration af stoffer med formlen I til mus (hanmus, 20 g) og ligger i området fra ca. 100 til 500 mg pr.
25 kg legemsvægt.
2
De repræsentative LD^Q-værdier for 1-[N -(1,2,3,4-tetrahydro- -8-guinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxyl-2 syre, 1-[N -(3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinsulfonyl)- 2 30 -L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylsyre, 1-[N -(3-ethyl- -1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl- 2 -2-piperidincarboxylsyre, 1-[N -(1,2,3,4-tetrahydro-8- -quinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-ethyl-2-piperidincarboxyl- 2 syre og (2R,4R)-1-N -(3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-35 -quinolinsulfonyl)-L-arginyl-4-methyl-2-piperidincarboxylsyre er henholdsvis 191, 264, 322, 132 og 210 mg pr. kg.
20 DK 152495B
2 På den anden side er LD^g-værdierne for N -dansy1-N-butyl--L-argininamidet og N^-dansyl-N-methyl-N-butyl-L-arginin-amidet henholdsvis 10 og 5 milligram pr. kilogram.
De her fremstillede terapeutiske midler kan administreres til pattedyr, herunder mennesker, alene eller i kombination med farmaceutisk tolerable bærere, hvis andel bestemmes af forbindelsens opløselighed og kemiske natur, den valgte administrationsvej og farmaceutisk standardpraksis.
10
Forbindelserne kan f.eks. injiceres parenteralt, dvs. intramuskulært, intravenøst eller subkutant. Til parenteral administration kan forbindelserne anvendes i form af sterile opløsninger, der indeholder andre opløste stoffer, f.eks.
' tilstrækkelig salt eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk. Forbindelserne kan administreres oralt i form af tabletter, kapsler eller granuler, der indeholder egnede excipienser såsom stivelse, lactose eller hvidt sukker.
20
Forbindelserne kan administreres sublingualt i form af pastiller eller bolsjer, hvori hver aktive bestanddel blandes med sukker eller majssirup, aromastoffer og farvestoffer og derpå dehydratiseres tilstrækkeligt til at gøre 25 blandingen egnet til presning i en fast form. Forbindelserne kan administreres oralt i form af opløsninger, der kan indeholde farve- og aromastoffer. Læger fastsætter den dosis af de her omhandlede terapeutiske midler, som vil være bedst egnet til mennesker, og doserne varierer med 2q administrationsmåden og den valgte forbindelse. Desuden afhænger dosen af den patient, der behandles.
Når præparatet administreres oralt, kræves der en større mængde aktivt middel til at give samme virkning, som 25 bevirkes af en mindre mængde administreret parenteralt.
Den terapeutiske dosis er generelt 10-50 mg/kg aktiv bestanddel parenteralt og 10 - 500 mg/kg oralt pr. dag.
21
DK 152495B
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved følgende eksempler.
5 Eksempel 1.
G 2 A) Ethyl 1-[N -nitro-N -(tert.butoxycarbonyl)-L-arginyl]--4-methyl-2-piperidincarboxylat.
G 2 10 Til en omrørt opløsning af 28,3 g N -nitro-N -(tert.butoxy-carbonyl)-L-arginin i 450 ml tørt tetrahydrofuran sættes 9,0 g triethylamin og 12,2 g isobutylchlorformiat i den nævnte rækkefølge, medens temperaturen holdes ved -20°C.
Efter 10 minutter tilsættes 15,2 g ethyl 4-methyl-2-piperidin-15 carboxylat, og blandingen omrøres i 10 minutter ved -20°C.
Ved afslutningen af denne periode opvarmes reaktionsblandingen til stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen optages i 400 ml ethylacetat og vaskes med 200 ml vand, 100 ml 5%'s natriumbicarbonatopløsning, 100 ml 10%'s citron-20 syreopløsning og 200 ml vand i den nævnte rækkefølge. Ethyl-acetatopløsningen tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningen inddampes, hvorved fås 31,5 g (75 procent af det G 2 teoretiske) ethyl 1-[N -nitro-N -(tert.butoxycarbonyl)-L--arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylat i form af en sirup.
25 IR-Spektrum (KBr): 3300, 1730, 1680 cm n B) Ethyl 1-[N -nitro-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin-30 carboxylathydrochlorid.
G 2
Til en omrørt opløsning af 30 g ethyl 1-[N -nitro-N --(tert.butoxycarbonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin-carboxylat i 50 ml ethylacetat sættes ved 0°C 80 ml 22
DK 152495B
10%’s tørt hydrogenchlorid-ethylacetat. Efter 3 timer sættes 200 ml tørt ethylether til denne opløsning til udfældning af et viskøst olieagtigt produkt.
5 Dette filtreres og vaskes med tørt ethylether, hvorved fås G
ethyl 1-[N -nitro-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylat-hydrochlorid i form af et amorft fast stof.
G 2 C) Ethyl 1-[N -nitro-N -(3-methyl-8-quinolinsulfonyl)-L-10 -arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylat.
Q
Til en omrørt opløsning af 25 g ethyl 1-[N -nitro-L-arginyl]--4-methyl-2-piperidincarboxylathydrochlorid i 200 ml chloroform sættes ved 5°C 18,5 g triethylamin og 14,7 g 15 3-methyl-8-quinolinsulfonylchlorid i den nævnte rækkefølge, og omrøringen fortsættes i 3 timer ved stuetemperatur. Ved afslutningen af denne periode vaskes opløsningen to gange med 50 ml vand.
20 Chloroformopløsningen tørres over vandfrit natriumsulfat.
Efter afdampning af opløsningsmidlet chromatograferes remanensen på 50 g silicagel pakket i chloroform, vaskes med chloroform og elueres med 3S's methanol-chloroform.
Denne fraktion, der elueres med 3%'s methanol-chloroform, 25 inddampes, hvorved fås 32,1 g (91 procent af det teoretiske) ethyl 1-[NG-nitro-N^-(3-methyl-8-quinolinsulfonyl)-L--arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylat i form af et amorft fast stof. IR-Spektrum (KBr) : 3250, 1725 og 1640 cm-1.
G 2 30 D) 1-[N -Nitro-N -(3-methyl-8-quinolinsulfonyl)-L-arginyl]--4-methyl-2-piperidincarboxylsyre.
En opløsning af 30 g ethyl 1-[NG-nitro-N^-(3-methyl-8--quinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylat
23 DK 152495 B
i 100 ml ethanol og 100 ml IN natriumhydroxidopløsning omrøres i 24 timer ved stuetemperatur. Ved afslutningen af denne periode neutraliseres opløsningen med IN saltsyre og inddampes derpå til 70 ml.
5
Opløsningen indstilles til pH-værdi 11 med IN natriumhydroxidopløsning, vaskes tre gange med 100 ml ethylacetat, syrnes med IN saltsyre og ekstraheres derpå tre gange med 100 ml chloroform. De forenede chloroformopløsninger tørres 10 over vandfrit natriumsulfat og inddampes, hvorved fås 28,0 g (97 procent af det teoretiske) 1-[NG-nitro-N2--(3-methyl-8-quinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methy1-2--piperidincarboxylsyre i form af et amorft fast stof.
15 IR-Spektrum (KBr): 3300, 1720, 1630 cm \
Analyse:
Beregnet for c23H3iN7°7S: C 50,26 H 5,69 N 17,84 20 Fundet: C 50,00 H 5,50 N 17,49.
E) 1-[N2-(3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinsulfonyl)--L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylsyre.
25 Til en opløsning af 3,00 g 1-[NG-nitro-N2-(3-methyl-8- -quinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methy1-2-piperidincarboxvl-syre i 50 ml ethanol sættes 0,5 g palladiumsort og derpå rystes blandingen ved 100°C i 8 timer under ét hydrogentryk på 10 kg/cm . Ved afslutningen af denne periode filtreres 30 ethanolopløsningen til fjernelse af katalysatoren og inddampes, hvorved fås 2,50 g (90 procent af det teoretiske) 1-[N -(3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinsulfonyl)-L--arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylsyre i form af et amorft fast stof.
IR-Spektrum (KBr): 3400, 1620, 1460, 1380 cm 35 24
DK 152495B
NMR-Spektrum (CD3OD): δ(ppm, 100 MHz) * 6,5 t (IH), 7,1 d (IH), 7,4 d (IH).
Analyse: 5
Beregnet for C 54,31 H 7,13 N 16,52
Fundet: C 54,01 H 6,98 N 16,61.
10 Eksempel 2.
Fremstilling.
Ethyl (2R,4R)-4-methyl-2-piperidincarboxylat.
15 1. Fraktionering af trans- og cis-formerne af ethyl 4--methyl-2-piperidincarboxylat.
Trans- og cis-formerne af ethyl 4-methyl-2-piperidincarboxylat 20 fraktioneres ved destillation i vakuum. Trans-formen, kogepunkt 83 - 85°C/7 mm Hg, cis-formen, kogepunkt 107 - 108°C/5 mm Hg.
2. Optisk opspaltning af trans-formen.
25
Racemisk ethyl 4-methyl-2-piperidincarboxylat (trans-form) hydrolyseres ved kogning i et overskud af koncentreret saltsyre i 4 timer til dannelse af 4-methyl-2-piperidincarboxyl-syrehydrochlorid. En afsaltning af aminosyrehydrochloridet 30 udføres ved chromatografi under anvendelse af ionbytterhar-piks ("Diaion" ® SK-112 fremstillet af Mitsubishi Chemical Industries Limited) på H-form på den sædvanlige måde til dannelse af racemisk 4-methyl-2-piperidincarboxylsyre. Til en opløsning af 143,2 g af den racemiske aminosyre i 2900 ml 35 kogende 95%'s ethylalkohol sættes 150 g L-vinsyre. Efter afkøling isoleres det udfældede salt (145,9 g) ved filtrering. De rå krystaller omkrystalliseres af 1000 ml 90%'s
25 DK 152495B
ethylalkohol, hvorved fås (2R,4R)-4-methyl-2-piperidin-carboxylsyre-L-vinsyre/ smeltepunkt 183,9 - 185,0°C, [a]p6 = +4,4 (C = 10 i vand).
5 Analyse:
Beregnet for C^H^gNOg: C 45,05 H 6,53 N 4,77 Fundet: C 45,12 H 6,48 N 4,70.
10 Molekylets absolutte konfiguration bestemmes ved røntgenanalyse af en krystal, der er et l:l-kompleks af molekylet med L-vinsyre, Produktet chroma togr a fere s på 2000 ml "DiaionSK-112 ion-bytterharpiks pakket i vand, vaskes med vand og elueres med 3%'s ammoniumhydroxidopløsning. Den fraktion, der elueres 15 med 4%'s ammoniumhydroxidopløsning, inddampes til tørhed, hvorved fås 63,0 g (2R,4R)-4-methyl-2-piperidincarboxylsyre i form af pulverformede krystaller. Ved omkrystallisation af produktet af ethanol-vand fås den tilsvarende aminosyre, (2R,4R)-4*-methyl-2-piperidincarboxylsyre, smeltepunkt 275,0 -20 277,8°C, = “18,0 (C = 10 i 2N saltsyre).
Analyse:
Beregnet for C7H13N02: C 58,72 H 9,15 N 9,78 25 Fundet: C 58,80 H 9,09 N 9,71.
3. Fremstilling af ethyl (2R,4R)-4-methyl-2-piperidincarboxylat.
128,6 g thionylchlorid sættes dråbevis ved en temperatur under 30 30°C til en omrørt suspension af 51,6 g (2R,4R)-4-methyl-2- -piperidincarboxylsyre i 690 ml absolut ethylalkohol, og omrøringen fortsættes i 1 time ved stuetemperatur og derefter i 1 time under tilbagesvaling. Efter afdampning af opløsningsmidlet opløses remanensen i 5.00 ml benzen, vaskes med 100 ml 35 5%'s kaliumcarbonatopløsning og 200 ml mættet natriumchlorid- opløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Efter afdampning af benzenen destilleres remanensen i vakuum, hvorved 26
DK 152495B
fås 57,4 g ethyl (2R,4R)-4-methyl-2-piperidincarboylat, kogepunkt 83 - 85°C/7 mm Hg, [a]^2 = -24,0 (C = 5 i ethanol).
Analyse: 5
Beregnet for CgH17N02: C 63,13 H 10,00 N 8,18 Fundet: C 63,20 H 9,96 N 8,12.
C 2 A) Ethyl (2R,4R)-1-[N -nitro-N -(tert.butoxycarbonyl)-10 -L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylat.
G 2
Til en omrørt opløsning af 28,3 g N -nitro-N -(tert.-butoxycarbonyl)-L-arginin i 450 ml tørt tetrahydrofuran sættes 9,0 g triethylamin og 12,2 g isobutylchlorformiat i 15 den nævnte rækkefølge, medens temperaturen holdes ved -20°C. Efter 10 minutter tilsættes 15,2 g ethyl (2R,4R)-4-methyl--2-piperidincarboxylat, og blandingen omrøres i 10 minutter ved -20°C. Ved afslutningen af denne periode opvarmes reaktionsblandingen til stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes, 20 og remanensen optages i 400 ml ethylacetat og vaskes med 200 ml vand, 100 ml 5%'s natriumbicarbonatopløsning, 100 ml 10%'s citronsyreopløsning og 200 ml vand i den nævnte rækkefølge. Ethylacetatopløsningen tørres over vandfrit natriumsulfat.
25
Opløsningen inddampes, hvorved fås 31,3 g (74,5 procent af G 2 det teoretiske) ethyl (2R,4R)-1-[N -nitro-N -(tert.butoxycarbonyl) -L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylat i form af en sirup.
30 IR-Spektrum (KBr): 3300, 1730, 1680 cm B) Ethyl (2R,4R)-1-[NG-nitro-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin-carboxylathydrochlorid.
35
G
Til en omrørt opløsning af 30 g ethyl (2R,4R)-1-[N -nitro-2 -N -(tert.butoxycarbonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin-
DK 152495B
27 carboxylat i 50 ml ethylacetat sættes ved 0°C 80 ml 10%'s tørt hydrogenchlorid-ethylacetat. Efter 3 timer sættes 200 ml tørt ethylether til denne opløsning til udfældning af et viskøst olieagtigt produkt.
5
Dette frafiltreres og vaskes med tørt ethylether, hvorved fås ethyl (2R,4R)-1-[NG-nitro-L-arginyl]-4-methyl--2-piperidincarboxylathydrochlorid i form af et amorft fast stof.
10 C) Ethyl (2R,4R)-1- [NG-nitro-N^-(3-methyl-8-quinolin-sulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylat.
Q
Til en omrørt opløsning af 25 g ethyl (2R,4R)-1-(N -15 -nitro-L-arginyl)-4-methyl-2-piperidincarboxylathydro- chlorid i 200 ml chloroform sættes ved 5°C 18,5 g tri-, ethylamin og derpå 14,7 g 3-methyl-8-quinolinsulfonyl-chlorid, og omrøringen fortsættes i 3 timer ved stuetemperatur. Ved afslutningen af denne periode vaskes 20 opløsningen to gange med 50 ml vand.
Chloroformopløsningen tørres over vandfrit natriumsulfat.
Efter afdampning af opløsningsmidlet chromatograferes remanensen på 50 g silicagel pakket i chloroform, vaskes 25 med chloroform og elueres med 3%'s methanol-chloroform.
Den fraktion, der elueres med 3%'s methanol-chloroform, inddampes, hvorved fås 32,5 g (92,1 procent af det teoretiske) ethyl (2R,4R)-1-[NG-nitro-N^-(3-methyl-8-quinolin-sulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylat i form 30 af et amorft fast stof.
IR-Spektrum (KBr): 3250, 1725, 1640 cm-1.
G 2 D) (2R,4R)-1-[N -nitro-N -(3-methyl-8-quinolinsulfonyl)-35 -L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylsyre.
En opløsning af 30 g ethyl (2R, 4R)-1-[NG-nitro-N^-(3-methyl- 28
DK 152495B
-8-quinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin-carboxylat i 100 ml ethanol og 100 ml IN natriumhydroxidopløsning omrøres i 24 timer ved stuetemperatur. Ved afslutningen af denne periode neutraliseres opløsningen 5 med IN saltsyre og inddampes derpå til 70 ml.
Opløsningen indstilles til pH-værdi 11 med IN natriumhydroxidopløsning, vaskes med 100 ml ethylacetat og derpå med 100 ml chloroform og syrnes med IN saltsyre.
10
Det resulterende udfældede materiale frafiltreres og vaskes med 20 ml vand, hvorved fås 27 g (95%'s udbytte) (2R, 4R) -1-[NG-nitro-N^-(3-methyl-8-quinolinsulfonyl)-L--arginvl]-4-methyl-2-piperidincarboxylsyre, smeltepunkt 15 211 - 213°C.
IR-Spektrum (KBr): 3280, 1720, 1620 cm”^.
Analyse: 20
Beregnet for C23H3iN7°7S: C 50,26 H 5,69 N 17,84 Fundet: C 50,05 H 5,45 N 17,45.
E) (2R,4R)-1-[N^-(3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-quinolin-25 sulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylsyre.
Til en opløsning af 3,00 g (2R,4R)-l-[NG-nitro-N^-(3--methyl-8-quinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperi-dincarboxylsyre i 40 ml ethanol og 10 ml eddikesyre sæt-30 tes 0,3 g 5%'s palladium/kul, og derpå rystes blandingen ved 80°C i 4 timer under et hydrogentryk på 50 kg/cm^.
Ved afslutningen af denne periode filtreres opløsningen til fjernelse af katalysatoren og inddampes. 1
Den som remanens vundne viskøse olie rystes med en blanding af 30 ml chloroform og 30 ml mættet natriumbicarbonatopløs-ning. Chloroformlaget vaskes med 30 ml vand og inddampes.
DK 152495 B
29
De resulterende rå krystaller omkrystalliseres af ethanol, hvorved fås 2,6 g (94%'s udbytte) (2R,4R)-1-(N2-(3-methyl--1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4--methyl-2-piperidincarboxylsyre, smeltepunkt 188 - 191°C.
5 IR-Spektrum (KBr): 3400, 1620, 1460, 1380 cm NMR-Spektrum (CD3OD): 6 (ppm, 100 MHz) = 6,5 t (IH), 7,1 d (IH) , 7,4 d (IH) .
10
Analyse:
Beregnet for C23H3gNg03S: C 54,31 H 7,13 N 16,52 Fundet: C 54,05 H 6,94 N 16,65.
15
Eksempel 3.
(2R,4R)-1-(N2-(3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinsulfonyl)-20 -L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylsyre.
Ud fra ethyl (2R,4R)-l-[N^-nitro-N2-(3-methyl-8-quinolin-sulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2~piperidincarboxylat, som er fremstillet i eksempel 2-C, fremstilles ethyl (2R,4R)-1-25 -[N2-(3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinsulfonyl)-L- -arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylat ved en fremgangsmåde i analogi med den, der er beskrevet i eksempel 2-E.
En blanding af 5 g ethyl (2R,4R)-1-[N2-(3-methyl-l,2,3,4-30 -tetrahydro-8-quinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2--piperidincarboxylat, 50 ml ethanol og 50 ml IN vandig natriumhydroxidopløsning omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. Ved afslutningen af denne periode neutraliseres reaktionsblandingen med IN vandig saltsyreopløsning, og 35 derpå afdestilleres ethanol. Remanensen ekstraheres med 50 ml chloroform og vaskes med vand. Efter afdampning af opløsningsmidlet isoleres det resulterende udfældede

Claims (9)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N -arylsulfo-15 nyl-L-argininamider med den almene formel I «V ? C - N - CH2CH2CH2CHCOR EnW 1 T
2 HNSCL· 1
20 I Ar COOH hvor R betegner -N y—r\ hvor R1 betegner hydrogen eller C1_5~alkyl, og Ar belegner l,2,3,4-tetrahydro-8-quinolyl, 25 der eventuelt er substitueret mindst én gang med C^_^-alkyl, eller af en (2R,4R)-1-(Nz-arylsulfonyl-L-arginyl)-4-alkyl--2-piperidincarboxylsyre med den almene formel 1' H COOH HN , t C - N - CH0CH,CH,CHCON R1 1' / 2 2 2| ' H2N HNSO, i 2 Ar hvor Ar har den for den almene formel I angivne betydning, R betegner -alkyl, og X betegner et asymmetrisk car-bonatom, eller farmaceutisk tolerable salte deraf, kendetegnet ved, at
31 DK 152495 B 2 guanidinobeskyttelsesgruppen eller -grupperne og, når R betegner aralkyl, også denne aralkylgruppe fjernes fra et G 2 N -substitueret-N -quinolinsulfonyl-L-argininamid med den almene formel VIII ^ 1 C - N - CH„CH_CHnCHCONv )— R·1 VIII X" i 2 2 2, \_J ™ R'' HNS02 i 5 hvor R^har den ovenfor angivne betydning, R' og R" udvælges blandt hydrogen og beskyttelsesgrupper for guanidinogruppen, og mindst ét af symbolerne R' og r" betegner en beskyttelsesgruppe for guanidinogrup-2 pen, R betegner hydrogen, lavere alkyl eller aralkyl, og Q 10 betegner 8-quinolyl, der eventuelt er substitueret mindst én gang med C^_^-alkyl, som svarer til Ar, ved hydrogeno-lyse, og samtidig quinolylgruppen hydrogeneres til den til-svarende 1,2,3,4-tetrahydroquinolylgruppe, og, når R betegner alkyl, estergruppen i piperidinringens 2-stilling 15 hydrolyseres, eller guanidinobeskyttelsesgruppen eller -grupperne og, når R betegner aralkyl, også denne aral- G 2 kylgruppe fjernes fra en N -substitueret-N -quinolinsulfonyl-L-argininamid med den almene formel VIII' HN _ P0«2 \ i, C - N - CHoCH-,CH-CHC0N R VIII' / I 2 2 2. \_/ η V HNSOj *’ Q 2 hvor R , R", R" og Q har den ovenfor angivne betydning, og 1 · 20 & og R har den for den almene formel 1' angivne betyd ning, ved hydrogenolyse, og samtidig quinolylgruppen hydrogeneres til den tilsvarende 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl- 2 gruppe, og, når R betegner alkyl, estergruppen i piperidinringens 2-stilling hydrolyseres .
32 DK 152495 B
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvor R^ betegner C-^_3-alkyl, og Ar betegner 1,2,3,4--tetrahydro-8-quinolyl, som eventuelt er substitueret 5 mindst én gang med C-j^-alkyl. B. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvor R betegner (2R,4R)-4-alkyl-2-carboxy-l-piperidi-2q no, hvor alkyl indeholder 1-5 carbonatomer, og Ar betegner 1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolyl, som eventuelt er substitueret mindst én gang med C^_3-alkyl.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvor alkylgruppen i piperidinringens 4-stilling indeholder 1-3 carbonatomer, og Ar betegner 3-alkyl-1,2,3,4--tetrahydro-8-quinolyl, hvor alkyl indeholder 1-3 carbona tomer . 20
5. Fremgangsmåde ifølge krav 2, 2 - endetegnet ved, at der fremstilles 1-[N -(1,2,3,4- tetrahydro-8-quinolinsulfonyl) -L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin- 2 arboxylsyre, 1-[N -(1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinsulfonyl)- 2 -L-arginyl]-4-ethyl-2-piperidincarboxylsyre, 1-[N -(3- Λλ S -methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinsulfonyl)-L-arginyl]- 2 -4-methyl-2-piperidincarboxylsyre, 1-[N -(3-methyl-1,2,3,4- -tetrahydro-8-quinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-ethyl-2-piperi- 2 dincarboxylsyre, 1-[N -(3-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-quinolin- sulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylsyre eller 30 2 --[N -(3-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinsulfonyl)—L---rginyl]-4-ethyl-2-piperidincarboxylsyre.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 4, 25 kendetegnet ved, at der fremstilles (2R,4R)-1- -[N?-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinsulfonyl)-L-arginyl] -4-methyl-2-piperidincarboxylsyre .
DK364579A 1978-08-31 1979-08-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n2-arylsulfonyl-l-argininamider eller farmaceutisk tolerable salte deraf DK152495C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93871178 1978-08-31
US05/938,711 US4201863A (en) 1974-11-08 1978-08-31 N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US06/041,419 US4258192A (en) 1977-12-16 1979-05-22 N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4141979 1979-05-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK364579A DK364579A (da) 1980-03-01
DK152495B true DK152495B (da) 1988-03-07
DK152495C DK152495C (da) 1988-07-25

Family

ID=26718116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK364579A DK152495C (da) 1978-08-31 1979-08-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n2-arylsulfonyl-l-argininamider eller farmaceutisk tolerable salte deraf

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0008746B1 (da)
AU (1) AU520342B2 (da)
CA (1) CA1135698A (da)
CS (1) CS228119B2 (da)
DD (1) DD146600A5 (da)
DE (1) DE2963539D1 (da)
DK (1) DK152495C (da)
ES (1) ES483767A1 (da)
FI (1) FI66183C (da)
GR (1) GR64905B (da)
HU (1) HU179734B (da)
IE (1) IE48623B1 (da)
NO (1) NO151588C (da)
NZ (1) NZ191434A (da)
PH (1) PH15662A (da)
PL (1) PL121663B1 (da)
PT (1) PT70130A (da)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5993054A (ja) * 1982-11-18 1984-05-29 Asahi Chem Ind Co Ltd イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
JPS61112018A (ja) * 1984-11-06 1986-05-30 Mitsubishi Chem Ind Ltd 線溶増強剤
FR2689130B1 (fr) * 1992-03-30 1994-05-27 Synthelabo Derives de 1-[2 (arylsulfonylamino)ethyl-1-oxo] piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5585498A (en) * 1992-03-30 1996-12-17 Synthelabo Imidazole derivatives useful as synthetic intermediates
GB9209032D0 (en) * 1992-04-25 1992-06-10 Ciba Geigy Ag New peptide derivatives
JPH06219949A (ja) * 1993-01-25 1994-08-09 Mitsubishi Kasei Corp 抗トロンビン剤及びその製造方法
JPH06219948A (ja) * 1993-01-25 1994-08-09 Mitsubishi Kasei Corp 抗トロンビン剤及びその製造方法
FR2702220B1 (fr) * 1993-03-03 1995-05-12 Synthelabo Dédoublement enzymatique de dérivés de 4-alkyl-2-pipéridine-carboxylate et utilisation des composés obtenus, comme intermédiaires de synthèse.
DE69417087T2 (de) * 1993-04-22 1999-07-15 Mitsubishi Chemical Corp., Tokio/Tokyo Wässrige Arzneizubereitungen enthaltend Argatroban und Cyclodextrin oder Coffein
FR2710067B1 (fr) * 1993-09-14 1995-10-20 Synthelabo Procédé de préparation de 2-amino-5-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopentylpipéridine.
FR2710066B1 (fr) * 1993-09-14 1995-10-20 Synthelabo Dérivés de 1-[2-amino-5-[1-(triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]piperidine, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse.
FR2710061B1 (fr) * 1993-09-14 1995-12-29 Synthelabo Acides et chlorures d'acides 1,2,3, 4-tétrahydroquinoléine-8-sulfoniques, et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse.
SI0656348T1 (en) * 1993-12-03 2000-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Aceric acid derivatives as medicaments
FR2715566B1 (fr) * 1994-02-03 1996-03-08 Synthelabo Solutions aqueuses concentrées d'argatroban.
FR2718439B3 (fr) * 1994-04-12 1996-02-09 Synthelabo Dérivés de l'acide pipécolique, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse.
DE4424828A1 (de) * 1994-07-14 1996-01-18 Thomae Gmbh Dr K Neue substituierte Arylsulfonamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB9505538D0 (en) * 1995-03-18 1995-05-03 Ciba Geigy Ag New compounds
GB9508622D0 (en) * 1995-04-28 1995-06-14 Pfizer Ltd Therapeutic agants
FR2735469B1 (fr) * 1995-06-13 1997-07-11 Synthelabo N2-(arylsulfonyl)-l-arginylpiperidin-2-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2747676B1 (fr) * 1996-04-22 1998-06-05 Synthelabo Derives de [1-oxo-2-(sulfonylamino)ethyl] piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
US5840733A (en) * 1996-07-01 1998-11-24 Redcell, Canada, Inc. Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes
ES2166937T3 (es) * 1996-08-07 2002-05-01 Mitsubishi Chem Corp Metodo para preparar n2-arilsulfonil-l-argininamidas.
FR2804682B1 (fr) * 2000-02-09 2002-05-03 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation diastereoselective de piperidines fonctionnalisees en positions 2 et 4 utilisables comme intermediaires de synthese
JP2006096668A (ja) * 2002-11-08 2006-04-13 Ono Pharmaceut Co Ltd エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬
CN100427480C (zh) * 2006-11-10 2008-10-22 天津市炜杰科技有限公司 阿加曲班水合物的制备方法
US7915290B2 (en) 2008-02-29 2011-03-29 Baxter International Inc. Argatroban formulations and methods for making and using same
CN101914133B (zh) * 2008-03-07 2013-01-30 天津市炜杰科技有限公司 一种21(s)阿加曲班的定向合成方法
ITPD20080106A1 (it) 2008-04-07 2009-10-08 Lundbeck Pharmaceuticals Italy Spa Metodo di preparazione di argatroban monoidrato
EP2305646A1 (en) 2009-10-02 2011-04-06 Enantia, S.L. A process for the preparation of trans-(2R)-4-substituted-pipecolic acids and esters thereof, and intermediate compounds used therein
ITMI20110545A1 (it) 2011-04-04 2012-10-05 Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A Metodo per la preparazione di intermedi di processo per la sintesi di argatroban monoidrato
CN103570803B (zh) * 2012-08-30 2015-06-03 上海科胜药物研发有限公司 一种阿加曲班中间体的制备方法
CN104672132B (zh) * 2013-11-28 2017-06-16 四川科瑞德制药股份有限公司 阿加曲班中间体的合成方法
CN104098647B (zh) * 2014-06-24 2017-12-08 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 阿加曲班类似物及其制备方法和医药用途
CN106928199B (zh) * 2017-05-08 2020-06-09 安徽医学高等专科学校 一种嘧啶化合物的晶型c的制备方法和用途
CN109912570A (zh) * 2019-04-04 2019-06-21 天津药物研究院药业有限责任公司 一种阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK150521B (da) * 1977-01-19 1987-03-16 Mitsubishi Chem Ind Analogifremgangsmaade til fremstilling af n2-arylsulfonyl-l-argininamider eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK150521B (da) * 1977-01-19 1987-03-16 Mitsubishi Chem Ind Analogifremgangsmaade til fremstilling af n2-arylsulfonyl-l-argininamider eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Also Published As

Publication number Publication date
FI66183B (fi) 1984-05-31
NZ191434A (en) 1984-07-06
FI66183C (fi) 1984-09-10
CS228119B2 (en) 1984-05-14
DK152495C (da) 1988-07-25
HU179734B (en) 1982-12-28
EP0008746A1 (en) 1980-03-19
EP0008746B1 (en) 1982-08-11
PT70130A (en) 1979-09-01
PL121663B1 (en) 1982-05-31
DD146600A5 (de) 1981-02-18
NO151588C (no) 1985-05-08
CA1135698A (en) 1982-11-16
ES483767A1 (es) 1980-04-16
PH15662A (en) 1983-03-11
DK364579A (da) 1980-03-01
AU5048679A (en) 1980-03-06
DE2963539D1 (en) 1982-10-07
IE791565L (en) 1980-02-29
FI792637A7 (fi) 1980-03-01
NO792823L (no) 1980-03-03
GR64905B (en) 1980-06-07
IE48623B1 (en) 1985-03-20
PL218008A1 (da) 1980-05-05
AU520342B2 (en) 1982-01-28
NO151588B (no) 1985-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66183B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva n2-arylsulfonyl-l-argininamider och deras farmaceutiskt godtagbarasalter
US4258192A (en) N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
RU2028155C1 (ru) Способ торможения ретровирусных протеаз
US5852007A (en) Cysteine and serine protease inhibitors containing D-amino acid at the P2 position, methods of making same, and methods of using same
RU2097378C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ N-АЦИЛ- α -АМИНОКИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ПРОСТЫЕ ИЛИ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, АМИДЫ ИЛИ ГИДРАТЫ И КОМПОЗИЦИЯ ИНГИБИРУЮЩАЯ СВЯЗЫВАНИЕ АДГЕЗИВНЫХ ПРОТЕИНОВ С ТРОМБОЦИТАМИ И АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ
JP3022951B2 (ja) アロイル−ピペリジン誘導体
JPH0134987B2 (da)
AU8747598A (en) 3-amidinoaniline derivatives, activated blood coagulation factor x inhibitors, and intermediates for producing both
RU2396257C2 (ru) Производные 4-аминопиперидина
HU183652B (en) Process for preparing bicyclic compounds
DE69429328T2 (de) N-(3-piperidinylcarbonyl)-b-alanin derivate als paf-antagonisten
NO145379B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n2-arylsulfonyl-l-argininamider
JP3620644B2 (ja) アミノ酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤
KR940003297B1 (ko) 1,3,2-디옥사티오렌옥시드 유도체
US4201863A (en) N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2003066040A1 (en) Medicinal compositions containing gabapentin or pregabalin and n-type calcium channel antagonist
EP0869944A1 (en) N-ACYLPIPERIDINYLCARBONYLAMINOCARBOXYLIC ACIDS AND THEIR USE AS GLYCOPROTEIN IIB/IIa ANTAGONISTS AND FIBRINOGEN-BLOOD PLATELETS BINDING INHIBITORS
HUP0101482A2 (hu) Piperidinil- és N-amidino-piperidinil-származékok, alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO1997009066A1 (en) Fas LIGAND SOLUBILIZATION INHIBITOR
NZ228688A (en) Amides of cycloalkane-1,2-dicarboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof
IE56654B1 (en) A process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-alpha-carboxylic esters,and the use of the compounds thus obtainable for the synthesis of carboxyalkyldipeptides
SU1042615A3 (ru) Способ получени N @ -арил-сульфонил- @ -аргининамидов
US6903119B1 (en) Amino acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
FR2594831A1 (fr) Derives de proline, leur procede de preparation, composition pharmaceutique en comportant et procede d&#39;inhibition de l&#39;enzyme transformant l&#39;angiotensine
JP2002529449A (ja) 神経栄養性ジアミドおよびカルバメート剤

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired