DK152654B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af (dl)- eller (l)-5-(2-furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(furoyl)- eller 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3h-pyrrol-oe1,2-aaa-pyrrol-1-carboxylsyre - Google Patents

Description

DK 152654B

. 1

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte (dl)- eller (1)-5-(2-furoyl)-, 5-(2-the-noyl)-, 5-(3-furoyl)- eller 5-(3-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrol-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylsyrer med de almene formler: R 8 7 ' . ‘

*^ΓΊΐ Jl. ]!· COOH I--- C—C°°S

5 hvori X er oxygen eller svovl, R er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og er hydrogen, methyl, chlor eller brom, hvilken analogifremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

10 De omhandlede forbindelser udøver antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk virkning og er således nyttig ved behandlingen af inflammation, smerte og/eller pyrexi hos pattedyr som beskrevet nærmere i det følgende. De er også glatmuskelafslappelsesmidler, blodpladeaggregationsinhibitorer og fibrinolytiske midler. Forbindel-15 serne kan anvendes både profylaktisk og terapeutisk.

De hidtil ukendte forbindelser med formlerne (A1) og (B1) eksisterer som par af optiske isomere (eller enantiomorfe), dvs. en (dl) blanding. Den foreliggende opfindelse omfatter^imidlertid fremstil-20 ling af den 1-isomere forbindélse deraf, såvel som (dl) blandingerne deraf.

*

De hidtil ukendte (dl) forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ved hjælp af en fremgangsmåde, der kan illu-25 streres ved hjælp af følgende reaktionsskema:

2 DK 152654B

^COOCH, ^COOCH

Γ2 r = h (i CH + COOCH„ y ii _________

I ΈΧ^ (HD

CH„ 1 I V** , H2C'&2

OH (II)\V I

OH w (I) C00CH3 r cooch3 ΤΧ/-η3 * i

1 \ I

CH X * 1 I 2 \ h2c-ch2 CH0 (V) \ I (iv)

\ 1 \ OH

^ j oso2ch3 >. i X_^COOCH3 Rv_ .C00CH3

C00CH3 > N

L i_I

I 2 ,VI, <VII) ih2c

V

COOH R _ COOH

VY 2 <— Y“jf ^n^Vcoor

i_I f , i_I

(IX) (VIII) V RX_ 1 i 2 r1—i*· ji ji i

XN.-X^COORz --> \x^\C C00R

/ i—r» ° lj * / (XI) til / (xii) 0 ^-‘ (A) ίχ) 3 DK 152654Β

. R

ν.Λ ; -γ-,: - • Χ ;(Β) 1 2 hvori X, R og R har den ovenfor anførte betydning, og R er en lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, , isopropyl eller n-butyl.

Når den ovennævnte fremgangsmåde gennemføres til fremstilling af 5 forbindelsen med formlen' (IV), hvori R er hydrogen, omsættes ækvi-molære mængder af ethanolamin (i) og dimethyl-l,3-acetonedicarboxy= „ lat (II) ved en temperatur fra ca. 0°C til omkring stuetemperatur for let at danne en opløsning af vinylaminen med formlen (III), som derpå, fortrinsvis in situ, behandles i et egnet inaktivt organisk 10 opløsningsmiddel under vandfri betingelser med 2-bromacetaldehyd eller 2-chloracetaldehyd ved en temperatur fra ca. 40°C til ca. 100°C i et tidsrum fra ca. 30 minutter til ca. 16 timer. Egnede opløsningsmidler for denne,reaktion er de aprotiske opløsningsmidler, såsom acetonitril, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, chloroform, dichlor= 15 methan og lignende. Ved de foretrukne udførelsesformer gennemføres reaktionen i acetonitrilopløsning ved tilbagesvalingstemperatur i ca.

1 time. 2-brom-(chlor)-acetaldehydreagenserne er kendte forbindelser eller kan opnås ved pyrolyse af de tilsvarende diethylacetaler i nærværelse af oxalsyredihydrat.

20

Til fremstilling af forbindelserne med formlen (IV), hvori R er en fortrinsvis ligekædet lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, behandles en vandig blanding af ethanolamin (i) og dimethyl-1,3-acetone-dicarboxylat (II) med en forbindelse med formlen R^-C-CHgX, hvori X 25 er brom eller chlor, og R^ er en lavere alkylgruppe, fortrinsvis ligekædet med 1-4 carbonatomer, og især 1-bromacetone, l-brom-2-butanon, l-brom-2-pentanon og l-brom-2-hexanon ved en temperatur fra ca. 40°C til ca. 100°C i' et tidsrum fra ca. 30 minutter til ca. 16 timer. Ved den foretrukne udførelsesform gennemføres reaktionen ved 30

4 DK 152654B

en temperatur fra can -10°C til omkring stuetemperatur i fra 1 time •Z n til ca. 6 timer. R -C-C^X-reagenserne er kendte forbindelser.

Forestring af forbindelse (IV) med methansulfonylchlorid i nærværelse "af en tertiær amin, dvs. triethylamin, pyridin og lignende, eventuelt 5 i nærværelse af et coopløsningsmiddel, såsom dichlormethan, ved en temperatur fra ca. -10°C til omkring stuetemperatur i ca. .10 minutter til ca. 2 timer, giver det tilsvarende mesylat med formlen (V), som omdannes til den tilsvarende N-(2-iodethyl)-pyrrol med formlen (VI) ved reaktion med natriumiodid i acetonitrilopløsning, ved tilbage-svalingstemperatur i fra ca. 1 til ca. 10 timer.

Efter reaktion af iodethylforbindelser med formlen (VI) med natrium= 1 - hydrid i et egnet inaktivt organisk opløsningsmiddel, såsom dimethyl= formamid,fås dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-di= 15 carboxylat og de 6-alkylsubstituerede derivater deraf (VII). Denne ringslutning gennemføres under en inaktiv atmosfære, dvs. under en argon eller en nitrogenatmosfære ved temperaturer af størrelsesordenen fra ca. 15°C til ca. 40°C i et tidsrum fra ca. 15 minutter til ca. 4 timer. De bedste resultater opnås ved at gennemføre reaktionen

2D

ved stuetemperatur i ca. 3 minutter, når R er hydrogen.

. Forbindelserne med formlen (VII) kan alternativt fremstilles ved direkte ringslutning af mesylatet (V) med natriumhydrid i dimethylform= amidopløsning ved en temperatur fra ca. -10°C til omkring stuetem-25 ( peratur fra ca. 30 minutter til ca. 2 timer.

Basisk hydrolyse af en forbindelse med formlen (VII) med et alkali= metalhydroxid eller alkalimetalcarbonat, f.eks. natriumhydroxid, na= triumcarbonat, kaliumcarbonat og lignende i en vandig lavere alifa-30 tisk alkohol, f.eks. methanol eller ethanol ved en temperatur mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperaturen i fra ca. 4 til ca.

24 timer, giver den tilsvarende fri disyre med formlen (VIII), dvs.

1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og 6-alkyl-derivaterne deraf. Hydrolysen gennemføres fortrinsvis under anvendel-. 35 se af vandig methanolisk kaliumhydroxid ved tilbagesvalingstempera-turen i ca. 10 timer.

Carboxylsyregruppen i C-l-stillingen i forbindelsen (VIII) forestres derpå selektivt ved behandling med en lavere alifatisk alkohol, f.eks.

5 DK 152654 B

methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol og lignende,i nærværelse af hydrogenchlorid til fremstilling af den tilsvarende alkyl-l,2-di= hydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre med formlen (IX). Reaktionen gennemføres ved en temperatur fra ca. 0°C til 5 ca. 50°C, i fra ca. 1 til ca. 4 timer.

Decarboxylering af de monoforestrede.forbindelser (IX) til de tilsvarende forbindelser med formlen (X), de vigtigste mellemprodukter ved fremgangsmåden til opnåelse af forbindelserne ifølge den fore-10 liggende opfindelse,opnås ved at opvarme (IX) ved en forhøjet temperatur af størrelsesordenen fra ca. 230°C til ca. 280°C i et tidsrum, som er tilstrækkeligt til at få reaktionen til at forløbe til „ ende. Reaktionsforløbet kan følges ved omfanget af carbondioxidudvikling og tyndtlagskromatografisk analyse, idet decarboxyleringen almindeligvis er forløbet til ende i løbet af ca. 45 til ca. 90 minutter. Reaktionsproduktet, nemlig alkyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat og 6-alkylderivaterne deraf (X),kan renses n ved hjælp af kromatografiske metoder. Alternativt og specielt til decarboxyleringen af små portioner af forbindelse (IX) kan reaktions- nn produktet (X) destilleres direkte fra reaktionsbeholderen. Kondensation af en forbindelse (X) med et amid med formlerne CON(CH^)~ 25 - »HF1 eller Γ~ί ^X'/^CON(CH3)2 ^x^ hvori X og R^ har de ovenfor anførte betydninger, giver de tilsvaren-30 de alkyl-5-substitueret-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carb= oxylater med formlerne henholdsvis (XI) eller (XII).

Denne reaktion gennemføres i et inaktivt organisk aprotisk opløsningsmiddel og i nærværelse af phosphoroxychlorid ved tilbagesvalingstem-35 peratur i tidsrum fra ca. 1 til ca. 72 timer under en inaktiv atmosfære efterfulgt af yderligere tilbagesvaling i nærværelse af natrium= acetat i fra ca. 2 til ca. 10 timer. I stedet for phosphoroxychlorid kan der alternativt anvendes andre syrechlorider, såsom phosgen eller oxalylchlorid.

40

e DK152654B

Ved de foretrukne udførelsesformer gennemføres denne kondensation ved at sætte en opløsning af forbindelse (X) i et egnet opløsningsmiddel til en forud tilbagesvalet blanding af 1,1-2 molærækvivalenter'af både det ønskede amin og phosphoroxychlorid i det samme opløsnings-5 middel, tilbagesvale den således opnåede reaktionsblanding i fra ca. 2 til ca. 30 timer under en argonatmosfære og derpå hertil sætte fra ca. 3 til ca. 10 molærækvivalenter natriumacetat, efterfulgt af en yderligere tilbagesvalingsperiode fra ca. 4 til ca. 6 timer.

10 Passende opløsningsmidler til denne reaktion er de halogenerede hydro= carboner, såsom dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform, carbon= tetrachlorid og lignende, dimethoxyethan og tetrahydrofuran. Det foretrukne opløsningsmiddel er 1,2-dichlorethan.

/ 15 Repræsentative eksempler på N,N-dimethylamiderne, der kan anvendes, er: N, N-dimethylthiophen-2-carboxamid, N,N-dimethylf uran-2-carboxamid, N, N-dimethyl-3-methylthiophen-2-carboxamid, 20 N, N-dimethyl-4-methylthiophen-2-carboxamid, N,N-dimethyl-5-methylthiophen-2-carboxamid, N,N-dimethyl-4-chlorthiophen-2-carboxamid,· N,N-dimethyl-5-chlorthiophen-2~carboxamid, • N,N-dimethyl-3-bromthiophen-2-carboxamid, 25 N,N-dimethyl-5-bromthiophen-2-carboxamid, ζ ·, N,N-dimethyl-3-methylfuran-2-carboxamid, N,N-dimethyl-4-methylfuran-2-carboxamid, N,N-dimethyl-4-chlorfuran-2-carboxamid, N,N-dimethyl-3-chlorfuran-2-carboxamid, on N,N-dimethyl-4-bromf uran-2-carboxamid, N,N-dimethyl-5-bromfuran-2-carboxamid, N,N-dimethylthiophen-3-carboxamid og , .

N,N-dimethylf uran-3-carboxamid.

35

Disse amider kan fremstilles på sædvanlig måde ud fra de tilsvarende thiophen- eller furan-2-(3)-carboxylsyrer, dvs. ved omdannelse til syrechloriderne.efterfulgt af behandling med dimethylamin.

Ved alkalisk hydrolyse-af alkylestergruppen i en forbindelse med formlerne (XI) eller (XII) fås de tilsvarende fri syrer henholdsvis med 40 formlerne (A) eller (B). Hydrolysen gennemføres på sædvanlig måde med

7 DK 152654 B

et alkalimetalhydroxid eller alkalimetalcarbonat, f.eks. natrium= hydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarhonat, kaliumcarbonat og lignende i en vandig lavere alifatisk alkohol, f.eks. methanol, ethanol og lignende ved en temperatur fra omkring stuetemperatur til tilbage-5 svalingstemperaturen i fra ca. 30 minutter til ca. 4 timer under en inaktiv atmosfære. Ved de foretrukne udførelsesformer gennemføres denne hydrolyse med vandig methanolisk kaliumhydroxid ved tilbagesvalingstemperatur i ca. 2 timer.

10 Forbindelserne med formlerne (A) og (B) kan spaltes i overensstemmelse med i teknikken kendte metoder til opnåelse af de tilsvarende enkelte isomere deraf. Forbindelsen med formlen (A), hvori R og begge er hydrogen, og X er svovl kan således f.eks. udsættes for en yderligere behandling i overensstemmelse med følgende diagram: 15 __* __ ....... ..... .

Ux^^yc°°* V' ' ·.'— - · , . ; (A1) ·. · .Spalding, ^ .Λ: ’/ _ - *. . . . ** ·, ’ ,‘f ' ^ % ·,·,· . ~~ * * *,.·..·.·**.* ·"·* ·· .....

• : . . ·. . i ..· ' . · - . „· - . . ... . . ^ · ’· .·,*· . .' p · . . . ‘ , 1 V. " 1 . · * .· i ’ z- · ’·· ,. . · : · ' · ·. ' ...

A - (1) ~syreisomer^_i.d) -amphetaminsalt . * f ·. 1 Φ .· ··.'. · ·· ' ·

A -U) -:syreisoraeass I .· . · · · I

* . * · - s i v ...

’.Blanding aå V h ^ “ syreisomexr (d) -amphetaminsalt ) 8

DK 152654B

En mere detaljeret beskrivelse af denne fremgangsmåde findes i det efterfølgende eksempel 10 B-l.

(l)-syreisomere og (d)-syreisomere af forbindelserne med formlerne (A) og (B) kan alternativt opnås ved at anvende den kendte teknik 5 med højtryksvæskekromatografi (HPLC) på a-phenethyldiastereoisomere estre af forbindelserne med formlerne (A) og (B) efterfulgt af syre-spaltning. Forbindelserne med formlen (A), hvori R og R begge er hydrogen, og X er svovl, kan således f.eks. underkastes en yderligere behandling i overensstemmelse med følgende diagram: 10 v/· ; ·'.· : · ·.· C00n ^ -'—"-” · '·- _ ^ ^ . -adskilligel --- ' · - "'· - ' trin.;:" 'Γ .'' • ‘ ' nU . ·. . · v . c . ·; - C (A^*)-(1)-syréisomer-(l)'-a-^phenethylester--") .

Blanding af < . 1. - - C

'. · / (A1) - (d) - syreisomer^-(l) -cr-phena-thylester- -Λ ... . · ·! . separering under - ' r **..·'- _ · anvendelse af . · . _ '*·. · ' ' . ' - · ttøjtryksvæskekromatografi (A^)·- (lj - sy r ejjsomer^O^

(A^-Cd) -syreisomer-(1)-phenethylester - J

1 v - . , 4/ .

(A )-{!)-syreisomgr·r- ' (A ) - (d) - syreisomer-_ 9

DK 152654B

En mere detaljeret beskrivelse af denne fremgangsmåde findes i det efterfølgende eksempel 10 B-2.

De fri syrer med formlerne (A) og (B) kan omdannes til andre alkyl-estere med fra 1 til 12 carbonatomer ved hjælp af sædvanlige metoder, 5 f.eks. ved behandling med (a) alkoholen, som svarer til den ønskede ester i nærværelse af en stærk mineralsyre, (b) en etherisk diazoal= kan eller (c) det ønskede alkyliodid i nærværelse af lithiumcarbonat.

(1)-syreisomere kan omdannes til deres alkylestere ved hjælp af de ovennævnte fremgangsmåder fra (b) og (c).

10 .

Saltderivaterne af forbindelserne med formlerne (A) og (B) og (1)— syreisomere deraf fremstilles ved at behandle disse fri syrer med en passende mængde af en farmaceutisk acceptabel base. Eksempler på farmaceutisk acceptable baser er natriumhydroxid, kaliumhydroxid, lithium= 15 hydroxid, ammoniumhydroxid, calciumhydroxid, magnesiumhydroxid, ferro= hydroxid, zinkhydroxid, kobberhydroxid, manganhydroxid, aluminiumhy= ' droxid, ferrihydroxid, manganhydroxid, isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin,.2-dimethylamino= ethanol, 2-diethylaminoethanol, tromethamin, lysin, arginin, histidin, 20 kaffein, procain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glucos-amin, methylglucamin, theobromin, puriner, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminharpikser og lignende. Reaktionen gennemføres i vand alene eller i kombination med et inaktivt med vand blandbart organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 100°C, » \ _·?* fortrinsvis ved stuetemperatur. Typiske inaktive med vand blandbare organiske opløsningsmidler omfatter methanol, ethanol, isopropanol, butanol, acetone, dioxan eller tetrahydrpfuran. Det molære forhold af forbindelser med formlerne (A) eller (B) eller {i) -syreisomere deraf til base, der anvendes, vælgeé, så der tilvejebringes det til det ^ pågældende salt ønskede forhold. Til fremstilling for eksempel af calciumsaltene eller magnesiumsaltene af forbindelserne med formlerne (A) eller (B) eller (1)-syreisomere deraf, kan det fri syreudgangsmateriale behandles med mindst et halvt molærækvivalent farmaceutisk acceptabel base til dannelse af et neutralt salt. Når aluminiumsaltene 35 af forbindelserne med formlerne CA) eller (B) eller (1)-syreisomere. deraf fremstilles, anvendes mindst en tredjedel molærækvivalent af den farmaceutisk acceptable base, hvis der ønskes et neutralt saltprodukt.

Ved den foretrukne metode kan calciumsaltene og magnesiumsaltene af LU i

DK 152654B

forbindelserne med formlerne (A) og (B) og (1)-syreisomere deraf fremstilles ved at behandle de tilsvarende natrium- eller kaliumsalte deraf med mindst et halvt molærækvivalent af henholdsvis calciumchlo= rid eller magnesiumchlorid i en vandig opløsning alene eller i kombi-g nation med et inaktivt med vand blandbart organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra ca. 20°C til ca. 100°C. Aluminiumsaltene af forbindelserne deraf kan fortrinsvis fremstilles ved at behandle de tilsvarende fri syrer med mindst en tredjedel molærækvivalent aluminium= alkoxid, såsom aluminiumtriethoxid, aluminiumtripropoxid og lignende 2ø i et hydrocarbonopløsningsmiddel, såsom benzen, xylen, cyklohexan og lignende ved en temperatur fra ca. 20°C til ca. 115oc. Lignende metoder kan anvendes til at fremstille salte af uorganiske baser, som ikke er' tilstrækkeligt opløselige til let at reagere.

-*-5 Produkterne, som indeholder disse forbindelser^er således nyttige ved behandlingen og elimineringen af inflammation, såsom betændelsestilstande i det muskulære skeletsystem, skeletled og andre væv, f.eks. ved behandlingen af betændelsestilstande, såsom rheumatisme, konkus-sion, laceration, arthritis, benbrud, posttraumatiske tilstande og 20 gigt. I de tilfælde, hvor de ovennævnte tilstande omfatter smerte og pyrexi i forbindelse med inflammation, er de foreliggende forbindelser nyttige til at lindre disse tilstande, såvel som inflammationen. -·

Den foretrukne administrationsmåde i forbindelse med de ovenfor be-25 skrevne tilstande er den orale, idet der anvendes en passende daglig dosismængde, der kan justeres i overensstemmelse med lidelsens karak-.ter og omfang. En daglig dosis fra 25 mg til 500 mg af den aktive forbindelse med formlerne (A) eller (B) eller (1)-syreisomere deraf, og de farmaceutiske acceptable ikke-toksiske estere og salte deraf an-^ vendes. De fleste lidelser reagerer på en behandling, som omfatter en dosismængde af størrelsesordenen 0,5 mg til 6 mg pr. kg legemsvægt pr. dag./

De farmaceutisk acceptable forbindelser med formlerne (A') og (B1) 2g og (l)-syreisomerer deraf er som beskrevet ovenfor også uterin-glatmuskelafslap pelsesmidler og er sålédes nyttige som midler til at opretholde graviditet hos gravide kvinder og drægtige pattedyr til gavn for moder . og/eller foster, indtil afsluttelse af graviditeten fra et medicinsk synspunkt findes gunstigt eller mere gunstigt for moderen og/eller fosteret.

11 DK 152654 B

A. Prøve for analgetisk (vridningsmodvirkende) virkning på mus.

Protokol: Materiale, der skal afprøves, administreres oralt ved indgivelse i en vandig bære på tidspunkt 0 til 18-20 g han Swiss-Webster-mus. 20 minutter, senere injiceres 0,25 ml af en 0,02% opløsning af plie= 5 nylquinon intraperitonealt. Denne opløsning frembringer vridning. Dyrene observeres derpå i de næste 10 minutter med hensyn til vridning.

Slutpunkt: Det samlede antal mus, som vrider sig·, og det gennemsnitlige antal vridninger pr. mus.

10 Under anvendelse af den ovennævnte protokol bestemmes det, at 5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro~3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre har en analgetisk virkning på omkring 350 gange aspirins, og (1)-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre 15 har en analgetisk virkning på 670 gange aspirins.

Der blev desuden bestemt følgende virkningsstyrker: 5-(5-methyl-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrol[1,2-a]- 80 20 pyrrol-1-carboxylsyre, 5-(3-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrol[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre ca. 45 5-(2-thenoyl)-6-methy 1-1,2-dihydro-3H-pyrrol[1,2-a]- ca. 20.0 pyrro1-1-carboxylsyre, 5-(4-chlor-2-thenoyl).-l,2-dihydro-3H-pyrrol [1,2-a]- ca. 130 25 pyrrol-1-carboxylsyre, 5-(3-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrol[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre. . 160 B. Test for antiinflammatorisk virkning under anvendelse af Carrageenin- gg induceret poteinflammation i rotte. ..

Protokol: Simonsen hunrotter med en vægt på 80-90 g anvendes. Materialerne, der skal afprøves,indgives time 0 oralt ved indgivelse i 1 ml vandig bærer. 1 time senere injiceres 0,05 ml af en 1%'ig opløsning 35 (0,9% NaCl) af carrageenin i højre bagpote. Denne injektion forårsager . en inflammation af poten. Rotterne aflives 4 timer'efter forsøgets start, på hvilket tidsrum begge bagpoter aftages og vejes særskilt.

„ DK 152654B

12

Slutpunkt: % forøgelse i potestørrelse beregnet som følger: Vægt af højre pote -vægt af venstre pote χ Vægt af venstre pote

Under anvendelse af den ovennævnte protokol bestemmes det, at 5—{2— 5 thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre har en antiinflammatorisk virkning på 48 (95% konfidensgrænser: 32-72) gange phenylbutazons.

s

Der blev desuden bestemt følgende virkningsstyrker: i jg 5- (5-methyl-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrol[1,2-a]pyrrol- 10 1-carboxylsyre, 5-(3-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrol[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, 3 5-(2-thenoyl)-6-methyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol[1,2-a]pyrrol-1- 27 carboxylsyre, - _ 5- (4-chlor-2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrol[l,2-a]pyrrol- 19 15 1-carboxylsyre, 5- (3-thenoyl) -1,2-dihydro-3H-pyrrol [ 1,2-a] pyrrol-l-carboxylsyre. CQ. 3θ C. Test for antipyretisk virkning.

Protokol: Simonsen hunrotter med en vægt på 90-100 g anvendes. "Normal" -2Ό rektaltemperaturen for rotterne bestemmes ved time 0, efterfulgt af en subkutaninjektion af 2 ml af en gærsuspension (1 ml dorsalt, 1 ml ven-tralt). Injektionsstederne masseres for at fordele suspensionen under huden. Gærinjektionen bevirker forhøjet legemstemperatur (pyrese). Ved 25 -time 17 masseres rotterne igen for at stimulere en yderligere forøgelse af legemstemperaturen. Ved - time 18 foretages den anden rektal temperaturmåling, hvorefter materialet, der skal afprøves, administreres oralt ved indgivelse il ml vandig bærer. Den tredje rektal temperaturmåling ( foretages 2 timer efter administrationen af materialet, der skal under-2ø søges.

Slutpunkt: Temperaturfald (°F) fra anden temperaturmåling til tredje > temperaturmåling. * 35 Under anvendelse af den ovennævnte protokol bestemmes det, at 5—(2— thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre har en antipyretisk virkning på 17 gange aspirins.

13

DK 152654B

De følgende fremstillingsmetoder og eksempler illustrerer henholdsvis fremstillingen af udgangsmaterialer og fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Alle blandingsforhold, der anvendes med hensyn til væsker, refererer til volumenforhold. Hvor det er nødvendigt genta-5 ges fremstillingsmetoder og eksempler for at fremstille yderligere materiale til efterfølgende eksempler, og med mindre andet er anført, gennemføres reaktionerne ved stuetemperatur (20-30°C).

Fremstillingsmetode 1 10 En blanding af 23. g 4-chlorthiophen-2-ca,rboxylsyre (J, Iriarte et al,, J, Heterocyclic Chem. 13, 3931 og 80 ml thionylchlorid opvarmes til tilbagesvaling under vandfri betingelser i 4 timer, Thionylchlorid-overskudet fjernes, og resten destilleres under reduceret tryk (60°C/2 mm Hg) , hvilket giver 18 g 4-chlorthiophen-'2-carboxylsyrechlorid.

15 ,

En opløsning af 10,5 g 4-chlorthiophen-2-carboxylsyrechlorid i 500 ml vandfri benzen afkøles i et is-vandbad, og dimethylamin bobles langsomt gennem opløsningen i 30 minutter. Is-vandbadet fjernes, idet dimethyl= aminstrømmen opretholdes i yderligere 15 minutter. Reaktionsblandingen 20 fortyndes så med 100 ml 10% natriumchloridopløsning og omrøres i 5 minutter ved stuetemperatur, den organiske fase skilles fra, vaskes med 10% saltsyre, mættet natriumbicarbonatopløsning og mættet natrium= chloridopløsning, tørres over'natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Herved fås N,N-dimethyl-4-chlorthiophen-2-25 carboxamid.

På tilsvarende måde omdannes thiophen- og furan-2-carboxylsyrerne, som er anført nedenfor under I til Ν,Ν-dimethylamiderne, som er anført under II: .30

w DK 152654B

14

^ I II

Thiophen-2-carboxylsyre N,N-dimethylthiophen-2-carboxamid furan-2-carboxylsyre ‘ N,N-dimethylfuran-2-carboxamid 3- methylthiophen-2-carboxylsyre Ν,Ν-dimethy1-3-methylthiophen-2- carboxamid 4- methylthiophen-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-4-methylthiophen-2~ carboxamid g 5-methylthiophen-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-5-methylthiophen-2- carboxamid 5- chlorthiophen-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-5-chlorthiophen-2- carboxamid 3- bromthiophen-2-carboxylsyre N> N-dimethyl-3-bromthiophen-2- carboxamid 4- bromthiophen-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-4-bromthiophen-2- ( carboxamid • v.» % 5- bromthiophen-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-5-bromthiophen-2- carboxamid 3-methylfuran-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-3-methylfuran-2- carboxamid

* . I

15 4 -methylfuran-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-4-methylfuran-2- carboxamid 5-methylfuran-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-5-methylfuran-2- carboxamid 3- chlorfuran-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-3-chlorfuran-2~ carboxamid 2Q 4-chlorfuran-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-4-chlorfuran-2- carboxamid 5-chlorfuran-2-carboxylsyre N,N-dimethyl-5-chlorfuran-2- carboxamid 4- bromfuran-2-carboxylsyre Ν,Ν-dimethyl-4-bromfuran-2- carboxamid 25 5-bromfuran-2-carboxylsyre Ν,Ν-dimethyl-5-bromfuran-2- carboxamid thiophen-3-carboxylsyre N,N-dimethylthiophen-3-carboxamid f uran-3-carboxylsyre N, N-dimetliylf uran-3-carboxamid.

30 Fremstillingsmetode 2

En 250 ml 3-halset, rundbundet kolbe med magnetisk omrøring og forsynet med et calciumchloridfyldt tørringsrør er forbundet direkte (via en af de udvendige halse) ved hjælp af et tilpasningsstykke og en kort 35 (3") vandsvaler til acetalpyrolyseapparatet. Dette sidstnævnte apparat består af en 100 ml rundbundet kolbe (forud fyldt med 15,6 g oxalsyre= dihydrat og 11,82 g bromacetaldehyddiethylacetal, fremstillet af vinyl= 15

DK 152654B

acetat, som beskrevet af P.Z. Bedoukian, J. Am. Chem. Soc. 66, 651 . (1944)), med en 6" Vigreuxkolonne i toppen, med et termometer forbun det til ovennævnte svaler.

Den 3-halsede kolbe forsynes med 3,36 g ethanolamin, afkølet i et is-5 bad til 0-10°C og behandles dråbevis under omrøring med 8,7 g dimethyl-· 1,3-acetonedicarboxylat. Methyl-3-carbometho:xyinethyl-3 (2 '-hydroxyethyl) -aminoacrylat (III) dannes straks. Efter endt tilsætning fjernes isbadet, og 100 ml tør acetonitril tilsættes. Apparatets pyrolysedel anbringes i et oliebad, og temperaturen heraf hæves til 150 til 160°C. Bromacetaldehydopløsningen, der dannes, destillerer (kogepunkt 80~83°C/ 580 mm Hg) direkte over i den magnetisk omrørte opløsning af vinylaminer (III). Når destillationstemperaturen falder under 80°C, afbrydes forbindelsen til pyrolyseapparatet, og i stedet anbringes en tilbagesvaler forsynet med et tørrerør indeholdende calciumchlorid. Opløsningen opvarmes ved tilbagesvalingstemperaturen i 1 time, opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og derpå sættes 200 ml methanol og 20 g silicagel til resten. Blandingen inddampes til tørhed under vakuum, og anbringes i toppen af en søjle af .200 g silicagel pakket i hexan. Søjlen elueres derpå med hexan/ethylacetat (80:20, 500 ml) og hexan/ethyl= ^ acetat (1:1, 9 x 500 ml). Fraktionerne 2 og 3 indeholder mindre polære urenheder, og dimethyl-l,3-acetonedicarboxylat, fraktionerne 4-8 giver 4,1 g methyl-N-(2-hydroxyethyl)~3-carbomethoxypyrrol~2-acetat (IV, R=H), som efter omkrystallisation fra ether/hexan har et smeltepunkt på 52-54°C.

25

Fremstillingsmetode 3 s.,

Til en omrørt opløsning af 4,1 g methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbo= methoxypyrrol-2-acetat i. 35 ml tør dichlormethan afkølede til -10°C, 30 sættes 2,65 ml triethylamin og derefter tildryppes 1,46 ml methansulfo^ nylchlorid, idet reaktionsblandingens temperatur holdes på -10 - -5°C, Reaktionens forløb følges ved hjælp af tyndtlagskromatografiske analyser under anvendelse af chloroform/acetone (90:10), Når reaktionen viser sig at være forløbet fuldstændig (ca., 30 minutter efter at methan=

q C

0 sulfonylchloridtilsætningen er ophørt) tilsættes langsomt 10 ml vand,

Den organiske fase skilles fra, vaskes med vand (3 x 30 ml),tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Krystallisation af resten fra dichlormethan/hexan giver 4,75 g (77,7%) methyl-N-(2- mesyloxyethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (V, R = H), smeltepunkt 40 qq-im0r.

\ i

Fremstillingsmetode 4 16

DK 152654B

En opløsning af 785 mg methyl-N-(2-mesyloxyethyl)-3-carbomethoxypyrrol- 2-acetat og 1,83 g natriumiodid i 10 ml acetonitril tilbagesvales i ' 1 time. Den afkølede reaktionsblanding inddampes til tørhed under re-5 ' duceret tryk, og resten sønderdeles med vand. Det uopløselige materiale filtreres fra og lufttørres. Således fås 840 mg (97%) methyl-N-(2-iodethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (VI, R = H), smeltepunkt 137-138°C.

s 10 Fremstillingsmetode' 5 .· f\ ·

En opløsning, af 1 g methyl-N-(2-iodethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat i 5 ml tør dimethylformamid omrøres under en argonatmosfære med 137 mg 50% natriumhydrid i mineralolie. Reaktionsblandingen holdes i 30 minut-15 ter ved stuetemperatur og afkøles derpå hurtigt med 100 ral vand. Produktet ekstraheres med ethylacetat (3 x 50 ml), de forenede ekstrakter vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Kromatografi af resten på silicagel (20 g) under anvendelse af hexan/ ethylacetat (4:1) som elueringsmiddel giver 500 mg (80%) dimethyl-1,2-20 dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-dicarboxylat (VII, R = H), smeltepunkt 70-71°C.

En opløsning af 1,80 g dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1, 7-dicarboxylat i 20 ml methanol behandles med en opløsning af 4,48 g 25 kaliumhydroxid i 20 ml vand, og reaktionsblandingen tilbagesvales i 6 timer. Den afkølede opløsning inddampes til tørhed, og resten behandles med 50 ml mættet natriuiuchloridopløsning. Den resulterende opløsning syrnes med 6N saltsyre og ekstraheres med ethylacetat (3 x 50 ml). De forenede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tør-30 hed under reduceret tryk. Herved fås 1,51 g (95%) l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-dicarboxylsyre (VIII, R = H), smeltepunkt 220°C under dekomponering.

Fremstillingsmetode 6 35 En opløsning af 1,34 g 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-aJpyrrol-l,7-di= carboxylsyre i 50 ml isopropanol, afkøles i et isbad, mættes med hydro= genchloridgas, idet reaktionsblandingens temperatur holses under 50°C.

17

DK 152654B

Isbadet fjernes derpå, og reaktfonsblandingen omrøres i 1 1/2 time ved stuetemperatur og inddampes til tørhed under reduceret tryk. 10 ml benzen sættes til resten, og opløsningen inddampes endnu en gang under vakuum, idet denne behandling gentages i alt tre.gange for fuldstændigt 5 at fjerne hydrogenchloridoverskud. Således fås 1,58 g (96%) isopropyl- v 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre (IX, 2 R = H, R = iso-C^H^), som efter omkrystallisation fra methanol/ethyl= acetat har et smeltepunkt på 144-145°C.

10 På tilsvarende måde, men ved anvendelse af methanol, ethanol, propanol og n-butanol i stedet' for isopropanol ved den ovennævnte fremgangsmåde opnås henholdsvis: » methyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre, 15 ethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre, propyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo ti,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre, butyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-cafboxylat-7-carboxylsyre.

20 Fremstillingsmetode 7 1,054 g isopropyl-1,2-dihydro~3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7- carboxylsyre opvarmes til 240-250°C i en tør 10 ml rundbundet kolbe, idet reaktionsproduktet destilleres direkte fra reaktionsbeholderen.

25 På denne måde fås 745 mg (87%) isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]- pyrrol-l-carboxylat (X, R = H, R2 = iso-C3H7), en lysegul olie med følgende fysiske konstanter: U.v,: 215 nm (ε 6020), I.R.: v011.01! · ™aks Pnr1 maks 1725 cm , N.M.R. (kerneraagnetisk resonans) : 5^ 3 1,22 (d, J = 7 IIz, 611), 2,40-2,90 (m, 2H) , 3,60-4,20 (m, 2H) , 4,65-5,2 (m, IH), 5,73-30 5,92 (m, IH), 6,10 (t, J"= 3 Hz, IH), 6,43-6,53 (m, IH).

Fremstillingsmetode 8

En 100 ml trehalset rundbundet kolbe forsynet med en svaler, nitrogen-35 tilledningsrør og en gasbobler forsynes med 5,0 g isopropyl-1,2-di= hydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre. Apparatet gennemblæses fuldstændig med nitrogen og derpå standses nitrogenstrømmen. Apparatet neddykkes i et oliebad, opvarmet til 270°C., og reak- 18

DK 152654B

4 i* tionen, følges ved hjælp af carbondioxidudviklingens omfang (gasbobler} og ved hjælp af tyndtlagskromatografi på silicagel under anvendelse af benzen/dioxan/eddikesyre (90:10:1) som fremkaldermiddel. Efter 45 minut-- ' " ters forløb er reaktionen forløbet næsten fuldstændig. Efter 1 times 5 -forløb fjernes beholderen fra oliebadet, og reaktionskolbens indhold overføres til en rundbundet kolbe med 500 ml acetone. Opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og resten renses ved søjlekromatografi , på 100 g silicagel. De med hexan/benzen (70:30) og hexan/benzen (50:50) eluerede fraktioner giver 2,77 g (68%) isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrro= lo [l,2-a]pyrrol-l-carboxylat (X, R = H, R2 = iso-C^H^), en olie, hvis fysiske konstanter er identiske med de i eksempel 6 anførte.

Fremstillingsmetode 9 15 710 mg af en 50%'ig suspension af natriumhydrid i mineralolie vaskes med vandfri hexan under en nitrogenatmosfære og suspenderes derpå i 50 ml dimethylformamid. Suspensionen afkøles til -5°C, og 4,5 g methyl-N-(2-mesyloxymethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat tilsættes, idet reaktionsblandingen omrøres ved -5°C til 0°C i 1 time. Reaktionsbian- 20 dingen hældes derpå i iskold natriumchloridopløsning og ekstraheres adskillelige gange med benzen. De forenede ekstrakter vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Den faste rest krystalliseres fra ether. Således fås dimethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo- [l,2-a]pyrrol-l,7-dicarboxylat (VII, R = H), der er identisk med det 25 i eksempel 4 opnåede produkt.

Fremstillingsmetode 10

En opløsning af 232,5 mg N,N-dimethylthiophen-2-carboxamid og 0,15 ml 30 phosphoroxychlorid i 2 ml 1,2-dichlorethan tilbagesvales i 30 minutter. Til denne opløsning sættes en opløsning af 181 mg isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat i 2 ml 1,2-dichlorethan. Reaktionsblandingen tilbagesvales under en argonatmosfære i 8 timer, 35 behandles med 450 mg natriumacetat og tilbagesvales i yderligere 5 timer. Den resulterende blanding inddampes .så til tørhed, og resten kromatograferes på 12 g silicagel, idet der elueres med hexan/ethyl= acetat (3:1). Således fås isopropyl-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat (XI, R og R1 = H, R2 = iso-C^H^, X = 40 S) .

19

Fremstillingsmetode- n

DK 152654B

Ved at følge fremgangsmåderne ,fra fraristillingsmetodeqaie 7 eller 8 omdannes d< resterende forbindelser opnået ved fremstillingsmetcde 6 henholdsvis til: ' methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, -olie, 5 ethyl-l^-dihydro-dH-pyrroin, 2-a] pyrrol-l-carboxylat, propyl~l,2-dihydro-3H~pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, og buty 1-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [ 1,2-a] pyrrol-l-carboxylat,

Ved kondensation af disse forbindelser med N,N-dimethylthiophen-2-10 carboxamid i overensstemmelse med fremgangsmåden fra eksempel 9 fås henholdsvis: « methyl-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat, ethy1-5-(2-thenoyl]-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, 15 . ^aks 265' 328 nm (ε 7580' 17780)' · .

propyl-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro~3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, og - buty1-5-(2-thenoyl]-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat. Fremstillingsmetode 12 20

En 250 ml 3-halset rundbundet kolbe med magnetisk omrøring og forsynet med et calciumchlorid fyldt tørrerør forsynes med 3,36 g ethanolamin, afkøles på et isbad til 0-10°C og behandles dråbevis under omrøring med 8,7 g dimethyl-l,3-acetonedicarboxylat. Methyl-3-caχ-bomethoxymethy 1 25 3-(2’-hydroxyethyl)-aminoacrylat (III) dannes straks. Efter endt til sætning fjernes isbadet, og 80 ml tør acetonitril tilsættes. Reaktionsblandingen behandles så dråbevis med 6,75 g broraacetaldehyd i 20 ml acetonitril og opvarmes derpå ved tilbagesvalingstemperaturen i 2 timer.

Opløsningsmidlet fjernes derpå under reduceret tryk, og 200 ml methanol 30 og 20 g silicagel sættes til resten. Denne blanding inddampes til tørhed under vakuum og anbringes i toppen af en søjle af 200 g silicagel pakket i hexan, idet søjlen elueres med hexan/ethylacetatblandinger. Fraktioner elueret med hexan/ethylacetat (1:1) giver methyl-N-(2- hydroxyethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (IV, R = H), der er iden-3 5 tisk med det i .ved fremstillingsmetode 2 opnåede produkt.

20

Fremstillingsmetode 13

DK 152654B

Til en opløsning af 6 ml ethanolamin i 5 ml vand sættes 1,74 g d'i= methyl-l,3-acetonedicarboxylat. Den resulterende blanding afkøles hurtigt til -10°C og behandles dråbevis i løbet af en 15 minutters periode under omrøring med 1,67 ml 1“bromacetone, medens reaktions-5 blandingen holdes ved en temperatur på højst 40°C, Efter endt tilsætning omrøres den mørke reaktionsblanding i.yderligere i 1 time. ved stuetemperatur og hældes derpå i en blanding af saltsyre/is mættet x med fast natriumchlorid og ekstraheres med ethylacetat (3 x 100 ml), Den samlede mængde organisk ekstrakt vaskes med koldt vand til neutral reaktion, tørres med vandfri natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Kromatografi af resten på 30 g silicagél under anvendelse af hexan/ethylacetat (70:30) som elueringsmiddel giver 890 mg krystallinsk methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol- 2-acetat, som ved omkrystallisation fra methylenchlorid/hexan smelter ved 78°C og har følgende analyse;

Beregnet for ci2H17N05: C, 56,45, H, 6,71 Fundet; C, 56,41, H, 6,73.

20 På tilsvarende måde, men under anvendelse af en støkiometrisk ækvivalent mængde l-brom-2-butanon, l-brom-2-pentanon og l-brom-2-hexanon i stedet for 1-bromacetone fås henholdsvis: methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy-4-ethylpyrrol-2-acetat, 25 methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy-4-propyl-pyrrol-2-acetat, og methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy~4-butyl-pyrrol-2-acetat%

Fremstillingsmstode 14 30 ’

Ved at følge fremgangsmåden fra fremstillingsmetode 3 emdannes methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-"2-acetat (XV, R = CHg) til methyl-N-(2-mesyloxyethyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat og derpå omkrystalliseres med natriumhydrid i dimethylformamid i overgå ensstemmelse med fremgangsmåden fra fremstillingsmetode 9 til fremstilling af di= methyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylat, 21

DK 152654B

Ved hydrolyse af sidstnævnte forbindelse med kaliumhydroxid i. overensstemmelse med fremgangsrråden fra. fremstillingsmetode 5 efterfulgt af selektiv forestring ved C-l og decarboxylering ved C-7 i overensstemmelse med fremgangsmåderne. fra henholdsvis fremstillingsmetoderne 6 og 8, opnås successivt 5 l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-dicarboxylsyre,. iso=. propyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre og isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyr= rol-l-carboxylat (Xf R = CH^, = iso-C^Hy], 10 På tilsvarende måde ved anvendelse af methyl-N~(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy-4-ethylpyrrol-2-acetat, methyl-N- (2-hydroxyethyl 1^-3-' carbomethoxy-4-propylpyrrol-2-acetat og methyl-N-(2-hydroxyethyl)--3- --carbomethoxy-4-butylpyrrol-2-acetat i stedet for methyl-N- (2-hydroxy= ethyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat fås som slutprodukter 15 henholdsvis: isopropyl-1,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, isopropyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolb[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, . % og · · ‘ isopropyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat,

Fremstillingsmetode 15 I overensstemmelse med fremgangsmåden fra fremstillingsmetode 10 kondenseres iso= 25 propyl-1,2-dihydro-6-meth.yl-3H-pyrrolo [lf2-a]pyrrol-l-carboxylat med N,N-dim.ethylthiophen-2-carboxamid til fremstilling af isopropyl-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1(2-a]pyrrol-l-carboxylat (XI, R = CH^, R"*" - H, R^ = iso-C-jH^, X = S) f med et smeltepunkt på 102,5°C.

30 På tilsvarende måde·,· men under anvendelse af de ved eksempel 5 anførte . Ν,Ν-dimethylthiophen- eller furan-2-carboxamider i stedet for N,N-dimethylthiophen-2-carboxamid fremstilles henholdsvis; 35 22

DK 152654B

isopropyl-5- (2-furoyl) -1,2-diliydro-6-methyl-3H-pyrrolo [1,2-¾] pyrrol- l-carboxylat, isopropyl-5-(3-methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- .

[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, 5 isopropyl-5-(4-methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydrp-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, isopropyl-5- (5-methyl-2-thenoyl} -1,2 - d ihy dr o - 5 -me thy 1-3 Η-py r ro 1 o -[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, isopropyl-5- (4-chlor-2-thenoyl] -1,2-dihydro'-6-methyl-3H-pyrrolo-10 [l,2-a]pyrrol-l-carboxylat, isopropyl-5-(5-chlor-2-thenoyl]-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, isopropyl-5- (3-brouj-2-thenoyl) -1,2-dihydro-6-metbyl-3H-pyrrolo-' ’ [1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, 15 isopropyl-5- (4-brom-2-thenoyl).-l, 2-dihydro-6-meth.yl-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, isopropyl-5 - (5-brom-2-thenoyl 1 -1 , 2-dihydro-6-iuetbyl~3H-pyrroio-· v [1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, isopropyl-5-(3-methyl-2-£nroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-20 [1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, isopropyl-5-(4-methyl-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, isopropyl-5- (5-methyl-2-furoyl). -1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-. [1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, isopropyl-5-(3-chlor-2-furoyll-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, . . .

isopropyl-5-(4-chlor-2-£uroyl}-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, .

isopropyl-5-(5-chlor~2-furoyl]-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- qn ° [1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, isopropyl-5-(4-brom-2-£uroyl]-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-Γ1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, og isopropyl-5-(5-brom-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- . [1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, 35 *

De resterende ved fremstillingsnetqde 14 opnåede slutforbindelser omdannes ligeledes -til de tilsvarende 5-furoyl eller thenoylsubstituerede derivater, Eksempler på således opnåede forbindelser ers isopropyl-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-^ 1-carboxylat, 23

DK 152654B

isopropyl-5-(2-furoyl)-1,2-dihydro~6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, isopropyl-5-(3-methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, 5 isopropyl-5- (4-chlor-2-thenoyl) -Γ, 2-di'hydro-6-ethyl~3H-pyrrolo [1,2-a] - pyrrol-l-carboxylat, isopropyl-5-(5-methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro~6~propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat, og . isopropyl-5-(3-chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolofl,2-a]-10 pyrrol-l-carboxylat.

Fremstillingsmetode .16

En opløsning af 232,5 mg N,N-dimethylthiophen-3-carboxamid og 0,15 ml 15 phosphoroxychlorid i 2 ml 1,2-dichlorethan tilbagesvales i 30 minutter. Til denne opløsning sættes en opløsning af 181 mg isopropyl-1,2-di= hydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat i 2 ml 1,2-dichlorethan.

Reaktionsblandingen tilbagesvales under en argonatmosfære i 8 timer, behandles med 450 mg natriumacetat og tilbagesvales i yderligere 5 20 timer. Den resulterende blanding inddampes så til tørhed, og resten kromatograferes på 12 g silicagel, idet der elueres med hexan/ethyl= acetat (3:1). Således fås isopropyl-5-(3-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat (XII, R = H, R^ = iso-C^H^, X = S).

20 På tilsvarende måde omdannes isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat og isopropyl-1,2-dihydro-6-propyl~3H-pyr= rolo [1,2-a]pyrrol-l-carboxylat henholdsvis til isopropyl-5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H~pyrrolo(1,2-a]pyrrol-l-carboxylat og isopropyl- 5- (3-thenoyl) -l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrol'o [l,2-a]pyrrol~l-carboxy= j?° lat. ‘ ‘i På samme måde anvendes N,N-dimethylfuran-3-carboxamid i stedet for N,N-dimethylt'hiophen-3-carboxamid fås på samme måde de tilsvarende 5- (3-furoyl)-derivater, nemlig; \ isopropyl-5-(3-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxy= lat, en olie med følgende fysiske konstanter; 35

DK 152654 B

24 U*V* · Amaks 222' 244"277 (skulder), 314 nm (ε 6750, 4250, 14800); I.R. vmaks3 1730· 1610' 1560 cnf1; '5 N.M.R. .. 1,23 [d, 6H, J = 6 Hz; (CH^CH], - 2,50-3,00 (m, 2H) , 3,92 (dd, 2H, JRX = 6 Hz, JBX = 7 Hz; H-l), 4,10-4,60 (m, 2H), 4,95 [sept,, 1H, J = 6 Hz; (CH3)2CH], 5,95 (d, 1H, J = 4 Hz; H-7), 6,78 (m, 1H), 6,83 (d, 1H, 10 J = 4 Hz; H-6), 7,30 (m, 1H), 7,83 ppm (m, 1H); M.S. m/e 270. (M+) , isopropyl-5-(3-furoyl)-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo Γ1,2-a]pyrrol-1-carboxylat, og isopropyl-5-(3-furoyl)-l,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-15 1-carboxylat.

Fremstillingsmetode 17

Til en opløsning af 300 mg 5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H~pyrrolo[l,2-a]- 20 pyrrol-l-carboxylsyre i 5 ml methanol sættes 1 molærækvivalent natrium= hydroxid i form af 0,1N opløsning. Opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk, og resten optages i 2 ml methanol efterfulgt af udfældning med ether til fremstilling af rå natrium-5-(2-thenoyl)-l,2-di= hydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat, der kan omkrystalliseres fra isopropanol.

Andre salte, f.eks. ammonium- og kaliumsalte af 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre fremstilles ved at anvende ammoniumhydroxid og kaliumhydroxid i stedet for natriumhydroxid.

30 De 5-substituerede l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre= forbindelser, der blev opnået ved fremstillingsmetoderne 12, 13,. 14, ' 21 og 23,irkan på tilsvarende måde omdannes til de tilsvarende natrium-, kalium- og ammoniumsalte.

35 Eksempler på således opnåede forbindelser er: . ; f >

DK 152654B

25 natrium- (1) -5- (2~thenoyl) -1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrol-1-carboxylat, natrium-5-(2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, med en 670 gange så kraftig analgetisk virkning som aspirin, 5 natrium-5-(4-methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- l-carboxylat, kalium-5-(4-chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, kalium-5- (5-brom-2-thenoyl). -1,2-dihydro-3H-pyrrolo 11,2-a] pyrrol-1-10 carboxylat, ' · .

natrium-5-(3-methyl-2-furoyl)-1(2-dihydro-3H-pyrro3o[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, ammonium-5-(2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, ammonium-5-(3-chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l~ 15 carboxylat, natrium-5-(4-methyl-2-thenoyl)-l,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat, kalium-5-(5-chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat, 20 ammonium-5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxy= lat, og natrium-5-(3-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat.

Natrium-5-(5-methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-25 1-carboxylat med en ~1Q gange så kraftig antiinflammatorisk virk som phenylbutazon, natrium-5-(3-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxy= lat, der har en -¾ gange så kraftig antiinflammatorisk virksom som phenylbutazon, og 30 natrium-5-(2-thenoyl)-6-methyol-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat, der har en ~;27 g^ge så kraftig antiinflammatorisk virkning som phenylbutazon.

35 26

DK 152654B

Fremstillingsmetode 18

Til en opløsning af 237 mg 5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre i 8 ml methanol sættes 1 molærækvivalent kalium= hydroxid i form af 0,1N opløsning til fremstilling af en opløsning 5 indeholdende kalium-5-(2-thenoyl)-1,2-ditiydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-' 1-carboxylat. En opløsning af 50 mg calciumcarbonat opløst i den mindst mulige mængde IN saltsyre, som er nødvendig til at bevirke opløsning af calciumcarbonat, pufres med 10:0 mg fast ammoniumchlorid efterfulgt af yderligere tilsætning af 5 ml vand. Den Således opnåede pufrede calciumopløsning sættes derpå til opløsning af kalium-5-(2-thenoyl)- l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat, og det dannede bundfald filtreres fra, vaskes med vand og lufttørres. Herved fås calcium-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat.

1® Magnesium-5-(2-thenoyl)-Ϊ,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a)pyrrol-l-carboxy= lat fremstilles ligeledes ved at anvende magnesiumcarbonat i stedet for calciumcarbonat^

Ved i stedet for 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-20 l-carboxylat at anvende ·,.

(1)-5- (2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, 5-(2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, 5-(4-chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl= 25 syre, , 5- (3-methyl-2-thenoyl) -l,.2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrol-l-carboxyl= syre, 5-(5-brom-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l- carboxylsyre , og 20 5-(3-chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- l-carboxylsyre fås de tilsvarende calcium- og magnesiumsalte.

Fremstillingsmetode 19 . Til en opløsning af 237 mg 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]- qc pyrrol-l-carboxylsyre i 8 ml methanol sættes 1 molærækvivalent kalium^

DK 152654B

27 hydroxid i form af 0,1N opløsning. Opløsningsmidlet afstrippes, og resten opløses i 5 ml vand. Den således opnåede vandige opløsning af kalium-5- (2-thenoyl) -1,2-dihydro-3H-pyr'rolo [1,2-a] pyrrol-l-carboxylat sættes til en opløsning af 110 mg cuprinitrattrihydrat i 5 ml vand.

Det dannede bundfald opsamles, vaskes med vand og lufttørres. Således fås kobber-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-aJpyrrol-l-carboxy= lat.

x På tilsvarende måde kan de ved. eksempel 2, 3,:-4, 6 og 7 opnåede fri syreforbindelser omdannes til de tilsvarende kobbersalte.

Fremstillingsmetode 20 15

En opløsning af 237 mg 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre i 15 ml varm benzen behandles med 59 mg isopro= pylamin. Opløsningen får lov til at afkøle til stuetemperatur, og produktet affiltreres, vaskes med vand og tørres. Herved fås isopropyl= aminsaltet af 5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-1-20 carboxylsyre.

Andre aminsalte, f.eks. diethylamin-, ethanolamin-, piperidin—, tro= .methamin-, cholin-og kaffeinsaltene af 5-(2-thenoyi)-1,2-dihydro-3H-pyrrol0[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre fremstilles ligeledes ved i 25 stedet for isopropylamin at anvende hvert af de respektive aminer.

På tilsvarende måde Eån de ved fremstillingsmetode ‘3,. 4, 6 og 7 opnåede fri syreforbindelser omdannes til de tilsvarende iso= propylamin-, diethy larnin-, ethanolamin-, piperidin-, tromethamin-, 30 cholin- og kaffeinsalte.

Eksempel- 1 o-g.. En opløsning af 300 mg isopropyl-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat i 30 ml 50% vandig methanol indeholdende 1% kaliumhydroxid, tilbagesvales under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Methanolen fjernes derpå under reduceret tryk, og den basiske opløsning, der er tilbage, fortyndes med vand og ekstraheres med chloroform til „ fjernelse af eventuelt uforsæbeligt produkt. Den vandige alkaliske fase syrnes med 20% saltsyre og ekstraheres tre gange med ethylacetat. De 28

DK 152654B

forenede ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed linder reduceret tryk. Således fås 250 mg rå 5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, [ (2¾ , R og R1 = Η, X = S], med et smeltepunkt på 145-148°C, som efter omkrystallisation fra ethyl= 5 acetat smelter ved 152-153°C under dekomponering.

^ ·, · Eksempel 2 '410 mg 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre og 212,3 mg (d)-amphetamin opløses i 15 ml absolut methanol og opvarmes under tilbagesvaling i 15 minutter, efterfulgt af fjernelse af methano= let under vakuum. Den resulterende diastereoisomere (d)-amphetaminsalt-blanding (612,3 mg) opløses i det mindst mulige volumen varm (55°C) acetone, afkøles til stuetemperatur og filtreres, og vaskes med 2 ml 15 kold (-10°C) acetone. Denne omkrystallisationsmetode gentages yderligere tre gange. Herved fås 247 mg (1)-5-('2-thenoyl)-l,2~dihydro-3H-pyrrolo-[l,'2-a]pyrrol-l-carboxylsyre-(d)-amphetaminsalt med et ct° 3 = -181,3° og et smeltepunkt på 168-170°C, 20 Det umiddelbart ovenfor opnåede (1)-syreisomer-(d)-amphetaminsalt sættes til 30 ml methylenchlorid og omrystes tre gange med 10 ml 0,1N vandig saltsyre. JMethylenchloridopløsningen vaskes tre gange med 15 ml mættet natriumchlorid/vand (2:l/volumen:volumen) og tørres over vandfri natriumsulfat. Filtrering og fjernelse af det organ-iske opløsnings- 25 middel under vakuum giver 90 mg (1)-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H- * CHC1 o pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-car.boxylsyre, der har et 3 = -177 og et smeltepunkt på 134-135,5°C.

Acetonemoderluden, som fås fra spaltningen (dvs. de gentagne krystal-30 lisationef) af den diastereoisomere-(d)-amphetaminsaltblanding, der er beskrevet ovenfor, forenes og omdannes under anvendelse af saltsyrespaltningsmetoden som beskrevet ovenfor. Herved fås 245 mg af en blan-35 ding beriget på (d)-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a3pyrrol-^ 1-carboxylsyre og indeholdende (1)-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyr= rolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre. Denne blanding racemiseres (recirkuleres) tilbage til en 1;1 blanding af de (d)— og.(1)-isomere af 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre som følger: De 245 mg af blandingen, der er beriget på den (d)-isomere og 40 . indeholdende den (1)-isomere, der er beskrevet ovenfor, opløses i 15 ml 29

DK 152654B

methanol. 1,5 ml methanol og 350 mg natriumhydroxid tilsættes, og opløsningen opvarmes under tilbagesvaling under nitrogen i 1 time. Metha= nolet ijernes under vakuum, 2,5 ml vand tilsættes, og opløsningen syr-5 nes til' pH-yærdi 2 med 10% yandig saltsyre. Blandingen ekstraheres med * . tre 10 ml portioner methylenchlorid, og methylenchloridekstrakterne forenes og vaskes neutrale igen (pH-værdi 7), tørres over vandfri natriumsulfat og koncentreret i vakuum. Herved fås 230. mg rå krystal-: j linsk produkt, som efter omkrystallisation fra ethylacetat/hexan giver 180 mg 5- (2-thenoyl)—1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl= syre med et a^e<^H = 0,0° og et smeltepunkt på 152-154°C, På tilsvarende måde kan andre (d)-optisk aktive baser anvendes i stedet for (d)-amphetamin i den oyennævnte proces. Særligt egnede er: 15 (d)-p-brom-a-phenethylamin, (d)-a-phenethylamin, (d)-α-1-naphthethylamin, og (d)-α-2-naphthethylamin, 20 idet (d)-p-brom-a-phenethylamin er den foretrukne efter (d)-amphetamin.

På tilsvarende måde fås de (d)-syreisomere, f.eks, (d)-5-(2-thenoyl)- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo.[l, 2-a] pyrrol-l-carboxylsyre, ved at anvende de (1)-optisk aktive baser i stedet for de (dj-optisk aktive baser, 25 f.eks. erstatning af (d)-amphetamin med (1)-amphetamin.

Eksempel 2

Til en opløsning af 118 mg 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]” 30 pyrrol-l-carboxylsyre i 8 ml tør benzen sættes 0,234 g trifluoreddike= syreanhydrid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 10 minutter, og den resulterende opløsning afkøles til 0-5°C, og 0,55 g tør triethyl= amin tilsættes umiddelbart fulgt af tilsætningen af 0,2 g (l)-a-phenyl= ethylalkohol. Den således opnåede reaktionsopløsning omrøres ved stue-""‘535 temperatur i 15 minutter og hældes i 20 ml vand indeholdende 1 ml tri= ethylamin, efterfulgt af ekstraktion med éthylacetat, Ethylacetatekstrakten tørres over natriumsulfat, efterfulgt af fjernelse af opløsningsmidlet og overskud af (1)-α-phenylethylalkohol under vakuum. Herved fås 0,166 g af en blanding af (i).-5-(2-thenoyl]-l,2-dihydro-3H- 30

DK 152654B

' pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre-(IJ-a-phenethylester og (5)-5-(2-thenoyl) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a] pyrrol-l-carboxylsyre- (1)-α-phenethylester, som separeres ved højtryksvæskekromatografi (under anvendelse af 4% EtOAc/hexan på en 11 .mm x 50 cm lOjJim Lichrosorb Sl-60-søjlé), Herved fås 68 mg af en mere polær ester (ape0H =.149,1°) og 73 * 5 mg af en mindre polær ester (α^β0Η = +105,2°), 62,1 mg af den mere polære ester opløses i. 3 ml tør benzen. Opløsningen afkøles til 15-20°C, og 2,5 ml trifluoreddikesyre tilsættes, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 1 time og 40 minutter. Reaktions-10 opløsningen hældes i 60 ml tør benzen, og opløsningsmidlerne fjernes under vakuum og ved omgivelsernes temperatur. Rensningen gennemføres ved hjælp af højtryksvæskekromatografi (under anvendelse af en søjle, som den ovenfor beskrevne, bortset fra at 35% EtOAc/hexan i 1/2% eddikesyre anvendes i stedet for 4% EtOAc/hexan), Herved fås 41 mg (1)-15 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre med QMeOH _ _144oc og efc sjnelteplln]ct på 130-132°C,

Spaltning af den mindre polære ester i overensstemmelse med den ovenfor 1 * beskrevne metode for spaltning af den mere polære ester giver på lignen- i 20 de måde (d)-5-(2-thenoyl) j-l,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrol-l-carb= oxylsyre med a^e0H = +142,4°C og et smeltepunkt på 127-129°C. Den så- i ledes opnåede (d)-syreisomer kan om ønsket racemiseres (og recirkuleres) i overensstemmelse med.i teknikken kendte metoder, Ϊ » . i

25 Andre (dl)-forbindelser kan ligeledes omdannes til deres respektive ' I

i (1)-isomere og (d)-isomere. \

Ekjgémpel 4

En opløsning af 336 mg isopropyl-5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro-3lI-pyrrolo- q η ϊ . [l,2-a]pyrrol-l-carboxylat i 10 ml methanol behandles med en opløsning ! af 690 mg kaliumcarbonat i 5 ml vand. Reaktionsblandingen tilbagesva-, ! les under en nitrogenatmosfære i 2 timer, afkøles og inddampes til . 1 tørhed. Resten optages i 10 ml 10% vandig saltsyre og 50 ml vand, og ^ den resulterende blanding ekstraheres med ethylacetat (2x50 ml). De j forenede ekstråkter tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Krystallisation af resten fra ethylacetat i giver 5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, •der er identisk med .det ved eksempel 1 opnåede produkt.

31

DK 152654B

Eksempel 5

Ved at følge fremgangsmåden fra fremstillingsmetode 10 og anvende 1,1-2 molærækvivalenter N,N-dimethylfuran-2-carboxamid, o N,N-dimethyl-3-methylthiophen-2-carboxamid, N,N-dimethyl~4~methylthiophen-2-carboxamid,' H,N-dimethyl-5~methylthiophen-2-carboxamid, N,N-dimethyl~4-chlorthiophen-2-carboxamid, N,N-dimethyl-5-chlorthiophen-2-carboxamid, 10 N, N-dime thyl-3-bromthiophen-2-carboxam.id, N ,N-dimethyl-4-bromthiophen~2-carboxamid, N,N-dimethy1-5-bromthiophen-2-carboxamid, N,N-dimethyl-3-methylfuran-2-carboxamid, N,N-dimethy1-4-methylfuran-2-carboxamid, 15 N,N-dimethyl-5-methylfuran-2-carboxamid, N,N-dimethyl-3-chlorfuran~2-carboxamid, N,N-dimethyl-4-chlorfuran-2-carboxamid, s N,N-dimethyl-5-chlorfuran-2-carboxamid, N,N-dimethyl-4-bromfuran~2-carboxamid, og 20 N,N-dimethyl-5-bromfuran-2-carboxamid, i stedet for N,N-dimethylthiophen-2-carboxamid og følge reaktionens forløb ved hjælp åf tyndtlagskromatografi/ fås henholdsvis: 25 isopropyl-5-(2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, en olie med følgende fysiske konstanter:

UV Me0H

Xmaks 275, 332,5 nm (ε 8900, 17800); CHC1 30 ImRm vmaks3 1735, 1685, 1605 cm'1; N M R CDC1, * * * 6TMS 1,23 [d, 6H, J = 6 Hz; (CH^CH], 2,60-3,00 (m, 2H), 3,90 (dd, IH, J&x= 6 Hz; JBX = 7 Hz; H-l), 4,10-4,67 (m, 2H), 4,95 [sept., IH, J = 6 Hz; (CHo)~CH], 35 ' J z — 6,00 (d, IH, J = 4 Hz; H-7), 6,40 (m, IH) , 7,10 (m, IH), 7,23 (d, IH, J = 4 Hz; H-6), 7,43 ppm im, IH); M.S. m/e 287 (M+),

32 DK 152654 B

isopropyl-5- (3-methyl-2-thenoyl) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyr= rol-l-carboxylat, ‘ ' isopropyl-5-(4-methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyr= rol-l-carboxylat, 5 isopropyl-5-(5-methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydrp-3Ii-pyrrolo ti,2-a]pyr= rol-l-carboxylat, med smeltepunkt 82°-82,5°C, isopropyl-5-(4-chlor-2-thenoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat, olie, isopropyl-5-(5-chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-10 1-carboxylat, isopropyl-5-(3-brom-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-.1-carboxylat, . · ^. isopropyl-5-(4-brom-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat, 15 isopropyl-5-(5-brom-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol6T172-a]pyrrdl- 1-carboxylat, isopropvl-5- (3-thenoyl) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] pyrrol-1-carboxylat, sitro. 67-68°C, isopropyl-5-(3-methyl-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-' 1-carboxylat, isopropyl-5-(4-methyl-2-£uroyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-20 1-carboxylat, isopropyl-5- (5-methyl-2-£uroyl) -1,2-dihydro-3l-I-pyrrolo ti, 2-a] pyrrol-1-carboxylat, • isopropyl-5-(3-chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat, 25 isopropyl-5-(4-chlor-2-£uroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a3pyrrol-J 1-carboxylat·, isopropyl-5-(5-chlor-2-£uroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat, isopropyl-5-(4-brom-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-3° carboxylat, isopropyl-5-(5-brom-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l- carboxylat og iscpropyl-5- (3-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat, olie.

Ved hydrolyse af isopropylestergruppen i overensstemmelse med frem-35 gangsmåderne fra eksempélll eller 4 fas de fcilsvar^ftde ..... .

fri syrer, nemlig: 5- (2-furoyl) -1,2-dihydro-:3H-pyrrolo [ 1,2-a] pyrrol-l-carboxylsyre, smeltepunkt 184-184,5°C, 5-(3-methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl= syre, 33

DK 152654B

5- (4-inethyl-2~thenoyl) -1,2-dihydro-3II-pyrrolo [1,2-a] pyrrol-l-carboxyl= syre, 5-(5-methyl-2-thenoy1)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl= syre, smeltepunkt 169-170°C, 5 5- (4-chlor-2-thenoyl) -1,2-dihydro~3H-pyrro.lo [1,2-a] pyrrol-l~carboxyl= syre, snip. 169-169,5 C, 5-(5-chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolb[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl= syre, 5-(3-brom-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l~carboxyl= 10 syre, 5-(4-brom-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl= syre, 5- (5-bronv-2-thenoyl) ~1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl= ( 3-thenoyil -1,2-dihydro-3H-pyrrolo [i)2-a] pyrrol-l-carboxylsyre, smp. 16 6-). 7 10 5- (/3-methyl-2-furoyl) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrol-l-carboxyl= syre, . · 5-(4-methyl-2-furoyi)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl= v syre, 5-(5-methyl-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl= 20 1 syre, · 5- (3-chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl= syre, - • 5-(4-chlor-2-furoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxyl= syre, . · ^ 5- (5-chlor-2—furoyl) -1,2-dihydro-3H-pyrro3.o [1,2-a] pyrrol-l-carboxyl= % syre, 5-.(4-brQm-2-furoyl) -1,2-dihydro-3H~pyrrolo [1,2-a] pyrrol-l-carboxyl= syre,.

5-(5-brom-2-furoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxvlsvre 30 og 5-(3-furoyl).-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a]pyrrol-l-carbaxylsyre,sitip. 156¾.-1 y

Eksempel 6 J En opløsning af 500 mg isopropyl-5-(2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-35 3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat i 15 ml methanol behandles med en opløsning af 1,05 g kaliumcarbonat i 8 ml vand. Reaktionsblandingen tilbagesvales under en nitrogenatmosfære i tre timer, afkøles og inddampes til tørhed. Resten optages i 10 ml 10% vandig saltsyre og 50 ml vand, og den resulterende blanding ekstraheres med ethylacetat (3 x 34

DK 152654B

50 ml). De forenede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Herved fås 5-(2-thenoyl)-l,2-dihydro- 6-methyl-3H-pyrrolo[i,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre [ (k), R = CH^, = . Η, X = S] med et smeltepunkt på 166°C.

5 På tilsvarende måde eller alternativt ved hjælp af hydrolysemetoden ϊ fra .eksempel 1 omdannes de resterende ved fremstillingsmetode 15 opnåede isopropylesterførbiisfelser til de tilsvarende fri syrer, nemlig: 5- (2-furoyl) -1,2-dihydro-6-inethyl-3H-pyrrolo [1,2-a] -pyrrol-l-carboxyl= 10 syre, 5-(3-methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre, 5-(4-methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro~6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre, 15 5-(5-methyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, 5-(4-chlor-2-thenoyi)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, 5-(5-chlor-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- i 20 1-carboxylsyre, 5-(3-brom-2-thenoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre, 5-(4-brom-2-thenoy1)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1(2-a]pyrrole 1-carboxylsyre, 25 5-(5-brom-2-thenoyl)-l,2-dihydro-<5-.meth.yl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol- 1-carboxy lsyre, -- ' 5-(3-methyl-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methy1-3H-pyrrolo[1,2-aJpyrrol- i 1-carboxylsyre, 5-(4-methyl-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-aJ pyrrol- 30 1-carboxylsyre, ‘ ' 5- (5-methyl-2-furoyl) -1,2-dihydro-6-raethyl-3H-pyrrolo [ 1,2-a] pyrrol-1-carboxylsyre, 5- (3-chlor-2-f uroyl) -1,2-dihydro-6-ji}ethyl-3H-pyrrolo [1,2’-aJpyrrol-l- .

3, carboxylsyre, i; 35 5-(4-chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolb[1,2-a]pyrrol-1- j ! carboxylsyre, 5- (5-chlor-2-furoyl) -1,2-dihydro-6-meth.yl-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrol-1-carboxylsyre, 35

DK 152654B

• 5- (4-brom-2-furoyl3>-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo [l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, 5- (5-brom-2-furoyl3>~l , 2-dihydro--6-methyl-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrol-1-carboxylsyre, 5 5- (2-thenoyl) -l,2-dihydro-6-ethyl--3H-pyfrolb [1,2-a]pyrrol-l-carboxyl= syre/ · · ' 5-(2-furoyl) -1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a] pyrrol-l-carboxyl= syre, 5™ (3-methyl-2-thenoyl) -1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo [l,2-a]pyrrol-l-10 carboxylsyre, 5-(4-chlor-2~thenoyl} -l,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo [l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, 5-.(5-methyl-2-furoyl) -1,2-dihydro-6~propyl-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrol-1-carboxylsyre, og · 15 5-(3-chlor-2-furoyl)-1,2-dihydro-6-butyl~3H-pyrrolo [l,2-a]pyrrol-l- carboxylsyre.

Eksempel 7 2q En opløsning af 300 mg isopropyl-5-(3-thenoyl)-l,2-dihydro-3H~pyrrolo~ [1,2-a]pyrrol-l-carboxylat i. 30 ml 50% vandig methanol indeholdende 1% kaliumhydroxid tilbagesvales under en nitrogenatmosfære i 2 timer« Methanolet fjernes derpå under reduceret tryk, og den basiske opløsning, der er tilbage, fortyndes med vand, og ekstraheres med chloro= . 25 form til fjernelse af eventuelt uforsæbeligt produkt« Den vandige alkaliske· fase syrnes med 20% saltsyre og ekstraheres tre gange med ethylacetat. De forenede ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Således fås 250 mg rå 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, [(B), 30 R = Η, X - S]*

De resterende ved fremstillingsmetode 1€ opnåede forbindelser om-- ·,„ dannes ved hjælp af samme metode til de fri syrer, nemlig: tf 35 5- (3-thenoyi) -1,2-dihydro-6-methy'l-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrol-l-carboxyl= syre, 5- (3-thenoyl)-1,2~dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl= - syre,

Claims (1)

1. 0. I X 20 (A*) (B') hvori X er oxygen eller svovl, R er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og R1 er hydrogen, methyl, chlor eller brom, 25 kendetegnet ved, at et tilsvarende salt omdannes til den frie syre med formlen (A') eller (B')* eventuelt efterfulgt af spaltning af den frie syre med formlen (A') eller (B') i de optiske isomerer og isolering af (1)-syreisomeren.