DK152753B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf Download PDF

Info

Publication number
DK152753B
DK152753B DK377678AA DK377678A DK152753B DK 152753 B DK152753 B DK 152753B DK 377678A A DK377678A A DK 377678AA DK 377678 A DK377678 A DK 377678A DK 152753 B DK152753 B DK 152753B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acetaldehyde
methyl
desoxynojirimycin
compound
alkyl
Prior art date
Application number
DK377678AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK377678A (da
DK152753C (da
Inventor
Bodo Junge
Hans Peter Krause
Lutz Mueller
Walter Puls
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25772626&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK152753(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19772738717 external-priority patent/DE2738717A1/de
Priority claimed from DE19772758025 external-priority patent/DE2758025A1/de
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of DK377678A publication Critical patent/DK377678A/da
Priority to DK284884A priority Critical patent/DK152122C/da
Priority to DK285084A priority patent/DK152123C/da
Publication of DK152753B publication Critical patent/DK152753B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK152753C publication Critical patent/DK152753C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H9/04—Cyclic acetals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/132—Heterocyclic compounds containing only one nitrogen as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/30—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for swines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 DK 152753B
O
Den foreliggende opfindelse angår en analogi-fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-hy-droxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere der-5 af med terapeutisk virkning, især over for Diabetes,
Hyperlipæmi og Adipositas.
De omhandlede derivater har den almene formel (la), fortrinsvis formel (Ib), der viser den foretrukne stereoisomere form.
10 CHo0H R1 X / /-ch2oh HO -/ \—Η HO --N^pl yC <ia) ηοΊ^; ™ 15 HO OH OH “ hvor R·*" betyder alkyl, alkenyl eller alkynyl med hver især op til 18 carbonatomer, som for = alkyl altid og for R"*· = alkenyl eller alkynyl eventuelt er substi-20 tueret med OH, NH2, COOH, phenyl, nitrophenyl, carboxy- phenyl, sulfophenyl, halogenphenyl, alkylphenyl med 1-6 carbonatomer i alkyldelen, phenoxy, halogenphenoxy, pyridyl, oxiranyl, N-phthalimido, glucopyranosylmer-capto, cycloalkyl eller cycloalkenyl med hver især op til 25 6 carbonatomer, norborneyl, biphenyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkoxy- eller alkoxycarbonylphenyl med hver især op til 6 carbonatomer i alkyldelene, eller R1 betyder cycloalkyl med op til 6 carbonatomer eller desoxygluci-tyl.
30 Som farmaceutisk acceptable salte af forbindelser ne med formel (la) og (Ib) kan f.eks. nævnes chlorider, sulfater, acetater, carbonater og oxalater.
Det har vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser med formel (I) er potente inhibitorer for α-glucosidaser, 35 2
O
DK 152753B
især for disaccharidaser. De hidtil ukendte forbindelser er derfor værdifulde midler til påvirkning af en mangfoldighed af stofskifteprocesser og beriger således lægemiddelsektoren. I forhold til det fra FR-offentliggørel-5 sesskrift nr. 2.336.941 kendte 2-hydroxymethyl-3,4,5- -trihydroxypiperidin har de hidtil ukendte forbindelser uventet fordelagtige terapeutiske egenskaber.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved, at man omsætter 1-desoxynojirimycin med formlen 10
CHo0H
y-NH
H0~O
15 HO ΌΗ med en til gruppen ^-svarende carbonylforbindelse i nærværelse af et hydrogen-afgivende reduktionsmiddel, fortrinsvis natriumcyanoborhydrid, hvorefter de fremstillede forbindelser med formlen (I) om ønsket omdannes til et 20 farmaceutisk acceptabelt salt og/eller til en stereoiso mer deraf.
Med 1-desoxynojirimycin med formel (II) og formaldehyd som udgangsforbindelser er reaktionsskemaet som følger: 25 30 35 3
DK 152753 B
O
HOH-C H0HoC CH, 2 2./3
)—NH \ N
• HO_T\ OCH/HCOOH ^ Η0~Γ_) HOT ' OH HO^ ΌΗ
Med benzaldehyd som carbonylkomponent gennemføres der 10 reduktive alkylering på nedenstående måde: hoh2c hoh2c V NH NaBH3CN V-N-CH^/^).
HO / \ + OCH-// V> ---HO —/ \ 15 \ / \=./ MeOH \ / /~\ /—\
HO OH HO OH
Det som udgangsmateriale anvendte 1-desoxynoj i-20 rimycin er en kendt forbindelse (FR-offentliggørelses- skrift nr. 2.336.941).
De endvidere som udgangsmaterialer anvendte, .til gruppen svarende carbonylforbindelser er enten kendte eller kan fremstilles ved standardfremgangsmåder.
25 Som typiske eksempler skal især nævnes:
Ligekædede eller forgrenede alkylaldehyder, såsom formaldehyd, acetaldehyd, n-propanal, n-butanal, 2-me-thylpropanal, n-pentanal, 2-methylbutanal, 3-methylbuta-nal, 2,2-dimethylpropanal, n-hexanal, 2-ethylbutanal, 30 n-heptanal og n-octanal, alkenylaldehyder, såsom prope- nal, 2-methylpropenal, 2-butenal, 2-methyl-2-butenal og 2-ethyl-2-hexenal, cycliske aldehyder, såsom cyclopro-pancarbaldehyd, cyclopentancarbaldehyd, cyclopentanacet-aldehyd og cyclohexancarbaldehyd, benzaldehyd, o-, m-35 og p-toluencarbaldehyder og phenylacetaldehyd, hydroxy-
O
DK 152753B
4 substituerede, ligekædede og forgrenede alkylaldehyder, såsom 5-hydroxypentanal, 2-hydroxy-3-methylbutanal, 2-hydroxy-2-methylpropanal, 4-hydroxybutanal, 2-hydroxy-propanal og 8-hydroxyoctanal, aminosubstituerede, lige-5 kædede og forgrenede alkylaldehyder, såsom 5-aminopenta- nal, 2-aminopropanal, 3-aminopropanal, 4-aminobutanal, 2-amino-3-methylbutanal, 8-aminooctanal og mono-N-alkyl-derivater deraf, samt amino- og hydroxy-disubstituerede, ' ligekædede og forgrenede alkylaldehyder, såsom 2-hydroxy-10 -5-aminopentanal, 3-hydroxy-3-methyl-4-aminobutanal, 2-hydroxy-4-aminobutanal, 2-hydroxy-3-aminopropanal, 2-hydroxy-2-methyl-3-aminopropanal, 2-amino-3-hydroxy-octanal og mono-N-alkylderivater deraf.
Endvidere methoxy-acetaldehyd, ethoxy-acetalde-15 hyd, n-propoxy-acetaldehyd, i-propoxy-acetaldehyd, n-butoxy-acetaldehyd, i-butoxy-acetaldehyd, tert.but-oxy-acetaldehyd, cyclopropylmethyloxy-acetaldehyd, cyc-lopropoxy-acetaldehyd, 2-methoxy-ethoxy-acetaldehyd, 2-ethoxy-ethosy-acetaldehyd, 2-methoxy-(1-methyl-ethoxy)-20 -acetaldehyd, 2-ethoxy-(1-methyl-ethoxy)-acetaldehyd, phenyloxy-acetaldehyd, 2-methoxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-ethoxy-2-methy1-acetaldehyd, 2-n-propoxy-2-methyl--acetaldehyd, 2-(i-propoxy)-2-methyl-acetaldehyd, 2-(n--butojq?·) -2-methyl-acetaldehyd, 2- (i-butoxy) -2-methyl-25 -acetaldehyd, 2-(tert.butoxy)-2-methy1-acetaldehyd, 2-cyclopropylmethyloxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-cyclo-propyloxy-2-methyl-acetaldehyd, 2-methoxy-ethoxy-a-me-thy1-acetaldehyd, 2-ethoxy-ethoxy-a-methy1-acetaldehyd , 2-methoxy-(1-methyl-ethoxy)-a-methyl-acetaldehyd, 30 2-methoxy-2,2-dimethy1-acetaldehyd, 2-ethoxy-2,2-dime- thyl-acetaldehyd , 2-cyclopropylmethyloxy-acetaldehyd, 2- uy-butoxy-2,2-dimethyl-acetaldehyd, methylthio-acet-aldehyd, ethylthio-acetaldehyd, n-propylthio-acetalde-hyd, i-propylthio-acetaldehyd, cyclopropylmethylthio-35
DK 152753B
5
O
-acetaldehyd, 3-methoxy-propanal, 3-ethoxy--propanal, 3- n- og 3-i-propoxy-propanal, 3-n-, 3-1- og 3-tert.but-oxy-propanal, 3-cyclopropyloxy-propanal, 3-cyclopro-pylmethyloxy-propanal, 3-methoxy-3-methy1-propanal, 5 3-ethoxy-3-methy1-propanal, 3-n- og 3-i-propoxy-3-me- thyl-propanal, 3-n-, 3-i- og 3-tert.butoxy-3-methyl--propanal, 2,3- og 4-methoxy-butanal, 2,3- og 4-eth-oxy-butanal, 2-methylthio-propanal, 2-ethylthio-propa-nal, 3-methylthio-propanal, 3-ethylthio-propanal, 10 2-methylthio-butanal, 3-methylthio-butanal, 4-methyl- thio-butanal, furfural, tetrahydrofurfural, thiophen, 5-bromthiophen, 5-methylfurfural og pyran-carbaldehyd.
Som ketoner skal endvidere f.eks. nævnes:
Acetone, methylethylketon, methyl-n-propylketon, 15 diethylketon, methylbutylketon, cyclopentanon, di-n- -propy1-keton, cyclohexanon, 3-methylcyclohexanon, 4- methylcyclohexanon, acetophenon, propiophenon, bu-tyrophenon, phenylacetone, p-methoxyacetophenon og m-ni-troacetophenon.
20 Som hydrogenafgivende reduktionsmiddel kan man f.eks. anvende myresyre (Leuckart-Wallach-reaktion).
Myresyren anvendes i stort overskud. Med formaldehyd som carbonylkomponent kan reaktionen gennemføres i vandig opløsning, med ketoner og lidet reaktionsdygtige 25 aldehyder i vandfri myresyre. Reaktionstemperaturerne ligger på mellem 100 og 200°C, og reaktionen skal eventuelt gennemføres i en autoklav.
Som hydrogenafgivende middel kan man også anvende katalytisk fremkaldt hydrogen. På tale som katalysator 30 kommer først og fremmest Raney-nikkel, men man kan også anvende ædelmetalkatalysatorer. Reaktionen gennemføres almindeligvis ved tryk på mellem 80 og 150 atm E^-tryk og ved temperaturer på mellem 70 og 150°C. Som opløsningsmiddel foretrækkes protiske, polære opløsningsmidler, 35 især alkoholer.
DK 152753B
6
O
Som hydrogenafgivende reduktionsmiddel anvendes også alkalimetalcyanoborhydrider, dialkylaminoboraner og alkalimetalborhydrider. Særlig foretrukket ved denne fremgangsmådevariant er anvendelsen af natriumcyano-5 borhydrid.
Reaktionen gennemføres almindeligvis ved stuetemperatur. Det kan imidlertid også være gunstigt at opvarme til tilbagesvalingstemperatur.
Fremgangsmåden gennemføres sædvanligvis i et in-10 different opløsningsmiddel. Selv om der kan anvendes vandfrie, aprotiske opløsningsmidler, såsom tetrahy-drofuran, når reduktionsmidlet er morpholinoboran, anvendes imidlertid almindeligvis et protisk opløsningsmiddel. Egnet som sådant er især en lavere alkanol. Der 15 kan imidlertid også anvendes vand eller en vandig, la vere alkanol, f.eks. vandig methanol eller ethanol, eller andre, vandige opløsningsmiddelsystemer, såsom vandigt dimethylformamid, vandigt hexamethylphosphorsyre-triamid, vandigt tetrahydrofuran eller vandigt ethylen-20 glycoldimethylether.
Fremgangsmåden gennemføres almindeligvis i et pH-værdiområde på fra 1 til 11, fortrinsvis i et pH-værdiområde mellem 4 og 7.
De her omhandlede inhibitorer er egnede som tera-25 peutiske midler ved følgende indikationer:
Præ-diabetes, Gastritis, Obstipation, Caries, infektioner i gastro-intestinal-området, Meteorismus, Flatulens, Hypertension, Atherosclerosis og især Adi-positas. Diabetes og Hyperlipoprotæmi.
30 Til udvidelse af virkningsspektret kan det være anbefalelsesværdigt at kombinere inhibitorer for glyco-sidhydrolaser, som i deres virkning supplerer hinanden, hvad enten det drejer sig om kombinationer af de her omhandlede inhibitorer med hinanden eller kombinationer 35 af de her omhandlede inhibitorer med allerede kendte.
DK 152753B
7
O
Det kan således f.eks. være hensigtsmæssigt at kombinere de omhandlede saccharase-inhibitorer med allerede kendte amylase-inhibitorer.
Fordelagtige er i mange tilfælde også kombinatio-5 ner af de her omhandlede inhibitorer med kendte, orale antidiabetika (β-cytotrope sulfonylurinstofderivater og/-eller blodsukkervirksomme biguanider) samt med blod-lipidsænkende aktive forbindelser, såsom clofibrat, ni-cotinsyre og cholestyramin.
10 Forbindelserne kan indgives uden fortynding, f.eks. som pulver eller i en gelatinekapsel, eller i kombination med et bærestof i en farmaceutisk sammensætning.
Farmaceutiske præparater kan indeholde en større eller mindre mængde af inhibitoren, f.eks. 0,1-99,5%, 15 i kombination med et farmaceutisk acceptabelt, ikke-tok- sisk, indifferent bærestof, hvorhos bærestoffet kan indeholde et eller flere, faste, halvfaste eller flydende fortyndingsmidler, fyldstoffer og/eller et ikke-toksisk, indifferent og farmaceutisk acceptabelt formulerings-20 hjælpemiddel. Sådanne farmaceutiske præparater forelig ger fortrinsvis i form af doseringsenheder, dvs. fysisk--diskrete enheder, der indeholder en bestemt mængde af inhibitoren, og som svarer til en brøkdel eller en mangedobling af de doser, der er nødvendige til tilvejebring-25 else af den ønskede hæmningsvirkning. Doseringsenhederne kan indeholde 1, 2, 3, 4 eller flere enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 af en enkeltdosis. En enkeltdosis indeholder fortrinsvis en tilstrækkelig mængde aktiv forbindelse til opnåelse af den ønskede hæmningsvirkning 30 ved en indgift ifølge et i forvejen bestemt doserings skema med en eller flere doseringsenheder, hvorhos en hel, en halv eller en tredjedel eller en fjerdedel af dagsdosen sædvanligvis indgives til alle hoved- og bimåltider om dagen. Der kan også indtages andre terapeu-35
DK 152753B
8
O
tiske midler. Selv om doseringen og doseringsskemaet i hvert tilfælde bør afvejes omhyggeligt under anvendelse af en grundig fagmandsbedømmelse og under hensyntagen til patientens alder, vægt og tilstand samt sygdommens 5 art og sværhedsgrad, vil doseringen sædvanligvis ligge i et område mellem ca. 1 til ca. 1 x 104 SIE/kg legemsvægt pr. dag. I mange tilfælde vil man opnå en tilstrækkelig, terapeutisk virkning med en mindre dosis, medens en større dosis vil være nødvendig i andre til-10 fælde.
Oral indgift kan gennemføres under anvendelse af faste og flydende doseringsenheder, såsom pulvere, tabletter, dragées, kapsler, granulater, suspensioner og opløsninger.
15 Pulvere fremstilles ved findeling af forbindel sen til en egnet størrelse og sammenblanding af denne med et ligeledes findelt, farmaceutisk bærestof. Selv om et spiseligt carbonhydrat, såsom stivelse, lactose, saccharose eller glucose, normalt anvendes til dette 20 formål og også kan anvendes her, er det ønskeligt at anvende et ikke-metaboliserbart carbonhydrat, såsom et cellulosederivat.
Sødemidler, smagstiIsætninger, konserveringsstoffer, dispergeringsmidler og farvemidler kan også med- 25 anvendes.
Kapslerne kan fremstilles ved tilberedning af den ovenfor beskrevne pulverblanding og fyldning af allerede fremstillede gelatinekapsler. Til pulverblandingen kan man forud for fyldningsprocessen sætte smøremidler., så-30 som kiselgel, talkum, magnesiumstearat, calciumstearat eller fast polyethylenglycol. Til blandingen kan der ligeledes sættes en desintegrator eller opløsningsformidler, såsom agar-agar, calciumcarbonat eller natrium-carbonat, til forbedring af inhibitorens tilgængelighed 35 ved kapslernes indtagelse.
DK 152753B
9
O
Færdiggørelse af tabletterne sker f.eks. ved fremstilling af en pulverblanding, grov eller finkornet, og tilsætning af et smøremiddel og en desintegrator. Ud fra denne blanding formes tabletter. Der fremstilles en pul-5 verblanding ved blanding af forbindelsen, der er findelt på egnet måde, og et fortyndingsmiddel eller en anden bæreforbindelse tilsættes som beskrevet ovenfor. Der tilsættes eventuelt et bindemiddel, f.eks. carboxymethylcellu-lose, alginater, gelatine eller polyvinylpyrrolidon, en 10 opløsningsforhaler, f.eks. paraffin, en resorptionsaccelerator, såsom et kvaternært salt, og/eller et adsorptionsmiddel, såsom bentonit, kaolin eller dicalciumphosphat. Pulverblandingen kan granuleres sammen med et bindemiddel, såsom sirup, stivelsespasta, akacieslim eller opløs-15 ninger af cellulose- eller polymermaterialer. Dernæst presses produktet gennem en grov sigte. Som alternativ hertil kan man lade pulverblandingen løbe gennem en tabletteringsmaskine og findele de uregelmæssigt formede stykker, der fremkommer, til kornstørrelse. For at de fremkomne 20 korn ikke skal blive hængende i de tabletdannende dyser, kan der sættes et smøremiddel til dem, f.eks. stearin-syre, stearatsalt, talkum, elelr mineralolie. Denne blanding, der er gjort glidedygtig, presses dernæst i tabletform. De aktive forbindelser kan også kombineres med frit-25 strømmende, indifferente bærestoffer og bringes direkte på tabletform under udeladelse af granulat- eller sønderdelingstrinene. Man kan forsyne produktet med et klart eller opakt beskyttelseshylster, f.eks. et overtræk af shellak, et overtræk af sukker eller polymerforbindelser 30 og et poleret hylster af voks. Farvestoffer kan sættes til disse overtræk, for at der kan skelnes mellem de forskellige doseringsenheder.
De tilberedningsformer, der skal indgives oralt, såsom opløsninger, sirup og eliksirer, kan fremstilles i doseringsenheder, således at en bestemt mængde præparat indeholder en bestemt mængde aktiv forbindelse. Sirup
O
10 DK 152753 B
kan fremstilles på den måde, at den aktive forbindelse opløses i en vandig opløsning, der indeholder egnede smagsstoffer. Eliksirer fås under anvendelse af ikke-toksiske, alkoholiske bærestoffer. Suspensioner kan fremstilles ved 5 dispergering af forbindelsen i et ikke-toksisk bærestof. Opløsningsformidlere og emulgeringsmidler, såsom ethoxy-lerede isostearylalkoholer og polyethylensorbitestere, konserveringsmidler, smagsforbedrende tilsætninger, såsom pebermynteolie eller saccharin, kan også tilsættes.
10 Doseringsforskrifter kan angives på kapslen. Der udover kan doseringen være sikret således, at den aktive forbindelse afgives forsinket, f.eks. ved indeslutning af den aktive forbindelse i f.eks. polymerforbindelser eller voks.
15 Virkningen af. forbindelserne med formel (I) på blodglucosespejlet ved et stivelse-belastningsforsøg er blevet undersøgt.
Ved dette belastningsforsøg med kogt stivelse sættes den undersøgte forbindelse i forskellige koncentratio- 20 ner til det af kogt stivelse bestående foder, og til hvert forsøg fodres en gruppe på 6 rotter dermed. 30 minutter efter fodringen bestemmes stigningen i blodglucosespejlet på gængs måde.
Belastningen bestemmes ved sammenligning med en 25 kontrolgruppe på 6 rotter, som fodres med kogt stivelse uden forsøgsforbindelse, og en kontrolgruppe på 6 rotter, som hverken får kogt stivelse eller forsøgsforbindelse.
Den på denne måde opnåede absolutværdi af belastningsforsøget med kogt stivelse og det som sammenlignings- 30 forbindelse anvendte 1-desoxynojirimycin med formlen
CH„0H
35 ------- _ M
OH
(kendt fra FR-offentliggørelsesskrift nr.
2.336.941) sættes til relativværdien 1.
11 DK 152753B
O
I nedenstående tabel er angivet, hvor mange gange de omhandlede forbindelser med formlen
CH.OH
I 2 ___N - R, HO 1
H° OH
er bedre end sammenligningsforbindelsen.
De i tabellen anvendte tegn "<" og ">" angiver, at 10 der for de pågældende forbindelser ikke er gennemført en fuldstændig forsøgsrække, men kun målt en orienterende værdi. Tegnet "<" betyder, at den angivne værdi ikke er helt nået, men den ville givetvis være blevet opnået ved en fuldstændig forsøgsrække. Omvendt betyder tegnet ">", at 15 den angivne værdi er nået, men ville have været endnu højere ved en fuldstændig forsøgsrække.
Eksempel__r1_Faktor_ 20 1 CH2<?) <11,1 1 CH2-^) <16,7 1 CH2-CH2OH 33,3 25 1 ch2-ch(oh)ch2oh <16,7 1 CH2-CH2CH2-N^[o^) <16,7 1 CH2CH2-CH2NH2 <16,7 30 1 CH2-COOH <16,7 1 CH <16,7 35 1 CH2-(3-COOH <16,7 2 CVCH2-® 5’5
12 DK 152753 B
O
Eksempel__Faktor_ 2 n-C4Hg-CH2OH 16,7 5 2 CH2-0 16,7 2 CH2-0 <16,7 2 CH2^> 16,7 2 CH2-^o)-C1 <1,1 2 CH2-<7> >16,7 ^CH3 15 2 CH2^3-© >16,7 2 CH2-CH2-CH2-^^ 16,7 3 CH2-CH=CH2 11,1 20 3 CH2-C=CH 2,2 3 CH^-Cl <16,7 ^C1 25 3 CH2"^^-N°2 <16,7 3 CH2“C=^ <16,7 N°2 4 CH2-CH2-OCH3 34,4 30 CH2-CH=CH-CH3 47,8 (CH2)10-OH 16,7 (CH2)9OH <16,7 ø 35
13 DK 152753 B
0 Fremstillingseksempler
Eksempel 1.
N-Benzy1-1-desoxynoj irimycin HOH^C
5 VwO
HO-/ \
HO' OH
Til 3,2 g 1-desoxynojirimycin (0,02 mol) i 40 10 ml absolut methanol sættes successivt 14,0 ml benzalde- hyd, 0,01 mol methanolisk HC1 og 1,5 g NaCNBH^ under isafkøling og omrøring. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 12 timer. Den inddampes dernæst til tørhed på en rotationsfordamper. Remanensen opløses i 50 ml vand 15 og ekstraheres med 3 x 30 ml CHCl^· Den vandige fase bringes på ny til tørhed, og remanensen optages i 30 ml ^0 og påføres en 50 cm høj og 2 cm bred søjle, der er fyldt med en stærkt basisk ionbytter i OH -formen ("Amberlite IRA 400" eller "Dowex 1 x 2").
20 Der elueres med vand, og de enkelte fraktioner undersøges tyndtlagschromatografisk. (Kiselgelplader, lø-bemiddel: ethylacetat/methanol/vand/25%'s ammoniak i forholdet 100:60:40:2, sprøjtereagens: KMnO^-opløsning). De fraktioner, der indeholder N-benzy1-1-desoxynojirimycin, 25 sammenfattes, og denvandige opløsning inddampes på en rotationsfordamper. Der sættes acetone til remanensen, hvorved der indtræder krystallisation.
Krystallerne frasuges, eftervaskes kort med acetone og tørres. Der fås 3 g N-benzy1-1-desoxynojirimycin 30 med smp.: 183-184°C (methanol).
Massespektrum:
Den vigtigste spids i det øvre masseområde finder man ved m/e = 222 (M-CH2OH).
Ved mindre reaktionsdygtige aldehyder sættes mo-35 lekylsigte 3Å til reaktionsblandingen til binding af reaktionsvandet.
O
14 DK 152753 B
Analog med denne forskrift fremstilles: N-(2-Pyridyl)-methyl-l-desoxynojirimycin hoh2c
5 HO-VpO
HO ΌΗ
Massespektrum: De vigtigste spidser i det øvre masseområde 10 finder man ved m/e = 255 (M+H) , m/e = 236 (M-ILjO) og m/e = 223 (M-CH2OH) .
Smp.: 174-175°C (ethanol).
N-2-Hydroxyethyl-1-desoxvnoj irimycin 15
HOH2C
Vn-CHo-CHo-0H HO OH
20
Smp.: 114°C (ethanol).
Massespektrum: Den vigtigste spids i det øvre masseområde ligger ved m/e =176 (M-CH2OH).
25 N-2,3-Dihydroxy-n-propyl-l-desoxynojirimycin hoh2c
\_N-CH^-CH-CHo0H
H°-f) 2 in 2 /~\
30 H0 0H
Massespektrum: De vigtigste spidser i det øvre masseområde ligger ved m/e = 206 (M-CH2OH) og m/e = 176. Forbindelsen er en blanding af to diastereomere forbindelser.
35
O
15 DK 152753 B
N-(S-g-D-Glucopyranosyl-2-mercaptoethyl)—1-desoxy-nojirimycin
HO OH
hoh2c \_/
c \_N-CH0-CH0-S-/>-OH
5 H0'\)
)~\ ch20h HO OH
Massespektrum: Massespektret måles af den i en blanding af pyridin og acetanhydrid peracetylerede forbindelse. De vig-10 tigste spidser i det øvre masseområde finder man ved m/e -648 (M-CH--0-C-CH-), m/e = 588 og m/e = 344. Det til omsæt-
ώ „ O
0 ningen nødvendige aldehyd fremstilles ud fra O-acetyleret 1-thioglucose og chloracetaldehyd. Fraspaltningen af acet-15 ylgrupperne sker i slutproduktet ved omesterifiaering med katalytiske mængder NaOCH^ i MeOH.
N-Qxiranyl-methyl-l-desoxynoiirimycin hoh2c 20 VItCH2C? ‘ CH2 H°-p> \0/
HO OH
Massespektrum: De vigtigste spidser i det øvre masseområde finder man ved m/e = 219 (M) , m/e = 202, m/e = 0-88 (M-CH2-25 OH) og m/e = 176 (M-CH - CH,).
Forbindelsen er en blanding af to diastereomere forbindelser.
30 N- (3-N-Phthalimido-n-propyl) -l-desoxynaijirimycin 0
H0H2C
ho-KCT2'cb^cH2'nOO 35 °
O
16 DK 152753 B
Massespektrum; De vigtigste spidser i det øvre masseområde findes ved m/e = 348, m/e = 319 (M-CH2OH), m/e = 301, m/e = 200, m/e = 188, m/e = 174, m/e = 160 og m/e = 147.
I dette tilfælde gives der afkald på chromatogra-5 fien på basisk ionbytter, og forbindelsen renses ved ud-kogning med acetone og omkrystallisation fra ethanol.
Smp.: 208-210°C.
N-(3-Amino-n-propyl)-1-desoxynojirimycin hoh2c V_N-CH2-CH2-CH2-NH2
HO/ OH
15
Massespektrum: De vigtigste spidser i det øvre masseområde ligger ved m/e = 189 (M-CH2OH) og m/e = 146. Forbindelsen udvindes fra ovenstående phthalimidoforbindelse ved hydrazino lyse i methanol.
20 N-(1-Desoxynojirimycin-yl)-eddikesyre hoh2c
\_N-CH 0 -COOH
H°-n 25 /\
HO OH
Massespektrum; De vigtigste spidser i det øvre masseområde finder man ved m/e = 203 (M-H20), m/e = 159, m/e = 145 og m/e = 100. Rensningen af forbindelsen sker ikke ved chro-30 matografi over basisk ionbytter, men ved omkrystallisation fra en blanding af methanol og vand.
35
17 DK 152753 B
Smp.: 187-188°C.
N-o-Nitrobenzyl-l-desoxynojirimycin hoh2c
ho-o P
/ \ °2N
HO OH
Rf-Værdi: 0,85 (på TC-færdigplader fra firmaet Merck, 10 Kieselgel 60, strømmemiddel: ethylacetat/methanal/^O/-25%'s ammoniak i forholdet 100:60:40:2).
Til sammenligning: R^-værdi af 1-desoxynojirimycin: 0,3.
N-o-Carboxybenzyl-l-desoxynojirimycin 15 hoh9c
ho->5ch^P
/\ HOOC HO OH
20 R^-Værdi: 0,7 (plader og strømmemiddel som angrcæt ved o-venstående forbindelse).
Til rensning chromatograferes forbindelsen som angivet ovenfor over basisk ionbytter, idet der imidlertid 25 elueres med 1%'s eddikesyre til sidst.
N-p-Carboxybenzyl-l-desoxynojirimycin hoh2c
\_N-CH0- -COOH
30 HO-Q 2 W
HCj OE
R^-Værdi: 0,7 (plader og strømmemiddel som angiwt ovenfor) . Også her elueres forbindelsen fra den basisske byt-35 ter med 1%'s eddikesyre.
Smp.: 280-281°C (methanol):
O
18 DK 152753 B
N-p-Sulfobenzyl-l-desoxynojirimycin
Til 2 g 1-desoxynojirimycin i 40 ml ethanol sættes 4,8 g benzaldehyd-4-sulfonsyre, 1,8 ml iseddike og 0,8 g NaCNBH^. Der opvarmes under tilbagesvaling i 4 ti-5 mer og omrøres ved stuetemperatur natten over. Det udfældede reaktionsprodukt frasuges og omkrystalliseres fra vand. Udbytte: 1,2 g, smp.rro 320°C (sønderdeling).
Eksempel 2.
10 Ν-β-Phenylethyl-l-desoxynojirimycin hoh2c
VN-CH0-CH--yTA
Η0-/Λ 2 2 W
15 A\
HO OH
Til 2 g 1-desoxynojirimycin og 1,8 ml eddikesyre i 40 ml methanol sættes 3 g phenylacetaldehyd og 0,8 g NaCNBHg. Der omrøres dernæst ved stuetemperatur natten 20 over. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed på en rotationsfordamper. Remanensen opløses i en blanding i forholdet 2:1 af ethanol og vand og påføres en søjle, der er fyldt med stærkt sur ionbytter H -formen ("Amberlite IR 120"). Søjlen vaskes med 2 liter af en blanding i for- 25 holdet 2:1 af ethanol og vand. Reaktionsproduktet elueres dernæst fra søjlen med en blanding i forholdet 2:1 af ethanol og 21's vandig NH^. De enkelte fraktioner undersøges tyndtlagschromatografisk, og de, der indeholder Ν-β-phenylethyl-l-desoxynojirimycin, sammenfattes og brin- on ( e ges til tørhed. Remanensen krystalliseres fra ca. 100 ml ethanol. Udbytte: 2,5 g Ν-β-phenylethyl-l-desoxynojirimy-cin med smp.: 179-181°C.
På analog måde fremstilles: 35
19 DK 152753B
O
N-n-(5'-Hydroxypentyl)-1-desoxynojirimycin HOCH2 - V-N-(CH2) 4-CH2OH 5 . HO~^ ) H(/ ΈΟ
Smp.: 86-87°C (fra butanol).
10 N-Cyclohexylmethy1-1-desoxynoj irimyc in HOCHz
JjV'O
/ \
HO OH
20 Smp.: 138-140°C (fra acetone).
N-(3 *-Cyclohexenylmethyl)-1-desoxynojirimycin 25 HOCH2 V- N-CH2-< \
HO OH
30 Smp.: 142-144°C (fra acetone).
35
20 DK 152753B
O
N-(21-Norbornen-5'-yl-methyl)-1-desoxynojirimycin HOCH2 h 5 ' ηο£ΓΗ!Λ
HO OH
Smp.: 160-162°C (fra ethanol).
10 N-p-Chlorbenzyl-l-desoxynojirimycin 15 HOCΗ2 ^—Ν — CH2 -©-ci ηοΌ / \
HO OH
20
Smp.: 153-155°C (fra acetone).
N-m-Methylbenzyl-1-desoxynoj irimycin 25 HOCH2 V- N - CH,-/o) H0~W -=
HO OH
30
Smp.: 134-136°C (fra methanol).
35
21 DK 152753 B
O
N-(p-Biphenylmethyl)-1-desoxynojirimycin HO-CH.a _ _ V-N - 5 HOy/
HCi ^OH
Smp.: 240-245°C (fra vand/ethanol).
10 N-(n-31-Phenylpropyl)-1-desoxynojirimycin HOCH2 15 V n-ch2-ch2-ch2-u))
HO OH
20 Smp.: 125-127°C (fra ethanol).
Eksempel 3.
N-Allyl-l-desoxynoiirimycin hoh2c 25 V_N-CHo-CH=CH0
HO OH
5 g 1-Desoxynojirimycin i 30 ml dimethyliformamid 30 og 30 ml ^0 omrøres med 5 g Ag20 og 5 g allylbromid ved stuetemperatur i 3 timer. Sølvsaltene filtreres .dernæst fra, og filtratet inddampes til tørhed på en roisations-fordamper. Remanensen omkrystalliseres fra ethanol. Udbytte: 4,5 g N-allyl-l-desoxynojirimycin med smp.: _131-132°C.
30
O
22 DK 152753 B
På analog måde fremstilles nedenstående forbindelser. Her sker isoleringen og rensningen af slutprodukterne eventuelt også ved chromatografi over stærkt sur ion- bytter (H®-form).
5 N-Propargy1-1-desoxynoj irimycin hoh2c
\_N-CH0-C2CH
80-<r>
HO^OH
Smp.: 160°C (fra acetone).
N-(3',41-Dichlorbenzyl)-1-desoxynojirimycin 15 HOH2C
\_N-CH„--Cl HO OH
20 Smp.: 130-132°C.
N-(p-Nitrobenzyl)-1-desoxynojirimycin hoh2c “ H0-HCH2‘O'N°2 Η0 OH Smp.: 144-146°C.
30 N-(m-Nitrobenzyl)-1-desoxyno1irimycin hoh2c
ho-KCH2'Q
35 Ho'oH N°2
Smp.: 168-170°C.
23 DK 152753B
O
Eksempel 4.
N-(β-Methoxyethyl)-1-desoxynojIrimycin HOH2C
5 \_N-CHo-CHo-0CHq HO-{ \ 2 2 3
HO OH
10 5,2 g β-methoxyacetaldehyddimethylacetal i 15 ml H20 og 5 ml methanol hydrolyseres med 0,6 ml koncentreret HC1 ved stuetemperatur i 48 timer og ved 60°C i 6 timer.
Ved stuetemperatur tilsættes dernæst 1,6 g 1-desoxynojirimycin og 0,7 g NaCNBH,. Blandingen får lov at reagere ved 1C ^ o 10 stuetemperatur natten over og dernæst ved 50 C i yderligere i 12 timer. Reaktionsblandingen bringes til tørhed i vakuum, og remanensen påføres i vand en søjle, der er fyldt med stærkt sur ionbytter i H -formen ("Amberlite IR 120"). Der elueres først med vand og dernæst mied 2%'s 20 ammoniak. De fraktioner, der indeholder N-(8-methoxyethyl)--1-desoxynojirimycin, sammenfattes og koncentreres. Remanensen chromatograferes på en cellulosesøjle til fraskil-lelse af en ringe mængde udgangsprodukt (1-desoxynojirimycin) . Som strømmemiddel anvendes en blanding i forhol-25 det 9:1 af butanol og vand. Udbytte af N-(β-methooxyethyl) --1-desoxynojirimycin: 1,2 g.
Rf-Værdi: 0,57 (tyndtlagschromatografisk på brugsfærdige silicagel 60-plader fra Merck, løbemiddeil: ethyl-acetat/methanol/H20/25% ammoniak i forholdet 10Ό::60:40:2) .
30 Til sammenligning er R^-værdien for desoxynoji- rimycin 0,3.
På analog måde fremstilles: 35
O
24 DK 152753 B
N-(β-Methylmercaptoethyl)-1-desoxynojirimycin hoh2c V_N-CH0-CH0-S-CH.
HO-/A 2 2 3 )“(
HO OH
Massespektrum;
De vigtigste spidser i det øvre masseområde lig-10 ger ved m/e = 220, m/e = 206 og m/e = 176 (basespids).
N-(β-Ethylmercaptoethyl)-1-desoxynojirimycin hoh2c \-N-CH0-CH„-S-CH0-CH-, 15 HO-,Q 2 2 2 3 HCj \>H Massespektrum;
De vigtigste spidser i det øvre masseområde lig-20 ger ved m/e = 220 og m/e = 176 (basespids).
N-[β-(β *-Methoxy)-ethoxyethyl]-1-desoxynojirimycin HOH2C
\—N-CHo“CHo-0-CH0-CH0-0CH-HO-p 2 2 2 2 3 HOX 'OH Massespektrum;
De vigtigste spidser i det øvre masseområde ligger 30 ved m/e = 234 og m/e = 176. Yderligere spidser finder man ved m/e = 218, m/e = 204, m/e = 158, m/e = 146 og m/e = 132.
Eksempel 5.
N-Cyclohexyl-l-desoxynojirimycin ec 2 g (12,25 mmol) 1-desoxynojirimycin opløses i 40 ml absolut methanol og 1,8 ml (30 mmol) iseddike, og
O
25 DK 152753 B
5,2 ml (50 mmol) cyclohexanon og 3,4 g (54 mmolj natrium-cyanoborhydrid tilsættes successivt. Denne blanding opvarmes til tilbagesvaling i 96 timer (TC-kontrol), afkøles og koncentreres i vakuum. Den sirupagtige inddampnings-5 remanens tages op i en blanding i forholdet 1:1,af methanol og vand og renses over en byttersøjle med "Dowex 50 WX 4" i H -formen. Der fås 1,9 g rent produkt.
R^: 0,58; ethylacetat/methanol/vand/25%'s ammoniakvand i forholdet 120:70:10:1, TC-plader: "Kieselgel 60 F 254" 10 fra Merck.
for 1-desoxynojirimycin: 0,13.
Eksempel 6.
N-(1-Desoxyglucityl)-l-desoxynoiirimycin H OH H OH OH OH
HO— N---1-1-|-\— H
„ H OH Η Η H
1-N
20 fe/
OH 1 OH
0,8 g (0,01 mol) desoxynojirimycin, 7,2 g (0,04 mol) glucose, 40 ml methanol, 10 ml vand, 1,5 ml iseddi-25 ke og 1,3 g NaBN^CN omrøres ved stuetemperatur .natten over og koges dernæst under tilbagesvaling i 6 timer. Blandingen inddampes til tørhed i vakuum, 10 ml.2 N HC1 tilsættes, den opvarmes til 40°C indtil endt hydrogenud-vikling, påføres en søjle (30 cm høj og 2,5 cm ii diame-30 ter) med sur ionbytter ("Lewatit TWS 40") og eftervas- kes med 2 liter vand. Reaktionsproduktet elueres dernæst fra søjlen med 0,3 N NH^-opløsning, eluatet inddampes i vakuum, og remanensen renses søjlechromatografidk på 100 g kiselgel fra firmaet Merck (0,062-0,210 mm) med 35 en blanding i forholdet 10:5 af methanol og koncentreret ammoniakopløsning.
26 DK 152753B
O
Udbytte: 1 g.
Reaktionsproduktet kan karakteriseres i massespektret ved nedenstående fragmenter: m/e = 296 (20%), 278 (15%), 176 (100%), 158 (30%) og 132 (30%).
5 10 15 20 25 30 35

Claims (4)

27 DK 152753 B Patentkrav .
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2--hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidinderivater med den almene formel
5 CHo0H R1 'V-N-'"' H°—(_) Η (I) HO OH 10 hvor R^ betyder alkyl, alkenyl eller alkynyl med hver i-sær op til 18 carbonatomer, som for R^ = alkyl altid og for Rx = alkenyl eller alkynyl eventuelt er substitueret med OH, NH2, COOH, phenyl, nitrophenyl, carboxy-phenyl, sulfophenyl, halogenphenyl, alkylphenyl .med 1-6 15 carbonatomer i alkyldelen, phenoxy, halogenphenoxy, py-ridyl, oxiranyl, N-phthalimido, glucopyranosylmercap-to, cycloalkyl eller cycloalkenyl med hver især acp til 6 carbonatomer, norborneyl, biphenyl, alkoxy, aikylthio, alkoxyalkoxy- eller alkoxycarbonylphenyl med hver især 20 op til 6 carbonatomer i alkyldelene, eller R^ betyder cycloalkyl med op til 6 carbonatomer eller desoxygluci-tyl, eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoi-somere deraf, kendetegnet ved, at man omsætter 1-desoxynojirimycin med formlen 25 ch2oh (II) OH OH 30 med en til gruppen R^ svarende carbonylforbind^lse i nærværelse af et hydrogen-afgivende reduktionsmidctel, fortrinsvis natriumcyanoborhydrid, hvorefter de frsmstillede forbindelser med formlen (I) om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt og/eller til en stereoiso-35 mer deraf.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, k ende-tegnet ved, at der som carbonylforbindelse anvendes et aldehyd.
28 DK 152753 B O
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der som carbonylforbin- 2 delse anvendes en forbindelse med formlen R CHO, hvori 2 R betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, hydroxymethyl 5 eller phenyl.
4. Analogifremgangsmåde ifølge krav 3, k e n - 2 detegnet ved, at R betyder CI^OH. 10 15 20 25 30 35
DK377678A 1977-08-27 1978-08-25 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf DK152753C (da)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK284884A DK152122C (da) 1977-08-27 1984-06-08 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater
DK285084A DK152123C (da) 1977-08-27 1984-06-08 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772738717 DE2738717A1 (de) 1977-08-27 1977-08-27 N-alkylierte derivate der 5-amino- 5-deoxy-d-glucose, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2738717 1977-08-27
DE19772758025 DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1977-12-24 Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2758025 1977-12-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK377678A DK377678A (da) 1979-02-28
DK152753B true DK152753B (da) 1988-05-09
DK152753C DK152753C (da) 1988-10-31

Family

ID=25772626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK377678A DK152753C (da) 1977-08-27 1978-08-25 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4639436A (da)
EP (1) EP0000947B2 (da)
JP (1) JPS5446786A (da)
AT (1) AT373239B (da)
AU (2) AU3921478A (da)
CA (1) CA1123437A (da)
DE (1) DE2860330D1 (da)
DK (1) DK152753C (da)
ES (1) ES472838A1 (da)
FI (1) FI72715C (da)
GR (1) GR73065B (da)
HU (1) HU182449B (da)
IE (1) IE47070B1 (da)
IL (1) IL55423A (da)
IT (1) IT1111197B (da)
LU (1) LU90211I2 (da)
NL (1) NL960027I2 (da)
NO (1) NO154918C (da)
PT (1) PT68474A (da)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK153545B (da) * 1980-02-26 1988-07-25 Bayer Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede derivater af 3,4,5-trihydroxy-2-hydroxymethyl-piperidin

Families Citing this family (246)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5943946B2 (ja) * 1978-04-28 1984-10-25 日本新薬株式会社 Ｎ−アルケニルモラノリン誘導体
DE2839309A1 (de) * 1978-09-09 1980-03-27 Bayer Ag 3,4,5-trihydroxypiperidin-derivate
DE2848117A1 (de) * 1978-11-06 1980-05-14 Bayer Ag Derivate des 2-hydroxymethyl-3,4,5- trihydroxy-piperidins, ihre herstellung und verwendung zur beeinflussung des kohlenhydrat- und fettstoffwechsels
DE2922760A1 (de) * 1979-06-05 1980-12-11 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel sowie in der tierernaehrung
DE2925943A1 (de) * 1979-06-27 1981-01-29 Bayer Ag 1-alkadien-2,4-yl-2-hydroxymethyl3,4,5-trihydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2936240A1 (de) * 1979-09-07 1981-03-26 Bayer Ag, 51373 Leverkusen Verfahren zur herstellung bekannter und neuer 6-amino-6-desoxy-2,3-0-isopropyliden-(alpha)-l-sorbofuranose-derivate sowie neue zwischenprodukte des verfahrens
DE2942365A1 (de) * 1979-10-19 1981-05-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-hydroxyalkyl-3,4,5-trihydroxy-(pi)-peridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS56108767A (en) * 1980-01-28 1981-08-28 Nippon Shinyaku Co Ltd Bismoranoline derivative
JPS56108768A (en) * 1980-01-28 1981-08-28 Nippon Shinyaku Co Ltd Cinnamylmoranoline derivative
DE3038901A1 (de) * 1980-10-15 1982-05-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von n-substituierten derivaten des 1-desoxynojirimycins
US4634765A (en) * 1984-12-18 1987-01-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Homodisaccharide hypoglycemic agents
DE3507019A1 (de) * 1985-02-28 1986-08-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5231185A (en) * 1985-11-19 1993-07-27 Cornell Research Foundation, Inc. Monosaccharide analog-based glycosidase inhibitors
DE3620645A1 (de) * 1985-12-20 1987-07-02 Bayer Ag 3-amino-4,5-dihydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3611841A1 (de) * 1986-04-09 1987-10-15 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-desoxynojirimycin und dessen n-derivaten
DE3737523A1 (de) * 1987-11-05 1989-05-18 Bayer Ag Verwendung von substituierten hydroxypiperidinen als antivirale mittel
US5192772A (en) * 1987-12-09 1993-03-09 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Therapeutic agents
ES2108680T3 (es) * 1987-12-21 1998-01-01 Monsanto Co Uso del derivado n-n-butilo de desoxinojirimicina en la fabricacion de un medicamento.
US4849430A (en) * 1988-03-09 1989-07-18 Monsanto Company Method of inhibiting virus
DE3743749A1 (de) * 1987-12-23 1989-07-13 Bayer Ag Arzneimittel enthaltend in kombination interferon und 1-desoxy-piperidinosen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US5250545A (en) * 1988-02-12 1993-10-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Cancer cell metastasis inhibitor methods
EP0345104B1 (en) * 1988-06-02 1995-11-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel Alpha-glucosidase inhibitors
EP0344383A1 (en) * 1988-06-02 1989-12-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-Glucosidase inhibitors
US4880917A (en) * 1988-07-01 1989-11-14 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Process for hydrolyzing 2,6-dideoxy-2,6-iminoheptononitrile derivatives using trifluoroacetic acid and dinitrogen tetroxide
EP0350012A3 (en) * 1988-07-08 1990-09-05 Meiji Seika Kaisha Ltd. Antiviral composition
US5043416A (en) * 1988-09-26 1991-08-27 Monsanto Company Method of inhibiting virus
US5144037A (en) * 1988-11-03 1992-09-01 G. D. Searle & Co. 1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol derivatives
US5221746A (en) * 1988-11-03 1993-06-22 G. D. Searle & Co. 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol derivatives
US4973602A (en) * 1988-11-03 1990-11-27 G. D. Searle & Co. Antiviral compounds and a method of use thereas
US5003072A (en) * 1988-11-03 1991-03-26 G. D. Searle & Co. 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol derivatives
US5310745A (en) * 1988-11-03 1994-05-10 G. D. Searle & Co. Antiviral compounds
US4876268A (en) * 1988-11-03 1989-10-24 G. D. Searle & Co. Antiviral compounds and use thereof
US4937357A (en) * 1988-11-03 1990-06-26 G. D. Searle & Co. Intermediates for antiviral compounds
US4957926A (en) * 1988-12-22 1990-09-18 Monsanto Company Method of treating herpesviruses
EP0389723A1 (en) * 1989-03-29 1990-10-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-glucosidase inhibitors
US5100797A (en) * 1989-06-27 1992-03-31 Monsanto Company Fucosidase inhibitors
EP0422307A1 (en) * 1989-10-10 1991-04-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-glucosidase inhibitors
DE3936295A1 (de) * 1989-11-01 1991-05-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten und zur synthese von n-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine
US5030638A (en) * 1990-02-26 1991-07-09 G. D. Searle & Co. Method of antiviral enhancement
DE4009561A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Bayer Ag Neue desoxynojirimycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5536732A (en) * 1990-04-27 1996-07-16 Merrell Pharmaceuticals Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
US5252587A (en) * 1990-04-27 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
US5151519A (en) * 1990-05-07 1992-09-29 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of 1,5-(alkylimino)-1,5-dideoxy-d-glucitol and derivatives thereof
US5504078A (en) * 1990-06-08 1996-04-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. α-glucosidase inhibitors
CA2086413A1 (en) * 1990-06-29 1991-12-30 Yohji Ezure Piperidine derivatives
US5561134A (en) * 1990-09-25 1996-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
US5273981A (en) * 1990-10-18 1993-12-28 Monsanto Company Intramolecular carbamate derivative of 2,3-Di-O-blocked-1,4-dideoxy-4-fluoro-nojirimycins
US5128347A (en) * 1990-10-18 1992-07-07 Monsanto Company Glycosidase inhibiting 1,4-dideoxy-4-fluoronojirimycin
US5258518A (en) * 1992-04-01 1993-11-02 G. D. Searle & Co. 2-substituted tertiary carbinol derivatives of deoxynojirimycin
US5331096A (en) * 1992-04-01 1994-07-19 G. D. Searle & Co. 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars
US5216168A (en) * 1992-04-01 1993-06-01 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
US5268482A (en) * 1992-04-01 1993-12-07 G. D. Searle & Co. 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars
US5206251A (en) * 1992-04-01 1993-04-27 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
US5342951A (en) * 1992-04-01 1994-08-30 G.D. Searle & Co. 2- and 3-sulfur derivatives of 1,5-iminosugars
US6291657B1 (en) 1993-05-13 2001-09-18 Monsanto Company Deoxygalactonojirimycin derivatives
US5399567A (en) * 1993-05-13 1995-03-21 Monsanto Company Method of treating cholera
US5798366A (en) * 1993-05-13 1998-08-25 Monsanto Company Method for treatment of CNS-involved lysosomal storage diseases
AU1890295A (en) * 1994-03-09 1995-09-25 Novo Nordisk A/S Piperidines and pyrrolidines
US5863903A (en) * 1994-03-09 1999-01-26 Novo Nordisk A/S Use of hydroxy alkyl piperidine and pyrrolidine compounds to treat diabetes
US20030100532A1 (en) * 1997-02-14 2003-05-29 Gary S. Jacob Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy for treating hepatitis virus infections
ATE422359T1 (de) * 1997-04-15 2009-02-15 Csir Verbindungen und pharmazeutische zusammensetzungen mit appetitunterdrückender aktivität
DK1030839T3 (da) 1997-11-10 2004-05-03 Searle & Co Anvendelse af alkylerede iminosukkere til behandling af multidrugresistens
US6809083B1 (en) 1998-02-12 2004-10-26 Richard A. Mueller Use of N-substituted-1, 5-dideoxy-1, 5-imino-D-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections
US6689759B1 (en) 1998-02-12 2004-02-10 G. D. Searle & Co. Methods of Treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy
EP1063973B1 (en) 1998-03-19 2016-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method
US6274597B1 (en) 1998-06-01 2001-08-14 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Method of enhancing lysosomal α-Galactosidase A
CA2344300A1 (en) 1998-09-17 2000-03-23 Jeffrey A. Robl Method for treating atherosclerosis employing an ap2 inhibitor and combination
ATE402701T1 (de) 1999-02-12 2008-08-15 United Therapeutics Corp N-(8,8,8-trifluorooctyl)-1,5-dideoxy-1,5-imino- - glucitol zur behandlung von hepatitis-virus- infektionen
JP2003505501A (ja) 1999-02-12 2003-02-12 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー 肝炎ウィルス感染の処置のためのグルカミン化合物
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
GB0100889D0 (en) * 2001-01-12 2001-02-21 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
ES2302697T3 (es) 1999-08-10 2008-08-01 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Compuestos n-alquilicos de cadena larga y derivados oxa de los mismos y uso como composiciones antivirales.
GB2396815B (en) * 1999-10-27 2004-09-08 Phytopharm Plc A composition comprising a pregnenone derivative and an NSAID
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
EP1261339A1 (en) * 2000-02-14 2002-12-04 Pharmacia Corporation Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB2363985B (en) 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
BR0113102A (pt) 2000-08-07 2003-07-08 Ranbaxy Signature Llc Formulação lìquida de metformina
FR2816840B1 (fr) * 2000-11-17 2004-04-09 Flamel Tech Sa Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation
EP1385549A2 (en) * 2001-03-12 2004-02-04 Novartis AG Combination of nateglinide or repaglinide with at least one further antidiabetic compound
ES2258141T3 (es) 2001-04-11 2006-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Complejos de aminoacidos de glucosidos c-arilo para el tratamiento de la diabetes y procedimiento.
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
WO2003043624A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
FR2833813B1 (fr) * 2001-12-26 2005-08-26 Phytosynthese Complement alimentaire destine a l'animal
DE60323474D1 (de) * 2002-04-09 2008-10-23 Flamel Tech Sa Orale pharmazeutische formulierung in form einer wässrigen suspension von mikrokapseln zur modifizierten freisetzung von amoxicillin
MXPA04009968A (es) 2002-04-09 2004-12-13 Flamel Tech Sa Formulacion farmaceutica oral bajo forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de principio (s) activo (s).
AU2003248960B2 (en) * 2002-07-17 2009-06-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Piperidinetriol derivatives as inhibitors of glycosylceramidsynthase
US7985760B2 (en) * 2002-07-17 2011-07-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Piperidinetriol derivatives as inhibitors of glycosyceramid synthase
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
WO2004066929A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
CN1812983A (zh) * 2003-05-30 2006-08-02 兰贝克赛实验室有限公司 取代的吡咯衍生物及其作为hmg－co抑制剂的用途
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
GB0313677D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Novel compound
GB0313678D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Novel compounds
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
FR2861991B1 (fr) * 2003-11-07 2008-01-18 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'inhibiteurs de glucosidase pour une therapie de la mucoviscidose
EP1689757B1 (en) 2003-11-12 2014-08-27 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
CA2573848A1 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
US7884115B2 (en) * 2004-09-28 2011-02-08 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other neurological conditions
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2008519840A (ja) 2004-11-10 2008-06-12 ジェンザイム・コーポレイション 糖尿病の処置方法
AU2005308575A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as HMG Co-A reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
WO2006076569A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7368458B2 (en) * 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076598A2 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20060160850A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
EP1846410B1 (en) * 2005-02-10 2009-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
AU2006247065B8 (en) 2005-05-17 2012-07-12 Amicus Therapeutics, Inc. A method for the treatment of Pompe disease using 1-deoxynojirimycin derivatives
US7973157B2 (en) * 2005-06-08 2011-07-05 Amicus Therapeutics, Inc. Imino and amino sugar purification
US20060293508A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-28 Michael Major Stabilization of triflated compounds
WO2006133447A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Amicus Therapeutics, Inc. Crystalline sugar compositions and method of making
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
FR2887549B1 (fr) 2005-06-23 2009-07-10 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes de la famille des iminosucres, leurs utilisations, notamment pour le traitement de maladies lysosomales, ainsi que leur procede de preparation
JP2009502959A (ja) * 2005-07-28 2009-01-29 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー セロトニン受容体アゴニストおよびアンタゴニストとしての置換テトラヒドロ−１ｈ−ピリド［４，３，ｂ］インドール
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US8618115B2 (en) * 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
SG166829A1 (en) * 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
CN102838599A (zh) 2006-05-04 2012-12-26 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 多晶型
WO2007134086A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-22 Genzyme Corporation Methods of treating fatty liver disease comprising inhibiting glucosphingolipid synthesis
US8975280B2 (en) * 2006-05-24 2015-03-10 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Deoxynojirimycin and D-arabinitol analogs and methods of using
WO2008010087A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof
GB0614947D0 (en) * 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
US20080138351A1 (en) * 2006-08-02 2008-06-12 United Therapeutics Corporation Liposome treatment of viral infections
JP2010510171A (ja) * 2006-08-21 2010-04-02 ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション ウイルス感染症の治療のための併用療法
EP2089355A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof
CN101573340A (zh) 2006-11-01 2009-11-04 百时美施贵宝公司 糖皮质激素受体AP-1和/或NF-κB活性的调节剂及其用途
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
ATE518544T1 (de) 2007-03-12 2011-08-15 Zadec Aps Rotbusch-extrakt gegen diabetes
US8097728B2 (en) * 2007-04-30 2012-01-17 Philadelphia Health & Education Corporation Iminosugar compounds with antiflavirus activity
EP2594562B1 (en) * 2007-05-31 2016-07-20 Genzyme Corporation 2-acylaminopropanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
MX2009013293A (es) 2007-06-04 2010-02-15 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
AU2008290582B2 (en) * 2007-08-17 2014-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
KR101640263B1 (ko) * 2007-10-05 2016-07-15 젠자임 코포레이션 세라마이드 유도체로 다낭성 신장질환을 치료하는 방법
CN101910171A (zh) 2007-11-01 2010-12-08 百时美施贵宝公司 可用作糖皮质激素受体AP-1和/或者NF-κB活性调节剂的非甾类化合物及其用途
WO2009103953A1 (en) 2008-02-18 2009-08-27 Summit Corporation Plc Treatment of energy utilization disease
US20090252785A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-08 University Of Oxford Endoplasmic reticulum targeting liposomes
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011529500A (ja) 2008-07-28 2011-12-08 ジェンザイム コーポレーション 虚脱性糸球体症および他の糸球体疾患の処置のためのグルコシルセラミドシンターゼ阻害
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
MX370599B (es) * 2008-08-15 2019-12-18 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab.
BRPI0919288A2 (pt) 2008-09-10 2015-12-15 Boehring Ingelheim Internat Gmbh teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas.
US8309593B2 (en) 2008-10-03 2012-11-13 Genzyme Corporation 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
AU2009333559B2 (en) 2008-12-09 2015-03-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
EA022310B1 (ru) 2008-12-23 2015-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Солевые формы органического соединения
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
MY161472A (en) 2009-02-13 2017-04-14 Boehringer Ingelheim Int Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
PL2395983T3 (pl) 2009-02-13 2020-09-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania
MX345494B (es) * 2009-02-13 2017-02-02 Boehringer Ingelheim Int Gmbh * Composición farmacéutica que comprende derivados de glucopiranosil difenilmetano, dosificación farmacéutica de la misma, procesos para su preparación y usos de la misma para el control glucemico mejorado en un paciente.
JP5600329B2 (ja) 2009-02-23 2014-10-01 ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション イミノ糖およびウイルス性疾患を治療する方法
KR101787434B1 (ko) * 2009-02-24 2017-11-15 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 이미노슈가 및 아레나바이러스성 감염을 치료하는 방법
CN102427804A (zh) * 2009-03-27 2012-04-25 牛津大学之校长及学者 降低胆固醇水平的脂质体
SG174504A1 (en) 2009-03-27 2011-10-28 Bristol Myers Squibb Co Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
JP5634510B2 (ja) 2009-06-12 2014-12-03 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション イミノ糖ならびにブニヤウイルスおよびトガウイルス疾患を治療する方法
JP5752689B2 (ja) * 2009-09-04 2015-07-22 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション フィロウイルス疾患を治療するイミノ糖および方法
KR101459530B1 (ko) * 2009-09-04 2014-11-07 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 폭스바이러스 감염의 치료 방법
KR101497194B1 (ko) * 2009-09-04 2015-02-27 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 오르토믹소바이러스 감염의 치료 방법
BR112012007085B8 (pt) 2009-09-30 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glicopiranosila
HUE029381T2 (en) * 2009-09-30 2017-02-28 Boehringer Ingelheim Int Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
US10610489B2 (en) * 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
NZ599298A (en) 2009-11-27 2014-11-28 Boehringer Ingelheim Int Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
CA2799708A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Pfizer Inc. 2-phenyl benzoylamides
NZ603319A (en) 2010-06-24 2015-04-24 Boehringer Ingelheim Int Diabetes therapy
CN107080846A (zh) 2010-07-09 2017-08-22 詹姆斯.特林卡.格林 用于包括瑞格列净的短半衰期药物的组合立即/延迟释放递送系统
WO2012011174A1 (ja) * 2010-07-22 2012-01-26 ビオフェルミン製薬株式会社 脂質代謝改善剤、脂質代謝改善作用増強剤、抗肥満剤及び抗肥満作用増強剤
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
CA2828343A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 The Scripps Research Institute Edn3-like peptides and uses thereof
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
CA2841552C (en) 2011-07-15 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
MY188344A (en) 2012-03-09 2021-12-01 Biotropics Malaysia Berhad Extract formulations of rhodamnia cinerea and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20130303554A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2892897A1 (en) 2012-09-05 2015-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
EP2892896B1 (en) 2012-09-05 2016-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists
WO2014057522A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
ITMI20122090A1 (it) 2012-12-06 2014-06-07 Dipharma Francis Srl Sintesi di un inibitore delle glicosiltransferasi
ITMI20130083A1 (it) 2013-01-22 2014-07-23 Dipharma Francis Srl Imminozucchero in forma cristallina
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
CA2904129A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
US10441560B2 (en) 2013-03-15 2019-10-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HRP20190101T1 (hr) 2013-04-05 2019-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Terapeutske uporabe empagliflozina
SG11201507496UA (en) 2013-04-17 2015-11-27 Pfizer N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
KR102309654B1 (ko) 2013-04-18 2021-10-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도
EA201592263A1 (ru) 2013-06-05 2016-05-31 Синерджи Фармасьютикалз, Инк. Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
TWI733652B (zh) 2014-07-11 2021-07-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療ＨＩＶ之ｔｏｌｌ樣受體調節劑
EP3186242B1 (en) 2014-08-29 2021-10-06 Tes Pharma S.r.l. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
JP2017526730A (ja) 2014-09-16 2017-09-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
US9718777B2 (en) 2014-12-11 2017-08-01 Navinta, Llc Process for the preparation of high purity miglustat
ITUB20150176A1 (it) * 2015-04-17 2016-10-17 Dipharma Francis Srl Sintesi di un azazucchero e i suoi intermedi
BR112018072298A2 (pt) 2016-05-02 2019-02-12 Florida State University Research Foundation, Inc. tratamento de infecções pelo vírus da zika usando inibidores da alfa-glicosidase
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
AU2017342083A1 (en) 2016-10-14 2019-04-11 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
CA3039745A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR117122A1 (es) 2018-11-20 2021-07-14 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
US11248001B2 (en) 2019-01-18 2022-02-15 Astrazeneca Ab PCSK9 inhibitors and methods of use thereof
KR20220011685A (ko) 2019-05-22 2022-01-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Tlr7 조절 화합물과 hiv 백신의 조합
EP4106752A4 (en) 2020-02-21 2024-03-20 Florida State University Research Foundation, Inc. TREATMENT OF HUMAN CORONAVIRUS INFECTIONS USING ALPHA-GLUCOSIDASE-GLYCOPROTEIN PROCESSING INHIBITORS

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK149749B (da) * 1977-06-25 1986-09-22 Nippon Shinyaku Co Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-alkyl-2-hydroxy-metyl-3,4,5-trihydroxy-piperidinderivater

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4065562A (en) * 1975-12-29 1977-12-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method and composition for reducing blood glucose levels
DE2656602C3 (de) * 1975-12-29 1981-11-26 Nippon Shinyaku Co., Ltd., Kyoto Verfahren zum Extrahieren von 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin aus Maulbeerpflanzen
GB2020278B (en) * 1978-05-03 1983-02-23 Nippon Shinyaku Co Ltd Moranoline dervitives
JPS5943948B2 (ja) * 1978-07-06 1984-10-25 日本新薬株式会社 置換モラノリン誘導体
DE2830469A1 (de) * 1978-07-11 1980-01-24 Bayer Ag Herstellung von l-desoxy-nojirimycin und n-substituierten derivaten
JPS5943948A (ja) * 1982-09-03 1984-03-12 Toyota Motor Corp 可変ベンチユリ型気化器

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK149749B (da) * 1977-06-25 1986-09-22 Nippon Shinyaku Co Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-alkyl-2-hydroxy-metyl-3,4,5-trihydroxy-piperidinderivater

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK153545B (da) * 1980-02-26 1988-07-25 Bayer Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede derivater af 3,4,5-trihydroxy-2-hydroxymethyl-piperidin

Also Published As

Publication number Publication date
DK377678A (da) 1979-02-28
FI72715B (fi) 1987-03-31
ATA621778A (de) 1983-05-15
FI782607A7 (fi) 1979-02-28
NL960027I1 (nl) 1997-01-06
NL960027I2 (nl) 1997-07-01
IL55423A (en) 1982-09-30
IE47070B1 (en) 1983-12-14
AU3930478A (en) 1980-03-06
IT7827067A0 (it) 1978-08-25
EP0000947B1 (de) 1981-01-14
CA1123437A (en) 1982-05-11
HU182449B (en) 1984-01-30
ES472838A1 (es) 1979-03-16
AU520686B2 (en) 1982-02-18
JPS6231703B2 (da) 1987-07-09
EP0000947A1 (de) 1979-03-07
EP0000947B2 (de) 1984-10-10
AT373239B (de) 1983-12-27
NO154918B (no) 1986-10-06
DK152753C (da) 1988-10-31
DE2860330D1 (en) 1981-03-12
AU3921478A (en) 1980-02-28
NO154918C (no) 1987-01-14
PT68474A (de) 1978-09-01
US4639436A (en) 1987-01-27
GR73065B (da) 1984-01-30
IL55423A0 (en) 1978-10-31
LU90211I2 (fr) 1998-04-08
NO782713L (no) 1979-02-28
US4260622A (en) 1981-04-07
JPS5446786A (en) 1979-04-12
IE781716L (en) 1979-02-27
FI72715C (fi) 1987-07-10
IT1111197B (it) 1986-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0000947B1 (de) Neue Derivate von 3,4,5-Trihydroxypiperidin, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arznei- und Futtermittel
US4701559A (en) N-substituted pseudo-aminosugars, their production and use
US4182767A (en) Antihyperglycemic N-alkyl-3,4,5-trihydroxy-2-piperidine methanol
DE69601345T2 (de) Propiophenon-Derivate und Verfahren zur ihrer Herstellung
Horii et al. Synthesis and. alpha.-D-glucosidase inhibitory activity of N-substituted valiolamine derivatives as potential oral antidiabetic agents
DE2915037C3 (de) Neue N-substituierte Moranolinderivate
EP0230581B1 (de) 3-Amino-4,5-dihydroxypiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US4199572A (en) N-Substituted amino glycoside compounds, their production, and their use as medicaments
US4486602A (en) Valienamine derivatives, their production and use
DK155321B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater
EP0027908B1 (de) 2-Hydroxyalkyl-3,4,5-trihydroxypiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4312872A (en) 1-Alka-2,4-dienyl-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidines as inhibitors of α-glucoside hydrolases
EP0193770A2 (de) Neue Derivate von 3,4,5-Trihydroxypiperidin, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US4336373A (en) Bis-piperidine compounds
CN108699098A (zh) 具有稠合苯环的c-葡糖苷衍生物或其药物学可接受的盐、其制备方法以及包含其的药物组合物
CN108285439B (zh) 一种碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂
JPS6241506B2 (da)
DK152123B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller stereoisomere deraf
JPS62155291A (ja) ３−アミノ−４，５−ジヒドロキシピペリジン類、それらの製造方法及びそれらの使用
JPS58216145A (ja) 擬似アミノ糖のｎ−置換誘導体およびその製造法
DE2503968A1 (de) Optisch aktive derivate des 1-phenoxy-2-hydroxy-3-aminopropan und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired