DK152755B

DK152755B - Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede tetrahydro-1,2,4-triaziner eller farmaceutisk acceptable salte heraf

Info

Publication number: DK152755B
Application number: DK023078AA
Authority: DK
Inventors: Albert Joseph Schuster; John Martin; David Mark Spatz; Paul James Widner
Original assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1977-01-21
Filing date: 1978-01-17
Publication date: 1988-05-09
Also published as: IE46246B1; NO780201L; JPS5395987A; AT360032B; DE2800385A1; ATA44378A; SE447380B; NO159529B; DK152755C; DK23078A; GB1576579A; ES466205A1; NO159529C; CH639080A5; NL7800535A; JPS6241227B2; SE7800737L; IT7819422A0; IE780115L; FR2378019B1

Description

DK 152755B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 3-substituerede tetrahydro- 1,2,4-triaziner med den i krav l's indledning viste almene i formel I, hvor R, R , A, B, m og n har de sammesteds angiv-5 ne betydninger. Fremgangsmåden er ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

Visse af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er hidtil ukendte, nemlig 3-(1,2-diarylætyl)-!,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triaziner med den al-10 mene formel I, hvor m er nul, n er 1, R er hydrogen eller i metyl, R er hydrogen eller metyl, og A og B er uafhængigt af hinanden naftyl, 1,3-benzodioxol-5-yl, fenyl eller substitueret fenyl med en eller to dele valgt blandt lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen og naftyl med det forbehold 15 at A kan ikke være fenyl når B er fenyl eller naftyl. Disse hidtil ukendte forbindelser har vist sig at have både anti-depressiv og angstlindrende virkning ved indvortes indgift til et pattedyr. I nærværende beskrivelse og i kravene vil udtrykket "psykoaktivt middel" referere til en forbindelse 20 som har såvel angstlindrende som antidepressante egenskaber.

Opfindelsen sigter også på fremstilling af farmaceutisk acceptable salte af de omhandlede, hidtil ukendte 3-(1,2-diaryl-ætyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triaziner og i nærværende beskrivelse og i kravene angiver betegnelsen "farmaceutisk acceptable 25 salte" forbindelsernes ikke-toxiske syreadditionssalte, hvis anioner er forholdsvis uskadelige for dyr i doser der svarer til en god psykoaktiv virkning således at den frie bases gunstige virkninger ikke forvanskes af bivirkninger som kan tilskrives anionerne. Farmaceutisk acceptable salte indbefatter dem der 30 afledes fra mineralsyrer såsom saltsyre og svovlsyre og fra organiske syrer såsom mælkesyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, glutarsyre, citronsyre, æblesyre, p-toluensulfonsyre, metansul-fonsyre og vinsyre og lignende.

En foretrukket gruppe af de omhandlede, hidtil ukendte 35 forbindelser omfatter sådanne med den almene formel I, hvor m er nul, n er 1, R og R3· er hydrogen, og den ene af grupperne A og B er en substitueret fenylgruppe og den anden er en fenylgruppe 2

DK 152755 B

eller en substitueret fenylgruppe, hvor substituenterne på fenylgrupperne er valgt blandt lavere alkyl, lavere alkoxy og halogen, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.

Såvel i US patentskrift nr. 3.428.635 som i Journ.

5 Med. Chem. 12, 257-260 (1969) er der beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af et 1,4,5,6-tetrahydrotriazin ved anvendelse af et nitril. Ved den kendte fremgangsmåde anvendes der desuden et Ø-hydroxyalkylhydrazin med formlen 2 1

10 IT R

3 1 '

R —C—C—N—R

i i 1 OH H NH2 mens der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen benyttes et 15 2-aminoætylhydrazin med formlen

R R

• i I

HN-CH2-CH2-N-NH2

Dette indebærer en forskel i reaktionsmekanismen, 20 således at der ikke ved den kendte fremgangsmåde direkte kan fremstilles 1,4,5,6-tetrahydrotriaziner, hvor nitrogenatomet i 4-stillingen er substitueret, mens der ved fremgangsmåden ifølge nærværende opfindelse fremstilles både 4-usubstitue-rede og 4-substituerede tetrahydrotriaziner. Desuden anven-25 des der ved den kendte fremgangsmåde koncentreret svovlsyre, hvis toxicitet er velkendt, mens der ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kun kræves nærværelse af en katalytisk mængde svovl eller et overgangsmetalsalt. Ved den nye fremgangsmåde undgår man således anvendelse af kon-30 centreret svovlsyre, hvilket er særlig vigtigt, når der arbejdes i industriel målestok. Endelig skal det nævnes, at der ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse opnås udbytter, som i det mindste er ca. dobbelt så store som ved den kendte teknik.

35 US patentskrifterne nr. 3.497.509 og 3.471.486 be skriver en fremgangsmåde til fremstilling af et 1,4,5,6-te-

DK 152755 B

3 trahydrotriazin ved omsætning af et |3-aminoalkylhydrazin med et lavalkyliminoester-hydrohalogenid med formlen 4

R -C

5 ^ O-lavalkyl, HX

Denne fremgangsmåde er i sammenligning med fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse langsommelig og giver ringe udbytte, hvilket gør den uøkonomisk til kommerciel produktion. Forbindelserne ifølge US patentskrift 10 nr. 3.471.486 kan anvendes ved behandling af depressioner hos pattedyr, hvorimod eksempelvis forbindelsen 3—(1,2—di— fenylætyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-hydroklorid, der er kendt fra nævnte patentskrift, er uvirksom som angstlin-drende middel, skønt den er højaktiv som antidepressant.

15 2-Imidazoliner der er substitueret på en beslægtet måde har været syntetiseret ved ringslutning af en diamin med en nitril i nærværelse af elementært svovl. Nippon Ka-gaku Zasshi 1968, 89 (8) 780 (Chem. Abs. 70:19983q.).

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan gengives på 20 følgende måde: R R1

I I

HN-CH2CH2-N-NH2 \

+ CH-CN

25 A-(CH2)n

Svovl eller overgangerne t a1s alt n-r1 30 I i

R-N^^N

CH

/ \ (C?2>n «=2>*

35 1 I

A B

DK 152755B

4 i reaktionsskemaet har m, n, R, r\ A og B de tidligere angivne betydninger.

Omsætningen mellem nitrilet og 2-aminoætylhydrazinet kan gennemføres i et passende opløsningsmiddelsystem, sædvanlig-5 vis i en højtkogende alkohol, men reaktionen kan også gennemføres i fravær af opløsningsmiddel ved simpelt hen at blande reaktanterne sammen med en katalytisk mængde af et overgangsmetalsalt eller elementært svovl. Reaktionen forløber sædvanligvis hurtigere i fravær af opløsningsmiddel, men når produktet fremstilles i store 10 portioner er det ofte ønskeligt at anvende noget opløsningsmiddel for at nedsætte reaktanternes viskositet for at lette sammenblandingen. I nærværende beskrivelse angiver betegnelsen katalytisk mængde den mængde af overgangsmetalsalt eller elementært svovl der kræves til at omdanne ækvimolære mængder af hy-^ drazinet og nitrilet til 1,2,4-triazinproduktet. Overgangsmetalsaltene ferriklorid og zinkacetat viste sig at give tilfredsstillende resultater. Elementært svovl foretrækkes særligt på grund af dets lette tilgængelighed, og det afgives fra reaktionsmassen idet det kun efterlader spormængder i slutproduktet.

20 Som nævnt ovenfor har svovl vist sig at være en fore trukket katalysator ved gennemførelse af fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse. Reaktionen gennemføres almindeligvis ved en temperatur på mellem 70 og 100°C, fortrinsvis fra 85 til 95°C. Der kan arbejdes ved lavere temperaturer, men re-25 aktionshastigheden nedsættes. Temperaturer over ca. 120°C får hydrazin/svovl-komplekset til at fordampe ud af reaktionsblandingen og fører til nedsatte udbytter og dannelse af urenheder.

De forskellige nitrilmellemprodukter fremstilles ved kendte metoder som er beskrevet i litteraturen. Se fx Synthesis 30 441-456, august 1973, J. Org. Chem. 36, 2948(1971) og Tetrahedron

Letters nr. 14, side 1509-1511(1966). Også 2-aminoætylhydrazi-nerne fremstilles ifølge metoder der er beskrevet i litteraturen.

Tetrahydrotriazinprodukterne vundet ved den ovenfor be-

o C

skrevne fremgangsmåde kan om ønsket let omdannes til hydrohalo-genidsalte ved syrning med et i forvejen udvalgt hydrohalogenid*

Forbindelser med formel I, hvor R1 er metyl og R er 5

DK 152755B

hydrogen eller metyl, kan også let vindes ud fra de tilsvarende N-usubstituerede forbindelser ved almindelige procedurer til metylering.

Som en udførelsesform for opfindelsen er fremstilling 5 af 3-(l,2-difenylætyl)-l/4/5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin gennemført i eksperimentelle udviklingsundersøgelser både i små labora-torieportioner og i store, produktionsportioner, og de herved vund-ne resultater er sammenfattet i det følgende.

Forbindelsen 3-(1,2-difenylætyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2, 10 4-triazin fremstilles mest hensigtsmæssigt ved en totrinssyntese, hvoraf det sidste trin udgør fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse. I det første trin fremstilles mellemproduktet 2.3- difenylpropionitril ved en faseoverføringskatalysereaktion som involverer benzylcyanid og benzylklorid i nærværelse af 15 vandigt natriumhydroxyd. Reaktioner af denne almene type er veldokumenterede i litteraturen. I det andet trin ringsluttes 2.3- difenylpropionitril og 2-aminoætylhydrazin i nærværelse af svovl til dannelse af 3-(1,2-difenylætyl)-1,4,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin. Triazinet kan om ønsket let omdannes til hydro-20 genhalogenidsaltet ved syrning med et i forvejen udvalgt hydro-genhalogenid.

Som nævnt ovenfor kan man ved den samme generelle procedure som er beskrevet ovenfor let fremstille de hidtil ukendte substituerede 3-diarylætyl-tetrahydro-l,2,4-triazinforbindelser 25 som har angstiindrende virkning.

De omhandlede, hidtil ukendte substituerede 3-diaryl-ætyl-tetrahydro-triaziners angstdæmpende og antidepressive egenskaber eftervistes ved hjælp af farmakologiske forsøg.

Forbindelser med angstdæmpende egenskaber blo-30 kerer den stressfremkaldte forøgelse af serum-corticosteroid-niveauer. Se British Medical Journal, 1971 (2), side 310-313. corticosteroidniveauer hos stressede hanrotter der var forbehandlet med 20 mg/kg af den aktive forbindelse indgivet ved in-traperitoneal indsprøjtning sammenlignedes med corticosteroid-35 niveauer hos stressede hanrotter forbehandlet med saltvand. 3 ml blod opsamledes ved hjælp af hjertepunktur efter metoxyfluran-anæstesi. Efter størkning centrifugeredes blodet for at fraskil- 6

DK 152755 B

le serummet til anvendelse i corticosteroidanalysen.

Analysen gennemførtes ved at sætte 5 ml metylenklorid til 300 μΐ af serumprøven og sammenhvirvle prøven i 15-20 sekunder. Prøverne centrifugeredes derpå ved 41 x g i ca. 5 minut-5 ter. Lipidlaget fjernedes ved opsugning og 3 ml af metylenkloridfraktionen overførtes til et rent reagensglas. Til denne prøve sattes 3 ml fluoresensreagens (25% ætanol og 75% koncentreret svovlsyre) og der sammenhvirvledes i 5 sekunder. Fluoresens-fremkaldelsen var tilendebragt på 20 minutter og aflæstes på et 10 Perkin-Elmer ^ fluormeter model 204 ved en anslagsbølgelængde på 470 mu og en analyseringsbølgelængde på 530 ιημ. Denne prøve måler fri cortisol og corticosterol. Corticosteroidværdierne beregnedes på følgende måde: 15 corticosteroid (ug%) = prøvens fluoresens - blindprøves fluoresens_ x 2s fluoresens af standardprøve - blindprøves fluoresens 20

Ved anvendelse af den ovenfor beskrevne metode viste de omhandlede forbindelser sig at have antiangstvirkning. Resultaterne er vist i tabel I nedenfor. Værdier under 100% er betegnende for virkning.

Antidepressantvirkningen afprøvedes ved hjælp af reser-pin-ptosis-prøven. Grupper på fire mus- fik indgivet 30 mg/kg af 3-(1,2-diarylætyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-forbindel-serne ved intraperitoneal indsprøjtning ved hjælp af en vandig bærer. En tilsvarende gruppe mus, der tjente som kontroldyr, fik kun indsprøjtet bæreren. Efter 30 minutter fik begge grupper mus indsprøjtet 2,5 mg/kg reserpin subkutant. Indgiften af reserpin til kontrolmusene gav en klassisk fremadskriden af symptomer som begynder med en sænkning af øjenlågene (ptosis) og senere kulminerer de i en depression som er udbredt over hele organismen med formindsket spontan motorisk aktivitet og formindsket reaktion 35 over for auditive og berøringsmæssige stimuli. De dyr som har fået indsprøjtet triazinforbindelsen blev efter 45 minutter gra- 7

DK 152755B

dueret på følgende grundlag: ingen ptosis = 0, delvis ptosis = 1, fuldstændig ptosis = 2. Fuldstændig beskyttelse mod reserpin-fremkaldt ptosis giver en værdi på 0 eller 100%. Den procentuelle beskyttelse for hver af forbindelserne er vist i tabel I.

5 TABEL I

Forbindelse fremstillet % inhibering af serum-corticosteroid- ifølge eksempel nr. reserpin-ptosis niveauer yg %_ 13 63 25 10 14 88 13 15 38 82 16 38 67 17 25 32 18 50 62 15 19 88 75 20 38 52 21 50 33 22 25 33 23 88 39 20 24 63 79 25 13 72 26 42 39 27 25 62 28 50 77 2 5 29 13 77

Saltvand (kontrol) 0 100 30

Det fremgår af tabel I at forbindelserne ifølge eksempel 13, 14, 21, 22 og 26 er særligt aktive som antiangstmidler. Selvom de andre forbindelser som er vist i tabellen er mindre aktive end forbindelserne ifølge eksempel 13, 14, 21, 22 og 26 viser de også en signifikant virkning som antiangstmidler. Ud over de angstlindrende e-35 genskaber som allerede er omtalt viste følgende forbindelser sig også at være højaktive som antidepressanter og som sådanne er de

DK 152755B

8 derfor særligt foretrukne som psykoaktive midler, dvs. midler der både har angstlindrende og antidepressante egenskaber: 3-(2-(4-klorofenyl)-1-fenylætyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-monohydroklorid (eksempel 14); 5 3-(1-(4-metylfenyl)-2-fenylætyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin- monohydroklorid (eksempel 16); 3-(2-(2,6-diklorfenyl)-1-fenylætyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-tri-azin-monohydroklorid (eksempel 23).

10

Eksempel 1 3-(1,2-difenylætyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-monohydroklorid Trin 1: En reaktionsbeholder bestående af en 2 liters rundbundet kolbe forsynet med en mekanisk omrører, termometer, nitrogenindfø- 1 5 ring og tilbagesvalingskondensator fyldtes med 585 g (574 ml, 5,0 mol) benzylcyanid, 250 ml 50% natriumhydroxyd og 12,5 g (0,055 mol, 4,4 mol %) benzyltriætylammoniumklorid. Mens temperaturen holdtes på ca. 50°C i et koldt vandbad tilsattes langsomt 224,4 g (1,77 mol) benzylklorid dråbevis i løbet af en periode på ca. en 20 time. Reaktionsmassen omrørtes i yderligere en time hvorefter 4QQ ml deioniseret vand tilsattes for at opløse natriumkloridet og der fremkaldtes en adskillelse af det vandige og det organiske lag. Hvis der dannedes en emulsion i dette trin tilsattes metylenklorid. Det organiske lag destilleredes for at fraskille 2,3-di-25 fenylpropionitril.et fra de øvrige reaktanter og urenheder. Forbindelsens identitet blev fastslået ved elementæranalyse og ved kernemagnetisk resonans-, infrarøde og massespektrofotometriske resultater.

Trin to: 35,0 g (0,169 mol) af det i trin 1 fremstillede nitril-30 mellemprodukt opvarmedes under nitrogen med 0,379 g (0,012 gramatom, 7 mol %) svovl til ca. 70°C i en 100 ml rundbundet kolbe indtil svovlet opløstes (ca. 2 timer). Reaktionsbeholderen fyldtes med 25,4 g (0,338 mol, 2 ækvivalenter) 2-aminoætylhydrazin.

Temperaturen hævedes til ca. 100°C og holdtes der i ca. 5 timer.

35 o

Reaktionsmassen afkøledes til ca. 50 C hvorefter der tilsattes 75 ml toluen efterfulgt af ekstrahering med 75 ml vand«

DK 152755B

9

Der tilsattes 35 ml absolut alkohol og blandingen kogtes tilbagesvaling mens der bobledes hydrogenklorid ind i kolben.

3-(1,2-difenylætyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-monohydro-kloridet udkrystalliseredes og filtreredes fra og vaskedes derpå 5 med en blanding af toluen og ætanol i forholdet 90/10. Produktet tørredes under vakuum. Elementæranalyse, røntgenstrålekrystallografi, kernemagnetisk resonansspektrum og massespektrofotometri anvendes til at bekræfte strukturen.

Under anvendelse af den ovenfor beskrevne generelle procedure fremstilledes et antal beslægtede forbindelser med den generelle formel ! 1 , HCl r-n^n 15 / “Vn ch2 fe— * 20 hvor k er et helt tal 1 eller 2. Disse forbindelser jer vist i tabel II.

25 TABEL II

Eksempel nr. R R' R"

2 CH3 Η H

3 HH 4-OCH3

30 4 H 4-N°2 H

5 H 3,4-di-OCH3 H

6 H 2-pyridyl H

7 H 4-pyridyl H

8 H 2-naftyl 2-naftyl 35 9 Η H 2-naftyl 10 HH 1-naftyl

11 H 1-naftyl H

10

DK 152755 B

Foruden de ovenfor viste forbindelser fremstilledes forbindelser som ikke har den almene formel i tabel II under anvendelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Forbindelserne indbefatter: 5 1,4,5,6-tetrahydro-3-(naftalenylmetyl)-1,2,4-triazin-monohydroklor- id og 3-(2-(4-klorfenyl)-1-((metylfenyl)-sulfonyl)-ætyl)-1,4,5,6-tetrahy-dro-1,2,4-triazin.

Eksempel 12 10 ___________

Under anvendelse af i det væsentlige samme procedure som angivet ovenfor fremstilledes to portioner indeholdende 25,5 kg og 26,5 kg 3-(l,2-difenylætyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-monohydroklorid. Det rå udbytte viste sig at være henholdsvis 15 65,1% og 70,0%. Efter omkrystallisation fra ætanol var udbyttet af det rensede produkt henholdsvis 42,5 % og 53,1 %.

Det viste sig at svovlkatalysatoren kunne sættes direkte til det smeltede nitril uden at det var nødvendigt med langvarig opvarmning for at opløse svovlet i reaktionens trin to. Således 20 nedsattes den samlede portionstid væsentlig i forhold til det der er angivet i eksempel 1.

Eksempel 13 25 3-(2-(4-fluorfenyl)-l-fenylætyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin- monohydroklorid

En blanding indeholdende 5,0 g 1-fenyl-2-p-fluorfeny1-propionitril og 0,5 g elementært svovl anbragtes i en 50 ml rundbundet kolbe forsynet med en kondensator, magnetisk omrører 30 og opretholdt under en nitrogenatmosfære. En minimal mængde 2-metoxyætanol (5 ml) tilsattes og blandingen opvarmedes til 90°C i to timer for at opløse svovlet. Til den opvarmede opløsning indsprøjtedes langsomt 3,3 g 2-aminoætylhydrazin og den resulterende blågrønne reaktionsmasse opvarmedes til 90°C i 18 timer.

35 Reaktionsmassen bratkøledes ved tilsætning af 30 ml tolu en, overførtes til en skilletragt hvor der tilsattes yderligere 70 ml toluen.

11

DK 152755B

Toluenen vaskedes med vand og mættet natriumkloridopløsning. Det organiske lag skiltes fraf tørredes med natriumsulfat og filtreredes. Der bobledes tørt hydrogenkloridgas ind i toluenopløsningen til dannelse af 3-(2-(4-fluorfenyl)-l-fenylætyl)-5 l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-monohydrokloridet som et bundfald. Det rå produkt tørredes under vakuum og omkrystalliseredes fra isopropanol. Saltet viste sig at have smeltepunkt på 220-222°C.

Beregnet: C 63,84 H 5,79 og N 13,14 10 Fundet: C 63,95 H 6,02 og N 13,09 %.

0

Under anvendelse af i det væsentlige samme .procedure som beskrevet i eksempel 13 fremstilledes andre 3-(:l,2-diaryl- ætyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triaziner med den almene formel 15 pT^j I ΗΠ

NH

20 ' /CH\ CH2 b

A

25 Forbindelserne er beskrevet i tabel III nedenfor: 30 35

DK 152755 B

12

TABEL III

Eksempel nr. A_ B_ Smeltepunkt °C

14 p-klorofenyl fenyl 212-213 5 15 p-fluorfenyl p-metoxyfenyl 145-147 16 fenyl p-metylfenyl 217-219 17 m-metylfenyl fenyl 184-186 18 p-metylfenyl fenyl 141-143 19 m-klorofenyl fenyl 144-146 10 20 fenyl m-metylfenyl 177-178,5 21 fenyl l,3-benzodioxol-5-yl 95-98 22 3,4-dimetylfenyl fenyl 211-213 23 2,6-diklorof enyl fenyl 135-138 24 3,4-diklorofenyl fenyl 224-225 15 25 1-naf tyl fenyl 248-249 26 2-naftyl fenyl 219-220 27 m-fluorfenyl fenyl 233-235 20

Foruden de i tabel III viste forbindelser fremstilledes to forbindelser som har substituenter i triazinringen. Disse forbindelser er: 25 Eksempel 28 3- (2-(4-klorofenyl)-l-fenylætyl)-l,4,5,6~tetrahydro-l-metyl- 1,2,4-triazin-monohydroklorid.

Eksempel 29 30 ----------- 4- acetyl-3-(1,2-difenylætyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-metyl-l,2,4-triazin-monohydroklorid.

35

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et 3-substi- tueret tetrahydro-1, 2,4-triazin med den almene 'formel 5 fV RV T I CH / \ (CH-) (CH„) i λ n 12 m A B 10 hvor m og n uafhængigt af hinanden er nul eller 1, R er i hydrogen eller metyl, R er hydrogen eller metyl og A og B uafhængigt af hinanden er naftyl, 1,3-benzodioxol- 5-yl, fenyl, substitueret fenyl, idet substituenterne 15 på fenylringen kan vælges blandt halogen, alkyl med 1-3 kulstofatomer, alkoxy med 1-3 kulstofatomer, nitro, naftyl og pyridyl, eller et syreadditionssalt .deraf, kendetegnet ved at man ved en temperatur på 70-100°C omsætter et nitril med den almene formel 20 A-(CH„) 2 n___ CH-CN B- (CH« ) 2 m 25 hvor A, B, n og m har de ovenfor angivne betydninger, med et 2-aminoætylhydrazin med den almene formel R R i I HNCH2-CH2-N-NH2 30 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, i nærværelse af en katalytisk mængde af et overgangsmetal-salt eller elementært svovl, hvorefter den vundne forbindelse om ønsket omdannes til et syreadditianssalt 35 deraf og isoleres. DK 152755B

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at 2-aminoætylhydrazinet har formlen R R i (

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendete g- 20 net ved at R og R er hydrogen, m er nul, n er 1, A er fenyl eller substitueret fenyl, og B er fenyl eller substitueret fenyl.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendeteg net ved at man omsætter 2,3-difenylpropionitril med 25 2-aminoætylhydrazin.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en hidtil ukendt angstlindrende forbindelse med den almene formel i-1

30 R-N T /\ 35 (CH2>n «jVm A B DK 152755B i hvor m er nul, n er 1, R er hydrogen eller metyl, R er hydrogen eller metyl, A og B er uafhængigt af hinanden naftyl, 1,3-benzodioxol-5-yl, fenyl eller -substitueret fenyl, substitueret med en eller to substituen-5 ter valgt blandt alkyl med 1-3 kulstofatomer, alkoxy med 1-3 kulstofatomer, halogen og naftyl, med det forbehold at A kan ikke være fenyl når B er fenyl eller naftyl, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved at man omsætter et 2-amino-10 ætylhydrazin med formlen R R I I hn-ch2-ch2-n-nh2 med et nitril med formlen

15 A-(CH9) 1 n „___ "CH-CN B- (CEL ) 2 m j i hvilke formler R er hydrogen eller metyl, R er hy-20 drogen eller metyl og A og B har de ovenfor angivne betydninger.

5 HN-CH2-CH2-N-NH2 og at nitrilet har formlen A-(CH0) 2 n

10 J^lCH-CN B-(CH0) 2 m hvor m og n uafhængigt af hinanden er nul eller 1, R er hydrogen eller metyl, R er hydrogen, A og B uafhængigt 15 af hinanden er fenyl eller substitueret fenyl, idet substituenterne på fenylgruppen er valgt blandt halogen, alkyl med 1-3 kulstofatomer, alkoxy med 1-3 kulstofatomer, nitro, naftyl og pyridyl.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kende ± e g- net ved at R og R er hydrogen, og at den ene af grupperne A og B er en substitueret fenylgruppe og at 25 den anden er fenyl eller substitueret fenyl, hvor sub-stituenterne på fenylringen er valgt blandt alkyl med 1-3 kulstofatomer, alkoxy med 1-3 kulstofatomer og halogen.

7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de 30 foregående krav, kendetegnet ved at Omsætningen mellem 2-aminoætylhydrazinet og nitrilet gennemføres ved en temperatur mellem 85 og 95°C. 35