JPH04261157A - 置換−４−アミノ−３−ピリジノール、その製造法および医薬としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はコリン作働性欠損により特徴づけ
られる記憶機能障害を軽減するのに有用な化合物である
、式Ｉ

【化４４】 〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであり、Ｒ２は
水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール低級ア
ルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルコキシ
カルボニルであるか、あるいは−ＮＲ１Ｒ２基は全体と
して

【０００２】

【化４５】 （式中、Ｒ４は低級アルキルであり、そしてＲ５は低級
アルキル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキル
である）であり、そしてＲ３は水素、

【化４６】 （式中、Ｒ６は水素、低級アルキルまたはフェニルであ
り、そしてＲ７は水素または低級アルキルである）であ
る。但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がすべて水素であるこ
とはない〕の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付
加塩に関する。

【０００３】特に別に説明しない限り、明細書および特
許請求の範囲を通じて次の定義が適用される。

【０００４】低級アルキルなる用語は、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味
する。該低級アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２
ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖状および分枝鎖状のペン
チルおよびヘキシルを包含する。

【０００５】シクロアルキルなる用語は３〜７個の炭素
原子を有するシクロアルキル基を意味する。

【０００６】ハロゲンなる用語はフッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素を意味する。

【０００７】アリールなる用語はそれぞれ独立して低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオ
ロメチルである０、１または２個の置換基により置換さ
れているフェニル基を意味する。

【０００８】明細書および特許請求の範囲を通じて、化
学式または化学名はそのような異性体が存在するならば
すべての立体および互変異性体を包含する。

【０００９】本発明の化合物は以下の合成工程を利用す
ることによって製造される。

【００１０】合成工程全体を通して、Ｒ１〜Ｒ７の定義
は特に断りがなければ上述したとおりである。

【００１１】工程Ａ 　　４−アミノ−３−ピリジノールを式ＩＩａまたはＩ
Ｉｂ（式中、

【化４７】 は

【化４８】 である）のアセタールと反応させて、それぞれ式ＩＩＩ
ａまたはＩＩＩｂの化合物を得る。この反応は典型的に
は２５〜１００℃の温度で行われる。場合によっては、
反応混合物にトルエンのような溶媒として適当な第３の
化学物質を加えてもよい。

【００１２】

【化４９】

【００１３】工程Ｂ 　　別法として、工程Ａから得られた式ＩＩＩｃの化合
物を式ＩＶａまたはＩＶｂのアミンと反応させて、それ
ぞれ式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を得る。この反
応は典型的にはトルエンのような適当な溶媒中、１００
〜１５０℃の温度において行われる。

【００１４】

【化５０】

【００１５】工程Ｃ 　　化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ
７のイソシアネートと当該技術分野において知られてい
る常法で反応させて、それぞれ式ＶａまたはＶｂの化合
物を得る。

【００１６】

【化５１】

【００１７】工程Ｄ 　　化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを式ＶＩａ（式中、
Ｒ６≠Ｈ）の塩化カルボニル化合物と当該技術分野にお
いて知られている常法で反応させて、それぞれ式ＶＩＩ
ａまたはＶＩＩｂの化合物を得る。

【００１８】

【化５２】

【００１９】工程Ｅ 　　化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを式ＶＩＩＩ（式中
、

【化５３】 は

【化５４】 である）の塩化カルボニル化合物と当該技術分野におい
て知られている常法で反応させて、それぞれ式ＩＸａま
たはＩＸｂの化合物を得る。

【００２０】

【化５５】

【００２１】工程Ｆ 　　化合物ＶＩＩａまたはＶＩＩｂを水と反応させて式
Ｘａの化合物を得る。同様にして、化合物ＩＸａまたは
ＩＸｂを水と反応させて式Ｘｂの化合物を得る。典型的
には、各加水分解反応は５０〜１５０℃の温度において
トリフルオロ酢酸のような適当な酸を用いて行われる。 この反応工程のために、Ｒ４およびＲ５が共にメチルで
ある式ＶＩＩａまたはＩＸａの化合物を使用することが
好都合である。

【００２２】

【化５６】

【００２３】工程Ｇ 　　前記工程の別法として、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ
独立して２〜６個の炭素原子の低級アルキルである式Ｘ
Ｉの化合物を第２ブチルリチウムとテトラメチルエチレ
ンジアミン（ＴＭＥＤＡ）の存在下で反応させてオルト
−リチオ化を達成する。得られたリチオ化合物を最初に
トシルアジドで処理し、そして得られた生成物を相間移
動条件下（このためには硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムが好都合に使用される）、ＮａＢＨ４で直接
還元して式Ｘｃの化合物を得る。上記の反応操作はＲｅ
ｅｄおよびＳｎｉｅｋｕｓのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
Ｌｅｔｔｅｒｓ，　Ｖｏｌ　２４，　３７９５〜３７９
８（１９８３年）に記載の方法の応用である。

【００２４】

【化５７】

【００２５】工程Ｈ 　　式ＸＩＩの化合物（化合物ＸＩを第２ブチルリチウ
ムと反応させ、その後得られたリチオ化合物をジブロモ
エタンと当該技術分野において知られている常法で反応
させることにより得ることができる）を式ＸＩＩＩ（式
中、Ｒ１′は低級アルキルであり、そしてＲ２′は低級
アルキル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキル
である）の第２アミンと塩化銅（Ｉ）の存在下で反応さ
せて式ＸＩＶの化合物を得る。この反応は典型的には１
２５〜２００℃の温度において１−メチル−２−ピロリ
ジノンのような好適な溶媒中で行われる。

【００２６】

【化５８】

【００２７】工程Ｉ 　　工程Ｄの別法として、化合物Ｘｃを化合物ＩＩａま
たはＩＩｂと、実質的に工程Ａと同様な方法で反応させ
て、それぞれ式ＶＩＩｃまたはＶＩＩｄの化合物を得る
。換言すれば、これはメチレンアミノ基が導入された後
にカルバメート基が導入される工程Ｄと対比して、ピリ
ジン環の３−位にカルバメート基が導入された後にピリ
ジン環の４−位にメチレンアミノ基が導入される操作を
示すものである。

【００２８】

【化５９】

【００２９】工程Ｊ 　　化合物ＸａまたはＸｂを式ＸＶ（式中、Ｒ８は１〜
６個の炭素原子の低級アルキル基である）の塩化アシル
と当該技術分野において知られている常法で反応させて
、それぞれ式ＸＶＩａまたはＸＶＩｂの化合物を得る。

【００３０】

【化６０】

【００３１】工程Ｋ 　　アミド官能基を選択的に還元するために、化合物Ｘ
ＶＩａまたはＸＶＩｂをボラン／メチルスルフィド錯体
で還元して、それぞれ式ＸＶＩＩａまたはＸＶＩＩｂの
化合物を得る。 典型的には、この反応は０〜１００℃の温度においてテ
トラヒドロフランのような適当な溶媒中で行われる。

【００３２】

【化６１】

【００３３】工程Ｌ 　　化合物ＸａまたはＸｂを式Ｒ９−ＣＨＯ（式中、Ｒ
９はアリール基である）のアリールアルデヒドと反応さ
せて、それぞれ式ＸＩＸａまたはＸＩＸｂのイミン化合
物を得、そして各イミンを当該技術分野において知られ
ている常法によりＮａＢＨ４で還元して、それぞれ式Ｘ
ＸａまたはＸＸｂの化合物を得る。典型的には、イミン
生成は５０〜１２５℃の温度においてベンゼンのような
適当な溶媒中で行われる。

【００３４】

【化６２】

【００３５】工程Ｍ 　　化合物ＸａまたはＸｂを式ＸＸＩ（式中、Ｒ１０は
低級アルキルである）のジカーボネートと反応させて、
それぞれ式ＸＸＩＩａまたはＸＸＩＩｂの化合物を得る
。この反応は典型的には０〜５０℃の温度においてジク
ロロメタンのような適当な溶媒中で行われる。

【００３６】

【化６３】

【００３７】工程Ｎ 　　式Ｒ２″−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ２″は１〜５個の炭
素原子の低級アルキル基である）のカルボン酸を典型的
にはベンゼンのような適当な溶媒中、ＮａＢＨ４で処理
し、その後化合物ＸａまたはＸｂを反応混合物に加えて
、それぞれ式ＸＸＩＩＩａまたはＸＸＩＩＩｂの化合物
を得る。最初の反応は典型的には０〜５０℃の温度にお
いて行われ、そして第２の反応は典型的には５０〜１０
０℃の温度において行われる。この合成工程の詳細に関
しては、ＭａｒｅｈｉｎｉらのＪ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅ
ｍ．，　Ｖｏｌ　４０，　３，４５３〜３，４５６（１
９７５年）を参照されたい。

【００３８】

【化６４】

【００３９】本発明の式Ｉの化合物は、アルツハイマー
病のような減少されたコリン作働性機能により特徴づけ
られる種々な記憶機能障害の処理に有用である。

【００４０】この有用性は、酵素アセチルコリンエステ
ラーゼを阻害しそしてそれにより脳内のアセチルコリン
レベルを増加させるこれらの化合物の能力により証明さ
れる。

【００４１】コリンエステラーゼ阻害検査　　コリンエ
ステラーゼは、脳および血清において身体に見出される
。 しかしながら、脳アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈ
Ｅ）分布のみが、中枢コリン作働性神経支配と相互関係
がある。この同じ神経支配は、アルツハイマー患者にお
いて弱化されることが、示唆されている。本発明者等は
、試験管内検査においてラットの線条体におけるアセチ
ルコリンエステラーゼの阻害を測定した。

【００４２】ラットの線条体におけるアセチルコリンエ
ステラーゼの試験管内阻害 　　しばしば真性または特異的コリンエステラーゼと称
せられるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）は、
神経細胞、骨格筋、平滑筋、種々な腺および赤血球細胞
中に見出される。ＡＣｈＥは、基質および阻害剤特異性
によっておよび領域分布によって他のコリンエステラー
ゼから区別することができる。脳内におけるその分布は
コリン作働性神経支配とおおよそ相互関係がありそして
細分別（ｓｕｂｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）は神経末
端においてもっと高いレベルを示す。

【００４３】ＡＣｈＥの生理的役割がアセチルコリンの
急速な加水分解および不活性化であることは、一般に認
められている。ＡＣｈＥの阻害剤は、コリン作働性に神
経支配する奏効器官において顕著なコリン様作用を示し
そして緑内障、重症性筋無力症および麻痺性腸閉塞症の
治療に治療的に使用される。しかしながら、最近の研究
は、ＡＣｈＥ阻害剤が、また、アルツハイマー痴呆の治
療に有利であることを示唆している。

【００４４】本発明においては、コリンエステラーゼ活
性度を検査するために、以下に記載する方法を使用した
。これは、エルマン等の方法〔Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．　７，８８（１９６１）〕の変形法で
ある。

【００４５】操作：Ａ．　試薬 １．　０．０５Ｍ燐酸塩緩衝液、ｐＨ　７．２（ａ）　
　ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ　６．８５ｇ／蒸溜Ｈ２Ｏ　
１００ｍｌ （ｂ）　　Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ　１３．４０ｇ／
蒸溜Ｈ２Ｏ　１００ｍｌ （ｃ）　　ｐＨが７．２に達するまで（ａ）を（ｂ）に
加える（ｄ）　　１：１０に希釈 ２．基質緩衝液 （ａ）　　１９８ｍｇの塩化アセチルチオコリン（１０
ｍＭ）（ｂ）　　０．０５Ｍ燐酸塩緩衝液　ｐＨ　７．
２（試薬１）で１００ｍｌにする ３．ＤＴＮＢ緩衝液 （ａ）　　１９．８ｍｇの５，５−ジチオビスニトロ安
息香酸（ＤＴＮＢ）（０．５ｍＭ） （ｂ）　　０．０５Ｍ燐酸塩緩衝液　ｐＨ　７．２（試
薬１）で１００ｍｌにする ４．試験薬剤の２ｍＭ原液を適当な溶剤中で調製し、そ
して０．５ｍＭのＤＴＮＢ（試薬２）で所定の量にする
。最終濃度（キュベット）が１０−４Ｍとなるように薬
剤を連続的に希釈（１：１０）し、そして活性について
スクリーニングする。活性ならば、阻害活性濃度からＩ
Ｃ５０値を決定する。

【００４６】Ｂ．組織標本 　　雄のウィスターラットの首を切り、脳を急速に取出
し、線条体を解剖除去し、計量しそしてＰｏｔｔｅｒ−
Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモゲナイザーを使用して０．０５燐
酸塩緩衝液、ｐＨ７．２の１９容量（蛋白質約７ｍｇ／
ｍｌ）中で均質化する。均質化物２５ミクロリットルの
適量を種々な濃度の試験薬剤のベヒクル１．０ミクロリ
ットルに加えそして３７℃で１０分予備培養する。

【００４７】Ｃ．検査 　　Ｂｅｃｋｍａｎ　ＤＵ−５０分光光度計を用いて酵
素活性度を測定する。本法はＩＣ５０の測定および動力
学的定数の測定に用いることができる。

【００４８】装置設定 　　Ｋｉｎｅｔｉｃｓ　Ｓｏｆｔ−Ｐａｃ　Ｍｏｄｕｌ
ｅ　＃５９８２７３（１０）プログラム＃６　Ｋｉｎｄ
ａｔａ： 光源　─　可視光 波長　─　４１２ｎｍ シッパー（Ｓｉｐｐｅｒ）　─　なし キュベット　─　オート　６−サンプラーを用いる２ｍ
ｌキュベット ブランク　─　各基質濃度につき１ 間隔　─　１５秒（動力学として１５または３０秒）総
時間　─　５分（動力学として５または１０分）プロッ
ト　─　正 スパン　─　オートスケール 傾き　─　増加 結果　─　正（傾きを与える） ファクター　─　１ 次のようにして試薬をブランクおよび試料キュベットに
加える： 　　ブランク：　　０．８ｍｌ燐酸塩緩衝液／ＤＴＮＢ
　　　　　　　　　　　　　　０．８ｍｌ緩衝液／基質
　　対　　　　照：　　０．８ｍｌ燐酸塩緩衝液／ＤＴ
ＮＢ／酵素　　　　　　　　　　　　　　０．８ｍｌ燐
酸塩緩衝液／基質　　薬　　　　剤：　　０．８ｍｌ燐
酸塩緩衝液／ＤＴＮＢ／薬剤／酵素　　　　　　　　　
　　　　　０．８ｍｌ燐酸塩緩衝液／基質

【００４９】
基質の非酵素的加水分解について対照とするために、各
操作についてブランク値を測定し、そしてこれらの値を
ｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｓｏｆｔ−ｐａｃ　ｍｏｄｕｌｅで
入手しうるｋｉｎｄａｔａプログラムにより自動的に減
じる。このプログラムはまた各キュベットについて吸光
度変化の割合を計算する。

【００５０】ＩＣ５０測定 　　基質濃度は１０ｍＭであるが、検査中に１：２に希
釈され最終濃度は５ｍＭとなる。ＤＴＮＢ濃度は０．５
ｍＭであるが、最終濃度は０．２５ｍＭとなる。

【００５１】

【数１】 ＩＣ５０値は対数−プロビット分析により計算する。

【００５２】本発明の幾つかの化合物およびフィソスチ
グミン（参照化合物）に対する検査の結果を表１に示す
。

【００５３】

【表１】

【００５４】この有用性は、さらに、以下に記載した暗
所回避検査におけるコリン作働的に欠損した記憶を回復
するこれらの化合物の能力によって立証される。

【００５５】暗所回避検査 　　この検査においては、マウスを、２４時間の期間、
不快な刺激を思い出すマウスの能力について試験する。 マウスを、暗区画室およびマウスをこの暗区画室に追出
す強白熱光を投射する室を有する部屋に入れる。暗区画
室においては、床上の金属プレートによって電気ショッ
クを与えるようになっている。動物をこの試験装置から
取り出しそして２４時間後に、電気ショックを思い出す
能力について再び試験する。

【００５６】もし記憶損傷を起こすことが知られている
抗コリン作働物質であるスコポラミンを、動物を試験部
屋にはじめに入れる前に投与した場合は、動物は、２４
時間後に試験部屋に入れた後すぐに暗区画室に再入する
。スコポラミンのこの作用は、活性試験化合物によって
遮断され、暗区画室に再入する前のより大なる時間的間
隔が得られる。

【００５７】活性化合物のこの結果は、試験部屋に入れ
たときと暗区画室に再入するときとの間の増加した時間
的間隔により証明されるように、スコポラミンの作用が
遮断された動物の群の％として表示される。

【００５８】本発明の幾つかの化合物に対するこの検査
の結果およびタクリンおよびピロカルピン（参照化合物
）に対するこの検査の結果は表２に示される通りである
。

【００５９】

【表２】

【００６０】本発明の化合物の有効量を、種々な方法の
何れかの方法によって、例えばカプセルまたは錠剤とし
て経口的に、滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的に
およびある場合においては滅菌溶液の形態で静脈内的に
患者に投与することができる。遊離塩基の最終生成物は
、それ自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の便
利さ、増大した溶解度などの目的のためにその薬学的に
許容し得る酸付加塩の形態で処方しそして投与すること
ができる。

【００６１】本発明の化合物の薬学的に許容し得る酸付
加塩を製造するのに有用な酸は、無機酸、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸、ならび
に有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、
マレイン酸、フマール酸および蓚酸を包含する。

【００６２】本発明の活性な化合物は、例えば不活性希
釈剤または可食担体と一緒に経口的に投与することがで
き、またはこれらの化合物をゼラチンカプセルに封入す
ることができる、またはこれらの化合物を錠剤に圧縮す
ることができる。経口的治療投与の目的のため、本発明
の活性な化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トローチ
、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハー
ス、チューインガムなどの形態で使用することができる
。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０．５％を含
有しなければならないが、特定の形態によって変化する
ことができそして有利には単位の重量の約４〜７０％の
範囲にある。このような組成物中の活性化合物の量は、
好適な投与量が得られるような量である。本発明による
好ましい組成物および製剤は、経口的投与単位形態が、
活性化合物１．０〜３００ｍｇを含有するように製造さ
れる。

【００６３】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、
また、次の成分、すなわち、結合剤、例えば微小結晶性
セルローズ、トラガントゴムまたはゼラチン、賦形剤、
例えば澱粉またはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン
酸、プリモゲル、とうもろこし澱粉など、滑沢剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス、滑
走剤、例えばコロイド状二酸化珪素、および甘味剤、例
えばシュクローズまたはサッカリン、香味剤、例えば薄
荷、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料を含有する
ことができる。投与単位形態がカプセルである場合は、
それは、上記の型の物質のほかに、液状担体例えば脂肪
油を含有することができる。他の投与単位形態は、投与
単位の物理的形態を調整する他の種々な物質、例えばコ
ーティング剤を含有することができる。すなわち、錠剤
またはピルは、糖、シェラックまたは他の腸溶被覆剤で
被覆することができる。シロップは、活性化合物のほか
に、甘味剤としてのシュクロース、ある防腐剤、着色剤
および香味料を含有することができる。これらの種々な
組成物の製造に使用される物質は、薬学的に純粋であり
そして使用される量において非毒性でなければならない
。

【００６４】非経口的治療投与の目的のために、本発明
の活性化合物を、溶液または懸濁液に混合することがで
きる。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０．１％
を含有しなければならないが、製剤の重量の約０．５〜
３０％の間に変化することができる。このような組成物
中の活性化合物の量は、適当な投与量が得られるような
量である。本発明による好ましい組成物および製剤は、
非経口的投与単位が活性化合物０．５〜１００ｍｇを含
有するように製造される。

【００６５】これらの溶液または懸濁液は、また、次の
成分、すなわち、滅菌希釈剤、例えば注射用の水、食塩
溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコール、または他の合成溶剤、抗菌
剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン、
抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナト
リウム、キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、
緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および
張度調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロー
スを含有することができる。非経口的製剤は、ガラスま
たはプラスチックから製造された使い捨て注射器または
多数回投与バイアル中に封入してもよい。

【００６６】本発明の化合物の例としては次の化合物が
挙げられる：４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕ア
ミノ〕−３−ピリジノール；４−〔〔（ジエチルアミノ
）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール；４−〔〔（
ジイソプロピルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリ
ジノール；４−〔〔（１−ピロリジニル）メチレン〕ア
ミノ〕−３−ピリジノール；４−〔〔（１−ピペリジニ
ル）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール；４−〔〔
（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）メチレン
〕アミノ〕−３−ピリジノール；４−〔〔（４−モルホ
リニル）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール；４−
〔〔（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）メチレン〕アミ
ノ〕−３−ピリジノール；４−〔〔（Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ−メチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリ
ジノール；４−〔〔（４−チオモルホリニル）メチレン
〕アミノ〕−３−ピリジノール；４−〔〔（ジメチルア
ミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノールメチルカ
ルバメート；４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕ア
ミノ〕−３−ピリジノールエチルカルバメート；４−〔
〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジ
ノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート；４−〔〔（ジメ
チルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノールフ
ェニルカルバメート；４−〔〔（ジメチルアミノ）メチ
レン〕アミノ〕−３−ピリジノール１−ピペリジンカル
バメート；４−〔〔（ジエチルアミノ）メチレン〕アミ
ノ〕−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート
；４−〔〔（ジプロピルアミノ）メチレン〕アミノ〕−
３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート；４−
〔〔（１−ピロリジニル）メチレン〕アミノ〕−３−ピ
リジノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート；４−〔〔（
１−ピペリジニル）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノ
ールＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート；４−〔〔（ヘキサ
ヒドロ−アゼピン−１−イル）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート；４−〔
〔（４−モルホリニル）メチレン〕アミノ〕−３−ピリ
ジノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート；４−アミノ−
３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート；４−
アミノ−３−ピリジノール１−ピペリジンカルバメート
；４−アミノ−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジエチルカル
バメート；４−ジメチルアミノ−３−ピリジノールＮ，
Ｎ−ジエチルカルバメート；４−〔〔（ジメチルアミノ
）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジエ
チルカルバメート；４−アセチルアミノ−３−ピリジノ
ールＮ，Ｎ−ジエチルカルバメート；４−エチルアミノ
−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジエチルカルバメート；４
−ベンジルアミノ−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジエチル
カルバメート；４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジエチルカルバメート；４
−プロピルアミノ−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジエチル
カルバメート；４−（２−メチルプロピル）アミノ−３
−ピリジノールＮ，Ｎ−ジエチルカルバメート；４−プ
ロピルアミノ−３−ピリジノール；４−エチルアミノ−
３−ピリジノール；４−ブチルアミノ−３−ピリジノー
ル；４−〔〔（ジヘキシルアミノ）メチレン〕アミノ〕
−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート；４
−〔〔（ジイソプロピルアミノ）メチレン〕アミノ〕−
３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート；４−
〔〔（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）メチレン〕アミ
ノ〕−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート
；４−〔〔（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）
メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチ
ルカルバメート；４−〔〔（ベンジルメチルアミノ）メ
チレン〕アミノ〕−３−ピリジノール；４−〔〔（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート；および
４−〔〔（チオモルホリン−４−イル）メチレン〕アミ
ノ〕−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート
。

【００６７】実施例　　１ ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノール ４−アミノ−３−ピリジノール（１．１０ｇ）および１
０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ールから製造した溶液を３０分間還流した。その後、反
応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を５％メタノ
ール／酢酸エチルで溶離してフロリジルのショートカラ
ムを通した。溶出液を濃縮し、そして残留物を酢酸エチ
ル／ペンタンから再結晶して０．９１ｇの分析的に純粋
な生成物を得た。融点１２１〜１２３℃。 元素分析値（Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏとして）：　　理論値：
Ｃ　５８．１７％　　　　Ｈ　６．７０％　　　　Ｎ　
２５．４４％　　実測値：Ｃ　５８．０７％　　　　Ｈ
　６．６８％　　　　Ｎ　２５．３７％

【００６８】実
施例　　２ ４−〔〔（ジエチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノール ４−アミノ−３−ピリジノール（３．９０ｇ）、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１１．６
８ｇ）およびトルエン（２０ｍｌ）の混合物を窒素下で
２時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮した。得られた液
体をテトラヒドロフラン中における１０％エタノールを
用いてシリカゲルを通してろ過して固体を得た。酢酸エ
チル／ヘキサンから精製した生成物を再結晶して４．２
１ｇの結晶性固体を得た。融点１０４〜１０６℃。 元素分析値（Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏとして）：　　理論値
：Ｃ　６２．１５％　　　　Ｈ　７．８２％　　　　Ｎ
　２１．７４％　　実測値：Ｃ　６２．４７％　　　　
Ｈ　７．９２％　　　　Ｎ　２１．８７％

【００６９】
実施例　　３ ４−〔〔（ジイソプロピルアミノ）メチレン〕アミノ〕
−３−ピリジノール ４−アミノ−３−ピリジノール（３．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルホルムアミドジメチルアセタール（９．
５４ｇ）および乾燥トルエン（１５ｍｌ）の混合物を室
温で１８時間撹拌し、その後６０〜７０℃に加熱した。 ９０分後、混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、
そして溶離剤としてＣＨ３ＯＨ／酢酸エチル（１０：９
０）を用いてシリカ上のクロマトグラフィー処理した。 所望の生成物を含有するフラクションを合一し、そして
濃縮して濃厚な油状物とし、それを冷却により固化した
。この固体（５．３ｇ）をヘキサンで３回摩砕して生成
物を白色固体として得た。融点７７〜７９℃。 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏとして）：　　理論値
：Ｃ　６５．１３％　　　　Ｈ　８．６５％　　　　Ｎ
　１８．９９％　　実測値：Ｃ　６５．１７％　　　　
Ｈ　８．６５％　　　　Ｎ　１９．０２％

【００７０】
実施例　　４ ４−〔〔（１−ピロリジニル）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノールジヒドロクロライド ４−アミノ−３−ピリジノール（２．５ｇ）を１−ピロ
リジニルホルムアミドジメチルアセタール１（２０ｍｌ
）に加え、混合物を室温で３０分撹拌し、そして４０〜
５０℃で高真空下で濃縮した。油状の残留物をジエチル
エーテルで２回摩砕し、そして酢酸エチル／ジエチルエ
ーテルから再結晶して２．７６ｇの固体を得た。固体を
酢酸エチル（９０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）
の混合物中溶解し、混合物をろ過して不溶物を除去し、
エーテル性塩酸（５０ｍｌ）を溶液に加え、その後３．
６２ｇの固体を得た。これをメタノール／ジエチルエー
テルから再結晶し、そして高真空下で一晩乾燥して２．
１６ｇの生成物を得た。融点１９０℃（分解）。 元素分析値（Ｃ１０Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏとして）：　　
理論値：Ｃ　４５．４７％　　　　Ｈ　５．７２％　　
　　Ｎ　１５．９１％　　実測値：Ｃ　４５．０５％　
　　　Ｈ　５．８８％　　　　Ｎ　１５．７３％１：Ｈ
ｏｆｆｍａｎｎらの米国特許第３，９４９，０２２号

【
００７１】実施例　　５ ４−〔〔（１−ピペリジニル）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノール ４−アミノ−３−ピリジノール（３．３ｇ）を１−ピペ
リジニルホルムアミドジメチルアセタール（５０ｍｌ）
に加え、そして混合物を均一になるまで（約１分）１０
０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、そして氷浴中に
３０分間置いた。結晶化した生成物をろ過し、ジエチル
エーテルで良く洗浄し、そして空気乾燥して４．６４ｇ
の生成物を得た。これを酢酸エチルから再結晶し、高真
空下で乾燥し、そしてエタノールで一晩還流して３．３
９ｇのふわふわした針状結晶を得た。融点１７１〜１７
２．５℃。 元素分析値（Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏとして）：　　理論値
：Ｃ　６４．３７％　　　　Ｈ　７．３７％　　　　Ｎ
　２０．４７％　　実測値：Ｃ　６４．２１％　　　　
Ｈ　７．３３％　　　　Ｎ　２０．３０％

【００７２】
実施例　　６ ４−〔〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）
メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール４−アミノ−３
−ピリジノール（６．０ｇ）をＮ−（ヘキサヒドロ−１
Ｈ−アゼピン−１−イル）−ホルムアミドジメチルアセ
タール（６０ｍｌ）に加え、混合物を室温で３０分間撹
拌し、６０℃の油浴中に置き、そして高真空下で濃縮し
た。得られた油状物をジエチルエーテル／ペンタン（１
：１）（３００ｍｌ）中で沸騰させ、溶液をデカンテー
ションし、暗赤色の残留物を残した。溶液を濃縮し１０
０ｍｌとし、氷浴中で冷却し、少しの種結晶を加えた後
、冷蔵庫中に一晩置き２．６６ｇの結晶性固体を得た。 融点１１７〜１１８℃。 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏとして）：　　理論値
：Ｃ　６５．７３％　　　　Ｈ　７．８１％　　　　Ｎ
　１９．１６％　　実測値：Ｃ　６５．６６％　　　　
Ｈ　７．５６％　　　　Ｎ　１８．９８％

【００７３】
実施例　　７ ４−〔〔（４−モルホリニル）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノール ４−アミノ−３−ピリジノール（３．５ｇ）を４−モル
ホリニル−ホルムアミドジメチルアセタール（５０ｍｌ
）に加え、混合物を均一になるまで（約３分間）１００
℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、そして氷浴中に３
０分間置いた。結晶化した生成物をろ過し、ジエチルエ
ーテルで良く洗浄し、そして空気乾燥して５．１４ｇの
生成物を得た。これをメタノールから再結晶し、高真空
下で乾燥し、そしてエタノールで一晩還流して３．８９
ｇの結晶を得た。融点１９２〜１９３℃。 元素分析値（Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ２として）：　　理論
値：Ｃ　５７．９６％　　　　Ｈ　６．３２％　　　　
Ｎ　２０．２８％　　実測値：Ｃ　５７．９６％　　　
　Ｈ　６．２５％　　　　Ｎ　２０．２８％

【００７４
】実施例　　８ ４−〔〔（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）メチレン〕
アミノ〕−３−ピリジノール ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノール（７．５０ｇ）、Ｎ−メチルブチルアミン
（８．１０ｇ）、硫酸アンモニウム（０．６００ｇ）お
よび無水トルエン（２５ｍｌ）の混合物を窒素下で２．
２５時間加熱還流した。溶液を減圧下で濃縮し、粗生成
物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン中１０％メタノール）処理して６．０４ｇの固体を得
た。 酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して３．９０ｇの結晶
性物質を得た。融点８３〜８５℃。 元素分析値（Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏとして）：　　理論値
：Ｃ　６３．７４％　　　　Ｈ　８．２７％　　　　Ｎ
　２０．２７％　　実測値：Ｃ　６３．８０％　　　　
Ｈ　８．４０％　　　　Ｎ　２０．２５％

【００７５】
実施例　　９ ４−〔〔（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）メ
チレン〕アミノ〕−３−ピリジノール ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノール（５．００ｇ）、Ｎ−メチルシクロヘキシ
ルアミン（５．２０ｇ）および無水トルエン（５０ｍｌ
）の混合物を窒素下で１７時間加熱還流した。溶液を減
圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン中１０％メタノール）処理して
５．９２ｇの固体を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶して４．９０ｇの結晶性物質を得た。融点１２７〜
１２９℃。 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏとして）：　　理論値
：Ｃ　６６．９２％　　　　Ｈ　８．２１％　　　　Ｎ
　１８．０１％　　実測値：Ｃ　６６．６９％　　　　
Ｈ　７．９１％　　　　Ｎ　１７．８９％

【００７６】
実施例　　１０ ４−〔〔（４−チオモルホリニル）メチレン〕アミノ〕
−３−ピリジノール ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノール（５．１４ｇ）、チオモルホリン（１０．
５ｍｌ、ＣａＨ２から蒸留した）および乾燥トルエン（
１２０ｍｌ）から製造した混合物を一晩還流した。反応
混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕し、シリカ（
メタノール）に付着させ、フラッシュクロマトグラフィ
ー（１０％メタノール／酢酸エチル）処理し、そしてジ
エチルエーテルで摩砕して６．０６ｇの生成物を得た。 ３．５ｇの試料をメタノールから再結晶し、高真空下で
乾燥し、そしてイソプロパノールで還流して２．１３ｇ
の結晶を得た。融点１９７〜１９８．５℃。 元素分析値（Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３ＯＳとして）：　　理論
値：Ｃ　５３．７９％　　　　Ｈ　５．８７％　　　　
Ｎ　１８．８２％　　実測値：Ｃ　５３．７５％　　　
　Ｈ　５．８４％　　　　Ｎ　１８．６９％

【００７７
】実施例　　１１ ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノールメチルカルバメート 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中における４−〔〔
（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノ
ール（７．０ｇ）の熱懸濁液に水素化ナトリウム（１６
８ｍｇ）とメチルイソシアネート（２．６ｍｌ）を加え
た。反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷−メタノール浴
中で冷却し、そしてろ過した。固体をジエチルエーテル
で洗浄し、塩化メチレン（２５０ｍｌ）と飽和塩化アン
モニウム（３０ｍｌ）に分配し、そして塩化メチレン（
２００ｍｌ）でさらに２回抽出した。溶液を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し、濃縮し、固体を酢酸エチルから再結晶し、
高真空下で乾燥し、そしてエタノールで還流し６．１８
ｇの結晶を得た。融点１３７〜１３９℃。 元素分析値（Ｃ１０Ｈ１４Ｎ４Ｏ２として）：　　理論
値：Ｃ　５４．０４％　　　　Ｈ　６．３５％　　　　
Ｎ　２５．２１％　　実測値：Ｃ　５３．９０％　　　
　Ｈ　６．２１％　　　　Ｎ　２５．１０％

【００７８
】実施例　　１２ ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノールエチルカルバメート 乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中における４−
〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリ
ジノール（７．１２ｇ）の温溶液に水素化ナトリウム（
１７３ｍｇ）とエチルイソシアネート（３．５９ｍｌ）
を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷浴中で冷
却し、そしてろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し
た。固体を塩化メチレン（２５０ｍｌ）と飽和塩化アン
モニウム（３０ｍｌ）に分配し、そして塩化メチレン（
１００ｍｌ）でさらに２回抽出した。溶液を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し、濃縮し、固体を酢酸エチルから再結晶して
５．７ｇの針状結晶を得た。融点１３８℃（分解）。 元素分析値（Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏ２として）：　　理論
値：Ｃ　５５．９２％　　　　Ｈ　６．８３％　　　　
Ｎ　２３．７１％　　実測値：Ｃ　５５．９３％　　　
　Ｈ　６．９５％　　　　Ｎ　２３．７４％

【００７９
】実施例　　１３ ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート４−〔〔（
ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノー
ル（１．６５ｇ）を１．１０ｇのＥｔ３Ｎおよび１．１
０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルカルバミルクロライドを含有す
る２０ｍｌのベンゼン中で１時間還流した。その後、反
応混合物を直接シリカカラムに付し、そして５％Ｅｔ３
Ｎ／酢酸エチルで溶離した。生成物を含有するフラクシ
ョンを濃縮して２．０５ｇのクロマトグラフィー的に純
粋な生成物を得、これをバルブ−バルブ装置で蒸留（オ
ーブン温度：１７５℃）して分析的に純粋な物質を得た
。融点６４〜６６℃。 元素分析値（Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏ２として）：　　理論
値：Ｃ　５５．９１％　　　　Ｈ　６．８３％　　　　
Ｎ　２３．７１％　　実測値：Ｃ　５５．６３％　　　
　Ｈ　６．７６％　　　　Ｎ　２３．５１％

【００８０
】実施例　　１４ ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノールフェニルカルバメート 乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中における４−〔
〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジ
ノール（３．０ｇ）の温溶液にフェニルイソシアネート
（２．０５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５
時間撹拌し、そしてろ過した。固体を乾燥ジエチルエー
テルで洗浄し、空気乾燥し、高真空下で乾燥し、そして
エタノールで４時間還流して４．１９ｇの固体を得た。 融点１５１℃。 元素分析値（Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｏ２として）：　　理論
値：Ｃ　６３．３７％　　　　Ｈ　５．６７％　　　　
Ｎ　１９．７１％　　実測値：Ｃ　６３．１３％　　　
　Ｈ　５．７９％　　　　Ｎ　１９．６０％

【００８１
】実施例　　１５ ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノール１−ピペリジンカルバメート４−〔〔（ジ
メチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール
（５．２ｇ）、トリエチルアミン（４．８ｍｌ）、ピペ
リジンカルボニルクロライド（４．８９ｍｌ）およびベ
ンゼン（１７３ｍｌ）から製造した混合物を３０分間還
流し、冷却し、直接シリカカラム上に注ぎ、そして５％
Ｅｔ３Ｎ／酢酸エチルで溶離して７．５５ｇの生成物を
得た。酢酸エチルから再結晶し、高真空下で２時間乾燥
して５．５ｇの結晶を得た。融点９０〜９１℃。 元素分析値（Ｃ１４Ｈ２０Ｎ４Ｏ２として）：　　理論
値：Ｃ　６０．８５％　　　　Ｈ　７．３０％　　　　
Ｎ　２０．２７％　　実測値：Ｃ　６０．７８％　　　
　Ｈ　７．４５％　　　　Ｎ　２０．１７％

【００８２
】実施例　　１６ ４−〔〔（ジエチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート４−〔〔（
ジエチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノー
ル（３．１２ｇ）、トリエチルアミン（３．３４ｇ）お
よびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）から製造した溶液
に窒素下Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルクロライド（２．
２８ｇ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で６時間
撹拌し、エーテル（５０ｍｌ）で希釈し、そしてろ過し
た。ろ液を減圧下濃縮し、そして残留物をシリカゲル上
のクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノ
ールで溶離）処理して３．００ｇの固体を得た。エーテ
ル／ヘキサンから再結晶して１．５７ｇの結晶性固体を
得た。融点７３〜７４℃。 元素分析値（Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２として）：　　理論
値：Ｃ　５９．０７％　　　　Ｈ　７．６３％　　　　
Ｎ　２１．２０％　　実測値：Ｃ　５９．０６％　　　
　Ｈ　７．８２％　　　　Ｎ　２１．１６％

【００８３
】実施例　　１７ ４−〔〔（ジプロピルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート４−〔〔
（ジプロピルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジ
ノール（３．２２ｇ）、トリエチルアミン（３．１５ｇ
）、ジメチルカルバミルクロライド（２．０１ｍｌ）お
よびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）から製造した混
合物を１時間還流し、冷却し、直接シリカカラム上に注
ぎ、そして酢酸エチルおよび５％Ｅｔ３Ｎ／酢酸エチル
で連続的に溶離した。溶出液を濃縮し、固体をジエチル
エーテルから再結晶して２．９９ｇの生成物を得た。融
点８４〜８５℃。 元素分析値（Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２として）：　　理論
値：Ｃ　６１．６２％　　　　Ｈ　８．２７％　　　　
Ｎ　１９．１６％　　実測値：Ｃ　６１．７４％　　　
　Ｈ　８．３３％　　　　Ｎ　１９．２３％

【００８４
】実施例　　１８ ４−〔〔（１−ピロリジニル）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート４−〔〔
（１−ピロリジニル）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジ
ノール（３．７９ｇ）、トリエチルアミン（４．２９ｍ
ｌ）、ジメチルカルバミルクロライド（２．７４ｍｌ）
およびテトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）から製造した
混合物を１時間還流し、冷却し、直接シリカカラム上に
注ぎ、そして酢酸エチルおよび５％Ｅｔ３Ｎ／酢酸エチ
ルで連続的に溶離した。酢酸エチルから再結晶し、高真
空下で乾燥し、アセトンで４時間還流して３．５５ｇの
結晶を得た。融点９９〜１００℃。 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏ２として）：　　理論
値：Ｃ　５９．５３％　　　　Ｈ　６．９２％　　　　
Ｎ　２１．３６％　　実測値：Ｃ　５９．７０％　　　
　Ｈ　６．９９％　　　　Ｎ　２１．２６％

【００８５
】実施例　　１９ ４−〔〔（１−ピペリジニル）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート４−〔〔
（１−ピペリジニル）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジ
ノール（３．５ｇ）、トリエチルアミン（３．６９ｍｌ
）、ジメチルカルバミルクロライド（２．３ｍｌ）およ
びテトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）から製造した混合
物を２時間還流し、ろ過し、直接シリカカラム上に注ぎ
、そして酢酸エチルおよび５％Ｅｔ３Ｎ／酢酸エチルで
連続的に溶離して４．４９ｇの生成物を得た。酢酸エチ
ルから再結晶し、高真空下で乾燥して３．９４ｇの結晶
を得た。融点８８〜８９℃。 元素分析値（Ｃ１４Ｈ２０Ｎ４Ｏ２として）：　　理論
値：Ｃ　６０．８５％　　　　Ｈ　７．３０％　　　　
Ｎ　２０．２７％　　実測値：Ｃ　６０．９０％　　　
　Ｈ　７．４４％　　　　Ｎ　２０．１３％

【００８６
】実施例　　２０ ４−〔〔（ヘキサヒドロ−アゼピン−１−イル）メチレ
ン〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチルカル
バメート ４−〔〔（ヘキサヒドロ−アゼピン−１−イル）メチレ
ン〕アミノ〕−３−ピリジノール（２．９ｇ）、トリエ
チルアミン（２．８６ｍｌ）、ジメチルカルバミルクロ
ライド（１．８３ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（８
５ｍｌ）から製造した混合物を１時間還流し、冷却し、
直接シリカカラム上に注ぎ、そして酢酸エチルおよび５
％Ｅｔ３Ｎ／酢酸エチルで連続的に溶離した。溶出液を
濃縮し、高真空下で乾燥して３．８８ｇの油状物を得た
。油状物を週末にわたって冷蔵庫中で固化し、冷ペンタ
ンで摩砕して３．３１ｇの固体を得た。融点６８〜７０
℃。 元素分析値（Ｃ１５Ｈ２２Ｎ４Ｏ２として）：　　理論
値：Ｃ　６２．０５％　　　　Ｈ　７．６４％　　　　
Ｎ　１９．３０％　　実測値：Ｃ　６１．８６％　　　
　Ｈ　７．５５％　　　　Ｎ　１９．２０％

【００８７
】実施例　　２１ ４−〔〔（４−モルホリニル）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート４−〔〔
（４−モルホリニル）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジ
ノール（３．０４ｇ）、トリエチルアミン（３．１９ｍ
ｌ）、ジメチルカルバミルクロライド（２．０４ｍｌ）
およびテトラヒドロフラン（１２１ｍｌ）から製造した
混合物を１時間還流し、冷却し、直接シリカカラム上に
注ぎ、そして酢酸エチルおよび５％Ｅｔ３Ｎ／酢酸エチ
ルで連続的に溶離した。酢酸エチル（５０ｍｌ）から再
結晶し、高真空下で乾燥し、アセトンで一晩還流して３
．０４ｇのふわふわした針状結晶を得た。融点１２７〜
１２９℃。 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏ３として）：　　理論
値：Ｃ　５６．１０％　　　　Ｈ　６．５２％　　　　
Ｎ　２０．１３％　　実測値：Ｃ　５６．１０％　　　
　Ｈ　６．８４％　　　　Ｎ　２０．１６％

【００８８
】実施例　　２２ ４−アミノ−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバ
メートトリフルオロアセテート ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート（７．４ｇ
）、トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）および水（１５ｍｌ
）から製造した混合物を３０分間還流した。反応混合物
を濃縮し、塩基性アルミナのパッド（ＣＨ２Ｃｌ２、３
０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２、酢酸エチル）を通して
ろ過し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、
高真空下で乾燥し、エタノールで還流して４．９７ｇの
微結晶を得た。融点１５９〜１６０℃。 元素分析値（Ｃ１０Ｈ１２Ｎ３Ｏ４Ｆ３として）：　　
理論値：Ｃ　４０．６９％　　　　Ｈ　４．１０％　　
　　Ｎ　１４．２３％　　実測値：Ｃ　４０．６３％　
　　　Ｈ　３．７６％　　　　Ｎ　１４．２１％

【００
８９】実施例　　２３ ４−アミノ−３−ピリジノール１−ピペリジンカルバメ
ート ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノール１−ピペリジンカルボキシレート（３．４
ｇ）、トリフルオロ酢酸（１１ｍｌ）および水（６ｍｌ
）から製造した混合物を３０分間還流した。反応混合物
を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）に溶解し、そ
して酢酸エチル（４５０ｍｌ）で３回抽出した。抽出物
を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、ジエチルエーテル／
ペンタン（１：２）で摩砕して２．２７ｇの固体を得た
。これを酢酸エチルから再結晶し、高真空下で乾燥し、
アセトンで４時間還流して１．５８ｇの結晶を得た。融
点１３４℃（分解）。 元素分析値（Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ２として）：　　理論
値：Ｃ　５９．７１％　　　　Ｈ　６．８３％　　　　
Ｎ　１８．９９％　　実測値：Ｃ　５９．４６％　　　
　Ｈ　６．９３％　　　　Ｎ　１８．８９％

【００９０
】実施例　　２４ ４−アミノ−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジエチルカルバ
メート ３−ヒドロキシピリジンのＮ，Ｎ−ジエチルカルバメー
ト（９．７０ｇ）およびテトラメチルエチレンジアミン
（ＴＭＥＤＡ）（６．３９ｇ）を１００ｍｌの乾燥テト
ラヒドロフランに溶解し、そして溶液をドライアイス／
アセトン浴中で冷却した。次いで、ｓ−ブチルリチウム
（シクロヘキサン中１．３Ｍ溶液、４２ｍｌ）を滴加し
、そして反応混合物を冷浴中１時間撹拌した。その後、
トシルアジド（１０．８０ｇ）を加え、そして反応混合
物を室温にした。次いで、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウム（２．５５ｇ）を加え、１５ｍｌの水中に
おけるＮａＢＨ４（５．８５ｇ）を滴加した（泡をコン
トロールするために調節された添加速度）。得られた混
合物を室温で３０分撹拌し、次いで水性ＨＣｌを反応混
合物がｐＨ試験紙で酸性となるまで加えた。さらに３０
分撹拌した後、反応混合物をろ過し、水性ＮａＯＨで塩
基性にし、そして酢酸エチルで抽出した。乾燥、濃縮し
て残留物を得、フラッシュクロマトグラフィー（５％Ｅ
ｔ３Ｎ／酢酸エチル）により精製した。生成物を含有す
るフラクションを濃縮して６．７５ｇの固体を得た。分
析的に純粋な物質を酢酸エチル／ペンタンから再結晶に
よって得た。融点１３８〜１４０℃。 元素分析値（Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ２として）：　　理論
値：Ｃ　５７．４０％　　　　Ｈ　７．２２％　　　　
Ｎ　２０．０８％　　実測値：Ｃ　５７．１５％　　　
　Ｈ　７．１９％　　　　Ｎ　１９．８４％

【００９１
】実施例　　２５ ４−ジメチルアミノ−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジエチ
ルカルバメート、フマレート ４−ブロモ−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジエチルカルバ
メート（５．７ｇ）１、ジメチルアミン塩酸塩（２．１
３ｇ）、塩化銅（Ｉ）（５０ｍｇ）および１−メチル−
２−ピロリジノン（１００ｍｌ）から製造された混合物
を１７０℃で６時間加熱した。次いで、反応混合物を希
Ｋ２ＣＯ３溶液に注ぎ、そして水相を酢酸エチル（３回
）で抽出した。合一した有機物を水および飽和ＮａＣｌ
溶液で連続して洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した
。これをろ過し、そして濃縮して３．８８ｇの油状物を
得た。

【００９２】化合物をメタノールに溶解し、フマル酸１
．１等価物で処理し、その後エチルエーテルを加えて溶
液から固体を結晶化させた。固体を集めて２．９６ｇの
分析的に純粋な物質を得た。融点１４４〜１４５℃。 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４とし
て）：　　理論値：Ｃ　５４．３８％　　　　Ｈ　６．
５６％　　　　Ｎ　１１．８９％　　実測値：Ｃ　５４
．６３％　　　　Ｈ　６．４８％　　　　Ｎ　１１．８
６％１：ＭｉａｈおよびＳｎｉｅｃｋｕｓのＪ．　Ｏｒ
ｇ．　Ｃｈｅｍ．，　５０，　５４３６（１９８５年）

【００９３】実施例　　２６ ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノールＮ，Ｎ−ジエチルカルバメート４−アミノ
−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジエチルカルバメート（５
．８０ｇ）を５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール中で３０分間還流した。その後、反
応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー（５％Ｅｔ３Ｎ／酢酸エチル）によ
って精製し、生成物を含有するフラクションを濃縮した
後、４．６３ｇのクロマトグラフィー的に純粋な生成物
を得た。Ｅｔ２Ｏから再結晶して分析的に純粋な物質を
得た。融点６７〜６９℃。 元素分析値（Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２として）：　　理論
値：Ｃ　５９．０７％　　　　Ｈ　７．６２％　　　　
Ｎ　２１．２０％　　実測値：Ｃ　５９．２７％　　　
　Ｈ　７．５０％　　　　Ｎ　２１．２５％

【００９４
】実施例　　２７ ４−アセチルアミノ−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジエチ
ルカルバメート ４−アミノ−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジエチルカルバ
メート（４．１８ｇ）をＥｔ３Ｎ（２．２２ｇ）を含ん
だＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）に溶解した。反応混合物を
氷水浴中で冷却し、次いで塩化アセチル（１．５７ｇ）
を滴加した。冷浴中で１５分間撹拌した後、混合物を減
圧下で約２０ｍｌの体積まで濃縮した。この懸濁液を直
接フラッシュクロマトグラフィーカラムに付し、そして
５％Ｅｔ３Ｎ／酢酸エチルで溶離した。生成物を含有す
るフラクションを濃縮して３．７６ｇのクロマトグラフ
ィー的に純粋な生成物を得た。分析的に純粋な物質を酢
酸エチル／ペンタンから再結晶して得た。融点１０２〜
１０４℃。 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ３として）：　　理論
値：Ｃ　５７．３６％　　　　Ｈ　６．８２％　　　　
Ｎ　１６．７２％　　実測値：Ｃ　５７．３５％　　　
　Ｈ　７．３６％　　　　Ｎ　１６．６８％

【００９５
】実施例　　２８ ４−エチルアミノ−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジエチル
カルバメート ４−アセチルアミノ−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジエチ
ルカルバメート（３．４３ｇ）をテトラヒドロフラン（
７５ｍｌ）に溶解し、次いで反応混合物を氷浴中で冷却
した。ボラン／メチルスルフィド（ＢＭＳ）（３．２５
ｍｌ、２．６０ｇ）を加え、そして反応混合物を冷浴中
で３０分間撹拌した。その後、さらに３．０ｍｌのＢＭ
Ｓを加え、３時間撹拌を続けた。次いで反応混合物を氷
／濃ＨＣｌに注ぎ、３０分間撹拌し、ＮＨ３／水で塩基
性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相
を乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製して０．８６ｇのクロマトグラフィー的
に純粋な生成物を得た。この生成物を別の操作から得ら
れたものと合一し、そしてヘキサンから再結晶して分析
的に純粋な物質を得た。融点１０７〜１０８℃。 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２として）：　　理論
値：Ｃ　６０．７４％　　　　Ｈ　８．０７％　　　　
Ｎ　１７．７１％　　実測値：Ｃ　６０．７９％　　　
　Ｈ　８．１３％　　　　Ｎ　１７．７１％

【００９６
】実施例　　２９ ４−ベンジルアミノ−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジエチ
ルカルバメート ４−アミノ−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジエチルカルバ
メート（２．０９ｇ）をベンズアルデヒド（１．５０ｇ
）およびＥｔ３Ｎ（２．０ｇ）を含有する１００ｍｌの
ベンゼン中で一晩還流した。その後、反応混合物を減圧
下濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製し、生成物を含有するフラクションを濃
縮した後、１．９１ｇのクロマトグラフィー的に純粋な
生成物を得た。これを別の操作の生成物（計４．２０ｇ
）と合一し、そしてＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中に溶解した
。ＮａＢＨ４（０．３７ｇ）を少しずつ加え、そして３
０分後反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機相
を乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製した。生成物を含有するフラクションを
濃縮し、そして残留物を酢酸エチルから再結晶して１．
８５ｇの分析的に純粋な生成物を得た。融点７１〜７３
℃。 元素分析値（Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２として）：　　理論
値：Ｃ　６８．２１％　　　　Ｈ　７．０７％　　　　
Ｎ　１４．０４％　　実測値：Ｃ　６８．３１％　　　
　Ｈ　７．２１％　　　　Ｎ　１４．０４％

【００９７
】実施例　　３０ ４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ピリジノ
ールＮ，Ｎ−ジエチルカルバメート ４−アミノ−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジエチルカルバ
メート（２．０９ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中に
溶解し、次いでジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．２
０ｇ）を少しずつ加えた。１５分間撹拌した後、混合物
を直接フラッシュクロマトグラフィーカラムに付し、そ
して５０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離した。生成
物を含有するフラクションを濃縮して２．８９ｇのクロ
マトグラフィー的に純粋な生成物を得た。分析的に純粋
な物質をヘキサン（２．２０ｇ）から再結晶して得た。 融点９１〜９３℃。 元素分析値（Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ４として）：　　理論
値：Ｃ　５８．２４％　　　　Ｈ　７．４９％　　　　
Ｎ　１３．５８％　　実測値：Ｃ　５８．４７％　　　
　Ｈ　７．５９％　　　　Ｎ　１３．５８％

【００９８
】実施例　　３１ ４−プロピルアミノ−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジエチ
ルカルバメート １００ｍｌのベンゼン中におけるプロピオン酸（５８．
５ｍｌ）の溶液をＮａＢＨ４（９．６ｇを滴加した）で
処理した。泡立ちがおさまった後、４−アミノ−３−ピ
リジノールＮ，Ｎ−ジエチルカルバメート（５．３０ｇ
）を加え、そして混合物を８０℃で２時間加熱した。反
応混合物を希ＮａＯＨ溶液に注ぎ、そして水相を酢酸エ
チル（３回）で抽出した。合一した有機物を水で洗浄し
、そして乾燥（飽和ＮａＣｌ、ＭｇＳＯ４）した。所望
のアミンをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
て３．２ｇの固体を得た。融点６０〜７０℃。この生成
物を別の操作から得られたものと合一し、そしてヘキサ
ンから再結晶して分析的に純粋な物質を得た。融点７５
〜７８℃。 元素分析値（Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ２として）：　　理論
値：Ｃ　６２．１２％　　　　Ｈ　８．４２％　　　　
Ｎ　１６．７２％　　実測値：Ｃ　６２．３４％　　　
　Ｈ　８．４８％　　　　Ｎ　１６．７７％

【００９９
】実施例　　３２ ４−（２−メチルプロピル）アミノ−３−ピリジノール
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバメート １００ｍｌのベンゼン中におけるイソブチル酸（４９．
８５ｇ）の溶液をＮａＢＨ４（６．９１ｇを滴加した）
で処理した。泡立ちがおさまった後、４−アミノ−３−
ピリジノールＮ，Ｎ−ジエチルカルバメート（４．９０
ｇ）を加え、そして混合物を８５℃で３時間加熱した。 反応混合物を希ＮａＯＨ溶液に注ぎ、そして水相を酢酸
エチル（３回）で抽出した。合一した有機物を水で洗浄
し、そして乾燥（飽和ＮａＣｌ、ＭｇＳＯ４）した。所
望のアミンをフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して２．０５ｇの固体を得た。この生成物をヘキサンか
ら再結晶して分析的に純粋な物質を得た。融点７１〜７
５℃。 元素分析値（Ｃ１４Ｈ２３Ｎ３Ｏ２として）：　　理論
値：Ｃ　６３．３７％　　　　Ｈ　８．７４％　　　　
Ｎ　１５．８７％　　実測値：Ｃ　６３．０８％　　　
　Ｈ　８．７０％　　　　Ｎ　１５．７２％

【０１００
】実施例　　３３ ４−プロピルアミノ−３−ピリジノール塩酸塩４−プロ
ピルアミノ−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジエチルカルバ
メート（７．３ｇ）およびヒドラジン（２０ｍｌ）から
製造された混合物を８０℃で３時間加熱した。 次いで、反応混合物を氷中で冷却し、そしてヒドラジン
を過剰のアセトンで急冷した。真空中で濃縮し、そして
得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して３．３ｇの油状物を得た。この油状物をメタノ
ールに溶解し、そしてエーテル性ＨＣｌ溶液で処理して
２．００ｇの粉末を得た。融点１６７〜１７０℃。 元素分析値（Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌとして）：　　
理論値：Ｃ　５０．９３％　　　　Ｈ　６．９５％　　
　　Ｎ　１４．８５％　　実測値：Ｃ　５０．６３％　
　　　Ｈ　７．００％　　　　Ｎ　１５．１２％

【０１
０１】実施例　　３４ ４−エチルアミノ−３−ピリジノール塩酸塩４−アセチ
ルアミノ−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジエチルカルバメ
ート（７．５０ｇ）を６０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、
そして２．０Ｍ　ＢＨ３／（ＣＨ３）２Ｓ（４０ｍｌ）
を加えた。反応混合物を３０分間還流し、次いで１０ｍ
ｌのＭｅＯＨを加えた。残留のジボランとの反応がおさ
まった後、溶媒を減圧下除去し、そして残留物を５０ｍ
ｌのＭｅＯＨに再溶解した。この溶液をＨＣｌ／Ｅｔ２
Ｏで強酸性化し、次いで１時間還流した。その後、溶媒
を減圧下で再び除去し、そして無水ヒドラジン（２５ｍ
ｌ）を加えた。この混合物を８０℃で３０分間温め、次
いで減圧下で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（
５％Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃ、次いで２０％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２）により精製して残留物を得た。生成物を含
有するフラクションを濃縮した後、遊離塩基を最小量の
ＥｔＯＨに取り、そしてＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを用いて塩酸
塩を生成した。ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して２．
３１ｇの分析的に純粋な物質を得た。融点１６８〜１６
９℃。 元素分析値（Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ・ＨＣｌとして）：　　
理論値：Ｃ　４８．１５％　　　　Ｈ　６．３５％　　
　　Ｎ　１６．０４％　　実測値：Ｃ　４８．１５％　
　　　Ｈ　６．３４％　　　　Ｎ　１５．９０％

【０１
０２】実施例　　３５ ４−ブチルアミノ−３−ピリジノール塩酸塩４−アミノ
−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジエチルカルバメート（６
．４０ｇ）をＥｔ３Ｎ（３．３３ｇ）を加えた１００ｍ
ｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。次いで、塩化ブタノイル
（３．５２ｇ）を滴加し、そして反応混合物を３０分撹
拌した。その後、揮発分を減圧下で蒸発させ、残留物を
直接フラッシュカラムに付して、５％Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯ
Ａｃで溶離した。生成物を含有するフラクションを濃縮
して７．４３ｇのブチルアミドを得、これはさらに精製
することなく用いた。

【０１０３】このようにして得たブチルアミドを６０ｍ
ｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、そして２．０Ｍ　ＢＨ３／（
ＣＨ３）２Ｓ（３３ｍｌ）を加えた。反応混合物を３０
分間還流し、次いで１０ｍｌのＭｅＯＨを加えた。残留
のジボランとの反応がおさまった後、溶媒を減圧下除去
し、そして残留物を５０ｍｌのＭｅＯＨに再溶解した。 この溶液をＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで強酸性化し、次いで１時
間還流した。 その後、溶媒を減圧下で再び除去し、そして無水ヒドラ
ジン（２５ｍｌ）を加えた。この混合物を８０℃で３０
分間温め、次いで減圧下で濃縮してフラッシュクロマト
グラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、次いで２
０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して残留物を
得た。 生成物を含有するフラクションを濃縮した後、遊離塩基
を最小量のＥｔＯＨに取り、そしてＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを
用いて塩酸塩を生成した。ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結
晶して２．４２ｇの分析的に純粋な物質を得た。融点１
７５〜１７７℃。 元素分析値（Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ・ＨＣｌとして）：　　
理論値：Ｃ　５３．３３％　　　　Ｈ　７．４６％　　
　　Ｎ　１３．８２％　　実測値：Ｃ　５３．２４％　
　　　Ｈ　７．４４％　　　　Ｎ　１３．７１％

【０１
０４】実施例　　３６ ４−〔〔（ジヘキシルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバメートマレエー
ト ４−〔〔（ジヘキシルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノール（３．３０ｇ）および７５ｍｌの乾燥Ｅ
ｔ２Ｏにおけるトリエチルアミン（２．３ｍｌ）の撹拌
混合物にジメチルカルバミルクロライド（１．２ｍｌ）
を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、出
発物質がＴＬＣ（シリカ、１０：９０のＣＨ３ＯＨ：Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２）により検出されないことを確認した。混合
物をＥｔ２Ｏで希釈し、ろ過し、ろ液を真空下濃縮し、
そしてＥｔＯＡｃ溶離剤を用いてシリカ上のクロマトグ
ラフィー処理した。所望の生成物を含有するフラクショ
ンを合一し、そして濃縮して油状物とした。マレエート
塩をイソプロパノールから製造し、濃縮乾固し、そして
ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンから再結晶して２．
４３ｇの生成物を白色の固体として得た。融点１２３〜
１２５℃。 元素分析値（Ｃ２５Ｈ４０Ｎ４Ｏ６として）：　　理論
値：Ｃ　６０．９６％　　　　Ｈ　８．１８％　　　　
Ｎ　１１．３７％　　実測値：Ｃ　６０．８４％　　　
　Ｈ　８．２３％　　　　Ｎ　１１．３６％

【０１０５
】実施例　　３７ ４−〔〔（ジイソプロピルアミノ）メチレン〕アミノ〕
−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート４−
〔〔（ジイソプロピルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノール（１．０６ｇ）および２５ｍｌの乾燥Ｅ
ｔ２Ｏにおけるトリエチルアミン（１．０ｍｌ）の撹拌
混合物にジメチルカルバミルクロライド（０．５３ｍｌ
）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、出
発物質がＴＬＣ（シリカ、１０：９０のＣＨ３ＯＨ：Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２）により検出されないことを確認した。混合
物を２５ｍｌのＥｔ２Ｏで希釈し、ろ過し、Ｅｔ２Ｏで
洗浄し、ろ液を真空下濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ溶離剤
を用いてシリカ上のクロマトグラフィー処理した。所望
の生成物を含有するフラクションを合一し、そして濃縮
して５００ｍｇの純粋な生成物を得た。上記と同様にし
て７４０ｍｇの出発物質を用いて別の操作を行った。両
方の操作からの生成物を合一した。再結晶の試みは失敗
し、そして生成物を真空下乾燥して７９０ｍｇの白色の
固体を得た。融点７６〜７９℃。 元素分析値（Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２として）：　　理論
値：Ｃ　６１．６２％　　　　Ｈ　８．２７％　　　　
Ｎ　１９．１６％　　実測値：Ｃ　６１．６３％　　　
　Ｈ　８．２７％　　　　Ｎ　１８．８２％

【０１０６
】実施例　　３８ ４−〔〔（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）メチレン〕
アミノ〕−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバメ
ートマレエート 窒素下における４−〔〔（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミ
ノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール（２．８８
ｇ）、トリエチルアミン（２．１１ｇ）およびテトラヒ
ドロフラン（４０ｍｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ−ジメチル
カルバミルクロライド（１．９９ｇ）を加えた。反応混
合物を周囲温度で１７時間撹拌し、エーテル（２５ｍｌ
）で希釈し、そしてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残
留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン中１０％メタノールで溶離）処理し、そして２．４
１ｇの琥珀色の液体を得た。液体をイソプロパノール（
２５ｍｌ）に溶解し、そしてイソプロパノール（１５ｍ
ｌ）中におけるマレイン酸（１．００ｇ）の溶液を加え
た。得られた溶液を減圧下濃縮してベージュ色の固体を
得た。ジクロロメタン／酢酸エチルから再結晶して１．
３７ｇ（２５．０％）の白色の粉末を得た。融点１３０
〜１３３℃。 元素分析値（Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ６として）：　　理論
値：Ｃ　５４．８１％　　　　Ｈ　６．６４％　　　　
Ｎ　１４．２０％　　実測値：Ｃ　５４．８７％　　　
　Ｈ　６．６０％　　　　Ｎ　１３．９７％

【０１０７
】実施例　　３９ ４−〔〔（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）メ
チレン〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチル
カルバメートマレエート 窒素下における４−〔〔（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール（
２．３３ｇ）、トリエチルアミン（１．７４ｇ）および
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジメ
チルカルバミルクロライド（１．４０ｇ）を加えた。反
応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、エーテル（２０
ｍｌ）で希釈し、そしてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し
、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン中１０％メタノールで溶離）処理し、そして２
．２５ｇの琥珀色の液体を得た。液体をイソプロパノー
ル（２０ｍｌ）に溶解し、そしてイソプロパノール（１
５ｍｌ）中におけるマレイン酸（０．８６６ｇ）の溶液
を加えた。得られた溶液を減圧下濃縮してベージュ色の
固体を得た。ジクロロメタン／酢酸エチルから再結晶し
て２．３７ｇの白色の結晶性固体を得た。融点１５７〜
１５９℃。 元素分析値（Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ６として）：　　理論
値：Ｃ　５７．１３％　　　　Ｈ　６．７１％　　　　
Ｎ　１３．３２％　　実測値：Ｃ　５７．４０％　　　
　Ｈ　６．７５％　　　　Ｎ　１３．３４％

【０１０８
】実施例　　４０ ４−〔〔（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチレン
〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバ
メートセスキフマレート Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（６．１２ｍｌ）およ
び乾燥トルエン（６０ｍｌ）中における４−〔〔（ジメ
チルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール（
３．０ｇ）を一晩還流した。反応混合物を濃縮し、シリ
カ（ＭｅＯＨ）に付着させ、フラッシュクロマトグラフ
ィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）処理し、そして濃
縮して４．４ｇの４−〔〔（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノールを得た
。

【０１０９】３．９３ｇのピリジノールをトリエチルア
ミン（３．５２ｍｌ）、ジメチルカルバミルクロライド
（２．２５ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）とともに
１時間還流した。反応混合物を直接シリカカラム上に注
ぎ、ＥｔＯＡｃおよび５％Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃで連続
して溶離し、そして溶出液を濃縮して４．３６ｇの油状
物を得た。

【０１１０】油状物（４．０２ｇ）を２５ｍｌの沸騰酢
酸エチルに溶解し、２０ｍｌのメタノール中におけるフ
マル酸（１．６４ｇ）の溶液を加え、続けて５ｍｌのペ
ンタンを加えた。２．９９ｇのセスキフマレートを白色
の固体として集めた。融点１４６〜１４７℃。 元素分析値（Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２・Ｃ６Ｈ６Ｏ６とし
て）：　　理論値：Ｃ　５６．７８％　　　　Ｈ　５．
３９％　　　　Ｎ　１１．５２％　　実測値：Ｃ　５６
．８０％　　　　Ｈ　５．４４％　　　　Ｎ　１１．１
８％

【０１１１】実施例　　４１ ４−〔〔（４−チオモルホリニル）メチレン〕アミノ〕
−３−ピリジノールＮ，Ｎ−ジメチルカルバメートＴＨ
Ｆ（１００ｍｌ）中における４−〔〔（４−チオモルホ
リニル）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール（３．
２８ｇ）、トリエチルアミン（３．１７ｍｌ）およびジ
メチルカルバミルクロライド（２．０３ｍｌ）の混合物
を１．２５時間還流し、冷却し、直接シリカカラム上に
注ぎ、そしてＥｔＯＡｃおよび５％Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＡ
ｃで連続して溶離した。溶出液を濃縮し、そしてジエチ
ルエーテルで摩砕した。酢酸エチルから再結晶し、高真
空下で乾燥し、そしてエタノールで還流して２．９２ｇ
の白色の針状結晶を得た。融点１５５．５〜１５６℃。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであり、Ｒ２は
   水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール低級ア
   ルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルコキシ
   カルボニルであるか、あるいは−ＮＲ１Ｒ２基は全体と
   して【化２】 （式中、Ｒ４は低級アルキルであり、そしてＲ５は低級
   アルキル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキル
   である）であり、そしてＲ３は水素、 【化３】 （式中、Ｒ６は水素、低級アルキルまたはフェニルであ
   り、そしてＲ７は水素または低級アルキルである）であ
   るものとする。但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がすべて水
   素であることはない〕の化合物またはその薬学的に許容
   しうる酸付加塩。
2. 【請求項２】　　Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素、低級
   アルキル、アリール低級アルキル、低級アルキルカルボ
   ニルまたは低級アルコキシカルボニルであるか、あるい
   はまた−ＮＲ１Ｒ２基は全体として請求項１で定義した
   とおりであり、そしてＲ３は水素、 【化４】 （式中、Ｒ６は低級アルキルまたはフェニルであり、そ
   してＲ７は水素または低級アルキルである）である請求
   項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒ２は水素または低級アルキルである
   か、あるいはまた−ＮＲ１Ｒ２基は全体として−Ｎ＝Ｃ
   Ｈ−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は独立して低級
   アルキルである）、 【化５】 であり、そしてＲ３は水素または−ＣＯＮＲ６Ｒ７（式
   中、Ｒ６は低級アルキルであり、そしてＲ７は水素また
   は低級アルキルである）である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】　　Ｒ２は水素であるか、または全体とし
   て−ＮＲ１Ｒ２基は−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ
   ４およびＲ５は独立して低級アルキルである）であり、
   そしてＲ３は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６は水素また
   は低級アルキルであり、そしてＲ７は低級アルキルであ
   る）である請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】　　４〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕
   アミノ〕−３−ピリジノール−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバ
   メートまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩である請
   求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】　　４〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕
   アミノ〕−３−ピリジノールエチルカルバメートまたは
   その薬学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の
   化合物。
7. 【請求項７】　　４−アミノ−３−ピリジノール−Ｎ，
   Ｎ−ジメチルカルバメートまたはその薬学的に許容しう
   る酸付加塩である請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】　　活性成分として請求項１記載の化合物
   およびそのための好適な担体を含有する薬剤組成物。
9. 【請求項９】　　記憶機能障害を軽減する活性を有する
   医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
10. 【請求項１０】　　ａ）　　式 【化６】 の化合物を式ＩＩａまたはＩＩｂ 【化７】 （式中、Ｒ４およびＲ５は上記で定義したとおりであり
    、そして式 【化８】 は式 【化９】 の基を示す）の化合物と反応させて式Ｉ〔式中、Ｒ３は
    水素であり、そして−ＮＲ１Ｒ２基は全体として−Ｎ＝
    ＣＨ−ＮＲ４Ｒ５（ここでＲ４およびＲ５は上記で定義
    したとおりであるか、または式 【化１０】 （式中、 【化１１】 は上記で定義したとおりである）である）である〕の化
    合物を得るか、または ｂ）　　式ＸＩ 【化１２】 （式中、Ｒ６およびＲ７は独立してＣ２〜Ｃ６−アルキ
    ルである）の化合物を第２ブチルリチウムと反応させ、
    得られたリチオ化合物をトシルアジドで処理し、そして
    得られた生成物を相間移動条件下、ＮａＢＨ４で還元し
    て式Ｉ（式中、Ｒ１およびＲ２は水素であり、そしてＲ
    ３は式【化１３】 （式中、Ｒ６およびＲ７は独立してＣ２〜Ｃ６−アルキ
    ルである）の基である）の化合物を得るか、またはｃ）
    　　式ＸＩＩ 【化１４】 （式中、Ｒ６およびＲ７は独立してＣ２〜Ｃ６−アルキ
    ルである）の化合物を式Ｈ−ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１は
    低級アルキルであり、そしてＲ２は低級アルキル、シク
    ロアルキルまたはアリール低級アルキルである）の第２
    アミンと塩化銅（Ｉ）の存在下で反応させて式Ｉ（式中
    、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は上記で定義したとおり
    である）の化合物を得、 ｄ）　　場合によっては、式Ｉ（式中、Ｒ３は水素であ
    り、そして−ＮＲ１Ｒ２基は全体として−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ
    Ｒ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５はメチルである）で
    ある）の化合物を式ＩＶａまたはＩＶｂ 【化１５】 （式中、Ｒ４およびＲ５は上記で定義したとおりである
    が、両方がメチルであることはなく、そして式【化１６
    】 は上記で定義したとおりである）のアミンと反応させて
    式Ｉ〔式中、Ｒ３は水素であり、そして−ＮＲ１Ｒ２基
    は全体として−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ４Ｒ５（ここでＲ４およ
    びＲ５は上記で定義したとおりであるが、両方がメチル
    であることはない）または式 【化１７】 （式中、 【化１８】 は上記で定義したとおりである）の基である〕の化合物
    を得、 ｅ）　　場合によっては、式Ｉ〔式中、Ｒ３は水素であ
    り、そして−ＮＲ１Ｒ２基は全体として−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ
    Ｒ４Ｒ５基（式中、Ｒ４およびＲ５は上記で定義したと
    おりである）または式 【化１９】 （式中、 【化２０】 は上記で定義したとおりである）の基である〕の化合物
    を式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ７（式中、Ｒ７は上記で定義したと
    おりである）のイソシアネートと反応させて式Ｉ（式中
    、−ＮＲ１Ｒ２基は全体として−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ４Ｒ５
    基であるか、または式 【化２１】 の基であり、そしてＲ３は−ＣＯＮＨＲ７である）の化
    合物を得、 ｆ）　　場合によっては、式Ｉ〔式中、Ｒ３は水素であ
    り、そして−ＮＲ１Ｒ２基は全体として−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ
    Ｒ４Ｒ５基（式中、Ｒ４およびＲ５は上記で定義したと
    おりである）または式 【化２２】 （式中、 【化２３】 は上記で定義したとおりである）の基である〕の化合物
    を式ＶＩａまたはＶＩｂ 【化２４】 （式中、Ｒ６およびＲ７は上記で定義したとおりである
    が、Ｒ６は水素ではなく、そして 【化２５】 は 【化２６】 （ここで、 【化２７】 は上記で定義したとおりである）である）の化合物と反
    応させて式Ｉ（式中、Ｒ３は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで
    Ｒ６およびＲ７は上記で定義したとおりであるが、Ｒ６
    は水素ではない）であり、そして−ＮＲ１Ｒ２基は全体
    として−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ４Ｒ５または式 【化２８】 である）の化合物を得、 ｇ）　　場合によっては、式Ｉ（式中、Ｒ３は請求項１
    で定義したとおりであるが、水素ではなく、そして−Ｎ
    Ｒ１Ｒ２基は全体として−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ４Ｒ５基（式
    中、Ｒ４およびＲ５は上記で定義したとおりである）ま
    たは式【化２９】 （式中、 【化３０】 は上記で定義したとおりである）の基である）の化合物
    を水と反応させて式Ｉ（式中、Ｒ１およびＲ２は共に水
    素であり、そしてＲ３は請求項１で定義したとおりであ
    るが、水素ではない）の化合物を得、 ｈ）　　場合によっては、式Ｉ（式中、Ｒ１およびＲ２
    は水素であり、そしてＲ３は−ＣＯＮＲ６Ｒ７基（ここ
    でＲ６およびＲ７は独立して低級アルキルである）であ
    る）の化合物を式 【化３１】 （式中、Ｒ４、Ｒ５および 【化３２】 は上記で定義したとおりである）の化合物と反応させて
    式Ｉ（式中、Ｒ３は−ＣＯＮＲ６Ｒ７基（ここでＲ６お
    よびＲ７は上記で定義したとおりである）であり、そし
    て−ＮＲ１Ｒ２基は全体として−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ４Ｒ５
    基（式中、Ｒ４およびＲ５は上記で定義したとおりであ
    る）または式 【化３３】 （式中、Ｒ４、Ｒ５および 【化３４】 は上記で定義したとおりである）の基である）の化合物
    を得、 ｉ）　　場合によっては、式Ｉ（式中、Ｒ１およびＲ２
    は水素であり、そしてＲ３は−ＣＯＮＲ６Ｒ７基（ここ
    でＲ６およびＲ７は上記で定義したとおりである）また
    は式【化３５】 （式中、 【化３６】 は上記で定義したとおりである）の基である）の化合物
    を式Ｒ８ＣＯＣｌ（式中、Ｒ８はＣ１〜Ｃ６−アルキル
    である）の化合物と反応させて式Ｉ（式中、Ｒ１は水素
    であり、そしてＲ２はＣ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル
    である）の化合物を得、 ｊ）　　場合によっては、上記工程ｉ）で得られた式Ｉ
    の化合物をボラン／メチルスルフィド錯体で還元して式
    Ｉ（式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＲ８ＣＨ２−（こ
    こでＲ８はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、そしてＲ３は
    工程ｉ）で定義したとおりである）である）の化合物を
    得、ｋ）　　場合によっては、式Ｉ（式中、Ｒ１および
    Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は−ＣＯＮＲ６Ｒ７基（
    ここでＲ６およびＲ７は上記で定義したとおりである）
    または式【化３７】 （式中、 【化３８】 は上記で定義したとおりである）の基である）の化合物
    を式Ｒ９ＣＨＯ（式中、Ｒ９はアリールである）の化合
    物と反応させて式Ｉ（式中、−ＮＲ１Ｒ２基は全体とし
    て−Ｎ＝ＣＨＲ９基（ここでＲ９は上記で定義したとお
    りである）である）の化合物を生成し、そして得られた
    化合物をＮａＢＨ４で還元して式Ｉ（式中、Ｒ１は水素
    であり、Ｒ２は−ＣＨ２Ｒ９（ここでＲ９はアリールで
    ある）であり、そしてＲ３は上記で定義したとおりであ
    る）の化合物を得、 ｌ）　　場合によっては、式Ｉ（式中、Ｒ１およびＲ２
    は水素であり、そしてＲ３は−ＣＯＮＲ６Ｒ７基（ここ
    でＲ６およびＲ７は上記で定義したとおりである）また
    は式【化３９】 （式中、 【化４０】 は上記で定義したとおりである）の基である）の化合物
    を式ＸＸＩ 【化４１】 （式中、Ｒ１０は低級アルキルである）のジカーボネー
    トと反応させて式Ｉ（式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は
    低級アルコキシカルボニルであり、そしてＲ３は上記で
    定義したとおりである）の化合物を得、 ｍ）　　場合によっては、式Ｉ（式中、Ｒ１およびＲ２
    は水素であり、そしてＲ３は−ＣＯＮＲ６Ｒ７基（ここ
    でＲ６およびＲ７は上記で定義したとおりである）また
    は式【化４２】 （式中、 【化４３】 は上記で定義したとおりである）の基である）の化合物
    をＣ１〜Ｃ６−カルボン酸およびＮａＢＨ４の混合物と
    反応させて式Ｉ（式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１
    〜Ｃ６−アルキルであり、そしてＲ３は上記で定義した
    とおりである）の化合物を得ることからなる請求項１記
    載の化合物の製造法。