DK153440B - Fremgangsmaade til fremstilling af et nasalt farmaceutisk ergotpeptidalkaloid-praeparat - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af et nasalt farmaceutisk ergotpeptidalkaloid-praeparat Download PDFInfo
- Publication number
- DK153440B DK153440B DK499477AA DK499477A DK153440B DK 153440 B DK153440 B DK 153440B DK 499477A A DK499477A A DK 499477AA DK 499477 A DK499477 A DK 499477A DK 153440 B DK153440 B DK 153440B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amount
- active substance
- weight
- ethanol
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 25
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 13
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 claims description 10
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 10
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- -1 Nipacombin Chemical compound 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940052404 nasal powder Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 claims description 3
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-4-benzyl-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2,4-di(propan-2-yl)-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,10aR)-N-[(2S,4S,9bS)-9b-hydroxy-4-(2-methylpropyl)-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)C4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2CC(CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@@]3(C(=O)C4[C@@H](C(N5CCCC5[C@@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(C21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 claims 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 12
- 229930015720 peptide alkaloid Natural products 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N dihydroergotamine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N 0.000 description 5
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 5
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 5
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-Trichlorotrifluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(Cl)Cl AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 3
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 3
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2,2-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)(Cl)Cl BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940037525 nasal preparations Drugs 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940098458 powder spray Drugs 0.000 description 2
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 7-[(2s,3r,4s,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2s,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N bromocriptine methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- WDRFFJWBUDTUCA-UHFFFAOYSA-N chlorhexidine acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 WDRFFJWBUDTUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001884 chlorhexidine diacetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N dihydroergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N 0.000 description 1
- 229960004318 dihydroergocristine Drugs 0.000 description 1
- QKMRPKVJXKAXHL-OLNIQZLRSA-N dihydroergonine Chemical compound C([C@H]1[C@]2(O)O3)CCN1C(=O)[C@H](C(C)C)N2C(=O)[C@]3(CC)NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H](CC=2C3=C4C=CC=C3NC=2)[C@@H]4C1 QKMRPKVJXKAXHL-OLNIQZLRSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- CJMJLDQKTOJACI-BGQAIRJTSA-N ergotamine d-tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 CJMJLDQKTOJACI-BGQAIRJTSA-N 0.000 description 1
- 229960001903 ergotamine tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000005431 greenhouse gas Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01D—MEASURING NOT SPECIALLY ADAPTED FOR A SPECIFIC VARIABLE; ARRANGEMENTS FOR MEASURING TWO OR MORE VARIABLES NOT COVERED IN A SINGLE OTHER SUBCLASS; TARIFF METERING APPARATUS; MEASURING OR TESTING NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- G01D2207/00—Indexing scheme relating to details of indicating measuring values
- G01D2207/10—Displays which are primarily used in aircraft or display aircraft-specific information
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 153440 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et nasalt farmaceutisk præparat indeholdende ergotpeptidalkaloi-der. Fremgangsmåden er ejendommelig ved, at mindst én forbindelse med den almene formel I
5 L«.....
hn—!i—n1 hvor R^· betegner hydrogen eller halogen, betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatom- 10 er, og enten (i) betegner isopropyl, sek.butyl eller isobutyl, R^ betegner methyl, ethyl eller isopropyl, og R-* betegner hydrogen og R^ hydrogen eller methoxy, eller R~* og R^ tilsammen betegner en enkeltbinding, 15 eller (ii) R^ betegner benzyl, R^ betegner methyl, R^ betegner hydrogen, og R^ betegner hydrogen eller methoxy, til fremstilling af et flydende nasalt præparat opløses i en eventuelt ethanolholdig vandig opløsning, eventuelt under tilsætning 20 af ét eller flere additiver valgt blandt pufferstoffer, isotoniseren-de additiver, konserveringsmidler, opløsningshjælpemidler og viskositetsforøgende midler eller emulgeres i én eller flere mono- eller polyvalente alkoholer eller en blanding af vand og én eller flere mono- eller polyvalente alkoholer, eventuelt under tilsætning af 25 olie og/eller tensider, og opløsningen eller emulsionen, om ønsket, sættes til en komprimeret drivgas; eller mikroniseres og suspenderes 2
DK 153440 B
i en komprimeret drivgas, eventuelt under tilsætning af et tensid, eller 2) til fremstilling af en nasal pulverspray mikroniseres og blandes med en fast bærer, der fortrinsvis er eventuelt mikroniseret lactose 5 i en mængde på fortrinsvis 87,5-97,5 vægtprocent af den samlede vægt.
Det har vist sig, at det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede nasale præparat ved lokal administration til slimhinderne i næsen hos phencyclidin-anæstetiserede rhesusaber fører til en betydelig topkoncentration i blodet af ergotpeptidalkaloideme 10 og/eller en kort indtrædelsestid for topblodkoncentrationen af ergotpeptidalkaloideme ved administration af f.eks. 1-10 mg deraf. Koncentrationen af ergotpeptidalkaloid i blodet kan måles ved konventionel radioimmunoanalyse, f.eks. efter de principper, som er angivet af J. Rosenthaier og H. Munzer, Experientia 32, 234 (1976).
15 Den ovenfor anførte test viser, at en hensigtsmæssig dosering til administration er fra ca. 0,1 til 10 mg af forbindelsen med den almene formel I, som kan administreres 1-5 gange pr. dag efter behov.
Det var fuldstændig uventet, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede nasale ergotalkaloid-holdige præparater 20 giver en særlig høj resorption sammenlignet med andre administrationsveje, således som det er blevet vist ved forsøg, der angår bestemmelsen af biotilgængeligheden efter oral og nasal administration af ergotpeptidalkaloider ved dyreforsøg og kliniske undersøgelser.
25 Den nasale administrationsform, der aldrig er beskrevet eller antydet i forbindelse med ergotpeptidalkaloider, er, i sammenligning med andre applikationsformer, relativt sjælden på det farmaceutiske område. Næsten hele verdensomsætningen af nasale præparater sker på forkølelsespræparaternes område, dvs. på området lokalt virkende 30 præparater. Den tilgængelige litteratur vedrørende nasalt administrerede og ikke lokalt, men systemisk virksomme præparater giver ikke anledning til at tro, at de på denne måde administrerede forbindelsers biotilgængelighed skulle være særlig god. Tværtimod kan man i 1978 af Strem et al., Ann. Allergy 41, 3 (1978), 145-149 se, at 35 nasalt administrerede steroiders svstemiske virkninz kan være mezet
DK 153440B
3 svag. Ydermere var det kendt, at ergotpeptidalkaloiders biotilgængelighed er ret dårlig, hvilket understreger det overraskende ved den erkendelse, der ligger til grund for den foreliggende opfindelse.
Dansk patentskrift nr. 108.984 beskriver en aerosol indeholdende 5 ergotamintartrat. Denne forbindelse er ikke omfattet af ovenstående almene formel I, og patentskriftet hverken beskriver eller antyder den nasale administration af den pågældende ergotamin, men vedrører derimod den såkaldte Medihaler-Ergotamin-Spray (se fx Austria-Codex 1975/1976, Oesterreihischer Apotheker-Verlag Wien 1975, side 416, 10 bilag 1), der bl.a. beskrives anvendt i sammenhæng med ergotamin.
Ergotamin administreres altid pulmonalt (jfr. fx The New England Journal of Medicine, 263 (16), side 802-804 (1960), især fodnoten på side 802 samt side 803, 13 linier fra neden "inhaled through the mouth". Det er særlig vigtigt at bemærke, at den pågældende in-15 halation sker gennem munden og udgør den normale pulmonale administrationsart.
Når der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles et flydende nasalt præparat i form af en vandig opløsning, kan den aktive substans ved en hensigtsmæssig udførelsesform for fremgangsmåden 20 opløses i en blanding af ethanol og vand i en mængde på 0,1-5 mg/1, idet ethanol/vandblandingen indeholder vand og ethanol i et rumfangs-forhold på 98:2-80:20, hvorefter opløsningen, om ønsket, sættes til en komprimeret drivgas.
Et flydende nasalt præparat kan ved en anden hensigtsmæssig ud-25 førelsesform for fremgangsmåden fremstilles ved, at den aktive substans mikroniseres og suspenderes i en komprimeret drivgas, idet mængden af den aktive substans er 1-10 vægtprocent, beregnet på den samlede suspension, inklusive drivmidlet, fortrinsvis under tilsætning af et tensid i en mængde på 0,1-1 vægtprocent, beregnet på 30 den samlede suspension, inklusive drivmidlet.
Ifølge en yderligere udførelsesform for fremgangsmåden til fremstilling af det flydende nasalt præparat opløses den aktive substans i vand, idet der samtidig tilsættes et additiv valgt blandt pufferstoffer, såsom acetatpuffer, isotoniserende additiver, såsom 35 natriumchlorid, konserveringsmidler, såsom Nipakombin, opløsnings-
Viialnfimi/ilar oooom τ»η1 vefirwl βησί Wftl ZlOO ner vi fikfifil tetfif OtflffATlde 4
DK 153440 B
midler, såsom methylcellulose, hvorhos mængden af den aktive substans i opløsningen er 1-10 vægtprocent, og mængden af additiver er 0,1-1 vægtprocent, hvorefter opløsningen, om ønsket, sættes til en komprimeret drivgas.
5
Ifølge endnu en udførelsesform for fremgangsmåden til fremstilling af det flydende præparat emulgeres den aktive substans i en blanding af ethanol og en polyvalent alkohol valgt blandt triethylenglycol, polyethylenglycol 300-400 og propylenglycol eller i en blanding af 10 vand og ethanol eller polyethylenglycol 300-400, idet mængden af den aktive substans er 0,5-5 vægtprocent, beregnet på den samlede mængde, eventuelt under inkorporering af en olie, og eventuelt under tilsætning af et tensid i en mængde på op til 1 vægtprocent, hvorefter emulsionen, om ønsket, tilsættes en komprimeret drivgas.
15 Når der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal fremstilles en nasal pulverspray, kan dette hensigtsmæssigt ske ved, at den aktive bestanddel mikroniseres til en partikeldiameter på mindre end 10 mikron, såsom 2-10 mikron, og blandes med eventuelt mikroniseret 20 lactose, idet vægtforholdet mellem den aktive substans og lactose er i området mellem 0,25:12,5% og 99,75:87,5%.
De flydende nasale præparater kan hensigtsmæssigt emballeres i en "atomizer" eller en beholder, der er beregnet til at levere dråber.
25 Et nasalt pulverspray kan fx emballeres i en hård kapsel, fx til administration via en insufflator. Ofte er det hensigtsmæssigt, at man ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen sætter opløsningen eller emulsionen af ergotpeptidalkaloidet til en farmaceutisk acceptabel komprimeret drivgas, fx et halogeneret carbonhydrid, således at det 30 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede færdige præparat foreligger i en lukket beholde under tryk. Beholderen kan være beregnet til at levere en enkelt dosis, fx fra 0,5 til 5 mg af forbindelsen, og den kan være en aerosolemballage. Den applikations-anordning, i hvilken det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen 35 fremstillede præparat administreres, kan således være en hvilken som helst væskesprayanordning eller dråbeanordning, eller den kan være en pulversprayanordning. Applikationsanordningen er normalt tilpasset til at give en enhedsdosis af det aktive ergotpeptidalkaloid.
DK 153440B
5
En hvilken som helst aerosolanordning, som giver en spray, kan anvendes, f.eks. en nebulisator. Der foretrækkes f.eks. sprayning ved hjælp af ultralydsaerosolanordninger eller ved hjælp af drivgastryk-flasker. I dette tilfælde anvendes hensigtsmæssigt en udførelsesform 5 for fremgangsmåden, der resulterer i en opløsning eller suspension.
Hvis der skal anvendes en ultralydsaerosolanordning, følges hensigtsmæssig en udførelsesform for fremgangsmåden, der resulterer i en opløsning. Som ovenfor nævnt kan man hensigtsmæssig opløse den aktive substans i en blanding af ethanol og vand, idet der hensigtsmæssigt 10 til den resulterende opløsning sættes isotoniserende tilsætninger såsom natriumchlorid og puffersubstanser såsom acetatpuffer. Mængden af aktiv substans ligger hensigtsmæssigt fra 0,1 mg til 5 mg/ml. Den som opløsningsmiddel anvendte vand/ethanol-blanding indeholder hensigtsmæssigt vand og ethanol i et rumfangsforhold på 98:2 - 80:20, 15 fortrinsvis 90:10. Andre additiver, der anvendes til opnåelse af isotoni og til pufring, bør være til stede i en mængde, som i alt udgør 1 vægtprocent eller mindre, beregnet på det samlede præparat.
Endvidere er det muligt at tilsætte stabilisatorer, f.eks. natrium-pyrosulfit, ascorbinsyre osv., samt smagsgivende stoffer, f.eks.
20 menthol, også i mængder på højst 1 vægtprocent, beregnet på den samlede opløsning.
Hvis den aktive substans skal udsprøjtes ved hjælp af drivgastryk-flasker, er det muligt at anvende de på den ovenfor beskrevne måde fremstillede opløsninger i ultralydsaerosolanordninger. Disse 25 opløsninger kan sættes til komprimerede drivgasser, f.eks. fluorerede og/eller chlorerede carborihydrider, f.eks. trichlorfluormethan (Frigen 11), dichlordifluormethan (Frigen 12), trichlortrifluorethan (Frigen 113) eller dichlortetrafluorethan (Frigen 114).
I stedet for opløsningerne til anvendelse i drivgastrykflaskerne kan 30 der som ovenfor nævnt fremstilles suspensioner af den mikroniserede aktive substans i den komprimerede drivgas. I dette tilfælde er det hensigtsmæssigt at tilsætte et tensid, f.eks. Tween 80, eller polyethylenglycolestere af fedtsyrer, især sorbitanmonooleat. Mængden af aktiv substans kan være 1-10 vægtprocent, og mængden af tensid kan 35 være 0,1-1 vægtprocent, begge i forhold til den samlede suspension, inklusive drivmidlet.
6
DK 153440 B
Til fremstilling af en nasal spray eller nasaldråber kan den aktive substans som ovenfor nævnt opløses i vand, under fakultativ tilsætning af ét eller flere additiver valgt blandt pufferstoffer, f.eks. acetatpuffer, isotoniserende additiver, f.eks. natriumchlorid, 5 konserveringsmidler, f.eks. Nipakombin, opløsningshjælpemidler, f.eks. polyethylenglycol 400, viskositetsforøgende midler, f.eks. methylcellulose, etc. Opløsningerne kan fyldes i en atomiserings-anordning, en sprayanordning eller en nasal pipette. Vægtmængden af den aktive substans i disse opløsninger bør være 1-10 vægtprocent, og 10 vægtmængden af de andre additiver bør være ca. 0,1-1 vægtprocent, beregnet på opløsningens samlede vægtmængde. I stedet for en opløsning kan der som ovenfor nævnt fremstilles emulsioner af de aktive substanser, herunder mono-og/eller polyvalente alkoholer, f.eks. triethylenglycol/ethanol, polyethylenglycol 300-400/ethanol, 15 propylenglycol/ethanol, men også i blandinger af vand og mono- og/eller polyvalente alkoholer, f.eks. vand/ethanol, vand/polyethy-lenglycol 300-400. De foretrukne mængder af de individuelle komponenter i opløsningsblandingen er beskrevet i eksempel 3. I opløsningsblandingen bør den aktive substans være til stede i en mængde på 20 0,5-5 vægtprocent, beregnet på den samlede mængde. Endvidere kan der under emulsionernes fremstilling være olier såsom sesamolie, paraffinolie, etc., til opnåelse af den organiske fase samt tensider (emulgeringsmidler), f.eks. sorbitanmonooleat, i en mængde på op til 1 vægtprocent, til stede.
25 Emulsionen administreres hensigtsmæssigt ved hjælp af atomiserings-anordninger, formstofflasker, som hver er udstyret med en dyse eller, efter tilsætning af drivgas, i trykemballager, hvor den aktive substans i opløsning udgør en emulsion med den fordråbede drivgas efter tilsætning af den fordråbede gas.
30 Til en nasal pulverspray kan den aktive substans mikroniseres, f.eks. til en partikeldiameter på mindre end 10 mikron, f.eks. 2-10 mikron, og f.eks. blandes med mikroniseret og ikke-mikroniseret lactose. Vægtforholdet mellem den aktive substans og lactose kan være 0,25:12,5% - 99,75:87,5%. Blandingen kan fyldes i hårde gelatine-35 kapsler (påfyldningsvægt 20-40 mg pr. kapsel) og sprayes på konventionel måde, f.eks. ved hjælp af en egnet insufflator.
7
DK 153440 B
Når R.2 i den almene formel I er en alkylgruppe, kan denne især være methyl eller isopropyl. Når R·^ er halogen, er dette fluor, chlor, brom eller iod, især brom.
Foretrukne repræsentative eksempler på forbindelserne med den almene 5 formel I er dihydroergocristin, a- eller /J-dihydroergocryptin og dihydroergocomin, som fortrinsvis anvendes i form af en blanding, der er kendt som dihydroer go toxin, bromocriptin, dihydroergotamin og dihydroergonin. Forbindelserne med den almene formel I kan anvendes i form af den frie base eller i form af syreadditionssalt, f.eks. som 10 methansulfonatet, maleatet eller tartratet.
I de følgende eksempler er alle procentangivelser efter vægt, når intet andet angives. "Nipakombin" betegner en 67:33 blanding af p-hydroxybenzoylmethylester og p-hydroxybenzoylpropylester. "Tween" ®80 er polyethylen(20)sorbitanmonooleat (I.C.I., England). Frigen 113 er 15 trichlortrifluorethan. Frigen 11/12/114 er en 25:50:25 (pr. rumfang) blanding af trichlorfluormethan, dichlordifluormethan og dich-lortetrafluorethan.
EKSEMPEL 1.
Dihydroergotamin-opløsning-aerosol.
20 GRUNDSAMMENSÆTNING
Dihydroergotamin-methansulfonat 25 mg
Ethanol (94%'s) 520 mg
Vand (destilleret) 120 mg
Frigen 11/12/114 1000 mg 25 Fremstilling
Dihydroergotaminet, ethanolet og vandet blandes til en opløsning.
Opløsningen fyldes i en aerosolflaske. Et ventiludløb tilpasses og påkrympes til lukning af flasken. Den nødvendige mængde drivmiddel tilsættes gennem ventilen.
EKSEMPEL 2.
8
DK 153440 B
Dihydroergotamin-suspensions-aerosol.
GRUNDSAMMENSÆTNING
Dihydroergotamin-methansulfonat, mikro-5 niseret partikeldiameter <10/z 200 mg
Tensid:
Sorbitanmonooleat eller sojabønnelecithin 20 mg
Frigen 113
Frigen 11/12/114J op til 1 ml 10 Fremstilling
Dihydroergotaminet tritureres med tensidet i nærværelse af en ringe mængde Frigen 113 i en afkølet morter. Yderligere Frigen 113 tilsættes til opnåelse af en homogen blanding, om nødvendigt under anvendelse af en polytron. Blandingen fyldes i aerosolflasker under 15 kontinuerlig omrøring og afkøling. Et ventiludløb tilpasses og påkrympes til lukning af flasken. Den nødvendige mængde drivmiddel tilsættes derefter gennem ventilen.
EKSEMPEL 3.
Dihydroergotamin-2-fase-aerosol-emulsion.
20 GRUNDSAMMENSÆTNING
Dihydroergotamin-methansulfonat 50 mg
Sorbitanmonooleat 5 mg
Ethanol (absolut) 100 mg
Glycol såsom triethylenglycol, propylen-25 glycol, polyethylenglycol (molekylvægt 300-400) 1 ml
Frigen 11/12/114 q.s.
Om ønsket kan glycolen erstattes med ca. 200-300 mg vand.
9
DK 153440 B
Fremstilling Analogt med eksempel 1.
EKSEMPEL 4.
Dihydroergotamin-nasal-væskespray-applikator.
5 GRUNDSAMMENSÆTNING 4A 4B 4C 4D
Dihydroergotamin- -methansulfonat 1,85% 1,85% 1,85% 1,85%
Nipakombin 0,8% 0,8% 0,8%
Natriumacetat 10 -trihydrat 1,168% 1,168% 1,168% 1,168%
Iseddike 0,42% 0,42% 0,42% 0,42%
Methylcellulose - 0,5% 0,5% 1,0%
Polyethylenglycol 400 - - 10% 10%
Tween ®80 - - - 0,1% 15 Chlorhexidindiacetat - 0,01%
Ethanol (94%'s) 15% 15% 15% 15%
Vand op til 100% 100% 100% 100%
Fremstilling
Ingredienserne uden dihydroergotaminet og med lidt af vandet sam-20 meriblandes. Dihydroergotaminet tilsættes derefter, og blandingen gøres færdig ved tilsætning af vand. Den resulterende opløsning kan om ønsket gøres isotonisk, f.eks. ved tilsætning af natriumchlorid, mannitol eller sorbitol, og fyldes i en nasal spray-applikator, f.eks. en atomizer.
EKSEMPEL 5.
10
DK 153440 B
Dihydroergotamin-pulver-spray-applikator.
En blanding af mikroniseret dihydroergotamin-methansulfonat og lactose fyldes i en gelatinekapsel.
5 Til den nasale applikation administreres indholdet ved spraying i næseboret ved hjælp af en gummibold eller anden atomizer.
EKSEMPEL 6.
Bromocriptin-suspens ion-aerosol.
GRUNDSAMMENSÆTNING VÆGT PR. DOSIS
10 Bromocriptin-methansulfonat 1,324 mg
Soj abønnelecithin 0,2 mg
Absolut ethanol 3 mg
Frigen 113 13,5 mg
Frigen 11/12/114 47,50 mg 15 Fremstilling
Et præparat indeholdende 90 sådanne doser fremstilles analogt med det i eksempel 2 beskrevne.
Claims (6)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et nasalt farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at mindst én forbindelse med den almene formel I DK 153440 B ί i 0 °A~) C-UH_____ [f^Yl XR2 R i I 1 m—-i—R'A hvor R·*· betegner hydrogen eller halogen, 5 betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatom- er, og enten (i) R^ betegner isopropyl, sek.butyl eller isobutyl, R^ betegner methyl, ethyl eller isopropyl, og R-* betegner hydrogen og R^ hydrogen eller methoxy, 10 eller R-* og R® tilsammen betegner en enkeltbinding, eller (ii) R^ betegner benzyl, R^ betegner methyl, R^ betegner hydrogen, og R^ betegner hydrogen eller methoxy, 1. til fremstilling af et flydende nasalt præparat opløses i en 15 eventuelt ethanolholdig vandig opløsning, eventuelt under tilsætning af ét eller flere additiver valgt blandt pufferstoffer, isotoniseren-de additiver, konserveringsmidler, opløsningshjælpemidler og viskositetsforøgende midler eller emulgeres i én eller flere mono- eller polyvalente alkoholer eller en blanding af vand og én eller flere 20 mono- eller polyvalente alkoholer, eventuelt under tilsætning af olie og/eller tensider, og opløsningen eller emulsionen, om ønsket, sættes til en komprimeret drivgas; eller mikroniseres og suspenderes i en komprimeret drivgas, eventuelt under tilsætning af et tensid, eller 25 2) til fremstilling af en nasal pulverspray mikroniseres og blandes med en fast bærer, der fortrinsvis er eventuelt mikroniseret lactose i en mængde på fortrinsvis 87,5-97,5 vægtprocent af den samlede vægt. DK 153440B
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 1), kendetegnet ved, at den aktive substans opløses i en blanding af ethanol og vand i en mængde på 0,1-5 mg/1, idet etha-nol/vandblandingen indeholder vand og ethanol i et rumfangsforhold på 5 98:2-80:20, hvorefter opløsningen, om ønsket, sættes til en komprime ret drivgas.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 1), kendetegnet ved, at den aktive substans mikroniseres og suspenderes i en komprimeret drivgas, idet mængden af den aktive 10 substans er 1-10 vægtprocent, beregnet på den samlede suspension, inklusive drivmidlet, fortrinsvis tinder tilsætning af et tensid i en mængde på 0,1-1 vægtprocent, beregnet på den samlede suspension, inklusive drivmidlet.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 11), 15 kendetegnet ved, at den aktive substans opløses i vand, idet der samtidig tilsættes et additiv valgt blandt pufferstoffer, såsom acetatpuffer, isotoniserende additiver, såsom natriumchlorid, konserveringsmidler, såsom Nipakombin, opløsningshjælpemidler, såsom polyethylenglycol 400, og viskositetsforøgende midler, såsom methyl-20 cellulose, hvorhos mængden af den aktive substans i opløsningen er Ι-ΙΟ vægtprocent, og mængden af additiver er 0,1-1 vægtprocent, hvorefter opløsningen, om ønsket, sættes til en komprimeret drivgas.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 1), kendetegnet ved, at den aktive substans emulgeres i en 25 blanding af ethanol og en polyvalent alkohol valgt blandt triethylen-glycol, polyethylenglycol 300-400 og propylenglycol eller i en blanding af vand og ethanol eller polyethylenglycol 300-400, idet mængden af den aktive substans er 0,5-5 vægtprocent, beregnet på den samlede mængde, eventuelt under inkorporering af en olie, og eventu-30 elt under tilsætning af et tensid i en mængde på op til 1 vægtprocent, hvorefter emulsionen, om ønsket, tilsættes en komprimeret drivgas.
5 Ascorbinsyre 0,5 mg 0,5 mg Iseddike til pH 2,9 pH 2,9 1,55 mg Natriumacetat - - 1,02 mg Mannitol 50 mg 50 mg 45 mg Methylcellulose - 10 mg
10 Ethanol (94%'s) 120 mg 120 mg Vand op til 1,00 ml 1,00 ml 1,00 ml Fremstilling En 14 ml's flaske, som er forsynet med en stempelsprayanordning, fyldes med den ovenfor angivne komposition i en CO2-atmosfære.
15 Der kan fremstilles kompositioner under anvendelse af dihydroergonin eller dihydroergotoxin i hensigtsmæssige mængder i stedet for dihydroergotamin i eksempel 1-5 eller bromocriptin i eksempel 6 og 7.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 2), kendetegnet ved, at den aktive bestanddel mikroniseres til DK 153440 B blandes med eventuelt mikroniseret lactose, idet vægtforholdet mellem den aktive substans og lactose er i området mellem 0,25:12,5% og 99,75:87,5%.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1457576 | 1976-11-19 | ||
| CH1457576 | 1976-11-19 | ||
| CH698977 | 1977-06-07 | ||
| CH698977 | 1977-06-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK499477A DK499477A (da) | 1978-05-20 |
| DK153440B true DK153440B (da) | 1988-07-18 |
| DK153440C DK153440C (da) | 1989-01-02 |
Family
ID=25700540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK499477A DK153440C (da) | 1976-11-19 | 1977-11-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af et nasalt farmaceutisk ergotpeptidalkaloid-praeparat |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4462983A (da) |
| JP (1) | JPS5366440A (da) |
| AT (1) | AT368881B (da) |
| AU (1) | AU520754B2 (da) |
| CA (1) | CA1103585A (da) |
| CS (2) | CS228502B2 (da) |
| CY (1) | CY1266A (da) |
| DE (2) | DE2750090A1 (da) |
| DK (1) | DK153440C (da) |
| ES (1) | ES464275A1 (da) |
| FI (1) | FI773376A7 (da) |
| FR (1) | FR2371454A1 (da) |
| GB (1) | GB1592563A (da) |
| GR (1) | GR65229B (da) |
| HK (1) | HK85984A (da) |
| HU (1) | HU185924B (da) |
| IE (1) | IE46167B1 (da) |
| IL (1) | IL53419A (da) |
| KE (1) | KE3453A (da) |
| MY (1) | MY8400055A (da) |
| NL (1) | NL187892C (da) |
| NO (1) | NO773839L (da) |
| NZ (1) | NZ185711A (da) |
| PH (1) | PH23643A (da) |
| PT (1) | PT67292B (da) |
| SE (1) | SE451944B (da) |
| SG (1) | SG61784G (da) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2750090A1 (de) * | 1976-11-19 | 1978-06-01 | Sandoz Ag | Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen |
| US4284648A (en) * | 1979-08-03 | 1981-08-18 | The University Of Kentucky Research Foundation | Nasal administration of propranolol |
| CH649300A5 (de) * | 1981-08-07 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung. |
| FI81258C (fi) * | 1982-02-01 | 1990-10-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition foer nasal administration. |
| GB8301659D0 (en) * | 1983-01-21 | 1983-02-23 | Leo Ab | Smoking substitutes |
| GB8413795D0 (en) * | 1984-05-30 | 1984-07-04 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| GB8426922D0 (en) * | 1984-10-24 | 1984-11-28 | Sandoz Ltd | Galenic formulation |
| GB8501015D0 (en) * | 1985-01-16 | 1985-02-20 | Riker Laboratories Inc | Drug |
| FR2628638B1 (fr) * | 1985-03-06 | 1992-12-18 | Sandoz Lab | Dispositif de pulverisation par voie nasale d'une dose unitaire de medicament en solution |
| JPS61263918A (ja) * | 1985-05-16 | 1986-11-21 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 経皮吸収用製剤 |
| ATE78158T1 (de) * | 1985-05-22 | 1992-08-15 | Liposome Technology Inc | Verfahren und system zum einatmen von liposomen. |
| CA1291036C (en) * | 1986-04-23 | 1991-10-22 | Edwin I. Stoltz | Nasal administration of drugs |
| US4782047A (en) * | 1986-05-22 | 1988-11-01 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Aqueous steroid formulations for nasal administration |
| US4897256A (en) * | 1986-11-25 | 1990-01-30 | Abbott Laboratories | LHRH analog formulations |
| DE3710216A1 (de) * | 1987-03-27 | 1988-10-06 | Rentschler Arzneimittel | Verwendung von dihydroergotamin und seinen salzen zur lokalen behandlung trophischer stoerungen |
| GB2216794B (en) * | 1988-03-22 | 1991-11-20 | Fisons Plc | Pharmaceuticals compositions |
| US4929640A (en) * | 1988-04-04 | 1990-05-29 | George D. McAdory | Medicaments intended for combined use in the improvement of lymphocyte function |
| GB2237510B (en) * | 1989-11-04 | 1993-09-15 | Danbiosyst Uk | Small particle drug compositions for nasal administration |
| IT1247472B (it) * | 1991-05-31 | 1994-12-17 | Fidia Spa | Processo per la preparazione di microsfere contenenti componenti biologicamente attivi. |
| WO1993025193A1 (fr) * | 1992-06-12 | 1993-12-23 | Teijin Limited | Preparation pharmaceutique destinee a etre administree par les voies respiratoires |
| EP0611567B1 (en) * | 1992-06-12 | 2002-08-28 | Teijin Limited | Ultrafine powder for inhalation and production thereof |
| DE69434304T2 (de) * | 1993-03-26 | 2005-12-29 | Merkus, Franciscus Wilhelmus H.M. | Pharmazeutische Zusammensetzungen zur intranasalen Verabreichung von Dihydroergotamin |
| US5830853A (en) | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US6794357B1 (en) * | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| US6632456B1 (en) | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| US20010003739A1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-06-14 | Astrazeneca Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| SE9404468D0 (sv) * | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Astra Ab | Powder formulations |
| JP4155594B2 (ja) | 1994-12-22 | 2008-09-24 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | エアゾール製剤 |
| EP1283035A3 (en) * | 1994-12-22 | 2003-03-19 | AstraZeneca AB | Therapeutic preparation for inhalation containing parathyroid hormone |
| US6524557B1 (en) * | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
| US5955098A (en) * | 1996-04-12 | 1999-09-21 | Flemington Pharmaceutical Corp. | Buccal non polar spray or capsule |
| US7771746B2 (en) * | 1999-12-03 | 2010-08-10 | Polichem Sa | Methods for making sustained-release pharmaceutical compositions of ergot alkaloids having improved bioavailability and compositions thereof |
| BR0107764A (pt) * | 2000-01-20 | 2002-11-12 | Basilea Pharmaceutica Ag | Composições de peptìdeo cìclico nasalmente administráveis |
| US20030008005A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-09 | R.T. Alamo Ventures, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
| GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| GB2405334B (en) * | 2002-04-17 | 2006-02-15 | Nektar Therapeutics Uk Ltd | Particulate materials |
| PL2425820T3 (pl) | 2007-02-11 | 2015-08-31 | Map Pharmaceuticals Inc | Sposób terapeutycznego stosowania dhe w celu umożliwienia szybkiego złagodzenia migreny przy jednoczesnym zminimalizowaniu profilu działań niepożądanych |
| US20120000941A1 (en) * | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Medicine dispenser |
| EP3049059B1 (en) | 2013-09-24 | 2021-11-03 | Satsuma Pharmaceuticals, Inc. | Intranasal dhe formulation for the treatment of headache |
| EP3341059B1 (en) | 2015-09-10 | 2022-03-02 | Impel NeuroPharma Inc. | In-line nasal delivery device |
| BR112019027508A2 (pt) * | 2017-07-02 | 2020-07-07 | Dr. Reddys Laboratories Limited | formas de dosagem nasal de di-hidroergotamina |
| BR112020013744A8 (pt) | 2018-01-05 | 2022-10-18 | Impel Neuropharma Inc | Dispensação intranasal de di-hidroergotamina por dispositivo olfativo de precisão |
| CA3122396A1 (en) | 2018-12-11 | 2020-06-18 | Satsuma Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, devices, and methods for treating or preventing headaches |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK108984A (da) * | 1983-03-16 | 1984-09-17 | American Cyanamid Co | Anvendelse af copolymere af 2-acrylamido-2-methylpropansulfonsyre til forbedring af retention og afvanding ved papirfremstilling |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1063512A (en) * | 1962-11-30 | 1967-03-30 | Benger Lab Ltd | Aerosols |
| GB1175430A (en) * | 1966-04-07 | 1969-12-23 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical Compositions containing Ergot Alkaloids |
| CH507249A (de) * | 1968-05-31 | 1971-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin |
| CH534683A (de) * | 1970-05-26 | 1973-03-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide |
| US4076715A (en) * | 1972-09-26 | 1978-02-28 | Sandoz Ltd. | 13-Bromo lysergic acid compounds |
| CA990287A (en) * | 1972-09-26 | 1976-06-01 | Sandoz Patents Limited | 13-bromo-lysergic acid compounds |
| NL7314066A (da) * | 1972-10-18 | 1974-04-22 | ||
| US3896228A (en) * | 1973-03-15 | 1975-07-22 | Sandoz Ltd | Method for treating nephrises |
| US3883655A (en) * | 1973-10-11 | 1975-05-13 | Sandoz Ltd | Ergocornine or 2-bromo-{60 -ergocyptine in the treatment of parkinsonism |
| DE2750090A1 (de) * | 1976-11-19 | 1978-06-01 | Sandoz Ag | Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen |
-
1977
- 1977-11-09 DE DE19772750090 patent/DE2750090A1/de not_active Ceased
- 1977-11-10 FI FI773376A patent/FI773376A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-11-10 DK DK499477A patent/DK153440C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-11-10 SE SE7712693A patent/SE451944B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-11-10 NO NO77773839A patent/NO773839L/no unknown
- 1977-11-15 GB GB47437/77A patent/GB1592563A/en not_active Expired
- 1977-11-15 CY CY1266A patent/CY1266A/xx unknown
- 1977-11-15 NL NLAANVRAGE7712552,A patent/NL187892C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-16 GR GR54819A patent/GR65229B/el unknown
- 1977-11-16 CA CA290,987A patent/CA1103585A/en not_active Expired
- 1977-11-17 FR FR7734591A patent/FR2371454A1/fr active Granted
- 1977-11-17 HU HU77SA3075A patent/HU185924B/hu unknown
- 1977-11-17 IE IE2345/77A patent/IE46167B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-11-17 IL IL7753419A patent/IL53419A/xx unknown
- 1977-11-17 PT PT67292A patent/PT67292B/pt unknown
- 1977-11-17 NZ NZ185711A patent/NZ185711A/xx unknown
- 1977-11-18 CS CS777615A patent/CS228502B2/cs unknown
- 1977-11-18 AT AT0825477A patent/AT368881B/de active
- 1977-11-18 ES ES464275A patent/ES464275A1/es not_active Expired
- 1977-11-18 JP JP13803177A patent/JPS5366440A/ja active Granted
- 1977-11-18 AU AU30783/77A patent/AU520754B2/en not_active Expired
- 1977-11-18 CS CS817502A patent/CS228523B2/cs unknown
-
1978
- 1978-01-19 DE DE19782802113 patent/DE2802113A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-08-15 PH PH24447A patent/PH23643A/en unknown
-
1981
- 1981-12-08 US US06/328,680 patent/US4462983A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-09-01 SG SG617/84A patent/SG61784G/en unknown
- 1984-09-13 KE KE3453A patent/KE3453A/xx unknown
- 1984-11-08 HK HK859/84A patent/HK85984A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-12-30 MY MY55/84A patent/MY8400055A/xx unknown
-
1986
- 1986-06-09 US US06/871,985 patent/US4758423A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK108984A (da) * | 1983-03-16 | 1984-09-17 | American Cyanamid Co | Anvendelse af copolymere af 2-acrylamido-2-methylpropansulfonsyre til forbedring af retention og afvanding ved papirfremstilling |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4462983A (en) | Certain ergot peptide alkaloids administered to the nasal mucosa | |
| US12090139B2 (en) | Formulations comprising triptan compounds | |
| CA1319322C (en) | Azelastine-containing medicaments for application in the nose and/or eye | |
| KR100211479B1 (ko) | 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-n-메틸-1h-인돌-5-메탄술폰아미드의 비강 투여 제제 | |
| JP4311369B2 (ja) | ４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な医薬品組成物 | |
| US20050147564A1 (en) | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt | |
| NZ515596A (en) | Medicament compositions, based on anticholinergically effective compounds and beta-mimetics | |
| JP2002521424A (ja) | 医薬用エーロゾル製剤 | |
| JP2002541183A (ja) | 医薬用エアゾール製剤 | |
| JP6503043B2 (ja) | 新規噴射剤含有チオトロピウム製剤 | |
| CZ20032752A3 (cs) | Přípravky pro nasální aplikaci, obsahující imidazotriazinon | |
| US4454140A (en) | Nasal administration of dextromethorphan | |
| CN103784462A (zh) | 包含比拉斯汀及甾族化合物的药物制剂 | |
| AU2002221741B2 (en) | Inhalative solution formulation containing a tiotropium salt | |
| US11337962B2 (en) | Formulations comprising triptan compounds | |
| WO2014158118A1 (en) | Suspension composition containing ipratropium and oxymetazoline | |
| KR820000110B1 (ko) | 맥각 펩티드 알카로이드를 함유하는 약학적 조성물 | |
| IE54532B1 (en) | Improvements in or relating to nasal pharmaceutical compositions | |
| CA2963445A1 (en) | Pharmaceutical composition containing budesonide and formoterol | |
| EP0389975A1 (en) | Intranasal administration of physostigmine and arecoline | |
| TH65443A (th) | สูตรผสมสูดดมได้ของสารละลายที่มีเกลือไทโอโทรเพียม |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |