DK153550B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-diphenyl-butyl-1-piperazinocarboxylater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-diphenyl-butyl-1-piperazinocarboxylater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK153550B DK153550B DK351783A DK351783A DK153550B DK 153550 B DK153550 B DK 153550B DK 351783 A DK351783 A DK 351783A DK 351783 A DK351783 A DK 351783A DK 153550 B DK153550 B DK 153550B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- sub
- carbon atoms
- compounds
- acid
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i
O
DK 153550B
Den foreliggende opfindelse angår en anatogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-diphenyl-butyl-l--piperazinocarboxylater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, der har værdifulde egenskaber til 5 behandling af mentale forstyrrelser, og disse forbindelser har den almene formel /-v r1 r2 '^=X A-A i CH(CHo)o N N-C-OR (I) 'CT ή 15 i hvilken R er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-10 carbonatomer eller en cycloalkylgruppe med 3-8 1 4 carbonatomer, og R -R hver for sig betyder H, CH^ eller ^2^5' med cis- eller trans-konfiguration, forudsat, at kun to af dem er forskellige fra hydrogen, og forudsat, at R ikke er 20 ethyl, når R^-R4 alle er hydrogen, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
I japansk Kokai nr. 76 08.283 (C.A., 85, 33082 m) beskrives der piperazinderivater med analgetiske egenskaber og med formlen 25-i \V-CHR6CHR5CHR4N -.nr I · R=CONR1R2
\-/ \_/ II- A
qn T 2’ l1 2* hvor R , R = H, alkyl, cycloalkyl, substitueret phenyl, NR R = 31 heterocyclyl, R = H, halogen, alkyl, alkoxy, CF-. eller OH, 4—6* og R = H, alkyl, substitueret phenyl eller benzyl.
I svensk patentansøgning nr. 7908701-1 beskrives der piperazinderivater med psychotropiske egenskaber og med form- 35 ~ len DK 153550Β · .. Λ.-.. .· ~··· . - · 2
O
. 20 rV' : R2 X II 3 n Q i II / \ /
R1 i- N - C - N N (CH-KCH
Η.
r5° R*° ^ 1° 2° hvor R og R er substituenter, der hver for sig er valgt blandt hydrogen, alkyl med lige eller forgrenet kæde med fra 1 til 10 carbonatomer, cycloalkyl med 3-8 carbonatomer, aralkyl med 7-9 carbonatomer, alkenyl med 2-10 carbonatomer, phenyl, der er usubstitueret eller substitueret med 1-3 substituenter valgt blandt halogener, herunder F, Cl og Br, 15 alkyl med 1-5 carbonatomer, alkoxy med 1-5 carbonatomer, amino, der er usubstitueret eller substitueret med 1 eller 2 alkylgrupper med 1-5 carbonatomer, CF.,- og
3° 4® 5° 6® J
CN-grupper, R , R , R og R er ginipper, der hver for sig er valgt blandt hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer 7® 20 og phenyl, R er en substituent valgt blandt hydrogen, halogener, herunder F,'C1 og.-Br, alkoxy med 1-3 carbonatomer og CF3-grupper, og X betyder 0 eller S.
I Collect. Czech. Chem. Commun., 1980, 45 (11), 3182-3189, nævnes der som et mellemprodukt, uden angivelse af fy- 25 siske data eller eventuelle farmakodynamiske egenskaber, ved en række reaktioner forbindelsen med formlen '-Os r-v η c N—{ NCH(CHz)3N n-c-c,c2h5 - >-<y
Alle forbindelserne A og B, der er beskrevet i det ovennævnte japanske Kokai nr. 76 08.283 og i den ovennævnte svenske patentansøgning nr. 7908701-1, er N-monosubstituerede 35 piperaziner eller 1-piperazincarboxamid-derivater og er ikke kemisk beslægtede med forbindelserne
O
DK 153550B
3 fremstillet ifølge.den foreliggende opfindelse, der er 1-piperazincarboxylat-derivater.
Forbindelserne A og B er således kemisk set aminer eller amider, medens forbindelserne fremstillet ifølge den 5 foreliggende opfindelse er carboxylsyreestere.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der fører til forbindelser med uventet værdifulde egenskaber med hensyn til behandling af mentale forstyrrelser, f.eks. psykoser og aggression, hvilket bevirker, at disse forbindelser er 10 nyttige til behandling af mennesker og dyr, er ejendommelig ved, at man
a) omsætter et 1-piperazinocarboxylat med den almene formel IV
R1 R2 5
RO - C - N NH
V/ R3 R4 1 4
20 i hvilken R og R -R har den ovenfor angivne betydning, med en 4-substitueret 1,1-diarylbutan med den almene formel V
0 .... Y(CH· LCH .................... ____________________________
L J V V
Xx f- 30 hvor Y betyder halogen, fortrinsvis brom/ eller en mesyl- eller tosylestergruppe, eller at man
b) omsætter et chlorformiat med den almene formel II
35 i?
R-0-C-C1 II
O
4
DK 15355QB
hvor R har den ovenfor angivne betydning, med en 1-(4,4--diaryl-butyl)-piperazin med den almene formel III
R1 R2 HN/t_^N(CH2)3CH · R1 R2 1-4 10 hvor R R har den ovenfor angivne betydning, hvorefter man om Ønsket omdanner den dannede forbindelse med formlen I til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf med en syre.
De 1-piperazinocarboxylater med formlen IV, der anvendes ved den her omhandlede fremgangsmåde, kan 15 fremstilles ved en reaktionssekvens begyndende med: 0
VI
En omsætning mellem et chlorformiat med formlen R-0-C-C1, hvor R har den angivne betydning og en 1-benzyl-piperazin med formlen VI
1 2 20 R-1- /H /r\ HN N - CH, <t yy 2 w k3i4 25 1 4
hvor R -R har den ovenfor angivne betydning, i chloroform eller lignende til dannelse af en forbindelse med formlen VII
„1 _2 30 Ri f ·? M. τγλ r-o-c-n n " ch 2 ) vil 35 1 4 hvor R og R -R har den ovenfor angivne betydning.
O
DK 153550B
5
Forbindelsen med formlen VII hydrogeneres over en ædelmetalkatalysator til dannelse af forbindelsen med formlen IV.
Ved omsætningen mellem II og III kan reaktionen udføres un-5 der anvendelse af standard-N-acyleringsmetoder..Forbindelsen med formlen III (syntetiseret ifølge hollandsk patentansøgning nr. 65.07312) omsættes med et chlorformiat med formlen II i et egnet, reaktions-indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. diethylether, chloroform eller toluen, til dannelse 10 af forbindelserne med formlen I. Blandingen omsættes over et bredt temperaturområde fra ca. 10°C til ca. 110°C, omend det er muligt at anvende temperaturer over og under dette område. Reaktionen kan udføres i nærværelse af en syre-acceptor, f.eks. triethylamin, til sekvestrering af hydro-15 genchlorid, som frigøres ved reaktionen.
Ved omsætningen mellem IV og V omsættes forbindelsen med formlen IV med en forbindelse med formlen V (syntetiseret ifølge fransk patent nr. M 3695) i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol, såsom methanol, ethanol eller n-20 -butanol, i nærværelse af en syreacceptor, dvs. en egnet base, f.eks. et alkalimetalcarbonat eller -bicarbonat, der kan anvendes til at binde den syre, der frigøres i løbet af reaktionen til dannelse af forbindelsen med formlen I. Forhøjede temperaturer kan anvendes til forøgelse af reak-25 tionshastigheden.
Aktivitetsstyrken af forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk virksomme syreadditionssalte som midler til behandling af mentale forstyrrelser fremgår tydeligt af de resultater, der opnås ved de i det følgende omtalte for-30 søg. I denne forbindelse bemærkes det, at der fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 4427/79 kendes amid-forbindelser, der er forholdsvis nært beslægtede med de her omhandlede ester--forbindelser I.De således kendte forbindelser er særdeles aktive ved exploratoriske tests, jfr. de i det følgende 35 omtalte klatreforsøg, hvilket bevirker, at disse kendte forbindelser kan være behæftede med uønskede bivirkninger DK 153550 B.
O
6 såsom formindsket motivation og formindsket evne til initiativtagning. De kendte forbindelser udviser således ved klatreforsøget en ED^Q-værdi på 1 mg pr. kg, medens forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende 5 opfindelse ikke udviser nogen aktivitet ved dette forsøg.
Forsøg 1: Isolations-induceret aggressivt opførselsforsøg.
Hanmus, der udsættes for forlænget isolation, udvikler aggressiv opførsel over for hinanden, når de sættes sammen 10 parvis (C.Y. Yen et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 123, 179 (1959) og L. Valzelli, Adv. Pharmacol., ]5, 79 (1967)). Alle klinisk anvendte neuroleptika og antidepressiva, der undersøges ved dette forsøg, inhiberer denne aggressive opførsel, omend deres aktivitet kan variere. Også anxiolytiske læge-15 midler, f.eks. diazepam, er virksomme mod denne type aggressiv opførsel. Den kliniske korrelation af dette forsøg viser tranquilliserende og anxiolytiske aktiviteter samt anti-aggressive egenskaber som sådanne (R.L. Duncan et al., J.
Med. Chem., 13, 1 (1970)).
20 Denne type aggression er interessant, fordi det er kendt, at denne art af emotionel opførsel kan lokaliseres til limbiske strukturer i hjernen (P.D. MacLean, Psychosom.
Med., 11, 338 (1949)).
Hver uge isoleres NMRI-hanmus, der vejer 20-22 gram, 25 i Makolon-bure i tre uger med føde og vand ad libitum. Et stykke pap anbringes mellem burene til hindring af visuel kontakt.
Til afprøvning af aggressivitet sættes musene sammen i par i et neutralt område, nemlig et bægerglas med en højde 30 på 14 cm og én diameter på 14 cm. Et par betragtes som aggressivt, hvis begge dyrene viser tydelige tegn på kamp inden for 5 minutter. Denne form for kamp er karakteriseret med bid og piben. Så snart der iagttages kamp, adskilles musene og bringes tilbage til deres bure (hver anden mus er 35 mærket). Hvis kun én ud af to mus udviser aggressiv opførsel, sættes den aggressive mus sammen i et par med en anden mus til tilvejebringelse af et korrekt sammensat, aggressivt par.
Dyr, der ikke udviser aggressivitet, udtages fra forsøget.
O
DK 153550B
7
Frekvensen af musepar, der viser kamp eller slagsmål, varierer fra 50 til 100%, afhængigt af årstiden. Forsøgsforbindelsen indgives subkutant i en dosis på 0,2 til 0,4 ml pr.
20 g. Musene sættes sammen i par 1/2 time efter injektio-5 nen til forsøg med en varighed på 5 minutter.
Den opnåede ED^Q-værdi (mg pr. kg) er den dosis, der inhiberer aggressiv opførsel hos 50% af museparrene i 1/2 time efter indgivelsen af lægemidlet.
10 Forsøg 2: Betinget undgåelses-respons (Conditioned Avoidance Response = CAR)
Virkningen af forsøgsforbindelserne på CAR bedømmes i en skyttekasse fremstillet af Ugo Basile, Italien. Hunrotter med en vægt på 150 g optrænes til at undgå et elektrisk 15 chok (ubetinget stimulering - "Unconditioned Stimulus" = US) ved at undslippe fra ét rum til et andet, når lyset fra en 15 W-lampe tændes (betinget stimulering - "Conditioned Stimulus" = CS). Når de viser respons på CS, betrages et betinget respons (CR) som værende fremkaldt.
20 Rotter, der viser et stabilt CR på mere end 80% efter et tre ugers træningsprogram, anvendes til forsøgene. Grupper på hver seks rotter indgives subkutant forskellige doser af forsøgsforbindelserne. 1 1/2 og 4 timer efter indgivelsen anbringes hver rotte i forsøgskassen, og virkningen på CR be- 25 dømmes. ED50~værdier refererer til den dosis, der inhiberer CR hos 50% af dyrene.
De mekanismer, der regulerer det betingede respons, er meget komplekse. Såvel catecholaminergiske som hormonale faktorer er af betydning.
30 /-V
^ " 1 (a, ΧΗ(ΟΗ2)3Ν n - c - OR I(a) '<y w I: R = Me = methyl II: R = Et = ethyl 35
DK 153550B
O
8
Tabel I
Isolationsinduceret aggressiv opførsel
Forbindelse_R_ED[-n, mg/kg s.c.
5 1 Me 6 II a) Et 10
Chlorpromazin'' 1,4
Thioridazin*^ 5 C )
Amitriptylin 5
Diazepam*^_6_j_7_ 10 a) ' The Merck Index, 9th Ed., 2175 b) The Merck Index, 9th Ed., 9098 The Merck Index, 9th Ed., 504 ^ The Merck Index, 9th Ed., 2961 10
Tabel II
Betinget undgåelses-opførsel 20 Forbindelse R ®D50 s.c.
_1,5 timer_4 timer I Me 45 12 II s Et 25
Chlorpromazin ' 3,5 5,2
Thioridazin _41_40 25 The Merck Index, 9th Ed., 2175
The.Merck Index, 9th Ed., 9098 30
De her omhandlede forbindelser er særligt værdifulde, eftersom deres antipsykotiske og anti-aggressive virkning er 35 i det væsentlige fri for uønskede bivirkninger såsom sedation, katalepsi og extrapyramidal dysfunktion, der er forbundet med
DK 153550B
O
9 gængst anvendte antipsykotica såsom phenthiazinerne og butyrophenonerne.
Indtil for nylig betragtede man den terapeutiske effektivitet af neuroleptica som værende nært forbundet med 5 den extrapyramidale motoriske aktivitet og bedømte den med hensyn til forbindelsernes evne til at frembringe en karakteristisk katalepsi hos dyr. Det menes imidlertid nu, at den extrapyramidale dysfunktion forårsages af blokade af dopamin--receptorerne i striatum (0. Hornykiewicz i Handbook og 10 Neurochemistry, A. Lajtha, Ed., Plenum Press, New York, 1973, p. 465), medens den anti-psykotiske aktivitet skyldes en lignende interaktion i det mesolimbiske område i hjernen (Ν.Ξ. Anden et al., J. Pharm. Pharmacol., 25, 346 (1973) og G. Bertholini, ibid., 28^, 429 (1976)). I modsætning til ty-15 piske neuroleptica antagoniserer de her omhandlede forbindelser den stereotypi, der induceres i rotter med amphet-amin alene i høje doser.
Endvidere har forbindelserne med formlen I også i en anden henseende en atypisk virkemåde, nemlig virkningen på 20 exploratorisk opførsel, dvs. klatreforsøget med mus, hvor forbindelserne ikke viser virkning, selv ved anvendelse af høje doser, jfr. også at forbindelserne, der kendes fra dansk patentansøgning nr. 4427/79, ved dette .forsøg viser høj aktivitet, idet ED,-q = 1 mg pr. kg.
25 Forbindelserne har ingen eller meget få autonomiske bivirkninger samt en ringe grad af toksicitet.
Baserne med formlen I kan omdannes til terapeutisk virksomme, ikke-toksiske syreadditionssalte ved behandling med en passende syre, f.eks. en uorganisk syre, såsom en 30 hydrogenhalogenidsyre, især saltsyre og hydrogenbromidsyre, eller svovlsyre, salpetersyre eller phosphorsyre, eller en organisk syre, f.eks. eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, mælkesyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre eller citronsyre. Omvendt kan saltformen ved behandling med alkali 35 omdannes til den frie baseform.
Forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk aktive syreadditionssalte er nyttige til regulering af psy- 10
DK 15355UB
o kotiske og aggressive tilstand hos mennesker. De kan f.eks. anvendes til profylakse og/eller behandling af schizofreni, manier eller senile, involutionelle eller organiske psykoser samt depressive psykoser.
5 De hidtil ukendte forbindelser kan også anvendes til profylakse og behandling af aggressiv opførsel, som kan associeres med mentalt retarderede og/eller opførselsmæssigt forstyrrede patienter samt andre former for aggression af enten kendt eller ukendt ætiologi.
10 De hidtil ukendte forbindelser er særdeles anvendeli ge til behandling af aggressiv opførsel hos dyr, navnlig hos grise, og også til fremme af udviklingen af et naturligt hieraki hos grupper af dyr uden udbrud af aggressioner samt til beroligelse af ængstelige og stressede dyr.
15 Effektive mængder af hver af de i det foregående om handlede, farmakologisk aktive forbindelser med formlen I kan indgives til et menneske eller et dyr til terapeutiske formål i overensstemmelse med de sædvanlige indgivelsesmetoder og under anvendelse af de gængse former, f.eks. oralt i 20 opløsninger, emulsioner, suspensioner, piller, tabletter og kapsler, i farmeceutisk acceptable bærere og parenteralt i form af sterile opløsninger. Til den parenterale indgivelse af det virksomme stof kan bæreren eller strækkemidlet være en steril, parenteralt acceptabel væske, f.eks. vand, eller 25 en parenteralt acceptabel olie, f.eks. arachidinsyreolie.
Skønt særdeles små mængder af de her omhandlede aktive stoffer er virksomme, når der er tale om mindre omfattende terapi, eller i tilfælde af indgivelse til individer med en forholdsvis lav kropsvægt,ligger enhedsdoser almin-30 deligvis fra 2 mg og opefter, fortrinsvis 25, 50 eller 100 mg eller endog mere, afhængigt af den tilstand, der skal behandles, og alderen og vægten af patienterne samt deres respons på medikationen.
Enhedsdosen kan ligge fra 0,1 til 200 mg, fortrins-35 vis fra 10 til 50 mg. Daglige doser bør fortrinsvis ligge i - c
DK 153550B
11 :
O
området fra 10 mg til 400 mg. De nøjagtige individuelle doser samt de daglige doser vil naturligvis bestemmes i overensstemmelse med medicinske standardprincipper under overvågning af en læge eller dyrlæge.
5 De følgende præparater er repræsentative for alle de her omhandlede farmakologisk aktive forbindelser.
Eksempel på et egnet kapselpræparat: pr. kapsel, mg
Aktiv bestanddel som salt 10 10 Lactose 250
Stivelse 120
Magnesiumstearat 5
Total 385 I tilfælde af større mængder aktiv bestanddel kan den 15 anvendte mængde lactose formindskes.
Eksempel på et egnet tablet-præparat: pr♦ tablet, mg
Aktiv bestanddel som salt 10
Kartoffelstivelse 90 20 Kolloidt siliciumdioxid 10
Talkum 20
Magnesiumstearat 2 5%'s vandig opløsning af gelatine 25
Total 157 25 De farmaceutiske præparater kan også indeholde tera peutisk nyttige stoffer ud over de farmakologisk aktive forbindelser med formlen I.
De følgende eksempler tjener til belysning af fremgangsmåden ifølge· opfindelsen.
30
Eksempel 1 l-Carbomethoxy-4-benzylpiperazin
Til en opløsning af 35,2 g (0,20 mol) 1-benzylpipera-zin i 100 ml CHCl^ sættes der dråbevis over et tidsrum på 35 30 minutter en opløsning af 17,0 g (0,18 mol) methylchlorfor-
DK 153550B
O
12 miat i 110 ml CHCl^. Blandingen får lov at tilbagesvale i 2 1/2 time og gøres basisk med 16 g natriumhydroxid i 100 ml vand. Det ikke-vandige lag skilles fra, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres. Remanensen destilleres med kp.
5 108-110°C ved 0,1-0,2 mm Hg, hvorved der fås 34,5 g 1-carbo- methoxy-4-benzylpiperazin.
1-Carbomethoxypiperazin 10 34,0 g (0,15 mol) l-carbomethoxy-4-benzylpiperazin op løst i 300 ml ethanol behandles med hydrogen over en palladiumkatalysator ved 275,8 kPa og stuetemperatur i 24 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen destilleres, kp.
15 70-75°C ved 1,5 mm Hg, hvorved der fås 16,0 g 1-carbomethoxy- piperazin.
l-Carbomethoxy-4-[4,4-bis-(p-fluorphenyl)-butyl]-piperazin- 20 -hydrochlorid
Til en opløsning af 4,3 g (0,03 mol) 1-carbomethoxy-piperazin i 10 ml ethanol sættes der 10,0 g (0,036 mol) 4-chlor-l,l-bis-(p-fluorphenyl)-butan og 5,0 g natriumbi-carbonat. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 36 timer.
25 Der tilsættes 100 ml vand. Blandingen ekstraheres med diethyl-ether to gange. De kombinerede ekstrakter tørres over natriumsulfat og koncentreres. Remanensen opløses i en blanding af ethanol og ether, og hydrochloridet udfældes med ethanolisk saltsyre. Det faste stof opsamles ved filtrering og omkry- 30 stalliseres fra propan-2-ol, hvorved der fås 2,2 g 1-carbo-methoxy-4-[4,4-bis-(p-fluorphenyl)-butyl]-piperazin-hydro-chlorid med smp. 192-193°C.
35
O
13 (
DK 151550 B
Eksempel 2 l-iso-Butoxy-4-[4,4-bis-(p-fluorphenyl)-butyl]piperazin--hydrochlorid
Til en opløsning af 3,3 g (0,01 mol) l-[4,4-bis-5 -(p-fluorphenyl)-butyl]-piperazin i 10 ml CHCl^ sættes der dråbevis over et tidsrum på 15 minutter 1,5 g (0,011 mol) iso-butoxychlorformiat i 10 ml CHCl^. Blandingen tilbagesvales i 2 timer og gøres basisk med 0,8 g natriumhydroxid i 25 ml vand.
10 Det ikke-vandige lag skilles fra, tørres over natrium sulfat og koncentreres. Den resterende olie opløses i ether, og hydrochloridet udfældes med ethanolisk saltsyre. Det faste stof opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra en blanding af 2-butanon og ether, hvorved der fås 3,0 g 15 l-iso-butoxy-4-[4,4-bis-(p-fluorphenyl)-butyl]-piperazin--hydrochlorid med smp. 119-120°C.
20 25 30 35
O
14
DK 153550B
Eksempel 3-8
Tabel III
- R1 R^ - fi'
S M
R - O - C - N N(CH~).,CH
tt K
Metode Eks. iflg.
15 nr. eks. nr._R_R^-R4_Smp.a^_Salt 3 2 n-C4H9 R1-*4^ 165-166°C (COOH) 2 20 42 CH, R1=R4=CH^(trans) 133-134°C HCl.nH-Ob) J 2 ^ 3 Δ
R =R3=H
5 2 C0Hc R1=R4=CH0(trans) 116-117°C HCl.nH„Ob) 2 b ~ - o i R^=R3=H 2 3
25 ' R=R=H
6 2 CH, R1=R3=CH_(cis) 164-165°C (COOH)
3 2 4 3 Z
R=R=H
7 2 C0HK R1==R3=CH_ (cis) 160-161°C (COOH)0 2 5 2 4 3 2
R^=R^=H
30 a) Smeltepunkter ei ukorrigerede b) Svagt hygroskopisk 35
Claims (2)
- 25 RO - C - \h i3 i4 1 4 i hvilken R og R -R har den ovenfor angivne betydning, 30 med en 4-substitueret 1,1-diarylbutan med den almene formel V 35 DK 153550B
- 0 F p Y (CH2) 3ch/ v O, hvor Y betyder halogen, fortrinsvis brom, eller en mesyl- eller en tosylestergruppe, eller at man 10 (b) omsætter et chlorformiat med den almene formel II 0 R-0-C-C1 II hvor R har den ovenfor angivne betydning, med en 15 1-(4,4-diaryl-butyl)-piperazin med den almene formel III R1 R2 irV M JU 20 mr N(CH7)oCH "r 111 \_/ 3 Xj^| J3 i4 'UAf 1 4 hvor R -R har den ovenfor angivne betydning, hvorefter 25 man om ønsket omdanner den dannede forbindelse med formlen I til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf med en syre. 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8107201 | 1981-12-02 | ||
| SE8107201 | 1981-12-02 | ||
| PCT/SE1982/000408 WO1983001950A1 (en) | 1981-12-02 | 1982-11-30 | 1-piperazinocarboxylates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| SE8200408 | 1982-11-30 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK351783A DK351783A (da) | 1983-08-01 |
| DK351783D0 DK351783D0 (da) | 1983-08-01 |
| DK153550B true DK153550B (da) | 1988-07-25 |
| DK153550C DK153550C (da) | 1989-01-02 |
Family
ID=20345185
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK351783A DK153550C (da) | 1981-12-02 | 1983-08-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-diphenyl-butyl-1-piperazinocarboxylater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4624953A (da) |
| EP (1) | EP0080992B1 (da) |
| JP (1) | JPS58502056A (da) |
| AT (1) | ATE28327T1 (da) |
| AU (1) | AU562546B2 (da) |
| CA (1) | CA1228070A (da) |
| DE (1) | DE3276754D1 (da) |
| DK (1) | DK153550C (da) |
| ES (1) | ES517886A0 (da) |
| FI (1) | FI72972C (da) |
| IE (1) | IE54198B1 (da) |
| IL (1) | IL67372A (da) |
| NO (1) | NO158804C (da) |
| NZ (1) | NZ202665A (da) |
| WO (1) | WO1983001950A1 (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8304361D0 (sv) * | 1983-08-10 | 1983-08-10 | Ferrosan Ab | Novel 1-acylpiperazine derivatives novel 1-acylpiperazine derivatives |
| SE8500573D0 (sv) * | 1985-02-08 | 1985-02-08 | Ferrosan Ab | Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain |
| EP0385043A1 (en) * | 1989-02-28 | 1990-09-05 | Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) | New derivatives of 4-substituted piperazines |
| US5153198A (en) * | 1989-03-15 | 1992-10-06 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for treatment of disorders of the cerebro-neural transmission system |
| US5087627A (en) * | 1989-03-15 | 1992-02-11 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for treatment of disorders of the cerebro-neural transmission system |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2819269A (en) * | 1956-07-09 | 1958-01-07 | Abbott Lab | Carbalkoxy piperazine compounds |
| JPS518283A (en) * | 1974-07-09 | 1976-01-23 | Kyorin Seiyaku Kk | 11 * 33 fuenirupuropiru * 44 karubamoirupiperajinjudotaino seizoho |
| DE2713586A1 (de) * | 1976-04-09 | 1977-10-20 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| GB1574019A (en) * | 1977-01-14 | 1980-09-03 | Joullie International Sa | Therapeutically useful 3,4,5-trimethoxybenzene derivatives |
| NO154582C (no) * | 1978-10-20 | 1986-11-05 | Ferrosan Ab | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider. |
| EP0042366B1 (en) * | 1980-06-16 | 1984-11-07 | AB Ferrosan | Diphenylbutyl-1-acylpiperazines |
| FI75816C (fi) * | 1981-02-06 | 1988-08-08 | Ucb Sa | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid. |
-
1982
- 1982-11-30 AT AT82850245T patent/ATE28327T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-30 DE DE8282850245T patent/DE3276754D1/de not_active Expired
- 1982-11-30 NZ NZ202665A patent/NZ202665A/en unknown
- 1982-11-30 AU AU10152/83A patent/AU562546B2/en not_active Ceased
- 1982-11-30 IL IL67372A patent/IL67372A/xx unknown
- 1982-11-30 WO PCT/SE1982/000408 patent/WO1983001950A1/en not_active Ceased
- 1982-11-30 JP JP83500068A patent/JPS58502056A/ja active Pending
- 1982-11-30 US US06/519,761 patent/US4624953A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-30 EP EP82850245A patent/EP0080992B1/en not_active Expired
- 1982-12-01 IE IE2853/82A patent/IE54198B1/en unknown
- 1982-12-02 ES ES517886A patent/ES517886A0/es active Granted
- 1982-12-02 CA CA000416861A patent/CA1228070A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-07-29 NO NO83832772A patent/NO158804C/no unknown
- 1983-08-01 DK DK351783A patent/DK153550C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-29 FI FI834853A patent/FI72972C/fi not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-11 US US06/754,343 patent/US4656175A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK153550C (da) | 1989-01-02 |
| DK351783A (da) | 1983-08-01 |
| NZ202665A (en) | 1986-04-11 |
| ES8307778A1 (es) | 1983-08-16 |
| US4656175A (en) | 1987-04-07 |
| FI72972C (fi) | 1987-08-10 |
| IE54198B1 (en) | 1989-07-19 |
| JPS58502056A (ja) | 1983-12-01 |
| EP0080992A2 (en) | 1983-06-08 |
| IE822853L (en) | 1983-06-02 |
| IL67372A0 (en) | 1983-03-31 |
| ATE28327T1 (de) | 1987-08-15 |
| EP0080992A3 (en) | 1984-07-18 |
| DK351783D0 (da) | 1983-08-01 |
| AU562546B2 (en) | 1987-06-11 |
| NO832772L (no) | 1983-07-29 |
| EP0080992B1 (en) | 1987-07-15 |
| WO1983001950A1 (en) | 1983-06-09 |
| ES517886A0 (es) | 1983-08-16 |
| NO158804C (no) | 1988-11-09 |
| FI834853A0 (fi) | 1983-12-29 |
| CA1228070A (en) | 1987-10-13 |
| FI834853L (fi) | 1983-12-29 |
| AU1015283A (en) | 1983-06-17 |
| NO158804B (no) | 1988-07-25 |
| FI72972B (fi) | 1987-04-30 |
| US4624953A (en) | 1986-11-25 |
| IL67372A (en) | 1986-04-29 |
| DE3276754D1 (en) | 1987-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2439201B1 (en) | Compounds with combined sert, 5-ht3 and 5-ht1a activity | |
| JPH06502183A (ja) | 新規な４−アリールピペラジン類および４−アリールピペリジン類 | |
| US4935419A (en) | Novel 1-piperazinecarboxamide derivatives | |
| EP0211928B1 (en) | Piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain | |
| IE912492A1 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| DK153550B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-diphenyl-butyl-1-piperazinocarboxylater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US3459757A (en) | Imidazolidines | |
| US4390537A (en) | 1-(Substituted-aminoalkoxyphenyl)-2-methylene-1-alkanones, compositions and use | |
| EP0042366B1 (en) | Diphenylbutyl-1-acylpiperazines | |
| DD151933A5 (de) | Verfahren zur herstellung von basischen oximaethern | |
| US4000192A (en) | Pharmacologically active compounds | |
| US3133924A (en) | Amino-substituted cyclobutane carboxamides | |
| JPS5888369A (ja) | 新規な４−フエニルキナゾリン誘導体、その製法及びその医薬品としての利用 | |
| JPS6229576A (ja) | フェニルピペラジン誘導体、その付加塩、これらを含む中枢神経系の抗抑製剤、免疫調節剤並びにその製造方法 | |
| CZ230893A3 (en) | Benzindene derivatives | |
| JPH01316369A (ja) | １―（４―アミノフェニル）―２―ヘキサメチレイミノプロパノン | |
| DK149365B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede oktahydropyrazinopyrimidinoner eller syreadditionssalte eller optisk aktive isomerer deraf | |
| DE2025341A1 (de) | Phoroglucinsäurederivate | |
| IE44298B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| NZ212955A (en) | 2,5-pyrrolidinedione derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPS6051459B2 (ja) | アミジノ尿素 | |
| IL37284A (en) | 3-aminoalkyl-7-ureido coumarine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU2013254939A1 (en) | 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-HT3 and 5-HT1A activity for the treatment of cognitive impairment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |