DK149365B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede oktahydropyrazinopyrimidinoner eller syreadditionssalte eller optisk aktive isomerer deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede oktahydropyrazinopyrimidinoner eller syreadditionssalte eller optisk aktive isomerer deraf Download PDF

Info

Publication number
DK149365B
DK149365B DK386778AA DK386778A DK149365B DK 149365 B DK149365 B DK 149365B DK 386778A A DK386778A A DK 386778AA DK 386778 A DK386778 A DK 386778A DK 149365 B DK149365 B DK 149365B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
compound
substituted
acid
acid addition
Prior art date
Application number
DK386778AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK386778A (da
DK149365C (da
Inventor
Anders Karl Konrad Bjoerk
Bengt Eric Sigvard Kjellberg
Aina Lisbeth Abramo
Sven Erik Harry Hernestam
Original Assignee
Ferrosan Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferrosan Ab filed Critical Ferrosan Ab
Publication of DK386778A publication Critical patent/DK386778A/da
Publication of DK149365B publication Critical patent/DK149365B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK149365C publication Critical patent/DK149365C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

14936 5 i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2,3,7,9-substituerede oktahy^ dropyrazinopyrimidinoner eller terapeutisk virksomme syreadditionssalte eller optisk aktive isomerer deraf, med den i 13 4 krav l's indledning viste almene formel I, hvor R , R , R og R^ har de sammesteds angivne betydninger.
Forbindelserne med formel I har aggressionsdæmpende virkning.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Særlig hensigtsmæssigt går man ifølge opfindelsen således frem at der bruges et udgangsmateriale II, hvor R^ er hydrogen eller C^_^q alkyl; eller ifølge opfindelsen således at R^ i forbindelsen II er C^_ø cykloalkyl.
Oktahydropyrazinopyrimidinonerne med den almene formel II, der anvendes som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan fremstilles ved en hvilken som helst af de i det følgende omtalte reaktionssekvenser.
Sekvens B (a)
En Mannich-reaktion mellem et usubstitueret eller substitueret metylpyrazin, vandigt formaldehyd og dimetylaminhydroklorid til dannelse af en Mannich-base med den almene formel IV
CH3 ,N .CH0CH0-Jr \ch
CH3 IV
H4AN^
som kvaterniseres ved omsætning med metyljodid til dannelse af et β-pyrazylætyltrimetylammoniumjodid med den almene formel V
CH-, +1
2Ϊ. CH-jCH-- N-CH- I
(Λι" ' V
2 149366
Den kvaternære forbindelse med den almene formel V omdannes til vinylpyrazin med den almene formel js^^ck=ck2 4 Γ i ved behandling med natriumhydroxyd i vand. I formlerne IV, V og VI 4 har R den foran angivne betydning.
En metode til fremstilling af α-vinylsubstituerede analoger til forbindelsen med den almene formel VI består i at man udgår fra forbindelsen med formlen IV, metalliserer o-stillingen i sidekæden under anvendelse af litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran og derefter gennemfører alkylering under anvendelse af alkylhaloge-nider med den almene formel R2-X, hvor X betegner Br eller I, til dannelse af en forbindelse med den almene formel J /°¾
K CH-CH0-lT
2 \ I CH3 I 0 vil
Forbindelsen med formlen VI kondenseres med en amin med den almene formel R^-N^. Reaktionen udføres i nærværelse af en sur katalysator (metanolisk eddikesyre) ved atmosfæretryk eller i en trykbeholder, alt efter aminens kogepunkt, til dannelse af en pyrazyl-ætyleret amin med den almene formel f3 .N CH- CH 0 -N-R·1·
Νγ^ H
I VIII
4 hvor R( jj3 og R i formlerne VII og VIII har de ovenfor angivne betydninger.
Denne syntese af forbindelserne med den almene formel VIII udføres i henhold til 6.M. Singerman og R. Levine i J. Heterocyclic chem. 1, 151 (1964).
3 149365
En anden fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med den almene formel VIII består i at man behandler metylpyrazin med natriumamid i flydende ammoniak og derefter tilsætter alifatiske βίο
ler aromatiske estere med den almene formel R -CC^CH^ til dannelse af den tilsvarende pyrazylmetylketon med den almene formel IX
Ϊ
IX
Denne syntese af forbindelsen med den almene formel IX udføres i henhold til J.D. Behun og R. Levine, J. Am. Chem. Soc. 81, 5157 (1959).
Forbindelsen med den almene formel IX omsættes med en amin med den almene formel R^-NI^ på konventionel måde til dannelse af et azometin med den almene formel X
1 Ϊ H x 1 4 hvorved R og R i formlerne IX og X har de ovenfor angivne be tydninger. Forbindelsen X reduceres på kendt måde, fx ved selektiv katalytisk hydrogenering under anvendelse af ædelmetalkatalysatorer, eller med reduktionsmidler såsom litiumaluminiumhydrid, i et passende organisk opløsningsmiddel til dannelse af en substitueret analog til forbindelsen med den almene formel VIII.
En anden fremgangsmåde til fremstilling af en substitueret analog til forbindelsen med den almene formel VIII består i at man omsætter en α-halogenæter med den almene formel XI
CHo-0CH, XI
,23
X
hvor X betegner Cl eller Br, med pyrazylmetylnatrium med den almene formel XII
4 ums Ϋ CN CHNa τ ν/ 3
hvor R har den ovenfor angivne betydning, som fremstilles af u-substitueret eller substitueret metylpyrazin og natriumamid i flydende ammoniak, hvorved der vindes en æter med den almene formel XIII
R3 N iH-CH2-°CH3
I XIII
hvorpå forbindelsen med formlen XIII omdannes til en forbindelse af typen VIII på kendt måde, fx ved at man først omsætter forbindelsen med formlen XIII med HBr i eddikesyre til dannelse af et bromid med den almene formel XIV
R3 ^v^H-CH2-Br
I XIV
og derefter omsætter forbindelsen med formlen XIV med en amin med den almene formel R^-NE^ på konventionel måde til dannelse af en substitueret analog til forbindelsen med formlen VIII, hvor 13 R og R har de foran angivne betydninger.
Forbindelsen med den almene formel VIII opløses i et passende opløsningsmiddel, fx benzen eller toluen, og omsættes med ætylklorformiat i nærværelse af et syrebindende middel såsom tri-ætylamin til dannelse af et uretan med den almene formel XV
0 J/N. CH-CHo-N-C-0CoHc Y!· !> 5 usaes
der hydrogeneres over en platinkatalysator til dannelse af en forbindelse med den almene formel XVI
H 0 M ch-ch2-n-!!-oc2h5
R3 R1 XVI
H
13 4 hvor R , R og R har de foran angivne betydninger.
Forbindelsen med den almene formel XVI ringsluttes med et alkalimetalalkoxyd, fx natriummetoxyd, -ætoxyd eller -butoxyd, i nærværelse af en lavere alkohol såsom metanol, ætanol eller butanol, i en autoklav ved 75-150°C til dannelse af en forbindelse med den almene formel II.
Sekvens B (b)
er en Michael-reaktion mellem N-benzylætylendiamin og N-alkylmal-aminsyre med den almene formel XVII
, C-HHR1
RJ-y XVII
l r
i dioxan til dannelse af en forbindelse med den almene formel XVIII
H 0 JSL CH-å-N-R1 rVls -
I XVIII
CH0 I 2 C6H5
der derefter reduceres med litiumaluminiumhydrid i nærværelse af et inaktivt organisk opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, æter eller lignende til dannelse af en forbindelse med den almene formel XIX
149365 6 H 1 N CHCH„—N—Rx r^N^ls 2h
pJ
XIX
|H2 C6H5
Forbindelsen med den almene formel XIX behandles med ætyl-klorformiat i surt medium ved ca. 0°C til dannelse af et monouretan med den almene formel ® I ]l .Nv CH-CH0-N-C-OC-H(.
/ Vh 2 2 5 IT XXa fH2 C6H5 0CoHj- I 2 5 r
N -CH-CH--N-R
ι^γί3 H m
Ah, I 2 C6H5
der ringsluttes med et alkalimetalalkoxyd såsom natriummetoxyd eller -ætoxyd i nærværelse af en lavtkogende alkohol såsom metanol eller ætanol og i en autoklav ved 75-150°C til dannelse af en forbindelse med den almene formel XXI
O
R1-N-^~''n'N 'X*SNt
I I XXI
7 149365 I formlerne XVII, XVIII, XIX, XX og XXI har R* og R^ de foran angivne betydninger.
Forbindelsen med den almene formel XXI hydrogeneres over en palladiumkatalysator til dannelse af forbindelsen med den almene formel II.
Denne syntese af forbindelsen med den almene formel II udføres i henhold til Satyavan Sharma et al., J. Med. Chem. 18, 913 (1975).
Ved sekvens A omsættes forbindelsen med formlen II med en forbindelse med formlen III i et passende opløsningsmiddel som fx ætanol, isobutylacetat, 2-butanol eller toluen. Reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel, fx natriumkarbonat eller triætylamin, og fortrinsvis, men ikke nødvendigvis, i en autoklav ved 75-150°C til dannelse af forbindelsen med formlen I.
Det fremgår af formel I at de omhandlede forbindelser er racemiske, og således kan opdeling og isolering af de tilsvarende (+)- og (-)-former af stereokemiske optiske isomerer (enantiomor-fer) udføres ved sædvanlig teknik. Fremstillingen af disse enantio-morfer ligger inden for opfindelsens rammer.
Forbindelserne med den almene formel I kan omdannes til den terapeutisk virksomme , ikke-toxiske syreadditionssaltform ved behandling med en passende syre, fx en uorganisk syre såsom en halo-genbrintesyre, navnlig saltsyre eller brombrintesyre, eller svovlsyre, salpetersyre, fosforsyre eller en lignende mineralsyre, eller en organisk syre som fx eddikesyre, propionsyre, glykolsyre, mælkesyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre eller citronsyre. Omvendt kan saltformen omdannes til den fri baseform ved behandling med alkali.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I og de terapeutisk virksomme syreadditionssalte deraf påvirker mekanismer i centralnervesystemet. De har vist sig at inhibere aggressiv opførsel hos isolerede hanmus og hos rotter, navnlig muricidale rotter. Forbindelserne blokerer desuden konditioneret opførsel i forskellig grad. De påvirker endvidere forskellige integrative mekanismer i hjernen og giver bl.a. forøget vågenhed uden risiko for tilvænning. Ved forsøg med aber har forbindelserne alt efter dosis en stimulerende virkning på definerede opførselsparametre; ved høj- 149365 δ ere doser udviser flere af forbindelserne sedativ virkning. Forbindelserne medfører desuden en gunstig virkning på mavefunktionen. Endvidere udviser visse af forbindelserne analgetisk, antiinflamma-torisk og anorexigene egenskaber og nogle af dem har værdifule kardiologiske og vaskulære egenskaber. Forbindelserne påvirker desuden den hypotalamiske hormonregulering. Deres toxicitet er meget lav.
Selv om meget små mængder af de omhandlede virksomme forbindelser eller deres syreadditionssalte er effektive ved forsigtig terapi eller ved indgift til individer med forholdsvis lav legemsvægt, bruger man sædvanligvis doser på fra 2 mg og derover, fortrinsvis 25, 50 eller 100 mg eller endog mere alt efter den til behandling værende tilstand og patientens alder og vægt såvel som reaktionen på medikamenteringen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen og fremstilling af an-: vendte mellemprodukter skal i det følgende belyses nærmere ved nogle eksempler.
Eksempel 1 9 149365 4 Ø-Dimetylaminoætylpyrazin IV (R =H)
En blanding af 94,0 g (1,0 mol) metylpyrazin og 83,9 g (1,03 mol) dimetylaminohydroklorid opvarmedes til begyndende tilbagesvaling. Der tilsattes 131,3 g (40%s vandig opløsning; 1,75 mol) formaldehyd i løbet af en periode på 2 timer. Den vundne brune viskose masse opvarmedes under tilbagesvaling i yderligere 2,5 timer. Blandingen afkøledes til stuetemperatur. Den fortyndedes med 250 ml vand, gjordes basisk med 10% natriumhydroxydopløsning og ekstrahe-redes med kloroform. Efter elimination af kloroformen destilleredes remanensen, hvorved der dannedes 100,6 g Ø-dimetylaminoætylpyrazin med kp. 116-120°C/20 mm Hg.
Eksempel 2
Vinylpyrazin vi (R4=H)
Den kvaternære forbindelse som dannedes ved omsætning af 90,6 g (0,6 mol) Ø-dimetylaminoætylpyrazin og 90,0 g (0,64 mol), metyljodid ekstraheredes med 450 ml vand. Der tilsattes 24,0 g (0,6 mol) natriumhydroxyd og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time. Blandingen afkøledes til stuetemperatur og ekstraheredes med flere portioner metylenklorid. De forenede ekstrakter tørredes over natriumsulfat og metylenkloridet fjernedes ved destillation ved atmosfæretryk. Remanensen destilleredes, hvorved der fremkom 54,8 g vinylpyrazin med kp. 64-68°C/22 mm Hg.
Eksempel 3 2- (Ø-Dimetylaminoætyl)-5-metylpyrazin iv (R^S-CH^)
En blanding af 75,0 g (0,7 mol) 2,5-dimetylpyrazin og 41,0 g (0,5 mol) dimetylaminhydroklorid opvarmedes til 140°C. Der tilsattes 60,0 g (38%s vandig opløsning; 0,75 mol) formaldehyd i løbet af en periode på 2 timer. Efter yderligere 2 timers opvarmning afkøledes blandingen. Den fortyndedes med 110 ml vand, gjordes basisk med 10%s natriumhydroxydopløsning og ekstraheredes med kloroform. Opløsningsmidlet fjernedes og remanensen destilleredes til dannelse af 28,6 g 2-(Ø-dimetylaminoætyl)-5-metylpyrazin med kp. 106-110°C/10 mm Hg.
Eksempel 4 149365 . ίο 2-Vinyl-5-metylpyrazin VI (R4=5-CH3)
Forsøget i eksempel 2 blev gentaget, idet man dog gik ud fra 2-(β-dimetylaminoætyl)-5-metylpyrazin og vandt 2-vinyl-5-metyl-pyrazin med kp. 79-81°C/20 mm Hg.
Eksempel 5 3 4 β-Dimetylamino-a-metylætylpyrazin VII (R =CH^, R =H)
Til 0,56 mol litiumdiisopropylamid, fremstillet af n-butyl-litium og diisopropylamin i tetrahydrofuran, sattes ved -10°C
84,6 g (0,56 mol) β-dimetylaminoætylpyrazin i 1200 ml tetrahydrofuran i løbet af en periode på 30 minutter. Reaktionsblandingen omrørtes yderligere i 30 minutter. Den dybrøde reaktionsblanding afkøledes til -30°C og der tilsattes 95,4 g (0,56 mol) metyljodid i løbet af en periode på 20 minutter, hvorpå reaktionsblandingen omrørtes i yderligere 3 timer ved stuetemperatur. Blandingen udhæld-tes på is og ekstraheredes med æter. De forenede ekstrakter tørredes over natriumsulfat og æteren fjernedes ved destillation. Remanensen destilleredes til dannelse af 91,0 g β-dimetylamino-a-metyl-ætylpyrazin med kp. 90-93°C/9 mm Hg.
Eksempel 6 g-MetyIvinylpyrazin α-metylderivat af VI (R4=H)
Forsøget i eksempel 2 blev gentaget med den forskel at man gik ud fra β-dimetylamino-a-metylætylpyrazin og vandt a-metylvinyl-pyrazin med kp. 62-66°C/10 mm Hg.
Eksempel 7 β-ÆtylaminoætyIpyrazIn VI11 (R1=C2H5, r3=r4=h)
En blanding af 21,2 g (0,2 mol) vinylpyrazin, 18,0 g (0,4 mol) ætylamin, 6,0 g (0,1 mol) eddikesyre og 60 ml metanol anbragtes i en trykflaske og opvarmedes i 24 timer til 70°C. Efter elimination af metanolen blev remanensen gjort basisk med 8,0 g (0,2 mol) na-triumhydroxyd i 80 ml vand, og der ekstraheredes med nogle portioner kloroform. Efter elimination af kloroformen destilleredes remanensen til dannelse af 24,5 g β-ætylaminoætylpyrazin med kp. 70-72oC/0,5 mm Hg, n^5 = 1,5103.
11
Eksempel δ 149365 β-(N-Ætoxykarbonylætylamino)-ætylpyrazin χν (R1=C2H5, R3=R4=H)
Til en opløsning af 30,2 g (0,20 mol) β-ætylaminoætylpyrazin i 240 ml benzen og 56 ml (0,40 mol) triætylamin sattes i løbet af en periode på 15 minutter dråbevis 22,9 g (0,21 mol) ætylklorformiat. Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time. Den filtreredes og filtratet koncentreredes under vakuum. Remanensen destilleredes, hvorved der fremkom 38,8 g β-(N-ætoxykarbonylætylamino)-ætylpyrazin med kp. 100-105°C/0,1 mm Hg.
Eksempel 9 β- (N-Ætoxykarbonylætylamino)-ætylpiperazin XVI (R^C^Hg, R3=R4=H) 22,3 g (0,10 mol) β-(N-ætoxykarbonylætylamino)-ætylpyrazin opløst i 300 ml ætanol og 28,6 ml (0,50 mol) eddikesyre behandledes med hydrogen over en platinkatalysator i en Parr-hydrogenator ved 2,5-3 at. Blandingen gjordes basisk med 22 g (0,55 mol) natrium-hydroxyd i 200 ml vand. Ætanolen fjernedes under nedsat tryk og remanensen ekstraheredes med metylenklorid. Ekstrakten tørredes over natriumsulfat. Elimination af metylenkloridet gav urent β-(N-ætoxykarbonylætylamino)-ætylpiperazin. Udbytte 21,3 g.
Eksempel 10 7-Ætyloktahydro-6H-pyrazlno [1,2-c] pyrimidin-6-on il (r1=c2h5, R3=r4=h) 20,6 g (0,09 mol) β-(N-ætoxykarbonylætylamino)-ætylpiperazin sattes til en opløsning af natriumætoxyd, fremstillet af 2,53 g (0,11 mol) natrium i 120 ml ætanol. Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 36 timer. Opløsningen koncentreredes i vakuum og remanensen blev optaget i vand og ekstraheret med metylenklorid. Mety-lenkloridopløsningen tørredes over natriumsulfat og koncentreredes. Remanensen destilleredes til dannelse af 12,9 g af den i overskriften angivne forbindelse med kp. 115-120°C/0,01 mm Hg. Hydrokloridet havde smp. 215-217°C.
Eksempel 11 7-Metyloktahydro-6H-pyrazino[l,2-c]pyrimidin-6-on-hydrobromid II (r1=ch3, r3=r4=h)
Forsøget i eksempel 10 blev gentaget med den forskel at man 12 149365 gik ud fra β-(N-ætoxykarbonylmetylamino)-ætylpiperazin. Der vandtes den i overskriften angivne forbindelse med smp. 225-227°C.
NMR-spektrum (kemiske forskydninger og koblingskonstanter) for 7-metyloktahydro-6H-pyrazino[1,2-c]pyrimidin-6-on-hydrobromida^
Hydrogen Kemisk forskydning Koblingskonstanter S (ppm) [J (Hz)] 1 A 2,74 J1A1B JlA9a 12 11,5 1 B b) JlB9a 3
3 A 2,86 J3A3B J3A4A J3A4B
12,7 12,5 3,3
3 B 3,30 J3B4A J3B4B
3,1 2,3
4 A 2'92 J4A4B
14.4 4 B 4,32 CH3-N 2,81
8 A b) J8A8B J8A9A J8A9B
b) 9,5 4
8 B b) J8B9A J8B9B
5,5 4 9A 1,71 J9A9B J9A9a 13.5 9,5 9 B 2'03 J9B9a 5 9 a 3,65 1 2 Målt ved 270MHz i DMSO-dg med tetrametylsilan som indre reference .
2
Signal uklart, ikke analyseret.
Eksempel 12 7-Ætyloktahydro-2-[4,4-(di-p-fluorfenyl)-butyl]-6H-pyrazino- [l,2-c]pyrimidin-6-on-hydroklorid_
En omrørt blanding af 11,0 g (0,06 mol) 7-ætyloktahydro-6H-pyrazino[l,2-c]pyrimidin-6-on, 19,7 g (0,07 mol) 4-klor-l,l-(di-p- 13 149365 fluorfenyl)-butan, 12,0 g vandfrit natriumkarbonat, 100 mg kalium-jodid og 300 ml isobutylacetat opvarmedes under tilbagesvaling i 40 timer. Blandingen filtreredes og filtratet koncentreredes under vakuum. Den tilbageværende olie opløstes i ætanol og hydrokloridet udfældedes med HCl/ætanol. Det faste stof opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes fra isopropanol, hvorved der vandtes 21,4 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 189-190°C.
Smp. for forbindelsen vundet ved dette eksempel og på analog måde er anført i tabellerne I og II.
Tabel I
X HCl __Smp. °C 1~ H 260-262 CH3 221-223 C2H5 189-190 n-C3H7 181-183 ido-C3H7 168-170b} cyklo-C3H5 191-193 n-C4Hg 173-174 iso-C4H9 138-139 n-C^H^ 166-167 iso-C5H11 170-172 cyklo-C3Hg 134-136 n_C6H13 168-170 cyklo-CgH11 162-164 n-C8Hl7 147-149 C-Hr- 124-125°^ 65 c) p-CHoC-H. 144-146° 3 6 4 j \ C6H5CH2 101-103a; 14 149365 a) Smeltepunkterne er ukorrigerede b) Oxalatsalt c) Fri base d) HCl-salt, dihydrat
Tabel II
JL r4 fi x
c2v?/]//V
1 JL N-(CH2)3-CH X HC1 3 E kJk
R3__Smp. °C
CH3 H 249-251 ' H CH3 198-200 a) Smeltepunkterne er ukorrigerede L^1^,N-(CH2)3-CH^^ X HC1
O
Smp. 189-190°C
> 149365 15
Farmakologiske forsøg a) Hanmus, der underkastes langvarig isolation, udvikler aggressiv adfærd over for hinanden, når de sættes sammen to og to (C.Y. Yen m.fl.. Arch. Int. Pharmacodyn. 123, 179 (1959), L. Valzelli, Adv. Pharmacol. 5, 79 (1967)). Alle klinisk anvendte neuroleptica og antidepressive midler, der er undersøgt ved denne prøve, inhiberer denne aggressive adfærd, selv om deres aktivitet varierer. Også anxiolytiske præparater, fx diazepam, er aktive over for denne type aggressiv adfærd. Denne prøves kliniske sammenhæng viser beroligende og anxiolytisk virkning samt antiaggressive egenskaber som sådanne (R.L. Duncan m.fl., J. Med. Chem. 13, 1 (1970)).
Denne type aggression er interessant, fordi man ved, at en sådan type emotionel adfærd måske kan lokaliseres i limbi-ske strukturer i hjernen (P.D. MacLean, Psychosom. Med. 11, 338 (1949)).
Hver uge isoleres NMRI-hanmus, der vejer 20-22 g, i Makrolon-bure i tre uger med foder og vand ad libitum. Der anbringes et stykke pap mellem burene for at forhindre visuel kontakt.
For at afprøve deres aggressivitet sættes musene sammen to og to på et neutralt område, et bægerglas (14 cm højt med diameter 14 cm). Et par anses for aggressivt, hvis begge dyr udviser klare tegn på at ville kæmpe i løbet af 5 minutter.
Denne kamp er karakteristisk ved bid og brug af stemmen. Så snart kamp iagttages, adskilles musene og anbringes i eget bur.
(De aggressive mus mærkes). Hvis kun en af de to mus udviser . aggressiv adfærd, prøves den aggressive sammen med en anden aggressiv mus, så at de udvælges i kraftigt aggressive par.
Dyr, der ikke viser aggression, kasseres. Den hyppighed, hvormed to sammensatte mus viser tegn på kamp, varierer 50-100% afhængigt af årstiden. Prøvestoffet indgives subcutant (0,2-0,4 ml/20 g).
Musene sættes sammen 0,5 time efter injektionen i prøveperioder af 5 minutters varighed.
Resultaterne fremgår af nedenstående tabel III.
Den anførte ED^-værdi (mg/kg) er den dosis, der inhiberer aggressiv adfærd hos 50% af parrene 0,5 time efter præparatindgivelse .
149368 16
Tabel III
Isolationsfremkaldt aggressiv adfærd R1 R3 R4 R5 ED50' m9/k9 s-c· C2 H5 H H F 1,5 cyklo-C3H5 Η H F 3,9 klorpromazin 1,4 b) Spontant musedrab
Med henblik på at opdage nye psykotrope stoffer med antiaggressive egenskaber anvender farmakologerne flere forskellige modeller. En model, der anvendes, mus dræbt af rotter (J.R. Vogel i Industrial Pharmacology, bd. 2, Antidepressive midler, F. Stuart og H. Lal, udg. Futura Publishing Company, 1975, side 99) er baseret på en eksisterende aggressivitet mellem arterne (P. Karli, Behaviour 10, 81 (1956)). Denne form for aggressiv adfærd, der betragtes som værende en form for at skaffe sig bytte, er fysiologisk og topografisk forskellig fra andre former for aggression (M. O'Boyle, Psychol. Bull. 81, 261 (1974)). Drab af mus er en spontan adfærd hos visse rottestammer, fx Long-Evans hanhætterotter.
Long-Evans hanhætterotter anbragt i hver sit bur benyt tes. Ved afprøvning af et antal rotter fås en koloni af rotter, der dræber en mus, så snart den indføres i rottens bur, ved at overbide musens halshvirvler.
Hver rotte afprøves for adfærd med hensyn til drab af mus (en mus dræbes i løbet af 5 minutter) før hvert eksperiment, idet den således fungerer som sin egen positive kontrol.
Til hver dosis udvælges 6 positive rotter, og prøvestoffet indgives ved subcutan injektion. Der vælges doser, så at de danner en dosisreaktionskurve og den gennemsnitlige effektive dosis (EDj-q, mg/kg) beregnes ved hjælp af lineær regression. Rotterne afprøves 1/2 og 1 time efter den subcutane injektion.
17 1493S5
Tabel IV
Spontant musedrab R1 R3 R4 R5 ED50, mg/kg s.c.
_1/2 h lh Η Η H F 1,7 C2H5 Η H F 3,7 cyklo-C3H5 Η H F 1,9 amitriptylin >10 6,4

Claims (2)

149365
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede oktahydropyrazinopyrimidinoner med den almene formel _ R5 i 4 ^ ^ 9 Å iii(CH2'3C“ 1 τ b>, R hvor betegner et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet Cl-10 alkylgruppe, en C3_^q cykloalkylgruppe, en fenylal- kylgruppe eller en fenylgruppe der eventuelt er substitueret 3 4 med en C,alkylgruppe, R og R uafhængigt af hinanden hver 5 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe og R be tegner et hydrogenatom eller et halogenatom, herunder F, Cl eller Br, eller terapeutisk virksomme syreadditionssalte eller optisk aktive isomerer deraf, kendetegnet ved at man omsætter en oktahydropyrazinopyrimidinon med den almene formel 0 R1-N^X R yCX 13 4 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, med en 4-halogensubstitueret 1,1-difenylbutan med den almene formel
DK386778A 1977-09-05 1978-09-01 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede oktahydropyrazinopyrimidinoner eller syreadditionssalte eller optisk aktive isomerer deraf DK149365C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3690477 1977-09-05
GB3690477 1977-09-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK386778A DK386778A (da) 1979-03-06
DK149365B true DK149365B (da) 1986-05-20
DK149365C DK149365C (da) 1986-11-24

Family

ID=10392108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK386778A DK149365C (da) 1977-09-05 1978-09-01 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede oktahydropyrazinopyrimidinoner eller syreadditionssalte eller optisk aktive isomerer deraf

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4183933A (da)
JP (1) JPS5452097A (da)
AT (1) AT364365B (da)
BE (1) BE870227A (da)
CA (1) CA1102323A (da)
CH (1) CH637133A5 (da)
DE (1) DE2837089A1 (da)
DK (1) DK149365C (da)
ES (1) ES473070A1 (da)
FI (1) FI65621C (da)
FR (1) FR2401923A1 (da)
IT (1) IT1159108B (da)
LU (1) LU80192A1 (da)
MX (1) MX5281E (da)
NL (1) NL7809016A (da)
NO (1) NO154194C (da)
SE (1) SE442115B (da)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3560503A (en) * 1968-09-18 1971-02-02 Council Scient Ind Res Di-lower alkyl-substituted octahydropyrazinopyrimidinones
US3752816A (en) * 1969-06-10 1973-08-14 Sherwin Williams Co Certain 3-substituted-pyrido(3,2-d)pyrimidine 2,4-(1h,3h)-diones
GB1284582A (en) * 1969-11-10 1972-08-09 Council Scient Ind Res Substituted piperazinopyrimidinones
FR2103465A1 (en) * 1970-08-24 1972-04-14 Hokuriku Pharmaceutical Benzhydril-pyridodiazepines - as antihistaminics and anticholinergics from dihaloalkylpiperidines and arylalkylamines with condensing agent
US3965257A (en) * 1972-01-28 1976-06-22 Richardson-Merrell Inc. Compositions and methods for the treatment of the symptoms of histamine induced allergic reactions
US3922275A (en) * 1972-11-09 1975-11-25 Hisamitsu Pharmaceutical Co Pyrido{8 2,3-D{9 {0 pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones
DE2523730A1 (de) * 1974-06-12 1976-02-12 Hisamitsu Pharmaceutical Co Pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu pyrimidinonen

Also Published As

Publication number Publication date
ATA638178A (de) 1981-03-15
AT364365B (de) 1981-10-12
FI65621B (fi) 1984-02-29
JPS5452097A (en) 1979-04-24
LU80192A1 (de) 1979-06-01
NO154194C (no) 1986-08-06
US4183933A (en) 1980-01-15
FR2401923B1 (da) 1982-05-14
NO782995L (no) 1979-03-06
DE2837089A1 (de) 1979-03-22
CH637133A5 (de) 1983-07-15
CA1102323A (en) 1981-06-02
ES473070A1 (es) 1979-04-01
NO154194B (no) 1986-04-28
FR2401923A1 (fr) 1979-03-30
SE442115B (sv) 1985-12-02
IT1159108B (it) 1987-02-25
BE870227A (fr) 1979-03-05
SE7809288L (sv) 1979-03-06
DK386778A (da) 1979-03-06
FI782370A7 (fi) 1979-03-06
FI65621C (fi) 1984-06-11
DK149365C (da) 1986-11-24
NL7809016A (nl) 1979-03-07
MX5281E (es) 1983-06-02
IT7827103A0 (it) 1978-08-29
JPS5725555B2 (da) 1982-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH522668A (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Aminoketone
DE69128231T2 (de) Heterozyklische Alkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen die sie enthalten
IE911683A1 (en) "New aminopiperidine, aminopyrrolidine and aminoperhydroazepine compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them"
DK157678B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af amider af hydroxyfenylalkylaminoaetanoler eller terapeutisk acceptable salte deraf samt acetofenonderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
US3892777A (en) Substituted benzylethylenedicarbamates
FR2601366A1 (fr) Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant.
US4077999A (en) Novel oxime ethers
IL98696A (en) 1,4-disubstituted piperazines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK157864B (da) Hidtil ukendte 1-piperazincarboxamidderivater substitueret paa det basiske nitrogenatom samt farmaceutiske praeparater og sammensaetninger indeholdende disse
NO152649B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive fenylalkylaminer
US4034113A (en) Treatment of senile geriatric patients to restore performance
US3256289A (en) Carbocyclic substituted piperidyl dioxanes
DE2044172A1 (de) Neue Pyrroldenvate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittelzubereitungen
DK149365B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede oktahydropyrazinopyrimidinoner eller syreadditionssalte eller optisk aktive isomerer deraf
US5177077A (en) 1,4-disubstituted piperazines
DK146256B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aralkylestere af alanin, optisk aktive isomerer deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf
SU833157A3 (ru) Способ получени производных циклододекана или их оптическиАКТиВНыХ изОМЕРОВ B СВОбОдНОМ ВидЕ,B ВидЕ СОли или чЕТВЕРТич-НыХ АММОНиЕВыХ пРОизВОдНыХ
NO164771B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater.
NO153726B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-(nafthalenyloxy)-piperidinderivater.
NO133708B (da)
EP0461012B1 (fr) Dérivés de (1-phénylpyrrolidin-2-yl)méthylpipérazine, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5276035A (en) 1,4-disubstituted piperazines
DK153550B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-diphenyl-butyl-1-piperazinocarboxylater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
FI73197B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, vaenstervridande, terapeutiskt verkande basiskt derivat av 9,10-etanoantracen.
JPH0558633B2 (da)

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed