DK153772B

DK153772B - Delbar tablet med retardvirkning

Info

Publication number: DK153772B
Application number: DK354580AA
Authority: DK
Inventors: Hans Hess; Carlo Voellmy
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1979-08-16
Filing date: 1980-08-15
Publication date: 1988-09-05
Also published as: ES494274A0; GB2057878B; PT71706A; NO156274B; FI802542A7; IE50108B1; FR2462908B1; FR2462908A1; AU6148180A; NZ194681A; FI76691B; DK153772C; NL8004616A; NO156274C; MY8700198A; FI76691C; SE8005759L; IE801727L; DE3030622A1; AU531058B2

Description

DK 153772 B

Den foreliggende opfindelse angår en delbar -tablet med retardvirkning, og hvis grund- og dækflader uafhængigt af hinanden er plane eller konvekst buede om længdeaksen eller parallelle med denne, hvis sideflader er plane, endeflader 5 har vilkårlig form og kanter eventuelt er af fasede eller afrundede, og som eventuelt er forsynet med et overtræk og eventuelt består af flere, i længderetningen orienterede lag.

Farmaceutiske præparatformer til oral indgift med kontrol-10 leret og retarderet afgivelse af aktivt stof med henblik på opretholdelse af en konstant koncentration af virksomt stof i legemet i længst mulig tid, især i blodkredsløbet, dvs. såkaldte retard-former, har været kendt i længere tid. Det drejer sig især om tabletter og kapsler, som er forsynet 15 med et overtræk, som retarderer og kontrollerer afgivelsen af aktivt stof, jf. f.eks. US-patentskrift nr. 2.052.376, eller hvori i det mindste en del af bærematerialet og/eller hjælpestofmaterialet, hvori det eller de aktive stoffer er fordelt, muliggør den retarderede og kontrollerede afgivel-20 se af aktivt stof.

Almindeligt anvendt er endvidere tabletter med delekærv, som gør det muligt mere eller mindre let at opdele lægemidler i deldoser, som indeholder praktisk taget samme mængde af det aktive stof. Ved anbringelse af relativt dybe dele-25 kærve bliver det lettere at bryde de pågældende tabletter, og doseringen i brudstykkerne bliver temmelig nøjagtig. I denne forbindelse kan henvises til f.eks. US-patentskrift nr. 3.883.647, US-mønstrene nr. 201.497 og nr. 202.467 samt tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.200.790. Endvidere fin-30 des der i handelen retardtabletter med nærmest oval form med delekærve af moderat dybde.

Ved tabletter med retarderet og kontrolleret afgivelse af aktivt stof har opdelingen i brudstykker dog den ulempe, at ved opdelingen, f.eks. af de ovennævnte delelige retard-35 tabletter, bliver tabletternes overflade væsentligt større, 2

DK 153772B

f.eks. mere end 20% for en brudflade. Derved sker der en afgørende ændring af karakteristika for afgivelsen af aktivt stof for brudstykkerne i forhold til de tilsvarende karakteristika for den totale tablet. Som følge af den ved 5 delingen fremkomne væsentligt større totaloverflade ændres en for totaltabletten eksperimentelt bestemt retarderet og kontrolleret afgivelse af aktivt stof således, at brudstyk-kerne ikke eller kun delvis udviser disse egenskaber. Ved brudstykker af tabletter, som har et overtræk til kontrol-10 lering af afgivelsen af aktivt stof, jf. f.eks. US-patent-skrift nr. 2.052.376, mangler en relativt stor del af dette overtræk, således at en del af det aktive stof afgives mere eller mindre ukontrolleret.

Det er formålet med opfindelsen at tilvejebringe en delbar 15 tablet med retardvirkning, som let kan opdeles i brudstykker, der indbyrdes har næsten samme indhold af aktivt stof og tilnærmelsesvis de samme karakteristika for afgivelsen af aktivt stof som bestemt for totaltabletten. Det vil sige, at formålet er at tilvejebringe en tabletform, ved 20 hvis deling den samlede overflade forøges mindst muligt som følge af dannelsen af brudflader. Det er endvidere vigtigt, at en sådan tabletform let og under størst mulig udelukkelse af fe'jl kan fremstilles, bearbejdes og emballeres samt tillige brydes. I denne forbindelse må der desuden tages 25 hensyn til, at tabletter med glatte overflader, som man eksempelvis kan fremstille ved påføring af overtræk (med eller uden kontrollerende egenskaber for afgivelsen af aktivt stof), ved maskinel emballering, især i de foretrukne blisterpakninger, på grund af deres høje glideevne er 30 væsentligt lettere at håndtere end tabletter med ru overflader, f.eks. uden sådanne overtræk. Det vil sige, at delbare retard-tabletter om nødvendigt skal kunne tåle en lakeringsproces til påføring af et overtræk under dannelse af færrest mulige fejltabletter.

35 Det har vist sig, at en nedenfor nærmere defineret delbar tablet med kontrolleret og retarderet afgivelse af aktivt 3

DK 153772B

stof giver brudstykker, hvis karakteristika med hensyn til afgivelsen af aktivt stof ikke eller kun i uvæsentlig grad afviger fra egenskaberne for total tabletten, og som ligeledes i vid udstrækning opfylder de ovenfor anførte supple-5 rende betingelser. Tabletten ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at den er en presset tablet, som indeholder aktivt stof i et bæremateriale, der fremkalder retardvirk-ningen, og eventuelt yderligere bæremateriale (med eller uden aktivt stof) uden retardvirkning, at forholdet mellem 10 tablettens dimensioner er som følger: længde bredde højde 2,5-5 0,9-2 1 idet bredden højst er 2/3 af længden, og at den er forsynet med en eller flere, vinkelret på længderetningen og vinkel-15 ret på det plan, der fastlægges af længde- og bredderetningen, forløbende relativt dybe delekærve, hvis dybde (eller samlede dybde ved modstående delekærve) udgør en tredjedel til halvdelen af højden, dog mindst så meget, at arealet af en brudflade gange antallet af de mulige del-20 stykker højst udgør 15% af den udelte tablets overflade.

Forøgelsen af brudfladearealet for hvert enkelt delstykke af retardtabletten udgør i tilfælde af to eller flere delstykker pr. retardtablet for yder- og midterdelene op til ca. 15% pr. delstykke. Det har overraskende vist sig, 25 at formindskelsen af retardvirkningen for delstykkerne er mindre, end man måtte forvente på baggrund af den som følge af de uregelmæssigt strukturerede og porøse brudflader forøgede samlede overflade, hvilket illustreres i de efterfølgende eksempler. Disse kendsgerninger medfører, at det 30 også med deltabletter er muligt at gennemføre en med hensyn til dosis og afgivelsen af aktivt stof tilsvarende nøjagtig terapi, som det er tilfældet ved de hele tabletter.

Det har desuden vist sig, at de delbare retard-tabletter ifølge opfindelsen på trods af deres aflange form og de

DK 153772 B

4 relativt dybe delekærve, som man egentlig måtte forvente skulle føre til en besværlig forarbejdning og håndtering, har en overraskende stor styrke. Dette muliggør eksempelvis, at retard-tabletterne ifølge opfindelsen under vidt 5 gående undgåelse af fejltabletter kan forsynes med et overtræk, som foruden den derved opnåede lettere forarbejdelighed forøger tabletternes styrke, hvilket er fordelagtigt ved emballering og f.eks. udtrykning fra en blisterpakning.

Endvidere har den overraskende høje styrke, som eventuelt 10 kan forøges ved påføring af et overtræk, og den aflange form yderligere fordele for de delbare retard-tabletter ifølge opfindelsen. De kan således let mærkes ved hjælp af prægetryk eller påtrykning og tilmed på to sider, f.eks. med et producentnavn på den ene side og et mærkenavn 15 og/eller en kodebetegnelse for lægemidlet på den anden side. Dertil kommer, at de er lette at sluge såvel i hel form som i form af del stykker, dvs. væsentligt lettere end runde eller ovale tabletter eller delstykker deraf. Endvidere kan der også fremstilles delbare flerlags-retard-20 tabletter med forskellige aktive stoffer og/eller forskelligartet afgivelse af aktivt stof, hvorved visse lag kan anbringes således, at de ved deling af tabletten ikke fremviser brudsteder.

De omhandlede delbare tabletter kan for enkelheds skyld 25 alment betegnes som stavformede, da de som følge af de parallelle sideflader har form af små stave med tilnærmelsesvis rektangulært til tilnærmelsesvis rundt tværsnit. Stavformede i snævreste betydning, dvs. biplane, er pressede tabletter, hvor grund- og dækfladen, dvs. de to små 30 flader, som fastlægger højden som tablettens for det meste mindste dimension, samt de flader, som begrænser bredden til den for det meste mellemste dimension i tabletten, er plane, dvs. at modstående flader er indbyrdes parallelle og for det meste ens. Sådanne pressede tabletter kaldes i det 35 følgende stavformet biplan. Pressede tabletter, hvor de to flader, som fastlægger højden som den mindste eller even- 5

DK 153772B

tuelt mellemste dimension, er buet konvekst omkring længdeaksen eller parallelt med denne, og hvor de to sideflader altid er plane, dvs. parallelle i forhold til hinanden, kan man betegne som kapselformede. I det følgende kaldes denne 5 type kapsel formet bikonveks. Pressede tabletter af denne sidstnævnte form er især egnede til fremstilling af tilsvarende filmdrageer, dvs. til påføring af et filmovertræk. Kanterne på pressetabletterne, især de stavformede, er sædvanligvis affasede eller afrundede. Sidefladen, som 10 dannes under komprimeringen ved stempel væggen, hæver sig fortrinsvis en smule fra de flader på tabletten, som dannes af stempelkalotten. Som blandingsformer kan eksempelvis også nævnes sådanne med plane grundflader og konvekse dækflader, især til lagdelte tabletter, hvor grundfladen even-15 tuelt ikke har nogen delekærv eller kun sådanne med ringe dybde. Endefladerne kan i og for sig have vilkårlig form.

For på den ene side at gøre tabletterne lette at fremstille og på den anden side at gøre dem lette at sluge består disse flader imidlertid fortrinsvis af en parallelt med 20 højdeaksen buet midterdel svarende til den af matricevæggene dannede sideflade og eventuelt konvekse, men i det mindste delvis tilnærmelsesvis sfærisk buede under- og overdele.

Ved en særlig fordelagtig udførelsesform for tabletten 25 ifølge opfindelsen er forholdet mellem dimensionerne som følger: længde bredde højde 3-4,5 1-1,6 1 idet bredden er en fjerdedel til halvdelen af længden, og 30 at der findes en eller to overfor hinanden liggende dele-kærve, hvis samlede dybde er to femtedele til halvdelen af højden.

Den omhandlede delbare retard-tablet er forsynet med en eller flere, vinkelret på længderetningen og vinkelret på 6

DK 153772B

ft det plan, som fastlægges af længde- og bredderetningen, delekærve, idet dobbeltsidigt anbragte delekærve fortrinsvis ligger over for hinanden, men også kan være forskudt og tillige have samme eller forskellig dybde. Følgelig kan 5 tabletterne opdeles i to eller flere forudbestemte, ens eller eventuelt også forskellige dele svarende f.eks. til en morgen- og en aftendosis. Dette tillader en efter forholdene, dvs. sygdomsbilledet og patienten, tilpasset og individuel og alligevel nøjagtig dosering af lægemidlet.

10 Dybden af de ensidige delekærve eller den samlede dybde af de dobbeltsidigt anbragte delekærve udgør fortrinsvis ca. to femtedele til ca. halvdelen af tabletternes højde, idet delekærvene, som dannes af stemplet, ikke når ind i den af matricevæggen dannede sideflade, dvs. tablettens plane 15 sideflader. Sidefladerne i delekærvene er fortrinsvis skrå eller hvælvede. Som følge af opdelingen forøges sådanne tabletters overflade højst med fra ca. 8 til ca. 12%, når de opdeles i to delstykker, og med fra ca. 11 til ca. 16%, når de opdeles i tre delstykker.

20 De delbare retard-tabletter ifølge opfindelsen indeholder de gængse hjælpestoffer, som eventuelt er afstemt til det eller de anvendte aktive stoffer. Som følge af tabletternes forøgede skørhed og tendens til at knække (capping), anvender man fortrinsvis fast sammenhængende hjælpestof masser på 25 en matrixbasis for at kunne sikre en retarderet og kontrolleret afgivelse af aktivt stof.

Matrixmaterialet, som i første række fremkalder den retarderede og kontrollerede afgivelse af aktivt stof, kan bestå af et i og for sig indifferent eller ufordøjeligt hjælpe-30 stof eller en hjælpestofblanding med disse egenskaber, f.eks. af kunststoffer, såsom polyvinylchlorid, acrylater og methacrylater. Det kan imidlertid også være et materiale, som undergår en fremadskridende opblødning (f.eks. hydrofile geldannere) eller en nedbrydning under passagen 35 af mave-tarmkanalen (f.eks. lipider i blanding med indifferente bærematerialer eller fordøjelige di- og triglyceri-der).

i 7

DK 153772 B

Som retarderende hjælpestoffer kan anvendes i det væsentlige vanduopløselige hjælpestoffer eller blandinger deraf, såsom lipider, blandt andet fedtalkoholer, som f.eks. cetyl alkohol, stearylalkohol og cetostearylalkohol. Glyceri-5 der, som f.eks. glycerolmonostearat eller blandinger af mono-, di- og triglycerider fra vegetabilske olier, hydrogenerede olier, såsom hydrogeneret ricinusolie eller hydrogeneret bomuldsfrøolie, voks, som f.eks. bi voks eller car-naubavoks, faste carbonhydrider, som f.eks. paraffin eller 10 jordvoks, fedtsyrer, såsom f.eks. stearinsyre, visse cellulosederivater, som f.eks. ethylcellulose eller acetylcellulose, polymere eller copolymere, såsom polyalkylener, f.eks. polyethylen, polyvinyl forbindelser, som f.eks. poly-vinylchlorid eller polyvinyl acetat samt vinylchlorid-vinyl-15 acetatcopolymere og copolymere med crotonsyre eller polymere og copolymere af aerylater og methacrylater, som f.eks. copolymere af acrylsyreethylester og methacrylsyre-methylester. Vandopløselige eller med vand kvældbare hjælpestoffer, som har retarderende virkning på afgivelsen af 20 aktivt stof, er blandt andet egnede cellulosederivater, især tilsvarende ethere, f.eks. methylcellulose, hydroxy-propylcellulose, hydroxypropyl-methyl-cel lul ose eller na-triumcarboxymethylcellulose (fortrinsvis sådanne forbindelser med højere viskositet), visse polymere, såsom poly-25 acrylsyre og salte deraf, naturlige (anioniske) slimstoffer, f.eks. xanthangummi, guargummi, tragant eller algin-syre og salte deraf.

Afgivelsen af aktive stoffer, som ikke har så stor opløselighed i det neutrale tarmmiljø, men større opløselighed i 30 det sure miljø i maven, kan også retarderes ved hjælp af tilsætninger, som indeholder funktionelle carboxylgrupper, der opløses i det neutrale område, f.eks. schellak, celluloseestere, som f.eks. celluloseacetat-phthalat eller hy-droxypropylmethylcellulosephthalat eller halvestere af ma-35 leinsyreanhydrid-copolymere.

Foruden hjælpestofferne, som retarderer og kontrollerer

DK 153772 B

8 afgivelsen af aktivt stof, kan de delbare retard-tabletter ifølge opfindelsen indeholde andre fyld- og bærestoffer, som ikke har nogen afgørende indflydelse på afgivelsen af aktivt stof. Som eksempel på sådanne fyld- og bærestoffer 5 kan nævnes bentonit (aluminiumoxid-siliciumoxid-hydrat), talkum, di- og tricalciumphosphater, lactose, kiselsyre, cellulose og lignende hjælpestoffer.

Om ønsket kan de delbare retard-tabletter ifølge opfindelsen foruden ét eller flere aktive stoffer i en hjælpestof-10 masse, som bevirker retarderet og kontrolleret afgivelse af aktivt stof, yderligere indeholde ét eller flere aktive stoffer, som afgives normalt, dvs. ikke-retarderet, idet et sådant eller alle sådanne aktive stoffer sædvanligvis er forskellige fra det første aktive stof, hvis afgivelse 15 retarderes, men et sådant aktivt stof kan dog også være identisk med det første aktive stof. Sædvanligvis er et sådant aktivt stof eller sådanne aktive stoffer indlejret i et almindeligt hjælpestof eller fortrinsvis i en blanding af gængse hjælpestoffer, såsom fyld-, desintegrerings-, 20 binde- og smøremidler. Fyldstoffer, som sædvanligvis udgør den indre fase i et granulat, er blandt andet sukker, såsom lactose, stivelser, som f.eks. majsstivelse, phosphorsyre-salte, som f.eks. di- eller tricalciumphosphat, cellulose (sædvanligvis mikrokrystallinsk cellulose) eller derivater 25 deraf. Desintegreringsmidler, som udgør den ydre fase af et granulat, er stivelser, f.eks. majsstivelse, eller derivater deraf, f.eks. natriumcarboxymethyl stive Ise, cellulose (f.eks. mikrokrystal linsk cellulose) eller derivater, såsom ethere deraf, f.eks. natriumcarboxymethylcellulose og lig-30 nende stoffer. Bindemidler er blandt andet stivelsesklister, gelatine, cellulosederivater, f.eks. methylcellu-lose og lignende, medens smøremidler blandt andet er stearinsyre eller egnede salte deraf, f.eks. magnesiumstearat eller calciumstearat, talkum og kolloidt siliciumoxid.

35 Delbare retard-tabletter ifølge opfindelsen med flere, f.eks. to, tabletmasser til forskellig afgivelse af aktivt 9

DK 153772 B

stof indeholder disse i forskellige lag, som forløber i tablettens længderetning, dvs. parallelt med det plan, som fastlægges af længderetningen og bredden, for at sikre et ensartet indhold af aktivt stof i delstykkerne.

5 Som anført ovenfor har de delbare retard-tabletter ifølge opfindelsen en overraskende stor styrke, som muliggør påføringen af et overtræk, hvorved den færdige tablets styrke forøges yderligere uden uheldig indflydelse på delbarheden.

Et overtræk kan tilmed være nødvendigt, såfremt det eller 10 de aktive stoffer har en ubehagelig, især bitter smag. Overtrækket tjener til maskering af denne ubehagelige smag og letter dermed indtagelsen af tabletten.

Sædvanligvis er et overtræk et opløseligt filmovertræk, som ikke påvirker afgivelsen af virksomt stof. Tykkelsen af det 15 opløselige filmovertræk udgør fra ca. 20 jim til ca. 100 jim.

Som filmovertræksmateriale kan især anvendes egnede cellulosederivater, såsom celluloseethere, f.eks. methylcellu-lose, hydroxypropylcellulose eller især hydroxypropylme-thylcellulose, blandinger af polyvinylpyrrolidon eller en 20 copolymer af polyvinylpyrrolidon og polyvinyl acetat med hydroxypropylmethylcellulose, blandinger af schellak med hydroxypropylmethyl cellulose, polyvinyl acetat eller copoly-mere deraf med polyvinylpyrrolidon, eller blandinger af vandopløselige cellulosederivater, såsom hydroxypropylme-25 thylcellulose og vanduopløselig ethylcellulose. Disse egentlige overtræksmidler kan om ønsket anvendes i blanding med andre hjælpestoffer, såsom talkum, fugtemidler, f.eks. polysorbater (f.eks. for at lette påføringen), eller pigmenter (f.eks. til karakterisering). Disse overtræk påføres 30 alt efter komponenternes opløselighed i vandig opløsning eller i organisk opløsning (f.eks. opløsning af schellak eller ethylcellulose i organiske opløsningsmidler). Endvidere kan der også anvendes blandinger af i og for sig vanduopløselige acrylater, f.eks. copolymeren af f.eks.

35 acrylsyreethylester og methacrylsyremethylester, som anven-

DK 153772B

ίο des i form af vandig dispersion, med vandopløselige hjælpestoffer, f.eks. lactose, polyvinylpyrrolidon, polyethylen-glycol eller hydroxypropylmethylcellulose.

Fremstillingen af den af aktive stoffer og hjælpestofmasse 5 bestående tabletmasse, såvel sådanne med retarderende og kontrollerende virkning på afgivelsen af aktivt stof som sådanne til en normal afgivelse af aktivt stof, foregår på gængs måde, f.eks. ved dannelse af et granulat og, om nødvendigt, ved tilsætning af egnede hjælpestoffer, idet 10 der anvendes de gængse blande-, komprimerings - og dragéeringsapparaturer. Ved to-lagstab letter, hvor lagene eksempelvis har forskellig afgivelse af aktivt stof, forpresses sædvanligvis først den nedre halvtablet, som f.eks. har retarderende virkning på afgivelsen af aktivt stof, 15 hvorpå den anden øvre halvtablet, som f.eks. har en normal afgivelse af aktivt stof, presses, hvorefter to-lagstabl etten færdigpresses.

I første række foretrækkes en delbar retardtablet, som består af en eventuelt med et overtræk forsynet presset 20 tablet, der indeholder et aktivt stof i en hjælpestof masse, som bevirker en retarderet og kontrolleret afgivelse af aktivt stof, eller som i to forskellige lag indeholder dels et aktivt stof i et hjælpestof, som bevirker en retarderet og kontrolleret afgivelse af aktivt stof, og dels et andet 25 aktivt stof i en hjælpestofmasse, som ikke i væsentlig grad påvirker afgivelsen af aktivt stof, idet formen af den pressede tablet er kendetegnet ved, at forholdet mellem længde, bredde og højde er ca. 3-4,5 til ca. 1-1,6 til 1, og bredden udgør ca. en fjerdedel til en halvdel af læng-30 den, at der findes én eller to over for hinanden liggende vinkelret på længderetningen og på det plan, der fastlægges af længde- og bredderetningen, forløbende delekærve, hvis samlede dybde udgør ca. to femtedele til ca. halvdelen af højden, og de øvrige formkendetegn stemmer overens med de 35 ovenfor anførte, idet dog en i den ovenfor anførte betydning kapselformet tablet særligt foretrækkes. Ved deling af 11

DK 153772 B

tabletter med de ovenfor anførte dimensionsforhold forøges delstykkernes samlede overflade i forhold til den udelte tablets samlede overflade med fra ca. 8 til ca. 12%. Hjælpestofmassen, som bevirker en retarderet og kontrolleret 5 afgivelse af aktivt stof, indeholder fortrinsvis et polymert eller copolymert hjælpestof, som udviser retarderende egenskaber, i første række polymere eller copolymere af acrylater eller methacrylater, f.eks. en copolymer af acrylsyreethylester og methacrylsyremethylester.

10 På tegningen viser fig. la-c og 2a-c to udførelsesformer set i længdebillede, sidebillede samt fra oven, medens fig.

3a-e viser forskellige udførelsesformer for de delbare retard-tabletter ifølge opfindelsen.

Fig. 1 viser en stavformet biplan, dobbeltsidigt med dele-15 kærve 10 forsynet tablet 1 (la: længdebillede, lb: sidebillede og lc: billede set oppefra, x: længde, y: bredde (a: sideflade) og z: højde (sædvanligvis mindste dimension)), som kan deles i to ens delstykker. Fig. 2 viser en kapse1-formet bikonveks, på to sider med delekærve 10 forsynet og 20 med et filmovertræk (b) forsynet delbar retard-tablet 2 (2a: længdesnit, 2b: sidebillede og 2c: billede set oppefra), som kan deles i to ens delstykker. Fig. 3 viser snit henholdsvis sidebilleder af forskellige tabletformer ifølge opfindelsen: to-lags og kapselformede bikonvekse, delbare 25 retardtabletter 3 med kærv 10 på den ene side (fig. 3a) eller med kærve 10 på to sider (fig. 3b), hvor f.eks. laget c har retarderende og kontrollerende virkning på afgivelsen af aktivt stof, medens det eller de aktive stoffer afgives fra laget d uden retardering og kontrol, kapselformede 30 bikonvekse, i tre delstykker delelige retard-tabletter 4 (fig. 3c) med tosidigt anbragte delkærve 10, kapselformet bikonveks, i to uens store delstykker delbar retard-tablet 5 (fig. 3d) med delekærv 10 anbragt på den ene side, og kapselformet bikonveks, i tre delstykker delbar retard-35 tablet 6 ( fig. 3e) med dobbeltsidede og forskudt anbragte delekærve 10.

12

DK 153772B

Opfindelsen belyses nærmere i de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1

En blanding af 2,0 kg l-(4-(2-methoxyethyl)-phenyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol-tartrat (Metoprolo1), 0,1 kg kol-5 loidt siliciumdioxid, 0,2 kg calciumhydrogenphosphat og 0,25 kg mikrokrystallinsk cellulose granuleres med 0,6 kg vandig 30%'s dispersion af et 70:30-copolymerisat af acryl-syreethylester og methacrylsyremethylester i et fluidiseret leje. Indsprøjtningshastigheden er 300 ml pr. minut ved en 10 tilgangslufttemperatur på 30°C. Derefter foretages tørring i samme apparatur i 20 minutter ved en tilgangslufttemperatur på 40°C. Granulatet overføres til et pianetblandeapparatur, og der tilsættes 0,8 g smeltet og til 60° opvarmet stearylalkohol og æltes i 15 minutter. Efter afkøling pres-15 ses granulatet gennem en sigte med en maskevidde på 1 mm, og der blandes i 10 minutter i en tumleblander med 0,05 kg magnesiumstearat, 0,05 kg kolloidt siliciumdioxid og 0,4 kg hydroxypropyl-methylcellulose (viskositet 15.000 Pas, 1%’s vandig opløsning).

20 Presningen af det således fremstillede retard-granulat til kapsel formede bikonvekse tabletter med en bruttovægt på 445 mg pr. tablet gennemføres på en tabletpresse med førte stempler med følgende dimensioner: længde 17,0 mm, bredde 8,0 mm og hvælvingsradius 4,8 mm, idet det ene af de to 25 modsatstående stempler er forsynet med en kile med en højde på 2,0 mm (beregnet fra kalothøjden), som danner en udløbende delekærv (kilevinkel: 45-60°), eller begge de modstående stempler hver er forsynet med en kile med en højde på 1,1 mm (beregnet fra kalothøjden), som danner den ønske-30 de delekærv. De fremkomne pressede tabletter har en højde på i alt ca. 4,6 mm. Ved deling af tabletten forøges de to del stykkers overflade med ca. 15% i forhold til den udelte tablets overflade.

Lakeringen foretages i en drageringskedel med en diameter 35 på 55 cm forsynet med chikaner. 5 kg pressede tabletter 13

DK 153772 B

besprøjtes kontinuerligt ved hjælp af en tostof dyse med en lakopløsning eller suspension med følgende sammensætning.

0,1 kg hydroxypropyl-me thyl cellulose (viskositet 5 Pas i 1%'s opløsning) opløses i 1,2 kg demineraliseret vand. Her-5 til sættes under omrøring 0,005 kg polysorbat 80 (polyoxy-ethylen-20-sorbitan-monooleat) og 0,05 kg talkum samt 0,1 kg af en 20%’s homogen suspension af titandioxid i en opløsning af 0,007 kg hydroxypropyl-methylcellulose (5 Pas i 1%’s vandig opløsning) i 90%'s ethanol. Tilgangsluftens 10 temperatur er 60°C, og temperaturen af de pressede tabletter i kedlen holdes på ca. 35°C. Den påsprøjtede mængde filmovertræk udgør 19 mg (tørvægt) pr. presset tablet.

Opløsningshastigheden for de filmovertrukne tabletter bestemmes ved hjælp af diametermetoden (Langenbucher og Ret-15 tig, Drug. Dev. Ind. Pharm., 3, 241 (1977)), med en gennemstrømningshastighed på 16 ml pr. time med kunstig mavesaft (pH-værdi 1,2, uden enzym) i den første time, derpå med kunstig tarmsaft (pH-værdi 7,5, uden enzym) ved 37°. For frigørelsen af det aktive stof i % af det beregnede indhold 20 fra hele henholdsvis halverede filmtabletter opnås følgende resultater:

Tid_ Hele tabletter Halve tabletter 60 min. 23% 27% 120 min. 38% 43% 25 240 min. 57% 65% 360 min. 72% 78%

Eksempel 2

Der fremstilles et retard-granulat af l-(4-(2-methoxy-ethyl)-phenyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol-tartrat (Me-30 toprolol) på samme måde som beskrevet i eksempel 1.

Desuden fremstilles følgende granulat, som ikke har retarderende virkning: En blanding af 0,25 kg 3-(4-chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin-l-on (Chlortalidon), 1,75 kg lactose og 0,5 kg majsstivelse formes med 0,3 kg 14

DK 153772 B

klister af 0,1 kg majsstivelse og 0,2 kg vand i et planetapparatur til en plastisk masse. Den fugtige masse drives gennem en sigte med en maskevidde på 2 mm og tørres i et hvirvel lag i 20 minutter ved 60°C. Det tørrede granulat 5 presses gennem en sigte med en maskevidde på 1 mm og blandes med 0,1 kg talkum, 0,01 kg magnesiumstearat og 0,29 kg mikrokrystallinsk cellulose.

Presningen af de to granulater til en kapselformet bikonveks tablet foretages på en tabletteringsmaskine med førte 10 stempler, som tillader fremstillingen af lagdelte tablet ter. Først tilsættes granulatet uden retarderende virkning, og derpå retard-granulatet fra en anden fyIdetragt. Til presningen anvendes to stempler med to forskellige delekær-ve med følgende dimensioner: længde 19,0 mm, bredde 7,0 mm 15 og krumningsradius 4,2 mm. Den udløbende delekærv i de pressede tabletter har en dybde på 1,7 mm (kalotdybde) på siden med retard-laget og med en dybde på 0,8 mm på den side med Chlortalidon-laget. Der fås en tablet med en tablethøjde på ca. 6 mm. Ved deling af tabletten forøges de 20 to delstykkers overflade med ca. 14% beregnet på den udelte tablets overflade.

Frigørelsen af Metoprolol-tartratet fra retard-laget foregår på den i eksempel 1 beskrevne måde. Henfaldstiden for det ikke retarderede Chlortalidon-lag udgør 2-3 minut-25 ter (henfaldsprøveapparatur ifølge US Pharmakope, kunstig mavesaft ved 37°C).

Eksempel 3

En blanding af 9,6 kg formalet l-(2-allyloxy-phenyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid (Oxprenolol) og 6,98 30 kg formalet lactose granuleres i et fluidiseret leje med 16,0 kg af en 30%’s vandig dispersion af et 70:30-copolyme-risat af acrylsyreethylester og methacrylsyremethylester. Indsprøjtningshastigheden er 0,7 Ι/min., og til gangs luften har en temperatur på 38°C. Derpå tørres der i samme

15 DK 153772B

apparatur ved en tilgangs lufttemperatur på 40dC i 25 minut ter. Granulatet presses under samtidig tilsætning af 0,12 kg kolloidt siliciumdioxid, 0,3 kg calciumstearat og 4,0 kg stearinsyre gennem en sigte med en maskevidde på 1 mm, 5 hvorpå der blandes i 15 minutter i en planetblander.

Sammenpresningen af granulatet til kapselformede bikonvekse tabletter med en vægt på 410 mg pr. tablet foretages på en tabletteringspresse med førte stempler (hvorved de to modstående stempler er forsynet med kiler til dannelse af 10 delekærve) med følgende dimensioner: Længde: 16,5 mm, bredde: 6,0 mm og krumningsradius: 3,6 mm. De på begge sider anbragte udløbende delekærve har hver en dybde på 1,47 mm.

Den pressede tablet har en højde på ca. 5,4 mm. Ved deling af tabletten forøges overfladen af de to delstykker med ca.

15 13%, beregnet på den udelte tablets samlede overflade.

De,således fremstillede pressede tabletter filmlakeres på den i eksempel 1 beskrevne måde.

Opløsningshastigheden måles under anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, og der opnås følgende 20 resultater:

Tid_ Hele tabletter Halve tabletter 60 min. 32% 36% 180 min. 62% 68% 300 min. 80% 86% 25 420 min. 92% 96%

Eksempel 4

Der fremstilles et retard-granulat af hydrochloridet af 1-(2-allyloxyphenyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol (Oxpreno-1 o 1) på samme måde som beskrevet i eksempel 3.

30 Desuden fremstilles et konventionelt granulat på følgende måde: 15,6 kg 3-(4-chlor-3-sulfamoyl-phenyl )-3-hydroxy- 16

DK 153772B

isoindolin-l-on (Chlortalidon), 3,0 kg mikrokrystallinsk cellulose, 6,456 kg dicaloiumphosphat, 0,9 kg majsstivelse, 0,024 kg jernoxidgult og 0,120 kg magnesiumstearat blandes til en homogen blanding.

5 Presningen af de to blandinger indeholdende aktivt stof til kapselformede tabletter foretages på samme måde som beskrevet i eksempel 2. Tabletterne har en længde på 18,0 mm, en bredde på 5,5 mm, en højde på ca. 5,6 mm og en krumningsradius på 3,5 mm. Dybden af de to på hver sin side anbragte 10 delekærve er 1,47 mm pr. kærv. Ved deling af tabletten forøges overfladen af de to del stykker med ca. 12%, beregnet på den udelte tablets samlede overflade.

Frigørelsen af hydrochloridet af Oxprenolol foregår på den i eksempel 3 angivne måde, medens henfaldstiden for det 15 ikke-retarderende Chlortalidon-lag udgør ca. 1-2 minutter (henfaldsafprøvningsapparatur ifølge US Pharmakope i kunstig mavesaft ved 37°C).

Claims

1. Delbar tablet med retardvirkning, og hvis grund- og dækflader uafhængigt af hinanden er plane eller konvekst buede om længdeaksen eller parallelt med denne, hvis side- 5 flader er plane, endeflader har vilkårlig form og kanter eventuelt er af fasede eller afrundede, og som eventuelt er forsynet med et overtræk og eventuelt består af flere, i længderetningen orienterede lag, kendetegnet ved, at den er en presset tablet, som indeholder aktivt 10 stof i et bæremateriale, der fremkalder retardvirkningen, og eventuelt yderligere bæremateriale (med eller uden aktivt stof) uden retardvirkning, at forholdet mellem tablettens dimensioner er som følger: længde bredde højde 15 2,5-5 0,9-2 1 idet bredden højst er 2/3 af længden, og at den er forsynet med en eller flere, vinkelret på længderetningen og vinkelret på det plan, der fastlægges af længde- og bredderetningen, forløbende relativt dybe delekærve, hvis dybde 20 (eller samlede dybde ved modstående delekærve) udgør en tredjedel til halvdelen af højden, dog mindst så meget, at arealet af en brudflade gange antallet af de mulige del-stykker højst udgør 15% af den udelte tablets overflade.

2. Tablet ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 25 forholdet mellem dimensionerne er som følger: længde bredde højde 3-4,5 1-1,6 1 idet bredden er en fjerdedel til halvdelen af længden, og at der findes en eller to overfor hinanden liggende dele-30 kærve, hvis samlede dybde er to femtedele til halvdelen af højden.