DK154218B - Pyrazolopyridinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende en eller flere af disse forbindelser - Google Patents

Pyrazolopyridinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende en eller flere af disse forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK154218B
DK154218B DK165184A DK165184A DK154218B DK 154218 B DK154218 B DK 154218B DK 165184 A DK165184 A DK 165184A DK 165184 A DK165184 A DK 165184A DK 154218 B DK154218 B DK 154218B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
compounds
general formula
group
acceptable salts
Prior art date
Application number
DK165184A
Other languages
English (en)
Other versions
DK154218C (da
DK165184D0 (da
DK165184A (da
Inventor
Tsutomu Irikura
Seigo Suzue
Hideo Okubo
Katsuya Awano
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
Publication of DK165184D0 publication Critical patent/DK165184D0/da
Publication of DK165184A publication Critical patent/DK165184A/da
Publication of DK154218B publication Critical patent/DK154218B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK154218C publication Critical patent/DK154218C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

DK 154218B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte pyrazolo[1,5-a]-pyridin- og 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo-[1,5-a]-pyridinderivater med den i krav 1 viste almene formel I, hvor R, A og de brudte linjer har de sammesteds 5 angivne betydninger, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Forbindelserne har inhiberende virkning på blodpla-deaggregering og er nyttige til behandling af cerebral og perifer vaskulær insufficiens og ledsagende komplikationer 10 der involverer sådanne tilstande.
For nylig er det blevet alment accepteret at blodplader og/eller produkter af arachidonsyre-metabolisme har en betydningsfuld rolle for ætiologien af thrombotiske sygdomme og arteriosclerose. Derfor er der et betydeligt behov 15 for udvikling af langt mere effektive anti-aggregeringsmid- ler end man hidtil har haft til rådighed. Det.er overraskende at forbindelserne med formel I er effektive sådanne forbindelser.
Fra US patentskrift nr. 4 097 483 kendes der nemlig 20 beslægtede forbindelser med den almene formel x_r 1 2 1
— COR
A—i r1 25 1 hvor R betegner hydrogen, alkyl, alkoxy, alkyltio, dial- 2 kylamino, alkylenimino eller morfolino, R er forskellig fra 1 R og er hydrogen, alkyl, alkoxyalkyl eller dialkylamino og X er hydrogen eller metyl. Forbindelserne oplyses at have koronardilaterende, 3q cerebraldilaterende, hjertestimulerende, hypotensive og glatmuskelrelaxerende virkninger, mens der ikke foreligger noget om at de skulle virke hæmmende på blodpladeag-gregering.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er nyttige som midler til forebyggelse eller behandling af fx cerobro-vaskulær sygdom, thrombose, migræne, lokalanæmisk infarkt, myokardial ischæmi og infarkt, vaskulære komplikationer i form af cancer, eller diabetes og beslægtede tilstande.
DK 154218 B
2
Opfindelsen angår også farmaceutisk acceptable salte af forbindelser med den almene formel I samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelser med formlen I eller farmaceutisk acceptable salte deraf. De farmaceutisk accep-5 table salte er navnlig uorganiske salte såsom hydroklorider, hydrobromider, sulfater og fosfater samt organiske salte såsom fx acetater, maleater, fumarater, glukonater, succina-ter, metansulfonater og p-toluensulfonater.
Forbindelserne ifølge opfindelsen og deres salte kan 10 bruges i human- og veterinærmedicinen som de er eller i form af farmaceutiske præparater der tillige indeholder et inert, fysiologisk acceptabelt bærestof. Til oral og parenteral indgift er egnede former for farmaceutiske præparater fx pressede tabletter, kapsler, saft, injektionspræparater, sup-positorier og pulvere.
Tegningen viser virkningen af forbindelsen ifølge omstående eksempel 2 på den arakidonsyre-inducerede aggregering af blodplader fra kanin efter oral indgift.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles på 20 forskellige måder som følger: a) Pyrazolo[l,5-a]-pyridin- og 4,5,6,7-tetrahydro-[1,5-a]-derivater med den almene formel IV, hvor R har den foran angivne betydning, dvs. en forbindelse med den almene formel I hvor A er en 3-pyridylgruppe, kan vindes ved omsæt-25 ning af en forbindelse med den almene formel II, hvor R har den angivne betydning, med en forbindelse med den almene formel III, hvor X betegner en reaktiv, fraspaltelig gruppe,
/Γ~\ i I r M
30 +X-C0-(^> —1' Si^-COH^ S
II III IV
idet reaktionen finder sted i et passende opløsningsmiddel 55 eller under fravær af opløsningmiddel og ved en temperatur i området fra stuetemperatur til i nærheden af 200°C. I nogle tilfælde foretrækkes det at tilsætte en katalysator som fx aluminiumklorid, svovlsyre eller fosforsyre. Typisk kan for- 3
DK 154218B
bindeisen opnås ved opvarmning af en forbindelse med den almene formel III, hvor X er et kloratom og som kan vindes ved omsætning af den tilsvarende karboxylsyre med'et klore-ringsmiddel såsom tionylklorid, med en forbindelse med den 5 almene formel II i et passende opløsningsmiddel som fx nitrobenzen eller 1,4-dioxan og ved en temperatur i området 100-200°C, fortrinsvis mellem 140 og 160°C.
b) Pyrazolo[1,5-a]-pyridin- og 4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolof1,5-a]-pyridinderivater med den almene formel VI-b, 10 dvs. med den almene formel I, hvor A er en tetrahydro-3-py-ridylgruppe, kan vindes ved hydrogenering af en forbindelse med den almene formel V i et passende opløsningsmiddel såsom en alkohol, ved et hydrogentryk fx i området 10-50 kg/cm og i nærværelse af en passende katalysator såsom palladium på 15 kul. Ved lavere temperaturer (stuetemperatur til ca. 60°C) kan der vindes en forbindelse som vist med den almene formel Vl-a, og ved højere temperatur, over ca. 60°C, kan der vindes en forbindelse som vist med den almene formel VI-b.
20 , CLco Z-"\ 25 i J /r\ Λ-/ 30 v |\C0"O VI'b N -=\ XR 1 formel V, Vl-a og VI-b har R den foran angivne betydning.
c) Pyrazolo[1,5-å]-pyridin- og 4,5,6,7-tetrahydro- ^ [1,5-a]-pyridinderivater med den almene formel VIII, dvs. med den almene formel I, hvor A er en tetrahydro-3-pyridylgruppe som er substitueret på N-atomet med en C.j_3 alkylgruppe
_v DK 154218 B
4 der eventuelt kan være substitueret med en substituent såsom en hydroxygruppe eller C^_3 alkoxygruppe, eller en gruppe R1-NHCO-, kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den i reaktionsskemaet nedenfor viste almene formel VI med 5 en forbindelse med den almene formel VII på i og for sig kendt måde. Typisk opløses forbindelsen VI i et passende opløsningsmiddel såsom dimetylformamid, efterfulgt af tilsætning af na-triumhydrid hvorpå den resulterende anion bringes til at reagere med et alkyleringsmiddel med den almene formel VII til 1n tilvejebringelse af en N-alkyleret forbindelse. Desuden rea-i u gerer en forbindelse med den almene formel VII, hvor X er et isocyanat, let med en forbindelse med den almene formel VI når forbindelserne blandes i metylendiklorid.
15 (f^^l /-NH (Γ^^Ι _ 9
! // \ , yl ώ2 _! ft N(CONH) -IT
, + x - R -* ^''V-co -/ \ n i-==i \R r
20 VI VII VIII
I formlerne VI, VII og VIII er en nukleofil udskiftelig gruppe såsom halogen eller en sulfonsyreester eller en isocyanat-2 gruppe, og R en alkylgruppe som kan være substitueret 25 med en hydroxygruppe eller alkoxygr,uppe, eller en fenylgruppe som eventuelt kan være substitueret med halogen, mens R har den foran angivne betydning og n tallet 0 eller 1, dog ikke 0 såfremt R er fenyl eller halogensubstitueret fenyl.
30 Farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne iføl ge opfindelsen kan vindes ved omsætning af forbindelsen i form af fri base med den ønskede syre i et passende opløsningsmiddel på i og for sig sædvanlig måde.
Opfindelsen angår også et farmaceutisk præparat inde-35 holdende en eller flere forbindelser med formel I eller farmaceutisk acceptable salte deraf, eventuelt sammen med kendte bære- eller hjælpestoffer.
DK 154218 B
5
Nogle eksempler tjener til nærmere belysning af forbindelserne ifølge opfindelsen og deres fremstilling.
Eksempel 1 5 2-Metyl-3-nikotinoylpyrazolo[1,5-a]-pyridin
Til en blanding af 107 g nikotinsyre og 315 ml nitrobenzen sattes der dråbevis under omrøring 107 g tionylklorid hvorpå blandingen opvarmedes i en time til en temperatur på 160-180°C. Reaktionsblandingen fik lov til at køle af hvorpå 10 der i én portion tilsattes 35 g 2-metylpyrazolo[1,5-a]-pyridin og blandingen opvarmedes til 140-160°C i 2 timer og derpå ud-hældtes i 1 liter isvand. Derpå tilsattes der 50 ml koncentreret saltsyre. Denne opløsning ekstraheredes med to gange 500 ml benzen. Efter neutralisation med kaliumkarbonat ekstraheredes 15 det vandige lag med kloroform, ekstrakten tørredes med vandfrit Na2SO^ og efter fjernelse af kloroformen kromatografere-des remanensen over SiC>2 under anvendelse af CI^C^/AcOEt 3:2 som elueringsmiddel. Eluatet inddampedes til tørhed i vakuum og remanensen omkrystalliseredes fra en blanding af ætanol.
20 og hexan. Udbytte 30 g (46%), smp. 89-90°C.
Beregnet for C^^H^N^O: C 70,87 H 4,67 N 17,71
Fundet: C 70,71. H 4,58 N 17,47%.
Eksempel 2 25 2-Mety1-3-(1,4,5,6-tetrahydronikotinoy1)-pyraz olo[1,5-a]- pyridin______ 10 g 2-metyl-3-nikotinoylpyrazolo[1,5-a]-pyridin opløstes i 150 ml absolut ætanol og der sattes 2 g 10%s palladi-3Q um på kul til opløsningen. Blandingen hydrogeneredes i en autoklav ved 13 atm. hydrogentryk ved en temperatur i området 55-58°C i 3 timer. Blandingen filtreredes og filtratet inddampedes under nedsat tryk for at fjerne opløsningsmidlet. Remanensen omkrystalliseredes fra ætylacetat og gav den i over-25 skriften angivne forbindelse i et udbytte på 8,5 g og med smp. 207-208°C.
Beregnet for C^H^^O: C 69,69 H 6,27 N 17,42
Fundet: C 69,78 H 6,27 N 17,31%.
DK 154218 B
Eksempel 3 6 2-Metyl-3-(1,4,5,6-tetrahydronikotinoyl)-4,5,6,7-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]-pyridin_
Man gik frem som beskrevet i eksempel 2, men med den 5 Q
forskel at hydrogeneringen skete ved 15 atm. og 80 C, og produktet omkrystalliseredes fra ætylacetat; der vandtes den i overskriften angivne forbindelse i et udbytte på 30 g (74%) og med smp. 135-136°C.
Beregnet for C^^H^gN^O: C 68,54 H 7,81 N 17,13
Fnnået: C 68,35 H 7,81 N 16,98%.
Eksempel 4 2-Metyl-3-[l-(p-klorfenylkarbamoyl)-1,4,5,6-tetrahydroniko- 15 tinyl]-pyrazolo[1,5-a]-pyridin_ 1 g 2-metyl-3-(l,4,5,6-tetrahydronikotinoyl)-pyrazolo-[1,5-a]-pyridin opløstes i 20 ml metylenklorid og der tilsattes dråbevis 1 g p-klorfenylisocyanat under omrøring til opløsningen. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer 20 0g efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum omkrystalliseredes remanensen fra ætylacetat, hvorved der vandtes den i overskriften angivne forbindelse i et udbytte på 1,2 g (73%) og med smp. 198-200°C.
Beregnet for c21HigN402Cl: C 63,88 H 4,85 N 14,19 25 Fundet: C 63,89 H'4,84 N 14,19%.
Eksempel 5 2-Mety1-3-(1-æty1-1,4,5,6-tetrahydronikotinoyl)-pyraz olo[1,5 — 30 a ]-pyridin __ 1 g 2-metyl-3-(l,4,5,6,-tetrahydronikotinoyl)-pyrazolo-[1,5-a]-pyridin opløstes i 20 ml dimetylformamid og under omrøring- sattes der 0,3 g natriumhydrid (55%) til blandingen. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i en time hvorpå der 35 tilsates 1 g ætylklorid og omrørtes ved 60°C i 2 timer. Efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum kromatograferedes remanensen over Si02 under anvendelse CH2Cl2/ætylacetat/metanol DK 154218b 7 8:1,5:0,5 som elueringsmiddel. Eluatet inddampedes til tørhed i vakuum og remanensen omkrystalliseredes fra en blanding af benzen og hexan til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse i et udbytte på 0,8 g (72%) og med smp. 104-5 105°C.
Beregnet for C16H19N30 C 71,34 H 7,11 N 15,60
Fundet: C 71,05 H 7,09 N 15,42%.
Eksempel 6 10 2-isopropyl-3-'( 1,4,5,6-tetrahydronikotinoyl) -pyrazolo[ 1,5-a]- pyridin_ .
Denne forbindelse fremstilledes på den måde der er beskrevet i eksempel 2, og omkrystallisation fra ætylacetat gav den i overskriften angivne forbindelse i et udbytte på 66%, smp. 186-188°C.
Beregnet for C-^gH-^gN^O· C 71,34 H 7,11 N'15,72
Fundet: C 71,33 H 7,14 N 15,55%.
Eksempel 7 20 ---------- 2-lsopropyl-3-nikotinoyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]- pyridin_·_
Denne forbindelse fremstilledes på den måde der er beskrevet i eksempel 1 og vandtes som et olieagtigt produkt i 25 et udbytte på 41%; masse m/e 269 (M+).
Eksempel 8 2-Isopropyl-3-(1,4,5,6-tetrahydronikotinoyl)-4,5,6,7-tetrahy- 30 dropyrazolo[ 1,5-a] -pyridin____
Denne forbindelse fremstilledes på den måde der er beskrevet i eksempel 1 og omkrystalliseredes fra en blanding af benzen og hexan, hvorved den vandtes i et udbytte på 11% og med smp. 123-125°C.
35 Beregnet for C16H23N30: C 70,29 H 8,48 N 15,37
Fundet: C 70,03 H 8,44 N 15,21%
Eksempel 9
DK 154218B
8 2-Metyl-3-nikotinoylpyrazolo[1,5-a]-pyridin
Til en opløsning af 110 g 2-metylpyrazolo[1,5-a]-pyridin i 600 ml 1,4-dioxan sattes der 150 g nikotinoylklorid-hydroklorid under omrøring. Den resulterende opløsning opvarmedes til tilbagesvaling i 2 timer og efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum opløstes remanensen i 500 ml vand og neutraliseredes med kaliumkarbonat. Det vandige lag ekstrahe-redes med 500 ml benzen, ekstrakten tørredes over vandfrit 1 0
Na2S04 og efter fjernelse af opløsningsmidlet omkrystalli-seredes remanensen fra ætylacetat/hexan til frembringelse af 110 g af den i overskriften angivne forbindelse. Koncentrering af moderluden gav et yderligere udbytte af krystaller med en vægt på 10 g; det samlede udbytte var således 120 g 15 (61%) og smp. 89-90°C.
Beregnet for C-^H^qN^O: C 70,87 H 4,67 N 17,71
Fundet: C 70,91 H 4,67 N 17,68%.
20 Forsøg 1
Undersøgelse in vitro over blodpladeaggregering
Den anti-aggregerende aktivitet in vitro af de omhandlede forbindelser undersøgtes på blodpladerigt plasma fra kaniner og mennesker.
25 (A) Virkninger på aggregering af kanin-blodplader
Der blev taget blod fra lårarterien hos en kanin med en sprøjte indeholdende natriumcitrat (3,8%, 1 rumfang i 9 30 rumfang blod). Det citratholdige blod centrifugeredes ved 800 opm. Den ovenstående væske opbevaredes ved 10°C indtil anvendelse deraf som blodpladerigt plasma (PRP) i det påfølgende forsøg. Blodpladeaggregering bestemtes med et aggre- gometer (D-P 247 E, Sienco Ltd.). Der fremstilledes en stam-35 opløsning af testforbindelserne ved suspendering deraf i en koncentration på 10 mg/ml i en l%s opløsning af gummi arabi-kum. Desuden blev der foretaget fortynding med 0,9%s saltvand.
DK 154218 B
9 PRP for-inkuberedes i 3 minutter med testforbindelserne og derefter tilsattes der arachidonsyre som aggregeringsmiddel -4 til en slutkoncentration på 10 M.
Den anti-aggregerende virkning af forbindelserne er vist i tabel 1. IC.„„-værdierne er de koncentrationer der gav 5 100 maksimal (100%) inhibering af blodpladeaggregering fremkaldt af arachidonsyre.
(B) Virkning på aggregering af blodplader fra mennesker 10 Der blev taget blodprøver fra den mediane cubitale vene hos 5 sunde forsøgspersoner (mænd med en alder på 30-42 år) ved hjælp af en plastsprøjte. De-t citratholdige blod (1 rumfang natriumcitrat i 9 rumfang blod) centrifugeredes ved 1000 opm. Den ovenstående væske (PRP) opbevaredes ved 10°C 1 s og brugtes inden for 5 timer. Som aggregeringsmidler brugtes -4 der arachidonsyre (4-8 x 10 M) og kollagen (6-8 μg/ml, Sigma, Type III). Fremgangsmåderne var iøvrigt som beskrevet ovenfor.
Resultaterne af dette forsøg viser at forbindelsen i-følge eksempel 2 har kraftig og næsten samme inhiberende virk-2® ning mod både arachidonsyre-induceret og kollagen-induceret blodpladeaggregering. IC.nn-værdier for denne forbindelse o “10 Ί-tJU _g er i området 10 til 3 x 10 g/ml. Ca. 300 ganges forskel i IC^QQ-værdierne anses at bero på individuelle forskelle.
På den anden side inhiberede en referenceforbindelse, 25 acetylsalicylsyre, kun fuldstændigt både arachidonsyre-induceret og kollagen-induceret blodpladeaggrering i en så -6 _4 hø] koncentration som henholdsvis 6-8 x 10 g/ml og 10 g/ml.
30 Forsøg 2
Undersøgelser in vivo over aggrering af b'lodplader
For at kende absorberbarheden og styrken af forbindelserne ifølge opfindelsen blev der foretaget yderligere et 35 forsøg med blodplade-aggregering under anvendelse af PRP fra kaniner som oralt havde modtaget de pågældende lægemidler.
10
DK 154218 B
Kaninerne fik oralt indgivet forbindelsen ifølge foranstående eksempel 2 eller acetylsalicylsyre. En time efter at lægemidlet var blevet indgivet blev der taget blod fra lårarterien. Fremgangsmåderne til tilberedning af PRP 5 og bestemmelse af blodplade-aggregeringen var som beskrevet forsøg nr. 1. De resultater der fremgår af tegningen hvor n er antallet af forsøgsdyr, viser at forbindelsen ifølge eksempel 2 har kraftig inhiberende virkning, en virkning der er flere gange så høj som virkningen af acetylsalicylsyre 10 på arachidonsyre-induceret aggregering af blodplader.
Grunden til at der med 5 mg/kg af testforbindelsen på tegningen er vist at føre til kraftigere inhibering end 10 mg/kg og 20 mg/kg er at man i de to sidstnævnte tilfælde ikke gennemførte forsøget til lavere koncentration af ara- -3 15 chidonsyre end 10 M.
Forsøg 3 20 Virkning på blodets viskositet I dette forsøg brugtes der hanrotter af stammen Wistar med en vægt på 300-380 g. Rotterne fik to gange om dagen oralt indgivet 10 mg/kg af forbindelsen ifølge eksempel 2, idet indgiften fandt sted i 2 dage. En time efter sidste behand-25 ling blev rotterne anæsteserede med pentobarbital i en mængde på 35 mg/kg intraperitonealt, hvorpå der blev udtaget blod fra vena cava caudalis. Der tilsattes EDTA til en slut-koncentration på 2 mM.
Viskositeten dels af helt blod og dels af plasma mål-30 tes med et roterende viskometer ("Contraves" LS-30, med en forskydningshastighed på 0-128,5 sek. ^ og ved 37°C), og hæmatokrit blev bestemt ved mikrohæmatokrit-centrifugering (13000 g i 5 min.).
35
DK 154218 B
11
Som det fremstår af omstående tabel 2 blev viskositeten af helblod ved en forskydningshastighed på 0,1285, 0,514, 6,425, 25,7 og 128,5 sek. ^ nedsat med henholdsvis 50,1, 36,1, 23,5, 19,2 og 12,0%, men der kunne ikke iagttages nogen virk-5 ninger på plasmaets viskositet og hæmatokrit.
Forsøg 4
Gastro-intestinale læsioner hos rotter I dette forsøg brugtes der hanrotter af stammen Wistar 10 o ' og med en vægt på 250-300 g. Mavesårsdannelse under mætheds-betingelser undersøgtes på følgende måde: rotter som ikke havde fastet forud for forsøget fik oralt indgivet testforbindelser. Dyrene fik fri adgang til føde og vand i 24 timer efter indgiften af lægemidlet og før de blev aflivet ved blod-15 udtømning. Maven og tarmen blev udtaget og undersøgt for læsioner.
Ved den anden undersøgelse havde rotterne været berøvet føde og vand i 24 timer før lægemidlet blev indgivet. Dyrene fik oralt indgivet forbindelsen ifølge eksempel 2 og acetyl- 20 salicylsyre, og derpå havde de fri adgang til vand men ikke til føde. 24 Timer senere blev dyrene dræbt ved blodudtømning. Maven og tarmen fjernedes og iagttoges omhyggeligt til konstatering af om der var læsioner til stede eller ej.
Som det fremgår af omstående tabel er den ulcerogene 25 aktivitet af den afprøvede forbindelse mellem 1/4 og 1/10 af acetylsalicylsyres.
Forsøg 5 30 Akut toxicitet, LD^q
Den akutte toxicitet af forbindelsen ifølge eksempel 2 hos rotter af stammen Wistar og mus af stammen ICR fremgår af omstående tabel 4.
35
Tabel 1
DK 154218B
12
Virkning af forbindelserne på blodplade-aggregering hos kaniner, induceret af arachidonsyre 5 __
Eks nr. IC100' 1 6 x 10~6 2 3 x 10"5 3 2 x 10"7 10 -6 4 1 x 10
_ C
Acetylsali- 4 x 10 cylsyre 15
Tabel 2
Virkning af forbindelsen ifølge eksempel 2 på blodviskositet og hæmatokrit hos rotter
Medium Eks. 2 20______
Forskydningshastighed, sek ^ Viskositet af helblod, mPS__
0,1285 49,7 + 6,47 24,8 + 2,71X
0,514 26,9 + 2,08 17,2 + 1,31X
25 6,425 9,55 + 0,56 7,31 + 0,36X
25,7 6,41 + 0,25 5,18 + 0,12X
128,5 4,18 + 0,09 3,68 + 0,08X
Plasmaviskositet, mPS
3Q 1,15 + 0,01 1,14 + 0,01 Hæmatokrit, % 46,1 + 1,15 46,0 + 0,71 : Signifikant forskel fra medium, p < 0,05 (Wilcoxon's rank sum test)
X
DK 154218 B
13
Tabel 3
Ulcerogen aktivitet af forbindelsen ifølge eksempel 2 og acetylsalicylsyre
Eksempel 2 Acetylsalicylsyre Mætte > 1000 230
Fastende 300 < UD50<500 25 < UD5Q < 50
Enheder for UD^q-værdier: mg/kg, peroralt.
10 UD50 bryder den dosis som bevirker ulcerationer hos 50% af dyrene.
Tabel 4 15 Akut toxicitet af forbindelsen ifølge eksempel 2
Indgift Mus Rotter 2Q Oral, mg/kg > 1000 > 1000
Intravenøs, mgAg 125 < LD5Q < 150 > 100 25 30 35

Claims (2)

1. Pyrazolopyridinderivater, kendetegnet ved at de har den almene formel 5 0y co-a 1 R 10 hvor R betegner en alkylgruppe og A enten en 3-pyridyl- gruppe eller en tetrahydro-3-pyridylgruppe som eventuelt er substitueret på N-atomet med (a) en usubstitueret eller 15 med en hydroxygruppe eller C, alkoxygruppe substitueret 1 j 1 1 alkylgruppe, eller (b) en gruppe R -NHCO-, hvor R er hydrogen, en c-|_3 alkylgruppe eller en eventuelt med halogen substitueret fenylgruppe, og de brudte linier hver betegner enten en yderligere binding eller 2 hydrogenatomer, 20 eller udgøres af farmaceutisk acceptable salte deraf.
2. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved at det indeholder mindst én forbindelse med den i krav 1 viste almene formel I, hvor R, A og de brudte linier har de sammesteds angivne betydninger, eller et farmaceutisk 25 acceptabelt salt deraf, om ønsket sammen med kendte bære-og hjælpestoffer. 30 35
DK165184A 1983-03-26 1984-03-23 Pyrazolopyridinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende en eller flere af disse forbindelser DK154218C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5105383 1983-03-26
JP58051053A JPS59204191A (ja) 1983-03-26 1983-03-26 ピラゾロピリジン誘導体、その製法及びそれを含有する治療剤

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK165184D0 DK165184D0 (da) 1984-03-23
DK165184A DK165184A (da) 1984-09-27
DK154218B true DK154218B (da) 1988-10-24
DK154218C DK154218C (da) 1989-03-13

Family

ID=12876060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK165184A DK154218C (da) 1983-03-26 1984-03-23 Pyrazolopyridinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende en eller flere af disse forbindelser

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4559402A (da)
EP (1) EP0121197B1 (da)
JP (1) JPS59204191A (da)
KR (1) KR900001548B1 (da)
CA (1) CA1246575A (da)
DE (1) DE3461377D1 (da)
DK (1) DK154218C (da)
ES (1) ES8602785A1 (da)
HU (1) HU189844B (da)
NO (1) NO162964C (da)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2177601A (en) * 1985-07-11 1987-01-28 Shell Int Research Use of pyridine and pyridazine derivatives as fungacides
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
US5179103A (en) * 1987-06-15 1993-01-12 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
FR2687675B1 (fr) * 1992-01-31 1997-04-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives bicycliques de la pyridine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4097483A (en) * 1974-11-01 1978-06-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolo 1,5-a!pyridines
JPS5154583A (en) * 1974-11-01 1976-05-13 Kyorin Seiyaku Kk Shinkipirazoro * 1 55a * pirijinjudotaino seizoho

Also Published As

Publication number Publication date
KR900001548B1 (ko) 1990-03-12
DE3461377D1 (en) 1987-01-08
NO162964C (no) 1990-03-14
DK154218C (da) 1989-03-13
ES530989A0 (es) 1985-12-01
KR840008154A (ko) 1984-12-13
HU189844B (en) 1986-08-28
DK165184D0 (da) 1984-03-23
HUT34026A (en) 1985-01-28
JPS59204191A (ja) 1984-11-19
ES8602785A1 (es) 1985-12-01
US4559402A (en) 1985-12-17
NO162964B (no) 1989-12-04
NO841109L (no) 1984-09-27
CA1246575A (en) 1988-12-13
JPH0420916B2 (da) 1992-04-07
DK165184A (da) 1984-09-27
EP0121197A1 (en) 1984-10-10
EP0121197B1 (en) 1986-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100353014B1 (ko) 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
DK152209B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oe(acyltio)- eller (merkapto)-1-oxoalkylaa-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboxylsyrer eller natrium- eller dicyklohexylaminsalte deraf
DK164868B (da) Imidazooe4,5-baaquinolin-2-on-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US4786645A (en) 1H, 3H-pyrrolo (1,2-C) thiazole derivatives and pharmaceutical compositions
TW201412737A (zh) 吡唑並［３，４－ｃ］吡啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
US4636563A (en) Antipsychotic γ-carbolines
WO2017147047A1 (en) Fxr modulators and methods of their use
Lal et al. Trequinsin, a potent new antihypertensive vasodilator in the series of 2-(arylimino)-3-alkyl-9, 10-dimethoxy-3, 4, 6, 7-tetrahydro-2H-pyrimido [6, 1-a] isoquinolin-4-ones
AU655634B2 (en) New active compounds
CS262692B2 (en) Process for preparing new derivatives of 1h,3h-pyrrolo-/1,2-c/thiazole
EP0198456A2 (en) 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
CA2115737A1 (en) Condensed 5-membered heterocyclic compounds, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
DK150157B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af furo-, thieno- eller pyrrolo (2,3-d)azepiner eller fysiologisk acceptable salte deraf med syrer eller baser
CZ39594A3 (en) Derivative of isatinoxime, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised
EP0222474B1 (en) Gamma-carbolines
CS207619B2 (en) Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on
EP0121197B1 (en) Pyrazolopyridine derivatives, therapeutic compositions comprising same, and process thereof
CZ317290A3 (en) Process for preparing novel thienopyran derivatives
JPH066586B2 (ja) 置換スピロピリジン誘導体、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらの化合物および組成物の製造方法
DK153485B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridopyrimidinderivater
AU651171B2 (en) Oxazinobenzazole compounds
FI102276B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-N,N-dialkyylisulfa moyyli-1H-6,7,8,9-tetrahydro£g|indoli-2,3-dioni-3-oksiimien valmistami seksi
JPS59141580A (ja) インド−ル誘導体
JPH06247942A (ja) ピペラジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed
PUP Patent expired