DK154292B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af aroylpyrrolylcarboxylsyreforbindelser - Google Patents

Description

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, aroylpyrrolylcarboxylsyreforbindelser med formlen

di) hvori R er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller benzyl.

Ar betegner en aromatisk gruppe valgt blandt phenylgruppen, phenyl-gruppen substitueret med en, to eller tre substituenter valgt blandt alkylgrupper med 1-6 carbonatomer, alkoxygrupper med 1-6 carbonatomer og halogen, naphthylgruppen, naphthylgruppen substitueret med en, to eller tre substituenter defineret som ovenfor anført, eller en héterocyklisk-aromatisk gruppe valgt blandt thienyl, furyl og pyrrolyl, betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller den monovalente kation af en uorganisk el-

ler organisk fysiologisk acceptabel base, og gruppen COOR findes i pyrrolkernens 2- eller 3-stilling og gruppen i dens 4- eller 5-stilling.

Farmakologisk undersøgelse af forbindelserne med formlen II har vist, at de har en urikosurisk virkning og som følge heraf kan anvendes til behandling af patologisk hyperurikacidæmi, såsom i tilfælde af gigt, eller til undgåelse af en forøgelse af blodurinsyreindholdet i forbindelse med Indtagelsen af visse medikamenter.

Denne urikosuriske virkning er blevet godtgjort hos rotter. Den viser sig ved 50 mg/kg af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, og i tilfælde af visse af disse viser virkningen sig ved 5 mg/kg, som er mere end 20 gange lavere end LD,_0-værdien. Det benyttede forsøg er beskrevet i "J.Med.Pharm.Chem.5, 1975 (1962)".

AD^q-værdien, som angiver den mængde af forbindelsen, ved hvilken der registreres en aktiv virkning på 50% af dyrene, er anført for et repræsentativt udvalg af syrerne med formlen II i forbindelse med de efterfølgende fremstillingseksempler.

Dette forsøg indebærer ikke indgivelse af. en dosis af urinsyre, hvilket er umuligt til gnavere, men en undersøgelse af hastigheden af fjernelsen i rotters blod af en kendt forbindelse, phenolrødt, efter dets. administration til dyrene ad intravenøs vej.· Man ved, at efter at rotterne er blevet indgivet forbindelser, der er kendte som urikosuriske forbindelser, såsom 2-ethyl-3-benzofuranyl-4-hydroxy-3,5-dijodphenylketon, 4-dipropylsulfamoylbenzoesyre eller 1,2-diphenyl- (2-phenylsulfinyl)-4-ethylpyrazolidin-3,5-dion, og dette sker forud for administrationen af phenolrødt, er hastigheden af fjernelsen af dette farvestof formindsket.

Ved disse forsøg har forbindelserne med formlen II virkninger, som kan sidestilles med virkningerne af de tidligere omtalte forbindelser, men under anvendelse af doser, der er indtil 20 gange mindre.

Forbindelserne med formlen II kan administreres til mennesker ad oral eller parenteral vej, især i form af piller, tabletter, drageer eller injicerbare suspensioner eller opløsninger.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med formlen

(I) hvori R^ og Ar har de ovenfor anførte betydninger, med et halogenderivat med formlen RX, hvor R har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen, i nærværelse af et middel til binding af syren HX, hvorpå man om ønsket hydrolyserer den opnåede ester eller frigør syren fra dens salt eller omdanner syren til et salt med en fysiologisk acceptabel base.

Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved acylering af en pyrrolcarboxylsyre eller af en C^_^-alkylester deraf med et reaktivt derivat, især et chlorid eller et anhydrid af en syre med formlen ArCOOH, hvori Ar har samme betydning som ovenfor anført, i nærværelse af en Lewis-syre. Nærmere betegnet kan man omsætte syrechloridet med formlen ArCOCl med en C^_^-alkylester af pyrrolcarboxylsyren under de sædvanlige betingelser ved en Friede! og Crafts-reaktion, hvilken omsætning om ønsket efter- følges af hydrolyse af den opnåede ester med en base samt frigørelse af syren fra saltet deraf.

Ved Friedel og Crafts-reaktionen opnår man generelt blandinger af de to stillingsisomerer svarende til acylering af pyrrolkernen i stillingen 4 eller 5, hvilke blandingers sammensætning afhænger af reaktionsbetingelserne og de tilstedeværende reagenser. Disse isomerer separeres ved hjælp af elueringskromatografi på en søjleadsorbent eller ved hjælp af rekrystallisation.

Forbindelserne med formlen I anvendes som nævnt til syntese af forbindelser med formlen II

hvori R er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en benzylgruppe, og R^ og Ar har samme betydning som i formlen I. Disse forbindelser har som nævnt en interessant urikosurisk virkning.

De efterfølgende eksempler 1-2 og 5-8 illustrerer fremstillingen af forbindelserne med formlen I, medens eksemplerne 3-4 .og eksemplerne 9—10 illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1 5-(1-naphtoyl)-pyrrol-2-carboxylsyre.

a) Man opløser 10 g pyrrol-2-methylcarboxylat og 15,2 g naphthalen-1-carboxylsyrechlorid i 700 ml 1,2-dichlorethan, og til reaktionsme= diet, som holdes ved ca. 0°C, sættes 12 g aluminiumchlorid. Efter nogle timer ved omgivelsernes temperatur udhældes blandingen på knust is, og den organiske fase dekanteres fra. Efter vaskning med en vandig opløsning af natriumhydroxid afdampes opløsningsmidlet. Den tilbageværende olie er en blanding af 4- (1-naphtoyl )-pyrrol-2-methyl= carboxylat og 5-(l-napthoyl)-pyrrol-2-methylcarboxylat.

Disse to estere separeres ved hjælp af elueringskromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af 1,2-dichlorethan som elueringsmid= del.

Man opnår således 3,3 g 5-(l-naphthoyl)-pyrrol-2-methylcarboxylat med smeltepunkt 140°C samt 9 g af den stillingsisomerj der ikke kry= stalliserer.

b) En opløsning af 4,3 g 5-(1-naphtoyl)-pyrrol-2-methylcarboxylat og 1,5 g kaliumhydroxid i 60 ml vandig ethanol (50%) holdes i 5 timer ved tilbagesvalingstemperaturen, hvorefter opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Man tilsætter 100 ml vand og syrner opløsnih= gen ved tilsætning af en vandig, koncentreret hydrogenchloridopløs= ning. Den opnåede syre ekstraheres med ethylether.

Efter rekrystallisation fra acetone isolerer man 2,8 g 5-(l-naphto= yl)-pyrrol-2-carboxylsyre, der smelter ved 188°C.

Eksempel 2 4-(1-naphtoyl)-pyrrol-2-carboxylsyre.

En opløsning af 9 g 4- (l-n^phtoyl )-pyrrol-2-methylcarboxylat opnået som anført i eksempel la samt 4 g kaliumhydroxid i 200 ml vandig ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 6 timer.

Opløsningsmidlet fjernes, og man sætter 200 ml vand til reaktions= blandingen, hvorefter opløsningen syrnes ved tilsætning af en 10% vandig hydrogenchloridopløsning, hvorefter syren udfældes. Efter re= krystallisation fra acetone opnår man 5 g af den rene syre med smel= tepunkt 180°C.

Eksempel 3 5-(1-naphtoyl)-N-methyl-pyrrol-2-carboxylsyre.

Til en opløsning af 2,5 g 5-(1-naphtoyl)-pyrrol-2-carboxylsyre og 4 g kaliumhydroxid i 25 ml dimethylsulfoxid sættes 5 g methyljodid. Efter en times omrøring ved omgivelsernes temperatur udhældes opløsningen i 500 ml vand, som efter syrning (10% HC1) lades henstå til bundfældning af et præcipitat, der efter filtrering og tørring resulterer i 1,7 g 5-(1-naphtoyl)-N-methyl-pyrrol-2-carboxylsyre, der smelter ved 174°C.

Eksempel 4 4-(1-naphtoyl)-N-methyl-pyrrol-2-carboxylsyre.

En blanding af 4 g 4-(1-naphtoyl)-pyrrol-2-carboxylsyre, 7 g kaliumhydroxid og 10 g methyljodid holdes under omrøring i 2 timer. Efter behandling som nævnt i eksempel 3 opnår man 2,3 g 4-(1-naphtoyl)-N-methyl-pyrrol-2-carboxylsyre, der smelter ved 216°C.

Eksempel 5 4-(3-chlor-benzoyl)-pyrrol-2-carboxylsyre.

a) Ved ca. 5°C sætter man forsigtigt 10 g pyrrol-2-methylcarboxylat til en blanding af 14 g 3-chlor-benzoesyresyrechlorid og 23,4 g alu= miniumchlorid i 300 ml 1,2-dichlorethan. Efter en times omrøring ved omgivelsernes temperatur udhælder man reaktionsblandingen på is og fradekanterer den organiske fase. Opløsningen i dichlorethan vaskes med en vandig, basisk opløsning, tørres, og opløsningsmidlet afdam= pes. Det tilbageværende faste stof rekrystalliseres fra benzen, hvor ved der opnås 14,5 g 4-(3-chlor-benzoyl)-pyrrol-2-methylcarboxylat med smeltepunkt 130°C.

b) Hydrolyse af 4,5 g af den som anført under (a) opnåede ester fore tages i 100 ml vandig ethanol ved hjælp af 1 g kaliumhydroxid.

Efter rekrystallisation fra en blanding af acetone og vand (1/1) opnår man 3 g af syren med smeltepunkt 219°C,

Eksempel· 6 4-(4-chlor-benzoyl)-pyrrol-2-carboxylsyre.

Til en blanding af 7,8 g 4-chlor-benzoylchlorid og 12 g aluminium= chlorid i 100 ml 1,2-dichlorethan sætter man 5 g pyrrol-2-carboxyl= syre suspenderet i 100 ml 1,2-dichlorethan. Efter 3 timer ved omgi= velsernes temperatur udhælder man blandingen på en blanding af is og saltsyre. Man isolerer det udfældede produkt.

Ved hjælp af rekrystallisation fra acetone opnår man 5 g af syren méd smeltepunkt 260°C.

Eksempel 7 a) 4-(2,3-dimethyl-benzoyl)-pyrrol-2-methylcarboxylat.

Denne forbindelse opnås som anført i eksempel la.

Efter krystallisation fra methylalkohol fås smeltepunktet 158°C.

b) 4-(2,3-dimethyl-benzoyl)-pyrrol-2-carboxylsyre.

Man opnår denne forbindelse ved hjælp af hydrolyse som beskrevet i eksempel lb af den opnåede methylester. Smeltepunktet for syren er 210°C.

EksempsT 8 4-(2-thenoyl)-pyrrol-2-carboxylsyre. Man opnår denne forbindelse ved at gå frem som beskrevet i eksempel 1. Efter rekrystallisation fra 2-butanon er smeltepunktet 234°C.

Eksempel 9

Fremgangsmåde til fremstilling af l-methyl-4-(3-chlor-benzoyl)-pyrrol-2-carboxylsyre.

a) Til en opløsning af 13 g 4-(3-chlor-benzoyl)-pyrrol-2-methylcarb= oxylat og 11,2 g kaliumhydroxid i 100 ml dimethylsulfoxid sætter man 15 g methyljodid. Efter en times omrøring udhældes opløsningen i det tredobbelte volumen vand. Slutproduktet ekstraheres med chloroform.

Efter rekrystallisation fra methanol isolerer man 11 g l-methyl-4-(3-chlor-benzoyl)-pyrrol-2-methylcarboxylat.

b) 5 g af denne ester hydrolyseres ved hjælp af indvirkning med 2 g kaliumhydroxid i 60 ml 50% vandig ethanol under tilbagesvaling. Efter fjernelse af opløsningsmidlet og syrning i vandigt medium opnår man 4,7 g af syren med smeltepunkt 2l6°C.

Eksempel 10

Fremgangsmåde til fremstilling af l-benzyl-4-(3-chlor-benzoyl)-pyr= rol-2-carboxylsyre.

I en opløsning af 3 g 4-(3-chlor-benzoyl)-pyrrol-2-methylcarboxylat og 2,4 g kaliumhydroxid i 25 ml dimethylsulfoxid indfører man 2,8 g benzylchlorid. Efter en time ved omgivelsernes temperatur udhældes opløsningen i 500 ml isvand. Man syrner ved tilsætning af saltsyre, hvorefter den til slut opnåede syre ekstraheres med chloroform.

Efter rekrystallisation fra benzen opnår man 2,5 g af den rene syre med smeltepunkt 140°C.

Den gunstige virkning af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen II fremgår af følgende resultater, der er opnået ved phenolrødtforsøget med rotter.

Forbindelse AD50 (mg/kg)

Forbindelse ^50

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af aroylpyrrolylcarboxyl-syreforbindelser med formlen

(II) hvori R er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller benzyl, Ar betegner en aromatisk gruppe valgt blandt phenylgruppen, phenyl-gruppen substitueret med en, to eller tre substituenter valgt blandt alkylgrupper med 1 - 6 carbonatomer, alkoxygrupper med 1-6 carbonatomer og halogen, naphthylgruppen, naphthylgruppen substitueret med en, to eller tre substituenter defineret som ovenfor anført, eller en heterocyklisk-aromatisk gruppe valgt blandt thienyl, furyl og pyrrolyl, betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller den monovalente kation af en uorganisk eller organisk fysiologisk acceptabel base, og gruppen COOR^ findes i pyrrolkernens 2- eller 3-stilling og gruppen Ar-C i dens 4- eller I* o 5-stilling, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen

ep hvori R^ og Ar har de ovenfor anførte betydninger, med et. halogenderivat med formlen RX, hvor R har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen, i nærværelse af et middel til binding af syren HX, hvorpå man om ønsket hydrolyserer den opnåede ester eller frigør syren fra dens salt eller omdanner syren til et salt med en fysiologisk acceptabel base.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet véd, at man foretager omsætningen i et aprot polært opløsningsmiddel i nærværelse af et alkalihydroxid.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kende tegn‘et ved, at forbindelsen med formlen I er blevet fremstillet ved acylering af én forbindelse med formlen

hvori R^ har den i krav 1 anførte betydning, med et reaktivt derivat af en syre med formlen ArCOOH, hvori Ar har den i krav 1 anførte betydning, i nærværelse af en Lewis-syre.