DK154765B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinoner eller physiologisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinoner eller physiologisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK154765B
DK154765B DK342382A DK342382A DK154765B DK 154765 B DK154765 B DK 154765B DK 342382 A DK342382 A DK 342382A DK 342382 A DK342382 A DK 342382A DK 154765 B DK154765 B DK 154765B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
carbon atoms
formula
hydrogen
group
theory
Prior art date
Application number
DK342382A
Other languages
English (en)
Other versions
DK342382A (da
DK154765C (da
Inventor
Rudi Beyerle
Heinz Bender
Ursula Schindler
Rolf-Eberhard Nitz
Piero Antonio Martorana
Original Assignee
Cassella Farbwerke Mainkur Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Farbwerke Mainkur Ag filed Critical Cassella Farbwerke Mainkur Ag
Publication of DK342382A publication Critical patent/DK342382A/da
Publication of DK154765B publication Critical patent/DK154765B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK154765C publication Critical patent/DK154765C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

i
DK 154765 B
O
Den foreliggende opfindelse angår en analogi-- fremgangsmåde t'il fremstilling af hidtil ukendte pipe-razinoner med den almene formel (I) V\ Λ i o n~ hvori 10 R1 er phenyl, som eventuelt er mono-, di- eller tri- substitueret med alkoxy med 1-4 carbonatomer, fluor, alkoxy-alkyl med ialt 2-6 carbonatomer eller dialkylaminoalkoxy med ialt 4-8 carbonatomer, eller R"*" er 2-thienyl, 2-furyl, 3-pyridyl eller en gruppe med formlen (II) 15 „5 τΎχ6 (ii) V'Sj-'Si6 λ* 20 hvori 4 R er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, phenalkyl med 1-2 alkylcarbonatomer, som eventuelt er mono- eller disubstitueret med chlor, 5 R er hydrogen eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, 25 R^ er hydrogen eller phenyl, 2 R er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, som eventuelt er monosubstitueret med alkoxycarbonyl med ialt 2-5 carbonatomer eller amidocarbonyl, idet aminogruppen i amidocarbonylgruppen kan være mono- eller disubsti- 30 tueret med methyl eller ethyl eller være led i en piperidin-, piperazin- eller morpholinring, eller 2 R er phenalkyl med 1-3 alkylcarbonatomer, som eventuelt i phen-ylkernen'er mono- eller disubstitueret med chlor eller mono-, di- eller trisubstitueret med alkoxy med 1-2 carbonatomer ee ellery hvis alkylkæden har 3 carbonatomer, med hydroxy 2 i 2-stilling, eller R er alkanoyl med 1-4 carbonatomer,
O
2
DK 154765 B
2 som eventuelt er monosubstitueret med chlor, eller R er nicotinoyl, benzoyl, som eventuelt er mono-, dieller trisubstitueret med alkoxy med 1-2 carbonatomer eller mono- eller disubstitueret med nitro eller amino/ 5 eller R er amidosulfonyl, idet aminogruppen i arnido-sulfonylgruppen kan være mono- eller disubstitueret 2 med alkylgrupper med ialt 1-4 carbonatomer, eller R er en gruppe med formlen (III) 10 -C-CH--R7 (III) II ^ o hvori 7 R er -NH2, piperidin-l-yl, piperazin-l-yl, 4-alkyl-piperazin-l-yl med 1-4 alkylcarbonatomer· eller 15 -O , eller R^ er en gruppe med formlen (IV) -C-NH-R8 (IV)
II
o 20 hvori 8 R er hydrogen eller phenyl, som eventuelt er mono- 2 substitueret med chlor, eller R er en gruppe med formlen (V) -ch2-ch2-or9 (V) 25 · hvori 9 R er hydrogen, phenoxyacetyl eller en gruppe med formlen (vi; -C-CII»-0 " 2 Yh]-ci <vi> 30 ^5*/ R^ er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxycarbonyl- methyl med ialt 3-6 carbonatomer, amidocarbonylmethyl, hvis aminogruppe eventuelt er mono- eller disubstitueret 3 35 med alkylgrupper med ialt 3-5 carbonatomer, eller R er en gruppe med formlen (VII)
3 DK 154765 B
O
i-1 10 Π /—vJ* -ch2-co-nn-^J (VII) 5 hvori R·*"^ er hydrogen eller alkaxy med 1-2 carbonatomer, eller physiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Som substituenter på en for R·*" stående phenyl-' gruppe kommer udover fluor, alkoxygrupper med 1-4 carbon- 10 atomer eller alkoxyalkyl med ialt 2-6 carbonatomer især dialkylaminoalkoxy med ialt 4-6 carbonatomer i betragtning.
En for R^ stående phenylgruppe kan indeholde indtil 3 substituenter. Ved enkeltsubstituering på phenyl-15 gruppen kan substituenten være i o-, m- eller p-stilling til piperazinonringen. Ved dobbeltsubstituering på phenyl-ringen foretrækkes kombinationerne 2,4-, 3,4-, 2,5-og 3,5-. Ved tripelsubstituering er de foretrukne substitutionssteder 2,4/6- og 3,4,5-, Hensigtsmæssigt indeholder en 20 for R stående phenylgruppe maksimalt én mere voluminøs substituent, såsom f.eks. en dialkylaminoalkoxygruppe.
Derimod kan indtil 3 af de mindre substituenter fluor eller især methoxy være bundet til phenylgruppen.
4
En for R stående phenylgruppe kan være substi-25 tueret med chlor, der enten står i o-, m- eller p-eller i 2,3-, 2,5-, 3,4-eller 3,5-stilling.
Eksempler på substiuenter, der kan stå for r\ er phenyl, o-, m-, p-methoxyphenyl, o-, m-, p-ethoxyphenyl, 2.4- , 3,4- eller 3,5-dimethoxyphenyl, 2,4,5-, 2,4,6- eller 30 3,4,5-trimethoxyphenyl, o-, m-, p-fluorphenyl, 2,4-, 2,5- 3.4- eller 3,5-difluorphenyl, o-, m-, p-methoxymethylphenyl, o-, m-, p-ethoxymethylphenyl, o-, m-, p-propoxymethylphenyl, o-, m-, p-butoxymethylphenyl, o-, m-, p-methoxyethylphenyl, o-, m-, p-ethoxyethylphenyl, o-, m-, p-propoxyethylphenyl, 35 o-, m-, p-butoxyethylphenyl, o-, m-, p-methoxypropylphenyl,
DK 154765B
O
4 o-, m-, p-ethoxypropylphenyl, o-, m-, p-propoxypropyl-phenyl, o-, m-, p- butoxypropylphenyl, o-, m-, p-butoxy-butylphenyl, 2,4-, 3,4-,-2,5- eller 3,5-bis-methoxymethyl-phenyl, 2,4-, 3,4-, 2,5- eller 3,5-bis-methoxyethylphenyl, 5 2,4-, 3,4-, 2,5- eller 3,5-bis-ethoxymethylphenyl, o-, m-, p-dimethylaminoethoxyphenyl, o-, m-, p-diethylaminoethoxy-phenyl, o-, m-, p-dipropylaminoethoxyphenyl, o-, m-, p--dimethylaminopropoxyphenyl, o-, m-, p-diethylaminopropoxy-phenyl, o-, m-, p-diethylaminobutoxyphenyl, o-, m-,p-di-10 methylaminobutoxyphenyl, 2-thienyl, 3-pyridyl, en 1-indol- 4 -3-yl-gruppe med formlen (II), hvori R betyder hydrogen, methyl, ethyl, benzyl, o-, m-, p-chlorbenzyl, phenethyl, 5 o-, m-, p-chlorphenethyl, hvori R betyder hydrogen, methoxy 6 eller ethoxy,og hvori R betyder hydrogen eller phenyl.
15 Eksempler på særligt foretrukne, for R^ stående grupper er phenyl, o-, m-, p-methoxyphenyl, 2,4-, 3,4- eller 3,5--dimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, o-, m-, p-fluor-phenyl, o-, m-, p-^nethoxyraethylpheny 1, o-, ra-,. p-ethoxymethylpheny 1, o-, m-, p-methoxyethylphenyl, o-, m-, p-ethoxyethylphenyl, 20 o-, m-, p-dimethylaminoethoxyphenyl, o-, m-, p-diethylamino- ethoxyphenyl, 2-thienyl, 3-pyridyl, en indol-3-yl-gruppe 4 med formlen (II), hvori R betyder hydrogen, methyl, ethyl, 5
benzyl, o-, m-, p-chlorbenzyl eller phenethyl, hvori R
C
betyder hydrogen, methoxy eller ethoxy, og hvori R er 25 - hydrogen eller phenyl.
2
En for R stående alkylgruppe, især en methylgruppe, kan være substitueret med alkoxycarbonyl med ialt 2-5 car-bonatomer, eller med amidocarbonyl, hvorhos aminogruppen i amidocarbonylgruppen på sin side igen kan være substitueret 30 i eller 2 gange med methyl eller ethyl eller er led i en 2 piperidin-, piperazin- eller morpholinring; en for R stående alkanoylgruppe kan vare yderligere substitueret, fortrinsvis mono-substitueret, med chlor. I en for R stående phenylalkyl-gruppe kan substituenterne ved enkeltsubstituering stå i 35 o-, m- eller p-stilling til alkylenbroen, ved dobbelt-
5 DK 154765 B
O
substituering er stillingerne 2,4-, 3,4-, 2,5- og 3,5-- særligt hensigtsmæssige, og ved tripelsubstituering kan substituenterne fortrinsvis stå i 2,4,5-, 2,4,6- og 3,4,5-stilling. En OE-gruppe står i phenylkernen fortrins-5 . vis i 2-stilling og kan især være tilstede, hvis phenyl- 2
alkylgruppen har 3 carbonatomer i alkylkæden. I en for R
stående benzoylgruppe passer for substituenternes 2 stilling de samme angivelser som for de for R stående substituerede phenalkylgrupper. Aminogruppen i en for 10 R stående amidosulfonylgruppe er fortrinsvis N-substi tueret, nemlig med 1 eller 2 alkylgrupper med fortrinsvis 1-2 carbonatomer, eller den er led i en piperidin-, piperazin-, 4-alkylpiperazin- eller morpholinring, hvorhos alkylpiperazin fortrinsvis indeholder 1-2 carbonatomer 15 i alkylgruppen.
7
En for R stående 4-alkylpiperazin-l-yl-gruppe har fortrinsvis 1-2 carbonatomer i alkylgruppen.
Q
I en for R stående, med chlor monosubstitueret phenylgruppe kan chloratomet stå i o-, m- eller p-stilling 20 til NH-gruppen. X en for R^ stående chlor-phenoxyacetyl-gruppe med formlen. (VI] kan chloratomet stå i o-, m-eller p-stilling til oxygenet.
2
Eksempler på substituenter, der kan stå for R , er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-25 butyl, methoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylethyl, ethoxy-car bony lme thy 1, ethoxycarbonylethy1, propoxycarbonylmethyl, butoxycarbonylmethyl, amidocarbonylmethyl, amidocarbcmyl-ethyl, dimethylamidocarbonylmethyl, diethylamidocarbonyl-methyl, piperidinylcafcbonylmethyl, piperazinylcarbonyl-30 methyl, morpholinylcarbonylmethyl, benzyl, o-, m-, p- -chlorbenzyl, 2,4-, 3,4-,2,5-, 3,5-dichlorbenzyl, o-, m-, p-methoxybenzyl, o-, m-, p-ethoxybenzyl, 2,4-, 2,5-, 3,4-, 3.5- dimethoxybenz.yl, 2,4-, 2,5-, 3,4-, 3,5-diethoxybenzyl, 2.4.5- , 2,4,6-, 3,4,5-trimethoxybenzyl, phenethyl, o-, m-, 35 p-chlorphenethyl, 2,4-, 2,5-, 3,4- eller 3,5-dichlorphen- ethyl, o-, m-, p-methoxyphenethyl, o-, m-, p-ethoxyphen-
DK 154765B
O
6 ethyl, 2/3-, 2,5-, 3,4- eller 3,5-dimethoxyphenethyl, 2,4-, 2.5- , 3,4- eller 3,5-diethoxyphenethyl, 2,4,5-, 2,4,6-.eller 3.4.5- tr±methoxyphenethyl, 3-phenylpropyl-(1), 3-(o-, m-, p-methoxyphenyl)-propyl-(1), 3-(o-, m-, p-ethoxyphenyl)- 5 -propyl-(1), 2-hydroxy-3-phenylpropyl-(1), 2-hydroxy-3- -(o-, m-, p-methoxyphenyl)-propyl-(1), 2-hydroxy-3-(o-, m-, p-ethoxyphenyl)-propyl-(1), formyl, acetyl, chloracetyl, propionyl eller α-chlorpropionyl, butyryl, nicotinoyl, benzoyl, o-, m-, p-methoxybenzoyl, o-, m-, p-ethoxybenzoyl, 2,4-, 10 2,5-, 3,4- eller 3,5-dimethoxybenzoyl, 2,4-, 2,5-, 3,4- eller 3.5- diethoxybenzoyl, 2,4,5-, 2,4,6- eller 3,4,5-trimethoxy-benzoyl, o-, fla-, p-nitrobenzoyl, 2,4-dinitrobenzoyl, o-, m-, p-aminobenzoyl, 2,4-diaminobenzoyl, dimethylaminosulfo-nyl, diethylaminosulfonyl, aminoacetyl, morpholinylacetyl, 15 aminocarbonyl, phenylaminocarbonyl, o-, m-, p-chlorphenyl- aminocarbonyl, hydroxyethyl, phenoxyacetoxyethyl, o-, m-, p-chlorphenoxy-acetoxyethyl. Særligt foretrukne betydninger 2 for R er eksempelvis hydrogen, methyl, ethyl, amidocarbonyl-methyl, dimethylamidocarbonylmethyl, methoxycarbonylmethyl, 20 ethoxycarbonylmethyl, piperidinylcarbonylmethyl, morpholinyl-carbonylmethyl, benzyl, o-, m-, p-chlorbenzyl, o-, m-, p--methoxybenzyl, o-, m-, p-ethoxybenzyl, 2,4-, 2,5-, 3,4-, 3.5- dimethoxybenzyl, phenethyl, o-, m-, p-methoxyphenethyl, o-, m-, p-ethoxyphenethyl, 2,3-, 2,5-, 3,4- eller 3,5- 25 · -dimethoxyphenethyl, 3-phenylpropyl-(1), 2-hydroxy-3-phenyl-propyl-(l), 2-hydroxy-3-(o-, m-, p-methoxyphenyl)-propyl-(1), 2-hydroxy-3-(o-, m-, p-ethoxyphenyl)-propyl-(1), formal, acetyl, chloracetyl, propionyl, nicotinoyl, benzoyl, o-, m-, p-methoxybenzoyl, 2,4-, 2,5-, 3,4- eller 3,5-dimethoxy-30 benzoyl, 3,4,5-trimethoxybenzoyl, o-, m-, p-nitrobenzoyl, o-, m-, p-aminobenzoyl, dimethylaminosulfonyl, aminoacetyl, morpholinylacetyl, aminocarbonyl, phenylaminocarbonyl, o-, m-, p-chlorphenylaminocarbonyl, hydroxyethyl, phenoxyacetoxyethyl, o-, m-, p-chlorphenoxyacetoxyethyl.
35 3
For R stående alkylgrupper har hensigtsmæssigt 1-4 carbonatomer.
7 3
DK 154765 B
O
En for R stående alkoxycarbonylmethylgruppe har for-' trinsvis 3-6 carbonatomer. En for R stående amidocarbonyl-methylgruppe kan være substitueret på aminogruppen med alkyl-grupper og indeholde ialt 3-5 carbonatomer.
3 5 En til en phenylgruppe i en for R ståerlde gruppe med formlen (VII) bundet alkoxygruppe (R^) har hensigtsmæssigt 1-4, fortrinsvis l-2jcarbonatomer, og kan stå i o-, m-eller p-stilling til nitrogenet i piperazinringen.
Eksempler på substituenter, der kan stå for R ^ er 10 methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl-(1), butyl-(2), isobutyl, tert.-butyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbony1-methyl, propoxycarbonylmethyl, butoxycarbonylmethyl, amido-carbonylmethyl, monomethylamidocarbonylmethyl, monoethyl-amidocarbonylmethyl, monopropylamidocarbonylmethyl, mono-15 butylamidocarbonylmethyl, dimethylaminocarbonylmethyl, diethylamidocarbonylmethyl, 4-phenylpiperazin- (1) -yl-carbon nylmethyl, 4-(o-, m-, p^nethoxyphenyl) -pyridazin^(l) -yl-carbonylmethyl, 4- (o-, m-, p-ethoxypbenyl) -pyridazin^-(l) -yl-carbonylmethyl.
3
Foretrukne betydninger for R er 20 hydrogen, methyl, ethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxy- carbonylmethyl, propoxycarbonylmethyl, butoxycarbonylmethyl, amidocarbonylmethyl, monomethylamidocarbonylmethyl, mono-ethylamidocarbonylmethy1, dimethylaminocarbonylmethyl, 4-phenylpiperazin-(1)-yl-carbonylmethyl, 4-(o-, m-, p-meth-25 oxyphenyl)-pyrazin-(1)-yl-carbonylmethyl.
Særligt foretrukket er sådanne piperazinoner med formlen (I), der kan fremstilles ifølge den foreliggende opfindelse, og som har flere af ovennævnte foretrukne strukturkendetegn.
30 Analogifremgangsmåden til fremstilling af de her omhandlede piperazinoner med den almene formel (I) n5
0. N
,.¾ i o 11 8
DK 154765 B
o hvori 12 3 R , R og R er som ovenfor defineret eller de physiologisk acceptable syreadditionssalte deraf er ifølge opfindelsen karakteriseret ved, at 5 man reducerer 5,6-dihydro-2(IH)-pyrazinoner med formlen (VIII)
H
0 N
10 '"j (vin)
R1-V
hvori R3, har den ovenfor anførte betydning, 15 til den tilsvarende piperazinon med formlen (I), hvori 2 3 R og R er hydrogen, og eventuelt derefter omsætter på kendt måde med et alkylerings- eller acyleringsmiddel med formlen (IX) X - R2 (IX) 20 hvori X er en anionisk fraspaltelig gruppe, og 2 R har den ovenfor anførte betydning med undtagelse af hydrogen, eller med et alkalimetalcyanat eller med et organisk isocyanat med formlen (XI) 25 .
0 = C = N - R8. (XI) g hvor R har den ovenfor anførte betydning, og derefter eventuelt på kendt måde omsætter den opnåede piperazinon med formlen (I), hvori 3 30 R er hydrogen, med et alkyleringsmiddel med formlen (X) X - R3 (X) hvori X er en anionisk fraspaltelig gruppe, og R har den ovenfor anførte betydning, med undtagelse -35 af hydrogen.
9
DK 154765 B
O
og om ønsket på kendt måde omsætter det opnåede produkt med - en physiologisk -acceptabel syre til et syreadditionssalt.
Foretrukne piperazinoner med formlen (I) opnås, hvis man anvender 5',6-dihydro-2 (IH)-pyrazinoner med formlen (VIII), 1 2 5 alkyleringsmidler med formlen (X), i hvilke R , R eller 3 R har ovennævnte særligt hensigtsmæssige eller foretrukne betydninger.
Ved reduktionen af 5,6-dihydro-2(lH9-pyrazinonerne med formel (VIII) til tilsvarende,her omhandlede piperazinoner 2 7 3 10 med formlen (I) , hvori R og R er hydrogen, sker en hyirogene-ring af 3,4-dobbeltbindingen. Analoge reduktioner er kendt i et stort antal, og såvel de egnede reduktionsmidler som også reaktionsbetingelserne kan findes i litteraturen (se f.eks. Methoden der Organ. Chemie (Houben Weyl) 15 4. Oplag, Stuttgart 1957, bind 11/1, side 692 ff.).
Særligt egnet til den her omhandlede fremstilling af piperazinonerne ud fra dihydropyrazinoner med formlen (VIII) er katalytisk aktiveret hydrogen og komplekse hydrider, som f.eks. alkalimetalborhydrid eller alkalimetalaluminium-20 hydrid. Hensigtsmæssigt gennemføres reduktionen i et indifferent organisk opløsningsmiddel. Ved anvendelse af hydrogen som reduktionsmiddel kan Raney-nikkel eller Raney-cobalt anvendes som katalysatorer, hvis der arbejdes ved forhøjet temperatur, fortrinsvis mellem 50 og 100°C, eller ædelmetal-25 katalysatorer, såsom findelt platin eller palladium, hensigtsmæssigt på et egnet bærestof, f.eks. aktivt kul, hvis der arbejdes ved stuetemperatur eller lidt højere temperatur. Reduktionen med komplekse hydrider kan ofte génnem-føres allerede ved stuetemperatur, reaktionen kan imidlertid 30 fremskyndes på sædvanlig måde ved opvarmning, f.eks. indtil kogepunktet for et opløsningsmiddel, der fortrinsvis koger ved under 100°C.
35
10 DK 154765 B
O
Som opløsningsmidler ved anvendelse af katalytisk aktiveret hydrogen kommer f.eks. lavere alkolaoler, såsom methanol, ethanol, propanol? lavere carboxylsyrer, såsom eddikesyre? estrene af lavere carboxylsyrer med simple alko-5 holer, såsom eddikesyreethylester?'©g éthere, såsom ethylen-glyc.olmono- eller dimethylether eller tetrahydrofuran i betragtning .
Reduktionen med alkalimetalborhydrid kan f.eks. gennemføres i simple alkoholer, såsom methanol eller ethanol, den 10 med alkalimetalaluminiumhydrid fortrinsvis i vandfri ethere, såsom diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran.
Ud fra de efter reduktionen opnåede piperazinoner med 2 3 formlen (I), hvori R og R er hydrogen, kan ved alkylering eller acylering allerede under milde betingelser fremstilles
O
15 forbindelser med formel (I), hvori kun R er hydrogen, hvor-2 imod R indenfor rammerne af ovennævnte definitioner har en betydning, der er forskellig fra hydrogen. Såvel de til alkyleringen eller acyleringen nødvendige alkylerings- eller acyleringsmidler som også reaktionsbetingelserne, hvorunder 20 alkylering eller acylering finder sted, er kendte fra lit teraturen (se. Houben-Weyl: Methoden der organ, Chemie, 4. oplag, Stuttgart 1957, bind 11/1, side 24 ff, og 11/2, side 3 ff). Principielt anvendes altid alkylerings- eller acyleringsmidler med ovennævnte formel (IX). Anionisk fra-25 1 spaltelige grupper X er f.eks. halogenatomer, især chlor, brom eller iod, eller et ækvivalent sulfatogruppe eller ganske vist mindre sædvanligt, en kvartenær ammoniumgruppe eller en tertiær sulfoniumgruppe. I det tilfælde, at R er alkyl eller substitueret alkyl, står X fortrinsvis 30 for halogen, såsom chlor, brom eller iod, og i det tilfælde, 2 at R er en acylgruppe, betyder X sædvanligvis halogen, især 2 chlor eller brom,eller en gruppe med formlen R 0. Reaktionen gennemføres sædvanligvis i et indifferent organisk opløsningsmiddel. Til opsamling af det fraspaltede proton sættes hensigts-35 mæssigt en base til blandingen. Hvis der ifølge den foreliggende 11
DK 154765 B
o opfindelse skal franstilles piperazinoner ned fomlen (I), hvori også 1-stillingen er substitueret, dvs. R er forskellig fra hydrogen, underkastes de forbindelser, der opnås efter det første alkylerings- eller acyleringstrin, et yderligere 5 acyleringstrin. Herved anvendes alkyleringsmidler med form- 3 len X - R , i hvilke X principielt har samme betydninger 2 som anført ovenfor for forbindelserne med formlen X - R .
Også denne anden alkylering gennemføres som regel i et organisk opløsningsmiddel og der arbejdes i nærværelse af en 10 base. Herved skærpes reaktionsbetingelserne i forhold til betingelserne for den første alkylering, dvs. der arbejdes som regel i et stærkere polært opløsningsmiddel og med en mere aktiv base, f.eks. en^der er opløselig i reaktionsmediet.
Som opløsningsmidler for omsætningen med forbindelser med 2 15 formlen X - R kan eksempelvis anvendes lavere alkoholer, dvs. sådanne med 1-4 carbonatomerj benzenderivater, såsom toluen, chlorbenzen; ethere og cycliske ethere, som f.eks. tetrahydrofursm eller dioxan. Som opløsningsmiddel til omsæt- 3 ningen med forbindelser med formlen X - R foretrækkes po-20 lære opløsningsmidler, som f.eks. dimethylformamid, dimethyl-sulfoxid eller pyridin.
Som baser for det første alkylerings- eller acylerings-trin med forbindelser med formlen X - R er det tilstrækkeligt med uorganiske forbindelser, der ikke nødvendigvis er opløse-25 lige i det anvendte medium, såsom f.eks. alkalimetalsalte af svage syrer, f.eks. alkaldmetalacetater, alkaldmetalcarbonater, alkalimetalhydrogencarbonater eller alkalimetalphosphater, men også magnesiumoxid eller calciunjoxid.- De ved alkylerin- 3 gen med forbindelser med formlen X - R anvendte baser er for-30 trinsvis opløselige i reaktionsmediet, hensigtsmæssigt anvendes i dette tilfælde alkalimetalhydroxider eller alkali-metalalkoholater.
Til fremstilling af syreadditionssaltene af forbindelserne med formlen (I) opløses sidstnævnte i et organisk 35 opløsningsmiddel og blandes med en opløsning af den ønskede
O
12 DK 154765 B
syre i et hensigtsmæssigt med det som opløsningsmiddel for (I) anvendte blandbart, organisk opløsningsmiddel. Således kan eksempelvis hydrochloriderne af de her omhandlede pipe-razinoner- med formlen (I) opnås ved, at forbindelserne 5 opløses i alkohol^ og den alkoholiske opløsning blandes med en ækvivalent mængde af en opløsning af hydrogenchlorid i ether.
De piperazinoner med formlen (I), der kan fremstilles ifølge den foreliggende opfindelse, og de physiologisk c*.
10 acceptable salte deraf, er nootropika, dvs. de tjener til behandling af sygdomme, der er karakteriseret ved en ind-skrækning af hjernefunktionen, især af hukommelsesydelsen, samt til formindskelse af cerebrale ældningsprocesser. De er overraskende nok betragteligt overlegne overfor den kendte 15 forbindelse "Pyracetam" med samme virkningsretning. De viser en udmærket virkning i forskellige forsøg, som f.eks, ved forlængelsen af overlevelsestiden under natriumnitrithypoxi ifølge Gibsen og Bless: J. Neurochemistry-27 (1976 ved forbedringen af den nitrogeninducerede hypoxitolerance, 20 hvorhos forsøgsdyr efter præmedikation med det undersøgte præparat/ gives kunstigt åndedræt med rent nitrogen, og forlængelsen af tidsrummet mellem anvendelsen af kunstigt åndedræt og elektrisk neutralitet på elektroencephalogrammet og letaliteten måles. Også i forsøg, der direkte angår 25 · registreringen af indlærings- og hukommelsesområdet, som f.eks. de kendte "undgåelses"-forsøg, er de her omhandlede produkter meget godt virksomme.
Afprøvningen i de nævnte og en række yderligere for-i søg viser, at de forbindelser, der kan fremstilles ifølge 30 den foreliggende opfindelse, ved lav toksicitet overraskende nok har en særlig gunstig virkningsprofil, der ikke foreligger i denne form ved kendte præparater.
Piperazinonerne, der kan fremstilles ifølge den foreliggende opfindelse kan derfor Indgives· til mennesker son eiikelte 35 .. , forbindelser, i blandinger med hinanden eller i farmaceutiske' : 13
DK 154765 B
O
præparater, der som aktiv bestanddel indeholder en virk-- som dosis af mindst en piperazinon, der kan fremstilles ifølge den foreliggende opfindelse, eller et syreadditionssalt deraf udover sædvanlige farmaceutisk acceptable bære-5 og tilsætningsstoffer.
Egnede bærestoffer er f.eks. vand, planteolier, stivelse, gelatine, mælkesukker, magneisumstearat, voksarter, vaseline, etc. Som tilsætningsstoffer kan f.eks. anvendes fugtemidler, sprængmidler, konserveringsmidler, etc.
10 De farmaceutiske præparater kan foreligge i form af f.eks. tabletter, kapsler, vandige eller olieholdige opløsninger eller suspensioner, emulsioner, injicerbare vandige eller olieholdige opløsninger eller suspensioner, disperger-bare pulvere eller aerosolblandinger. De farmaceutiske præ-15 parater kan udover forbindelserne med den almene formel (I) også indeholde en eller flere andre farmaceutisk virksomme stoffer, f.eks. gennemblødningsfremmende midler, såsom dihydroergocristin, nicergolin, buphenin, nicotinsyre og estrene deraf, pyridylcarb&nol, bencyclan, cinnarizin, 20 naftidrofuryl, raubasin og vincamin; positivt inotrope forbindelser, såsom digoxin, acetyldigoxin, metildigoxin og lanato-glycosider; coronardilatoriske midler, såsom carbo-chromen, dipyridamol, nifedipin og perhexilin; antianginøse forbindelser, såsom isosorbiddinitrat, isosorbidmononitrat, 25 glyceroltrinitrat, molsidomin og verapamil; 3-blokerings- midler , såsom propanolol, oxprenolol, atenonol, metoprolol og penbutolol; og oogen-metaboliske midler, såsom pirilinol. Derudover kan forbindelserne kombineres med andre nootrop virkende stoffer, såsom piracetam.
30 De følgende udførelseseksempler anskueliggør frem gangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
35
DK 154765 B
' 14 O
Eksempel 1 3- (3,4-Dlmethoxyphenyl) -piperazin-2-o.n 23,4 g (0,1 mol) 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6-dihydro--2 (IH) -pyrazinon opløses i 230 ml ethanol og hydrogeneres Indtil 5 mætning i nærværelse af Raney-nikkel som katalysator ved 40-60°C og 50 bar hydrogentryk. Derefter filtreres det fra katalysatoren, filtratet inddampes i vakuum,og remanensen udrives , med ether.
Udbytte: 22,9 g, 97,8% af teorien (molvægt 236), 10 smp.: 124-126°C.
Eksempel 2 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-benzyl-piperazin-2-on 47,2 g (0,2 mol) af den ifølge eksempel 1 fremstillede 15 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-piperazin-2-on koges under tilbage- svaling i 12 timer i 500 ml chlorbenzen sammen med 27,8 g (0,22 mol) benzylchlorid og 23,3 g (0,22 mol) natriumcarbonat.
Efter afkøling frasuges reaktionsblandingen, filtratet inddampes i vakuum, remanensen optages i methylenchlorid, 20 opløsningen udrystes grundigt med vand, og methylenchloridet afdampes Remanensen omrøres med noget ether, frasuges igenj og filterremanensen tørres.
Udbytte: 44 g, 67,5 g af teorien (molvægt 326), smp.: 167-168°C.
25 · Ved opløsning af stoffet i en smule alkohol og til sætning af ether mættet med hydrogenchlorid opnås hydro-chloridet med et smeltepunkt.på 231-234°C.
30 35·
15 DK 154765B
O
Eksempel 3 3-(3/4-Dimethoxyphenyl)-4-acetyl-piperazin-2-on 23.6 g (0,1 mol) af den ifølge eksempel 1 fremstillede 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-piperazin-2-on indføres i 100 ml 5 eddikesyreanhydrid.
Efter ophør af den exoterme reaktion efteromrøres i endnu 2 timer ved stuetemperatur, der inddampes i vakuum, remanensen vaskes først med eb vandig ammoniakopløsning, derefter med vand og optages i methylenchlorid. Efter tør-10 ring af opløsningen inddampes den i vakuum, remanensen udrives med en smule ether og frasuges.
Udbytte: 20,1 g, 72,3% af teorien (molvægt 278), smp.: 169-170°C.
15 Eksempel 4 3-(3,4-Uimethoxyphenyl)-4-carboxamido-piperazin-2-on 23.6 g (0,1 mol) af den ifølge eksempel 1 fremstillede 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-piperazin-2-on omrøres med 250 ml vand og 10 ml (0-,1 mol) 10 N saltsyre, og 8,1 g (0,1 mol) 20 kaliumcyanat opløst i 20 ml vand tlldryppes. Der omrøres i 8 timer ved stuetemperatur og frasuges. Filterremanensen vaskes med vand og koges op med 150 ml ethanol, afkøles igen, frasuges atter og tørres.
Udbytte: 20 g, 78,7% af teorien (molvægt 254), 25 smp.: 196-199°C.
30 35 1β DK 154765 Β 16 Ο
Eksempel 5 3-(3y 4-Dimethoxyphenyl)-4-formyl-piperazln-2-on 23/6 g (0/1 mol) 3-(3/4-dimethoxyphenyl)-piperazin--2-onf fremstillet ifølge eksempel lf opvarmes med 150 ml 5 myresyremethylester i en autoklav i 3 timer til 110°C.
Den efter inddampning i vakuum resterende remanens udrives med ether, frasuges og tørres.
Udbytte: 24 g, 91% af teorien (molvægt 264), smp.: 125-127°C.
10
Eksempel 6 3-(3/4-Dimethoxyphenyl)-4-carboxamidomethyl-piperazin--2-on 10 g (0/03 mol) 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-carbo-15 methoxymethyl-piperazin-2-on/ 180 ml ethanol og 20 ml flydende ammoniak opvarmes i en autoklav i 12 timer til 70-80°C. Efter afkøling frasuges produktet, vaskes med ethanol og tørres.
Udbytte: 5,3 g, 60% af teorien (molvægt 293), 20 smp.: 230-231°C.
Udgangsproduktet fremstilles på følgende måde: 23,6 g (0,1 mol) 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-piperazin-2-on (ifølge eksempel 1) og 12 g chloreddikesyremethylester koges i 12 timer under tilbagesvaling i 150 ml chlorbenzen i nær-25 værelse af 11,7 g (0,11 mol) natriumcarbonat. Derefter inddampes reaktionsblandingen, optages i vand og methylen-chlorid, det organiske lag fraskilles, inddampes, og den resterende remanens udrives med ether og frasuges.
Udbytte: 19,7 g, 64% af teorien (molvægt 308), 30 smp.: 116-118°C.
35
17 DK 154765 B
O
Eksempel 7 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-aminoacetyl-piperazin-2-on--hydrochlor id 7,5 g (0,024 mol) 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-chlor-5 acetyl-piperazin-2-on, 400 ml methanol og 20 ml flydende ammoniak opvarmes i 12 timer i en autoklav til 80-90°C.
Efter afkøling inddampes reaktionsblandingen i vakuum, remanensen opløses i en smule methanol, filtreres og inddampes igen.
10 Udbytte: 5,8 g, 73% af teorien (molvægt 329), smp.: 140°C (sønderdeling).
Udgangsproduktet fremstilles på følgende måde: 23,6 g (0,1 mol) 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-piperazin-2-on (ifølge eksempel 1), 150 ml chloroform og 10,1 g triethyl-15 amin blandes under afkøling med en opløsning af 11,5 g (0,1 mol) chloracetylchlorid i 50 ml chloroform. Der efter-omrøres i 1 time ved stuetemperatur, der inddampes i vakuum, remanensen optages i en vandig kaliumcarbonatopløsning og opløsningen udrystes med eddikesyreethylester. Efter fra-20 destillering af eddikesyreethylesteren opnås 17,5 g, 56% af teorien 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-chloracetyl-piperazin-2-on.
Molvægt 312,5; smp.: 102-106°C.
Eksempel 8 25 3- (3,4-Dimethoxyphenyl) -4-morpholinoacetyl-piperazin-2-on 7,8 g af den ifølge eksempel 7 fremstillede 3-(3,4--dimethoxyphenyl)-4-chloracetyl-piperazin-2-on, 50 ml toluen og 4,5 g (0,05 mol) morpholin koges i 3 timer under tilbagesvaling. Derefter inddampes reaktionsblandingen i vakuum, 30 remanensen blandes med en vandig opløsning af kaliumcarbonat og udrystes med methylenchlorid. Den organiske fase fraskil-les; og methylenchlorid afdampes.
Udbytte: 6 g, 66% af teorien (molvægt 363), smp.: 136-137°C.
35 18
DK 154765 B
O
Eksempel 9 l-Methyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-benzyl-piperazin-2-on 32,6 g (0,1 mol) 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-benzyl--piperazin-2-on, fremstillet ifølge eksempel 2, opløses 5 i 150 ml dimethylsulfoxid, omrøres med 12,3 g (0,11 mol) kalium-tert.-butylat i 15 minutter ved stuetemperatur og blandes under afkøling med 15,6 g (0,11 mol) methyliodid.
Efter 1 time afdestilleres dimethylsulfoxidet i vakuum, remanensen blandes med vand, der indstilles en alkalisk pH-værdi 10 og udrystes med ethylacetat. Efter fraskillelse af den organiske fase og afdestillering af opløsningsmidlet bliver forbindelsen tilbage som en sejtflydende· olie.
Udbytte: 35,4 g.
Ved opløsning i isopropanol og blanding med en ækvi-15 valent mængde naphthalen-l,5-disulfonsyre opnås naphthalene -disulfonatet med et smeltepunkt P& 162-165°C.
Eksempel 10 20 3-(4-Fluorphenyl)-piperazin-2-on 24 g (0,125 mol) 3-(4-fluorphenyl)-5,6-dihydro-2(lH)--pyrazinon hydrogeneres, oparbejdes og omkrystalliseres fra eddikesyreethylester, som beskrevet i eksempel 1.
Udbytte: 15 g, 61,8% af teorien (molvægt 194), 25 · smp.: 105-108°C.
Eksempel 11 3-(4-Fluorphenyl)-4-benzyl-piperazin-2-on 25 g (0,129 mol) 3-(4-fluorphenyl)-piperazin-2-on, 30 fremstillet ifølge eksempel 10, alkyleres med 18,1 g (0,143 mol) benzylchlorid som beskrevet i eksempel 2.
Udbytte: 24,3 g, 66,3% af teorien (molvægt 284), smp.: 170-172°C.
35 19
DK 154765 B
O
Eksempel, 12 _ 3- (4-Fluorphenyl) -4-f ormyl-piperazin^-2-^on 10 g (0,051 mol) 3-(4-fluorphenyl)^piperazin-2-on, fremstillet ifølge eksempel 10, acyleres som beskrevet i 5 eksempel 5 ved opvarmning med myresyremethylester.
Udbytte: 6 g = 53% af teorien (molvægt 222), smp.: 120-123°C.
Hvis man som acyleringskomponent anvender eddikesyre-anhydrid og arbejder analogt med eksempel 3, opnås 3-(4-fluor-.. 10 phenyl)-4-acetyl-piperazin-2-on i et udbytte på 57%, molvægt 236, smp.: 139-140°C.
Eksempel 13 3- (2-Thienyl) -piperazin-2"*on 15 22,2 g (0,123 mol) 3-(2-thienyl)-5,6-dihydro-2(IH)- -pyrazinon hydrogeneres og oparbejdes som beskrevet i eksempel 1.
Udbytte: 17 g 3-(2-thienyl)-piperazin-2-on5¾79% af teorien (molvægt 182), smp.: 118°C.
20
Eksempel 14 3- (2-Thlenyl) ^4*-formyl-piperazin-2-on 9,1 g (0,05 mol) 3-(2-thienyl)-piperazin-2-on (ifølge eksempel 16) omsættes som beskrevet i eksempel 5 med myre-25 syremethylester.
Udbytte: 8 g 3-(2-thienyl)-4-formyl-piperazin-2-on, 76% af teorien (molvægt 210), smp.: 127-129°C.
Analogt med eksempel 3 fremstilles ved anvendelse af 30 de tilsvarende acyleringsmidler følgende forbindelser: 35
20 DK 154765 B
O
Under anvendelse af eddikesyreanhydrid scm aéyleringaniddel opnås 3-(2-thienyl)-4-acetyl-piperazin-2-on, udbytte: 81% af teorien, smp.: 144-146°C.
5 Under anvendelse af nicotinsyreanhydrid opnås 3-(2-thienyl)-4-nicotinoyl-piperazin-2-on, udbytte: 71% af teorien, smp.: 240-241°C (hydrochlorid).
Under anvendelse af trimethoxybenzoylchlorid opnås 10 3-(2-thienyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-piperazin-2-on, udbytte.: 63% af teorien, smp.: 164-165°C.
Under anvendelse af 4-nitrobenzoylchlorid opnås 3-(2-thienyl)-4-(4-nitrobenzoyl)-piperazin-2-on, 15 udbytte: 83% af teorien, smp.: 204°C.
Ved katalytisk reduktion af nitrogruppen opnås ved anvendelse af de i eksempel 1 beskrevne betingelser 3-(2-thienyl)-4-(4-aminobenzoyl)-piperazin-2-on, udbytte: 70% af teorien, smp.: 181-182°c.
20
Eksempel 15 1-Carboethoxymethy1-3-(2-thienyl)-4-acetyl-piperazin-2-on 12 g (0,053 mol) 3-(2-thienyl)-4-acetyl-piperazin-2--on, fremstillet ifølge eksempel 14, omrøres i 100 ml di-25 ' methylsulfoxid med 6,6 g (0,059 mol) kalium^tert.-butylat.
Efter afdestillering af 10 ml dimethylsulfoxid. i vakuum til-dryppes 6,4 g (0,059 mol) chloreddikesyreethylester ved stuetemperatur jog der efteromrøres i 12 timer. Dimethylsulfoxidet afdampes i vakuum, remanensen omrøres med vand, optages i 30 ethylacetat, og den organiske fase fraskilles. Efter afdestillering af ethylacetatet opnås 13,8 g af ovennævnte produkt, 88% af teorien (molvægt 296)^ i form af en sejtflydende olie, som har følgende karakteristiske NMR-signaler: 35
O
21
DK 154765 B
Harom (3H, 8 6,8-7,3 ppm), CHN (IH, 8 5,7 og 5,9 ppm), CH2 (8H, 8 3-6 ppm), CH^CO- ,(3H, S 2 ppm) .
5
Eksempel 16 3-(2-Thienyl)-4-carboxamid0-piperazin-2-on 9,1 g (0,05 mol) 3-(2-thienyl)-piperazin-2-on, fremstillet ifølge eksempel 13, omsættes med kaliumcyanat og oparbejdes som beskrevet i eksempel 4.
Udbytte: 8,8 g, 78% af teorien (molvægt 225), smp,: 219-222°C.
15.
Eksempel 17 3-(2-Thienyl)-4-chloracetyl-piperazin-2-on 18,2 g (0,1 mol) 3-(2-thienyl)-piperazin-2-on, fremstillet ifølge eksempel 13, opløses i 150 ml chloroform og 20 blandes med 11,1 g (0,11 mol) triethylamin og 12,4 g (0,11 mol) chloracetylchlorid. Der omrøres i 4 timer ved stuetemperatur, reaktionsopløsningen inddampes i vakuum^ og remanensen omrøres med vand og ethylacetat. Ethylacetatopløsningen fraskilles, tørres og inddampes i vakuum.
Udbytte: 19,7 g, 76% af teorien (molvægt 259) af en sejtflydende olie.
Eksempel 18 3-(2-Thienyl)-4-(3-chlorphenylaminocarbonyl)^piperazin-2-on 30 5,5 g (0,03 mol) 3-(2-thienyl)-piperazin-2-on, frem stillet ifølge eksempel 13, opløses i 60 ml methylenchlorid, 4,6 g (0,03 mol) 3-chlorphenylisocyanat, opløst i 20 ml methylenchlorid, tildryppes og efteromrøres i 5 timer ved stuetemperatur. Det udfældede reaktionsprodukt frasuges, 35 vaskes med methylenchlorid og tørres.
Udbytte: 8,2 g, 81% af teorien (molvægt 335,5), smp.: 173-175°C.
DK 154765 B
22
O
Eksempel 19 3-(2-Thienyl)-4-carbomethoxymethyl-piperazin-2-on 18.2 g (0,1 mol) 3-(2—thienyl)-piperazin-2-on, fremstillet ifølge eksempel 13, omsættes med chloreddikesyre- 5 methylester og oparbejdes som beskrevet i eksempel 6.
Udbytte: 18,6 g, 73% af teorien (molvægt 254), smp.: 119-123°C.
10 Eksempel 20 3-(2-Thienyl)-4-dimethylaminosulfonyl-piperazin-2-on 9,1 g (0,05 mol) 3-(2-thienyl)-piperazin-2-on, fremstillet ifølge eksempel 13, blandes med en opløsning af 6,1 g (0,06 mol) triethylamin i 100 ml chloroform, og 8,6 g 15 (0,06 mol) dimethylaminosulfonsyrechlorid tildryppes langsomt. Derefter efteromrøres i 6 timer ved stuetemperatur, reaktionsblandingen inddampes i vakuum, remanensen omrøres med vand og udrystes med ethylacetat. Ethylacetatfasen fraskilles, og efter afdestillering af ethylacetatet omkrystal-20 liseres remanensen fra ethanol.
Udbytte: 9,7 g^67% af teorien (molvægt 289) , smp.: 134-136°C.
25 · Eksempel 21 3-(2-Thienyl)-4-hydroxyethyl-piperazin-2-on-tartrat 18.2 g (0,1 mol) 3-(2-thienyl)-piperazin-2-on, fremstillet ifølge eksempel 13, omrøres i 180 ml ethanol med 13,2 g (0,3 mol) ethylenoxid i en autoklav i 24 timer ved 30 60°C. JReaktionsblandingen inddampes i vakuum, remanensen opløses i ethylacetat og blandes med en varm opløsning af vinsyre i ethylacatat. Det udfældede tartrat frasuges, vaskes med ethylacetat og tørres.
Udbytte: 28 g ££74% af teorien ·(molvægt 376), 35 smp.: 60-63°C.
23 DK 154765 B
O
Eksempel 22 _ 3-(2-Thienyl)-4Tbenzyl-piperazin-2-on 54,6 g (0,3 mol) 3-(2—thienyl)-piperazin-2-on, fremstillet ifølge eksempel 13, omsættes som beskrevet i eksem-5 pel 2 med 41,7 g (0,33 mol) benzylchlorid.
Udbytte: 61,7 g5^75,6% af teorien (molvægt 272), smp.: 161°C (sønderdeling).
Under anvendelse af de tilsvarende substituerede 10 benzylchlorider opnås på analog måde de følgende forbindelser: 3-(2-Thienyl)-4-(4-chlorbenzyl)-piperazin-2-on, udbytte: 78% af teorien, smp.: 191-193°C.
15 3-(2-Thienyl)-4-(2-chlorbenzyl)-piperazin-2-on, udbytte: 70% af teorien, smp.: 156°C.
3-(2-Thienyl)-4-(3,4-dichlorbenzyl)-piperazin-2-on, udbytte: 80% af "teorien, smp.: 127°C.
20 3-.(2-Thienyl) -4- (4-methoxybenzyl) -piperazin^2-on, udbytte: 80% af teorien, smp.: 216-218°C.
Anvendes analogt 3,4-dimethoxyphenethylbromid som 25 alkyleringsmiddel, opnås med et udbytte på 68% af teorien 3-(2-thienyl)-4-(3,4-dimethoxyphenethyl)-piperazin^2-on med smp.: 261-262°C (naphthalen-1,5-disulfonat).
30 35
O
24 DK 154765 B
Eksempel 23 3-(3-Indolyl)-piperazin-2-on 21f3 g (0,1 mol) 3-(3-indolyl)-5,6-dihydro-2(IH)--pyrazinon hydrogeneres som beskreyet 1 eksempel 1, 5 Udbytte: 18 g ^ 84% af teorien (molvægt 215), smp.: 152-155°C.
Eksempel 24 3-(3-Indolyl)-4-formyl-piperazin-2-on 10 21,5 g (0,1 mol) 3-(3-indolyl)-piperazin-2-on (ifølge eksempel 30) formyleres som beskrevet i eksempel 5 med myre-syremethylester.
Udbytte: 19,5 g = 80% af teorien (molvægt 243), smp.: 260-262°C.
15
Eksempel 25 3-(3-Indolyl)-4-benzyl-piperazin-2-on 21,5 g (0,1 mol) 3-(3-indolyl)-piperazin-2-on, fremstillet ifølge eksempel 23, alkyleres som beskrevet i eksem-20 pel 2 med benzylchlorid.
Udbytte: 27 g 5^ 88% af teorien (molvægt 305), smp.: 232-234°C.
Eksempel 26 25 ' 3-(l-Methyl-indolyl-3)-5,6-dihydro-2(IH)-pyrazinon 240 g (4 mol) 1,2-diaminoethan, opløst i 4000 ml ethanol, fyldes i først , og 462 g (2 mol) 1-methyl-indo-lyl-3-glyoxylsyreethylester tildryppes ved stuetemperatur. Derefter opvarmes i 2 timer til 70°C. Efter afdampning af 30 ethanol omrøres remanensen i 5 liter vand og indstilles på pH-værdi 1 med koncentreret saltsyre. Der filtreres fra det uopløste biprodukt, det sure filtrat indstilles på en alkalisk pH-værdi^ og det udfældede bundfald frasuges.
Udbytte: 335 g ^^73,8% af teori-en (molvægt 227),' 35 smp.: 176-179°C.
25
DK 154765 B
O
Eksempel, 27 - 3-(l-Methylindolyl-3)-piperazin-2-on 22,7 g (0,1 mol) 3-(l~methyl-indolyl-3)-5,6-dihydro--2(IH)-pyrazinon, fremstillet ifølge eksempel 26, hydroge-5 neres som beskrevet i eksempel 1.
Udbytte: 19,4% Aø 85% af teorien (molvægt 229), smp.: 163-166°C.
Eksempel 28 10 3- (l-Methylindolyl-3) -4-formyl-piperazin-2-on 22,9 g (0,1 mol) 3-(l-methylindolyl-3)-piperazin-2-on, fremstillet ifølge eksempel 27, omsættes som beskrevet i eksempel 5 med myresyremethylester.
Udbytte: 19 g ς^78% af teorien (molvægt 243), 15 smp.: 216-218°C.
Eksempel 29 3-(l-Methylindolyl-3)-4-[3-(2-ethoxyphenyl)-2-hydroxy-propy1--1]-piperazin-2-όη 20 11,5 g (0> 05 mol) 3-(1-methylindoly1-3)-piperazin-2-on, fremstillet ifølge eksempel 27, opløses i 100 ml isoamyl-alkohol, 9,7 g (0,05 mol) 3-(2-ethoxyphenoxy)-1,2-epoxypro-pan tilsættes og omrøres i 5 timer ved 120°C. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, remanensen opløses i ethylacatat, 25 og hydrochloridet udfældes ved tilsætning af etherisk salt syre. Produktet frasuges og tørres.
Udbytte: 16 g = 72% af teorien (molvægt 441,5), smp.: 148-151°C.
30 35
26 DK 154765 B
O
Eksempel 30 3-[1-(4-Chlorbenzyl)-indolyl-3]-piperazin-2-on 164 g (0,68 mol) 1-(4-chlorbenzyl)-indol opløses i 5 1400 ml etherjog 119 g (0,935 mol) oxalylchlorid tildryppes.
Der efteromrøres i 8 timer ved stuetemperatur, frasuges;og remanensen omrøres i 1 time ved 60°C i 800 ml ethanol. Efter inddampning og frasugning omkrystalliseres filterremanensen fra isopropanol.
10 Udbytte: 162,2 g ^£70% af teorien 1-(4-chlorbenzyl-indo- lyl)-3-glyoxylsyreethylester (molvægt 341), smp.: 123-125°C.
136,4 g (0,4 mol) af den ifølge ovennævnte forskrift fremstillede 1-(4-chlorbenzyl)-indolyl-3-glyoxylsyreethyl-15 ester omsættes med ethylendiamin og oparbejdes som beskrevet i eksempel 26. Der opnås 93 g ^77% af teorien 3-[1-(4-chlorbenzyl)-indolyl-3]-5,6-dihydro-2 (iHl-pyrazinon med smp. 185-186°C.
20 9 0 g af det således opnåede produkt hydrogeneres og opar bejdes analogt med eksempel 1. Der opnås 74 g, 0,82% af teorien 3-[1-(4-chlorbenzyl)-indolyl-3-3-piperazin-2-on med smp.: 195°C.
25 ' Eksempel 31
Udføres fremgangsmåden ifølge eksempel 30 analogt ,ud fra den samme mængde 1-(2-chlorbenzyl)-indol, opnås i et samlet udbytte på.45%.
3 —[1—(2-chlorbenzyl-indolyl-3)]-piperazin-2-on med smp,: 30 181°C. · · 35
27 DK 154765 B
O
Eksempel 32 3-(2-Phenylindolyl-3)-piperazin-2-on
Forbindelsen opnås ved hydrogenering af 3-^(2-phenylindolyl--3)-5,6-dihydro-2(IH)-pyrazinon i et udbytte på 82%. Smp.: 5 165°C (sønderdeling).
Den som udgangsmateriale påkrævede 3-(2-phenylindolyl--3)-5,6-dihydro-2(lH)-pyrazinon fremstilles ved at gå ud fra 2-phenylindolyl-3-glyoxylsyreethylester og ethylendiamin ved hjælp af den i eksempel 26 beskrevne metode. Udbytte: 76% 10 af teorien, smp.: 300°C.
Den til omsætningen nødvendige 2-phenylindoly1-3--glyoxylsyreethylesteropnås ud fra 2-phenylindolyl, oxalyl-chlorid og ethanol, som beskrevet i eksempel 30, i et udbytte på 72% af teorien. Smp.: 174-176°C.
15
Eksempel 33 l-Methyl-3-(1-methylindoly1-3)—4-formyl-piperazin-2-on 14 g (0,058 mol) l-methyl-3-(l-methylindolyl-3)-5,6--dihydro-2 (IH)-pyrazinon opløses i 200 ml methanol, blandes 20 med 6,6 g (0,17 mol) natriumbothydrid og omrøres i 20 timer ved 60°C. Den efter afdampning af methanol resterende remanens opvarmes med 200 ml myresyremethylester i en autoklav i 10 timer til 10’0-110°C og inddampes derefter, Den efter inddampningen resterende remanens omkrystalliseres fra en 25 blanding af glycolmonomethylefcher og ethanol.
Udbytte: 11 g £^70% af teorien (molvægt 271), smp.: 163-165°C.
Den som udgangsmateriale nødvendige l-methyl-3-(1-methyl-30 indolyl-3)-5,6-dihydro-2(IH)-pyrazinon fremstilles på følgende måde: 35
O
28
DK 154765 B
45,5 g (0,2 mol) 3-(l-methylindolyl-3)-5,6-dihydro--2(IH)-pyrazinon, fremstillet ifølge eksempel 26, opløses i 400 ml dimethylfomamid, 5^3 g (0,22 mol) natriumhydrid indføres, omrøres i 4 timer ved 60°C, 27,8 g (0,22 mol) 5 dimethylsulfat tildryppes og omrøres i 20 timer ved 60°C.
Den efter fortynding med vand udfældede forbindelse omkrystalliseres fra methanol.
Udbytte: 22 g % 46% af teorien (molvægt 241), smp.: 165-168°C.
10
Eksempel 34 3- (l-Methyl-5-methoxy-indolyl-3) -piperazin-2^-on
Forbindelsen fremstilles ved hydrogenering af 3-(l-methyl--5-methoxy-indolyl-3)-5,6-dihydro-2(IH)'-pyrazinon, som be-15 skrevet i eksempel 1.
Udbytte: 78% af teorien, smp.: 155-157°C.
Det til fremstillingen påkrævede udgangsmateriale kan fremstilles på følgende måde: 20 13,1 g (0,05 mol) l-methyl-5-methoxy-indolyl-3-glyoxyl- syreethylester omsættes som beskrevet i eksempel 26 med 15 g (0,25 mol) 1,2-diaminoethan.
Udbytte: 8 g tø 62% af teorien (molvægt 257), smp.: 225-227°C.
25
Den nødvendige 1-methy 1-5-methoxy-indoly 1 *-3 -glyoxy 1 -syreéthylester fremstilles på følgende måde: 29 g (0,18 mol) l-methyl-5-methoxy-indol blandes i -300 ml ether med 34,2 g (0,23 mol) oxalylchlorid og om-30 røres i 4 timer ved stuetemperatur. Efter frasugning omrøres remanensen i 3 timer i ethanol ved 60°C. Derefter frasuges blandingen^og filterremanensen omkrystalliseres fra isopro-panol.
Udbytte: 32 g-^,68% af teorien (molvægt 261), 35 smp.: 121-123°C.
DK 154765B
29
O
Eksempel 35 3-(4-Methoxyphenyl)-piperazin-2-on 20,4 g (0,1 mol) 3-(4-methoxyphenyl)-5,6-dihydro-2(IH)--pyrazinon hydrogeneres som beskrevet i eksempel 1.
5 Udbytte: 17,3 g ££84% af teorien (molvægt:206), smp.: 140-142°C.
Eksempel 36 3- [4- (2-Methoxy-ethoxy) -phenyl] -piperazin-2-on 10 55,2 g (0,414 mol) aluminiumchlorid fyldes først i op løst 150 ml nitrobenzen, og under afkøling tildryppes 36,8 g (0,27 mol) oxalsyreethylesterchlorid og derefter 63 g (0,414 mol) 4-(2-methoxy-ethoxy)-benzen. Blandingen efteromrøres i 10 timer, hældes på isvand og udrystes med ether. Efter ad-15 skillelse vaskes etherlaget først med en natriumhydrogen- carbonatopløsning, derefter med vand og tørres. Efter ind-
'O
dampning i . vakuum destilleres. Kogepunkt: 15.0/C, 0,1 mbar. Udbytte: 29 g 4-(2-methoxy-ethoxy)-phenylglyoxylsyreethyl-ester, 28% af teorien (molvægt 252).
20 27,7 g (0,11 mol) af den således fremstillede 4-(2--methoxy-ethoxy)-phenyl-glyoxylsyreethylester omsættes som beskrevet i eksempel 26 med 1,2-diaminoethan, Der opnås 17 62% af teorien^3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-5,6-dihydro-25 -2(IH)-pyrazinon (molvægt 248), smp.: 130-132°C.
Det således opnåede produkt hydrogeneres derefter som beskrevet i eksempel 1.
Udbytte: 13,9 g ££82% af teorien .3-[4- (2-methoxy-ethoxy) -30 -phenyl]-piperazin-2-on, smp.: 96-97°C.
Eksempel 37 3-(4-Diethylaminoethoxy-phenyl)-piperazin-2-on 54 g (0,28 mol) 4-hydroxy-phenylglyoxylsyreethylester 35 opløses i 500 ml dimethylformamid, 46 g (0,336 mol) kalium-carbonat og 45 g (0,336 mol) diethylaminoethylchlorid tilsættes og omrøres i 12 timer ved stuetemperatur. Derefter
DK 154765B
30
O
hældes reaktionsblandingen i 3 liter vand, udrystes med ethylacetat, ethylacetatfasen fraskilles, tørres og ind-*, dampes i vakuum. Det resterende olieagtige stof opløses i 1000 ml ethanol og omrøres med 16 g (0,26 mol) ethylen-5 diamin i 16 timer ved stuetemperatur. Derefter inddamper man reaktionsblandingen i vakuum, omrører remanensen med vand, udryster den med ethylacetat og inddamper ethylacetatfasen påny. Ved udrivning df den resterende remanens med petro-leumsether krystalliserer produktet, 10 Udbytte: 49,5 g = 61% af teorien (molvægt 290), smp.: 72-75°C.
45 g af den således opnåede 3-(4-diethylamidoethoxy--phenyl)-5,6-dihydro-2(IH)-pyrazinon hydrogeneres som be-15 skrevet i eksempel 1.
Udbytte: 35,4 g2£79% af teorien (molvægt 292), smp.: 82-83°C.
Eksempel 38 20 3- (4-Diethylaminoethoxy-phenyl) -4-formyl-piperazin-2-on 29,2 g (0,1 mol) 3-(4-diethylaminoethoxy-phenyl)-pipe-razin-2-on acyleres ved kogning med myresyreethylester og oparbejdes som beskrevet i eksempel 5. Efter oparbejdningen udfældes produktet ved tilsætning af naphthalen-l,4-disul-25 fonsyre som salt af denne syre.
Udbytte: 39,4 g, 85% af teorien, smp,: 150-153°C.
Eksempel 39 3-(3-Pyridyl)-piperazin-2-on 30 66 g (0,11 mol) diaminoethan fyldes først i 600 ml ethanoljog 17,9 g (0,1 mol) pyridyl-3-glyoxylsyreethylester tildryppes langsomt. Der efteromrøres i 6-8 timer ved stuetemperatur og hydrogeneres derefter under tilsætning af Raney--nikkel som katalysator ved 90°C og 80 bar hydrogentryk ind-35 til mætning. Efter frasugning af katalysatoren inddampes i vakuum til tørring^og remanensen omkrystalliseres fra iso-propanol.
Udbytte: 10,9 g = 62% af teorien (molvægt 176), smp.: 150-152°C.
DK 154765 B
O
31
Eksempel 40 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-carboxamidomethyl-piiperazin- -2-on-hydrochlorid._ 23,6 g {0,1 mol) 3-(3,4-dimethoxypherxyl)-pipera-5 zin-2-on (eksempel 1) og 10,5 g a-chloracetamid koges i 150 ml chlorbenzen i nærværelse af 11,7 g (0/11 mol) natriumcarbonat i 12 timer under tilbagesvaling. Derefter inddampes r'eaktionsblandingen, optages i vand/methylenchlo-rid, det organiske lag skilles fra og inddampes, og den 10 tilbageblivende, remanens udrives med ether, frasuges og vaskes med 50 ml ether og derefter med 20 ml ethanol.
Udbytte: 17,0 g (58% af teorien) (molvægt 293), smp. 230-231°C.
15 Eksempel 41 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-aminoacetyl-piperaz±n-2-on- -hydrochlorid_
Til en opløsning af 23,6 g (0,1 mol) 3-(3,4--dimethoxyphenyl)-piperazin-2-on i 150 ml chloroform 20 sættes en suspension af 15,6 g (0,12 mol) aminoacetylchlo-rid-hydrochlorid i 50 ml chloroform i 5 portioner. Der omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur, og derefter til-dryppes under afkøling ved 20-25°C en opløsning af 28,3 g (2,8 mol) triethylamin i 60 ml chloroform. Når al triethyl-25 amin er tildryppet, efteromrøres reaktionsblandingen i yder ligere 2 timer ved stuetemperatur, inddampes i vakuum, remanensen optages i vandig kaliumcarbonatopløsning, og opløsningen udrystes med eddikesyreethylester. Eddikesyreethylester-opløsningen tørres med potaske og filtreres. Til denne 30 klare opløsning ledes tør hydrogenchloridgas. Det derved udfældede produkt frasuges, vaskes med ethylacetat og tørres.
Udbytte 17,5 g (53% af teorien), smp. 140°C (sønderdeling).
35
Analyse: C14H20N3°4C1
32 DK 154765 B
O
C Η N O Cl
Beregnet: 50/9%/ 6,1%/ 12,7%, 19/4%/ 10/7%.
5 Fundet: 48,6%, 6,5%, 12,0%, 22,7%, 10,0%.
NMR: NHC = O (IH, 8,2 ppm); Harom. (3H, 7 ppm); CHN (IH, 4 ppm); NCH2C = 0 (2H, 3,9 ppm); CH2N (4H, 2,6-3,6 ppm); CH3 (6H, 3,8 ppm).
10
Hvis man vil undgå arbejdet med aminoacetyl- chlorid-hydrochlorid, eller hvis det er hensigten også 2 at-fremstille produkter med formel I, hvori R er en gruppe med formlen 15 -c-ch9-r7 II ^ o hvor R er piperidin-l-yl eller piperazin-l-yl, er det 20 af arbejdsøkonomiske grunde fordelagtigt først at frem-stille en forbindelse, hvori R står for chlor, og derpå omsætte denne med de tilsvarende aminer.
Fremstillingen af 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4--aminoacetyl-piperazin-2-on-hydrochlorid gennemføres 25 på denne måde som følger: 23,6 g (0,1 mol) 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-pipera-zin-2-on (eksempel 1), 150 ml chloroform og 10,1 g triethyl-amin blandes under afkøling med en opløsning af 11,5 g (0,1 mol) chloracetylchlorid i 50 ml chloroform. Der efter-30 omrøres i 1 time ved stuetemperatur, inddampes i vakuum, remanensen optages i vandig kaliumcarbonatopløsning, og opløsningen udrystes med eddikesyreethylester. Efter aides ti liering af eddikesyreethylesteren fås 17,5 g (56% af teorien) 3- (-3,4-dimethoxyphenyl) -4-chloracetyl-piperazin-35 -2-on-hydrochlorid, smp. 102-106°C.
0
Analyse: C^H^N^Cl (312,5)
rDK 154765 B
33 C Η N 0 Cl
Beregnet: 53,8%, 5,5%, 8,9%, 20,5%, 11,4%.
5 Fundet: 54,4%, 5,8%, 8,8%, 20,0%, 11,0%.
NMR: NHC = O (1H, 8,2 ppm), Harom. (3H, 7 ppm)? CHN (IH, 4 ppm); CH2C1 (2H, 4 ppm); CH-jO (6H, 3,8 ppm); CH-N (4H, 2,6-3,6 ppm).
10 Å 7,5 g af det således fremstillede 3-(3,, 4-dime th-oxyphenyl)-4-chloracetyl-piperazin-2-on, 400 ml methanol og 20 ml flydende ammoniak opvarmes i 12 timer i en autoklav til 80-9Q°C. Efter afkøling inddampes reaktions- 15 blandingen i vakuum, remanenses;opløses i lidt"-méthafiol, filtreres og inddampes på ny. Der fås på denne måde 5,8 g (73% af teorien) 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-aminoacetyl--piperazin-2-on-hydrochlorid, smp. 140°c (sønderdeling).
20 Analyse: C^H^N^Cl C Η N 0 Cl
Beregnet: 50,9%, 6,1%, 12,7%, 19,4%, 10,7%.
Fundet: 49,0%, 6,4%, 12,2%, 21,3%, 10,2%.
25 NMR: NHC = O (IH, 8,2 ppm); Harom. (3H, 7 ppm),; CHN (IH, 4 pprn), NCH2C =0 (2H, 3,9 ppm): CH2N (4H, 2,6-3,6 ppm); CH30 (6H,· 3,8 ppm)..
30 35
O
34
DK 154765 B
Eksempel 42 l-Cårboxamidomethyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-benzyl-pipera- zin-2-on.__ 40 g (0,12 mol) 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-benzyl-5 -piperazin-2-on, fremstillet ifølge eksempel 2, sættes til en opløsning af 20 g (0,18 mol) kalium-tertbutylat i 250 ml dimethylsulfoxid. Der omrøres i 15 minutter véd stuetemperatur, 16,8 g chloracetamid tilsættes, og der omrøres i 6 timer ved 40-50°C. Efter afdestillering af di-10 methylsulfoxidet i vakuum blandes remanensen med en opløsning af kaliumcarbonat i vand og udrystes med ethylacetat. Efter fraskillelse af den organiske fase og afdestillering af ethylesteren bliver der 43,5 g af en sejt flydende olie tilbage. Ved udrivning af denne remanens med ether og fra-15 sugning fås 25 g råprodukt, som omkrystalliseres fra 175 ml ethanol. 1
Udbytte: 17 g (37% af teorien) (molvægt 382).
Eksempel 43 20 3- (3,4-Dimethoxyphenyl)'-4-morpholinoacetyl-piperazin-2-on.
Til en opløsning af 23,6 g (0,1 mol) 3—(3,4-dimethoxyphenyl) -piperazin-2-on i 150 ml chloroform sættes i 5 portioner en suspension af 22,3 g (0,12 mol) morpholi-noacetylchlorid-hydrochlorid i 50 ml chloroform. Der om-25 røres i 15 minutter ved stuetemperatur, og derefter til-dryppes under afkøling ved 20-25°C en opløsning af 28,3 g (2,8 mol) triethylamin i 60 ml chloroform. Når al triethyl-amin er tildryppet, efteromrøres reaktionsblandingen i yderligere 2 timer ved stuetemperatur, koncentreres i vakuum, 30 remanensen optages i vandig kaliumcarbonatopløsning, og opløsningen udrystes med eddikesyreethylester. Eddikesyre-ethylesteropløsningen tørres’ med potaske og filtreres.
Til denne klare opløsning tilledes tør hydrogenchloridgas.
Det derved udfældede produkt frasuges, vaskes med ethyl-35 acetat og tørres. Det på denne måde fremkomne produkt blandes med en vandig opløsning.af kaliumcarbonat og udrystes
DK 154765 B
O
35 med methylenchlorid. Den organiske fase fraskilles, og methylenchloridet afdampes.
Udbytte: 22,2 g (61% af teorien), smp. 136-137°C (sønderdeling).
5
Analyse: C^gl^gNgO,- (363,42) C Η N 0
Beregnet: 59,49%, 6,93%, 11,56%, 22,01%.
10 Fundet: 60,0%, 6,8%, 11,4%, 21,8%.
Eksempel 44 1-(4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-l-carbomethyl)-3-(3,4- -dimethoxyphenyl)-4-benzyl-piperazin-2-on-sulfat_ 15 40 g (0,12 mol) 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-benzyl- -piperazin-2-on, fremstillet ifølge eksempel 2, sættes til en opløsning af 20 g (0,18 mol) kalium-tert.butylat i 250 ml dimethylsulfoxid. Der omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur, 46,2 g 1-(2-methoxyphenyl)-4-(a-chlor-20 acetyl)-piperazin tilsættes, og der omrøres i 6 timer ved 40-50°C. Efter afdestillering af dimethylsulfoxidet i vakuum blandes remanensen med en opløsning af kalium-carbonat i vand og udrystes med ethylacetat. Efter fra-skillelse af den organiske fase og afdestillering af ethyl-25 acetatet bliver 43,5 g af en sejtflydende olie tilbage.
Den tilbageblivende olie opløses i lidt ethanol. Ved tilsætning af en opløsning af 1,7 g svovlsyre i ethanol udfældes ovennævnte sulfat. Det frasuges og vaskes med ether.
30 Udbytte: 24,4 g (31% af teorien), smp. 215-217°C.
35
Analyse: (omfældet) C32H38N4°9S' (654,68) 36
DK 154765 B
O
C Η N O
Beregnet: 58,7%, 5,85%, 8,56%, 21,99%.
5 Fundet: 55,9%, 6,2%, 8,2%, 23,0%.
Eksempel 45 l-Carboxamidomethyl-3-(2-thienyl)-4-acetyl-piperazin-2-on 12 g (0,053 mol) 3-(2-thienyl)-4-acetyl-piperazin-10 -2-on, fremstillet ifølge eksempéL14, omrøres med 6,6 g (0,059 mol) kalium-tert.butylat i 100 ml dimethylsulfoxid.
Efter afdestillering af 10 ml dimethylsulfoxid i vakuum tilsættes ved stuetemperatur 5,6 g a-chloracetamid, og der efteromrøres i 12 timer ved 35°C. Dimethylsulfoxidet 15 afdampes i vakuum, remanensen udrøres med vand, optages 1 ethylacetat, og den organiske fase fraskilles. Den efter afdestillering af ethylacetatet fremkomne remanens udkoges med methanol og aktivt kul, og den methaho:liske opløsning filtreres og inddampes.
20 Udbytte: 7,3 g (49,0% af teorien), smp. 163-165°C.
Analyse: ci2Hl5^3®3® (281,27)
C H N O S
Beregnet: 51,24%, 5,38%, 14,94%, 17,07%, 11,38%.
25 Fundet: 50,8%, 5,1%, 14,7%, 17,7%, 11,5%.
Eksempel 46 3-(Thienyl)-4-aminoacetyl-piperazin-2-on-hydrochlorid
Til en opløsning af 18,2 g (0,1 mol) 3-(thienyl)- 30 piperazin-2-on i 150 ml chloroform sættes i 5 portioner en suspension af 15,6 g (0,12 mol) aminoacetylchlorid-hy-drochlorid i 50 ml chloroform. Der omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur, og der tildryppes derefter under afkøling ved 20-25°C en opløsning af 28,3 g (2,8 mol) tri- 35 ethylamin i 60 ml chloroform. Når al triethylamin er til-dryppet, efteromrøres reaktionsblaningen i yderligere 2 timer ved stuetemperatur, koncentreres i vakuum, remanen-
O
37
DK 154765 B
sen optages i vandig kaliumcarbonatopløsning, og opløsningen udrystes med eddikesyreethylester. Eddikesyre-ethylesteropløsningen tørkes med potaske og inddampes, remanensen opløses varm i lidt methanol, opkoges med 5 noget aktivt kul, filtreres, og filtratet inddampes til krystallisation. Der fås på denne måde 12,7 g (53% af teorien) 3-(2-thienyl)-4-aminoacetyl-piperazin-2-on, smp. 130°C (sønderdeling).
På analog måde fås, hvis aminoacetylchlorid-10 -hydrochloridet.erstattes af en ækvivalent mængde mor- pholinoacetylchlorid-hydrochlorid, 3-(2-thienyl)-4-(morpholinoacetyl)-piperazin-2-on, smp. 144-146°C, i et udbytte på 47,5% af teorien.
15 Eksempel 47 3-(2-Thienyl)-4-carbomethoxymethyl-piperazin-2-on.
18,2 g (0,1 mol) 3-(2-thienyl)-piperazin-2-on, fremstillet ifølge eksempel 13, og 12 g chloreddikesyre-methylester koges i 150 ml ehlorbenzen i nærværelse af 00 11,7 g (0,11 mol) natriumcarbonat i 12 timer under tilbagesvaling. Derefter inddampes reaktionsblandingen, optages i vand/methylenchlorid, det organiske lag skilles fra og inddampesog den tilbageblivende remanens udrives med ether og frasuges.
25 Udbytte 16,5 g (65% af teorien) (molvægt 254), smp. 119-123°C.
Eksempel 48 3- (2-Thienyl) -4-carboxamidomethyi-pepera zin-2-on.
30 18,2 g (0,1 mol) 3-(2-thienyl)-piperazin-2-on, fremstillet ifølge eksempel 13, og 10 g a-chloracetamid koges i 150 ml ehlorbenzen i nærværelse af 11,7 g (0,11 mol) natriumcarbonat i 12 timer under tilbagesvaling. Derefter inddampes reaktionsblandingen, optages i vand/methylenchlo-35 rid, det organiske lag skilles fra, inddampes, og den tilbageblivende remanens udrives med ether og frasuges.
O
38
DK 154765 B
Udbytte: 13,9 g (58% af teorien) (molvægt 239), smp-. 215-127°C.
Hvis der som reaktionsdeltager i stedet for a-chloracetamid anvendes en ækvivalent mængde 2-chlor-5 acetylmorpholin, fås 3-(2-thienyl)-4-morpholincarbonyl- methyl-piperazin-2-on i et udbytte på 51% af teorien, smp. 190-193°C.
Eksempel 49 10 3-(2-Thienyl)-4-(4'-chlorphenoxymethylcarbonyloxy-ethyl)- -piperazin-2-on-hydrochlorid,_ 18,2 g (0,1 mol) 3-(2-thienyl)-piperazin-2-on, fremstillet ifølge eksempel 13, opløses i 160 ml dimethyl-sulfoxid, omrøres med 12,3 g (0,11 mol) kalium-tert.butylat 15 i 15 minutter ved stuetemperatur og blandes under afkøling med 37,5 g (0,11 mol) chlorphenoxyacetyloxy-ethyliodid.
Efter 1 time afdestilleres dimethylsulfoxidet i vakuum, og remanensen blandes med vand, indstilles på alkalisk reaktion og udrystes med ethylacetat. Den organiske fase 20 skilles fra, og methylacetatet afdampes. Remanensen opløses varm i methanol, koges kortvarigt med aktivt kul, og opløsningen filtreres. Filtratet inddampes, og remanensen optages igen i ethylacetat. Efter tørring af ethyl-acetatopløsningen med natriumsulfat fældes forbindelsen 25 ved tilsætning af etherisk saltsyre som hydrochlorid.
Udbytte: 23,7 g (55% af teorien) (molvægt 431), smp. 211-213°C.
Eksempel 50 30 3-(l-Methylindolyl-3)-piperazin-2-on.
22,7 g (0,1 mol) 3-(l-methylindolyl-3)-5,6--dihydro-2-(IH)-pyrazinon hydrogeneres som i eksempel 1 beskrevet..
Udbytte: 19,4 g (85% af teorien) (molvægt 229), 35 smp. 163-166°C.
O
39
DK 154765 B
Det som udgangsmateriale anvendte 3-(l-methyl-indolyl-3)-5,6-dihydro-2-(IH)-pyrazinon fremstilles som følger: 240 g (4 mol) 1,2-diaminoethan opløses i forvejen i 5 4000 ml ethanol, og 462 g (2 mol) 1-methyl-indolyl- -3-glyoxylsyreethylester tildryppes ved stuetemperatur. Derefter opvarmes i 2 timer til 70°C. Efter afdampning af ethanolet udrøres remanensen i 5 liter vand og indstilles på en pH-værdi på 1 med koncentreret saltsyre.
10 Uopløst biprodukt frafiltreres, det sure filtrat indstilles på alkalisk reaktion, og det udfældede bundfald frasuges.
Udbytte: 335 g (73,8% af teorien) (molvægt 227), smp. 176-179°C.
15
Eksempel 51 3-(1-(4-Chlorbenzyl)-indolyl-3)-piperazin-2-on.
90 g 3-(1-(4-chlorbenzyl)-indolyl-3)-5,6--dihydro-2-(IH)-pyrazinon hydrogeneres og oparbejdes 20 analogt med den i eksempel 1 angivne metode. Der fås 74 g (82% af teorien) 3-1-(4-chlorbenzyl)-indolyl-3--piperazin-2-on med smp. 195°C.
Det nødvendige udgangsmateriale kan fremstilles som følger: 25 164 g (0,68 mol) 1-(4-chlorbenzyl)-indol opløses i 1400 ml ether, og 119 g (0,935 mol) oxalylchlorid tildryppes. Der efteromrøres i 8 timer ved stuetemperatur, frasuges, og remanensen omrøres 1 time ved 60°C i 800 ml ethanol. Efter inddampning og frasugning omkry-30 stalliseres filterremanensen fra isopropanol.
Udbytte: 162,2 g (70% af teorien) (molvægt 341) 1-(4-chlorbenzoyl-indolyl)-3-glyoxylsyreethylester, smp. 123-125°C.
136,4 g (0,4 mol) af den som ovenfor beskrevet 35 fremstillede 1-(4-chlorbenzyl)-indolyl-3-glyoxylsyreethyl- ester omsættes og oparbejdes med ethylendiamin som i eksempel 26 beskrevet. Der fås 93 g (77% af teorien) 3-{l- 0 40
DK 154765 B
-(4-chlorbenzyl)-indolyl-3)-5,6-dihydro-2-(IH)-pyrazinon, smp. 185-186°C.
Eksempel 52 5 3-(4-(2-Methoxy- ethoxy) -phenyl) -piperazin-2-on, 17 g 3-(4-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl)-5,6-dihydro--2-(IH)-pyrazinon hydrogeneres som i eksempel 1 beskrevet. Udbytte: 13,9 g (82% af teorien) 3-(4-(2-methoxy-ethoxy)--phenyl)-piperazin-2-on, smp. 96-97°C.
10 Det nødvendige udgangsmateriale kan fremstilles som følger: 55,2 g (0,414 mol) aluminiumchlorid ifyldes i forvejen opløst i 150 ml nitrobenzen, og under afkøling tildryppes 36,8 g (0,27 mol) oxalsyreethylesterchlorid 15 og derefter 63 g (0,414 mol) 4-(2-methoxy-ethoxy)-benzen. Blandingen efteromrøres i 10 timer, hældes ud på isvand og udrystes med ether. Efter fraskillelsen vaskes ether-laget først med natriumhydrogencarbonat og derefter med vand og tørres. Efter inddampning i vakuum destilleres, 20 kp. 150°C/0,1 mm Hg.
Udbytte: 29 g 4-(2-methoxy-ethoxy)-phenylglyoxylsyreethyl-ester (28% af teorien) (molvægt 252).
27,7 g (0,11 mol) af den således fremstillede 4-(2-methoxy-ethoxy)-phenylglyoxylsyreethylester dryp-25 pes under omrøring til en opløsning af 13,5 g 1,2-diamino--ethan i 225 ml ethanol. Derefter opvarmes i 2 timer til 70°C. Efter afdampning af ethanolet udrøres remanensen i 300 ml vand og indstilles på en pH-værdi på 1 med koncentreret saltsyre. Uopløst biprodukt frafiltreres, 30 det sure filtrat gøres alkalisk, og det udfældede bundfald frasuges. Der fås 17 g (62% af teorien) 3-(4-(2--methoxy-ethoxy)-phenyl)-5,6-dihydro-2-(IH)-pyrazinon (molvægt 248), smp. 130-132°C.
35
O
41
DK 154765 B
Eksempel 53 3-(4-diethylaminoethoxy)-phenyl-piperazin-2-on.
45 g 3-(4-diethylaminoethoxy-phenyl)-5,6-dihydro--2-(IH)-pyrazinon hydrogeneres som i eksempel 1 beskrevet.
5 Udbytte: 35,4 g (79% af teorien) (molvægt 292), smp. 82-83°C.
Det nødvendige udgangsmateriale kan fremstilles som følger: 54 g (0,28 mol) 4-hydroxy-phenylglyoxylsyreethyΙ-ίο ester opløses i 500 ml dimethylformamid, 46 g (0,336 mol) kaliumcarbonat og 45 g (0,336 mol) diethylaminoethylchlorid tilsættes, og der omrøres i 12 timer ved stuetemperatur. Derefter hældes reaktionsblandingen i 3 liter vand, ud-rystes med ethylacetat, og ethylacetatfasen fraskilles, 15 tørres og inddampes i vakumm. Den tilbageblivende, olie-agtige substans opløses i 1000 ml ethanol og omrøres med 16 g (0,26 mol) ethylendiamin i 16 timer ved stuetemperatur. Herefter koncentreres reaktionsblandingen i vakuum, og remanensen udrøres med vand, udrystes med ethylacetet, 20 og ethylacetatfasen inddampes igen. Ved udrivning af den tilbageblivende remanens med petroleumsether krystalliserer produktet.' Udbytte: 49,5 g (61% af teorien) (molvægt 290), smp. 72-75°C.
Afprøvningen af de her omhandlede forbindelser sker 25 ved forskellige forsøgsfremgangsmåder A, B og C, dér hver for sig, men især i kombination deraf, viser virkningen og værdien af stofferne.
A) "Nitrithypoxi" 30 I dette forsøg frembringes véd metdden ifølge Gibson &
Blass (J. Neurochem 27, 1976) med NaN02 (250 mg/kg s.) en cerebral hypoxl på mus, hvilket ender med forsøgsdyrenes død. Der bestemmes^ om overlevelsestiden kan påvirkes ved præmedikation med forsøgsstoffet.
35 Som minimal aktiv dosis betegnes den, der fører til en signifikant forlængelse af forsøgsdyrenes overlevelsestid (t-forsøg).
DK 154765B
42
O
B) "Nitrogenhypoxi" - Til bestemmelse af påvirkningerne af kunstigt åndedræt med nitrogen på hjernens elektriske aktivitet anvendes rotter med kronisk implanterede elektroder til måling af 5 elektroencephalogrammet (EEG).
En time efter indgivelse af kontrol- og præparatinjektion gives dyrene kunstigt åndedræt med nitrogen i hexobar-bital-narkose under EEG-kontrol. Som hypoxi-tolerance be-? nævnes det tidsrum mellem starten af det kunstige åndedræt 10 og den fuldstændige forsvinden af den elektriske aktivitet (isoelektrisk EEG). Et kortvarigt yderligere kunstigt åndedræt med nitrogen og efterfølgende kunstigt åndedræt med luft fører sædvanligvis tilsat alle kontroldyr dør.
Som minimal aktiv dosis betegnes den, der fører til 15 en signifikant forlængelse af hypoxi^tolerancen (t-forsøg) og/eller formindsker letaliteten signifikant (Chi-kvadrat--forsøg).
C) "Passiv undgåelse" 20 Forsøgsapparatet er en lys-mørk-boks med en elek- trificerbar gitterbund i den mørke del.
90 minutter efter indgivelse af kontrol- og præparatinjektionen behandles uerfarne h'anmus med scopolamin-hvdro-bromid (3 mg/kg i.p.). 5 minutter senere sættes musene i 25 den lyse del af boksen. Efter overveksling til den mørke del af boksen får de et for dem ubehageligt elektrisk stød. Efter 24 timer sættes hver mus i den lyse del af forsøgs-apparatet, og opholdstiden (maksimalt 300 sek.) måles.. Den signifikante virkning af forsøgsstoffet i sammenligning med kon-30 trolgruppen beregnes ved hjælp af medianforsøg.
Som den minimale aktive dosis af et præparat betegnes den,- der viser en signifikant virkning imod scopolamin.
De dyr, der er behandlet med en aktiv dosis af et præparat og scopolamin viser, en lang opholdstid, det viser også 35 de dyr, der ikke er behandlet med scopolamid, hvorimod de dyr, der er behandlet med kontrolinjektionen og scopolamin viser en kort opholdstid.
43
DK 154765 B
O
Tabel I viser, at de her omhandlede forbindelser udviser en hidtil ukendt cerebral-protektiv profil i forhold til de kendte sammenligningsstoffer, da de er signifikant virksomme i alle 3 forsøgsmodeller.
5 10 15 20 25 30 35
,. DK 154765 B
44 O --r________ 0)
H
m o ° cis · · o ftn o, o. ·
Ot m
O O
> cm O i i i m *r-< rH τ-i
W
W
rt
Ot +J · · · -in ti) Oi Ot Ot 1U .p · . .
•Η Ή ri Ή Ή X η
\ 0«J Q Q I Q i I
ω a+> o o o
M >> o r-i t~( <N
\ K H
bO - . — . ----- .
O
15 ® £ O· O. O.
§ &8 ° 8 § § 1 ' ' ω .^)4) co w in 5 _.»Η___ +» ϋ cd ·Η 20 ^
du H O
r-ι p. o o o H cd >» · · *0 0) É O, O. O, ,0 -h -p o,
nj c -η II
Eh -h p O O m o S -p m O in o
Ή t—I CO
!5 25__
M
« ffi tc 30
O
0 N N t-v « « « (rø
oc U
© s ®
s = X
---E rH 0 = Μ i cd o o c O +> G 0) Ti
jj / / 0) -Η «Η P
w —( r=i o -P o 3
\ \ Cd -rH r-t O
h w m l·· o c rf. / / *Vt fc». Λ»
DK 154765B
45
O
Yderligere farmakologiske data kan uddrages af de følgende tabeller II og III;
De her omhandlede forbindelser viser en stærk virkning i lav dosering, de.tåles godt og viser en ringe 5 toksicitet.
Tabel II, Nitrithypr^j
Stof 1 10 -j—-----*--Min. akt. dos.
R1 R2 R3 Zmg/kg/ CH„0 ''jj -co-ch3 -ch2-co-nh2 100 p.o.
15 CH3oAy- OCH_ 20 ** [HL -CH2-CH2OH H loo p.o.
" -c H loo p.o.
^ H 25 " H 100 p.o.
^CH2-mI2 .0 30 " η 100 p.o.
OCHo 0/ύ 35 " v -C^ H 100 p.o.
°cu3
O
46
DK 154765 B
Tabel II (fortsat)
Stof - --r,--- Min. akt. dos.
H R IV /mg/kg/ 5_________ _ Oh?1 I Jj_ H ' 100 p.o.
S \_/ 10 s° " -CH9-C II 50 p.o.
-NH2 n /~\ " -CH0-C-N 0 II 100 p.o.
* \_/ 15 » -CH2h^^> H 100 p.o.
Cl 20 " -CH2-^ h 100 p.o.
0CH3 -CH2^0CH3 h 25 p.0.
25 0 " -ch2-ch2-o-c-ch2-o-^^-ci H 100,p.o.
I— I \\ -Η II 100 p.o.
30 X0^ " -Clio-CIIo-0H H 100 p.o.
V ώ Z
Cl " -CH2^) η 100 p.o.
O
47 DK 154765 B
Tabel II (fortsat) __S._-------— 'Min. akt. dos.
r1 R2 ir Zing/kg7 5 ( y -Η H 100 p.o.
N-=^
io XX
| (j -Η H 100 p.o.
ch3 " -CH2-CH„-OH H 100 p.o.
15 s° " -C' H 100 p.o.
20 " -CT H 100 p.o.
CH3 " -CH2^>C1 h 100 Ρ·ο·
Cl 25 " ~Cli2\ / 11 100 p.o.
H -CH2^~~^>-C1 H 100 p.o.
30 h " -CII2^~~yci H 100 p.o.
Cl.
'Pyracetam" 125 p.o.
|"Meclofenoxat"^ _j 300 p.o.
35 -
« DK 154765B
O
Tabel III, Nitrogenhvpoxi ' — - 1 - ....... — ' ]' ------------- I 1 i _Stof Min. akt. Dos./mg/kg/ 5 R* R2 R3 hypoxie-tole- letalitet ___rance__ ' O- -CH2-CH2-OH H 200 i.p. | 200 i.p.
S
10 " -cf H 200 i.p. 100 i.p.
1 · VnH2 " -CH2-<^^-Cl H 200 i.p. 100 i.p.
15 0 " -CH2-CH2-C)-C-CH2-Oh^^>- Cl H 300 i.p. 200 i.p.
-r /° i -cC’ H 200 *·Ρ· - 200 i*p.
H
,CH2^yCl H 200 i.p. 200 i.p.
ch3
Cl " -CH2"^J^“C1 H 200 i,p· 200 i.P.
30_________ "Pyracetam" 500 i.p.
Æ\ "Pyritinol" - 200 i.p.
35

Claims (3)

  1. O 49 DK 154765 B PATENTKRAV. Analogifremgangsmåde til fremstilling af piperazinoner med den almene formel (I) 5 li3 0vA, Y Ί (i) i2 10 hvori R^- er phenyl, som eventuelt er mono-, di- eller trisubsti-tueret med alkoxy med 1-4 carbonatomer, fluor, alkoxy-alkyl med ialt 2-6 carbonatomer eller dialkylaminoalkoxy med ialt 4-8 carbonatomer, eller er 2-thienyl, 15 2-furyl, 3-pyridyl eller en gruppe med formlen (II) ‘bx< I L R hvori 4 R er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, phenalkyl med 1-2 alkylcarbonatomer, som eventuelt er mono- eller 25 disubstitueret med chlor, 5 R er hydrogen eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, R er hydrogen eller phenyl,
  2. 2 R er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, som eventuelt er monosubstitueret med alkoxycarbonyl med 30 ialt 2-5 carbonatomer eller amidocarbonyl, idet aminogruppen i amidocarbonylgruppen kan være mono- eller disubstitueret med methyl eller ethyl eller være led 2 i en piperidin-, piperazin- eller morpholinoring, eller R er phenalkyl med 1-3 alkylcarbonatomer, som eventuelt i phenylkemen 35 er mono- eller disubstitueret med chlor eller mono-, di- eller trisubstitueret med alkoxy med 1-2 carbonatomer DK 154765B 50 O eller, hvis alkylkæden har
  3. 3 C-atomer, med hydroxy 2 i 2-stilling·, eller R et alkanoyl med 1-4 carbonatomer, som eventuelt er monosubstitueret med chlor, 2 eller R er nicotinoyl, benzoyl, som eventuelt er 5 mono-, di- eller trisubstitueret med alkoxy med 1-2 carbonatomer eller mono- eller disubstitueret med 2 nitro eller amino, eller R er amidosulfonyl, idet aminogruppen i amidosulfonylgruppen kan være monoeller disubstitueret med alkylgrupper med ialt 1-4 10 carbonatomer, eller 2 R er en gruppe med formlen (III) · \ -C-CH9-R7 (III) II ^ o 15 hvori 7 R er -NH2, piperidin-l-yl, piperazin-l-yl, 4-alkyl-piperazin-i-yl med 1-4 alkylcarbonatomer, eller -O , eller R^ er en gruppe med formlen (IV) 20 -c-nh-r8 (IV) 0 hvori £ R er hydrogen eller phenyl, som eventuelt er mono-25 2 substitueret med chlor, eller R er en gruppe med formlen (V) -ch2-ch2-or9 (V) hvori 9 R er hydrogen, phenoxyacetyl eller en gruppe med formlen (VI) -C-CH -0 0 (VI) 3 51 DK 154765 B O R · er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy-carbonylmethyl med ialt 3-6 carbonatomer, amido-carbonylmethyl, hvis aminogruppe eventuelt er'mono-eller disubstitueret med alkylgrupper med ialt 3-5 3 5 carbonatomer, eller R er en gruppe med formlen (VII) Π10 -CHq-CO-N N-^ y (VII) 10 hvori R·^8 er hydrogen eller alkoxy med 1-2 carbonatomer, eller physiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, !5 kendetegnet ved, at man reducerer 5/6-dihydro--2(H)-pyrazinoner med formlen (VIII) (vin) 20 R « hvori R1 har den ovenfor anførte betydning, til den '2 25 tilsvarende piperazinon med formlen I, hvori R 3 og R er hydrogen, og eventuelt derefter omsætter på kendt måde med et alkylerings- eller acylerings-middel med formlen (IX) X - R2 (IX) 30 hvori X er en anionisk fraspaltelig gruppe, og 2 R har den ovenfor anførte betydning med undtagelse af hydrogen, eller med et alkaliraetalcyanat eller med et organisk isocyanat med formlen (XI) 0=C=N-R8 (XI) 35 52 DK 154765 B O O hvor R har den. ovenfor anførte betydning, og derefter eventuelt på kendt måde omsætter den opnåede piperazinon med formlen (I), hvori 3 R er hydrogen, med et alkyleringsmiddel med 5 formlen (X) X - R3 (X) hvori X er en anionisk fraspaltelig gruppe, og 3 R har den ovenfor anførte betydning med undtagelse 10 af hydroge^ og om ønsket på kendt måde omsætter det opnåede produkt med en physiologisk acceptabel syre til et syreadditionssalt. 15 20 25 30 35
DK342382A 1981-08-20 1982-07-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinoner eller physiologisk acceptable syreadditionssalte deraf DK154765C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3132882 1981-08-20
DE19813132882 DE3132882A1 (de) 1981-08-20 1981-08-20 Neue piperazinone, ihre herstellung und verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK342382A DK342382A (da) 1983-02-21
DK154765B true DK154765B (da) 1988-12-19
DK154765C DK154765C (da) 1989-05-16

Family

ID=6139695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK342382A DK154765C (da) 1981-08-20 1982-07-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinoner eller physiologisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4598079A (da)
EP (1) EP0072932B1 (da)
JP (1) JPS5839673A (da)
KR (1) KR880001622B1 (da)
AT (1) ATE49596T1 (da)
AU (1) AU556064B2 (da)
BG (1) BG40142A3 (da)
CA (1) CA1190227A (da)
DD (1) DD206991A5 (da)
DE (2) DE3132882A1 (da)
DK (1) DK154765C (da)
ES (1) ES8305739A1 (da)
FI (1) FI76325C (da)
GR (1) GR78362B (da)
HU (1) HU190696B (da)
IL (1) IL66566A (da)
NO (1) NO822643L (da)
NZ (1) NZ200761A (da)
PH (1) PH18447A (da)
PL (1) PL139405B1 (da)
PT (1) PT75444B (da)
RO (1) RO85267B (da)
ZA (1) ZA826031B (da)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4772705A (en) * 1985-07-25 1988-09-20 Pennwalt Corporation Processes for the preparation of trans 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-7-aryl-2H-pyrazinol[2,1-a]isoquinolines
JPS62198671A (ja) * 1986-02-25 1987-09-02 Toyo Jozo Co Ltd １−置換アルキル１，２−ジヒドロ−２−ピラジノン誘導体
DE3817198A1 (de) * 1988-05-20 1989-11-30 Cassella Ag Thienyl-piperazinone, ihre herstellung und verwendung
WO1990009380A1 (fr) * 1989-02-10 1990-08-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'indole, leur preparation et medicament les contenant destine a la prevention et au traitement de la nephrite
US5238938A (en) * 1989-02-10 1993-08-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives
DE3908547A1 (de) * 1989-03-16 1990-09-20 Cassella Ag Thienylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel und deren herstellung
DE3909379A1 (de) * 1989-03-22 1990-09-27 Cassella Ag Thienylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel und deren herstellung
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
US5883098A (en) * 1993-11-29 1999-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DE4408530A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-28 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Aminoethylglycin
MX9701305A (es) 1994-08-25 1998-05-31 Merrell Pharma Inc Piperidinas sustituidas novedosas utiles para el tratamiento de enfermedades alergicas.
AU697599B2 (en) * 1995-03-15 1998-10-08 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic substituted piperazinone derivatives as tachykinin receptor antagonists
CN1098255C (zh) * 1995-04-13 2003-01-08 阿温蒂斯药物公司 新的具有速激肽受体拮抗活性的取代的哌嗪衍生物
GB9510600D0 (en) * 1995-05-25 1995-07-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
CA2250587A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Christopher J. Dinsmore Inhibitors of farnesyl-protein transferase
SE9603283D0 (sv) * 1996-09-10 1996-09-10 Astra Ab New compounds
TW472045B (en) * 1996-09-25 2002-01-11 Astra Ab Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation
AR017200A1 (es) 1997-12-23 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos
SE9800835D0 (sv) 1998-03-13 1998-03-13 Astra Ab New Compounds
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
US6346625B1 (en) 1999-06-23 2002-02-12 Astrazeneca Ab Protein kinase inhibitors
IN190478B (da) * 2000-11-07 2003-08-02 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
AU2002326948A1 (en) * 2001-09-18 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1197089B (de) * 1962-01-25 1965-07-22 Richardson Merrell Inc Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1, 2, 5, 6-tetrahydropyrazinen
US3390139A (en) * 1964-03-04 1966-03-11 Rohm & Haas Nu-vinyl-2-piperazinones
US3935214A (en) * 1968-07-26 1976-01-27 Donau-Pharmazie Gesellschaft M.B.H. 2-or 3 keto-3-or-2-phenyl-1,4-disubstituted piperazines
DE2438619A1 (de) * 1974-08-12 1976-02-26 Knoll Ag Verfahren zur herstellung von substituierten 2-ketopiperazin-derivaten
NL7810396A (nl) * 1978-10-17 1980-04-21 Yoshitomi Pharmaceutical Nieuwe pyridazinoverbindingen.

Also Published As

Publication number Publication date
DK342382A (da) 1983-02-21
DE3280088D1 (de) 1990-02-22
PH18447A (en) 1985-07-08
ZA826031B (en) 1983-07-27
NO822643L (no) 1983-02-21
AU8742282A (en) 1983-02-24
GR78362B (da) 1984-09-26
JPS5839673A (ja) 1983-03-08
BG40142A3 (en) 1986-10-15
ES515120A0 (es) 1983-05-01
RO85267A (ro) 1984-09-29
FI76325B (fi) 1988-06-30
KR840001158A (ko) 1984-03-28
FI76325C (fi) 1988-10-10
PT75444B (de) 1985-01-04
KR880001622B1 (ko) 1988-09-02
DK154765C (da) 1989-05-16
EP0072932B1 (de) 1990-01-17
PL139405B1 (en) 1987-01-31
CA1190227A (en) 1985-07-09
AU556064B2 (en) 1986-10-23
IL66566A (en) 1985-12-31
EP0072932A2 (de) 1983-03-02
PT75444A (de) 1982-09-01
ATE49596T1 (de) 1990-02-15
DE3132882A1 (de) 1983-03-03
FI822698L (fi) 1983-02-21
PL237952A1 (en) 1983-03-14
HU190696B (en) 1986-10-28
RO85267B (ro) 1984-10-30
EP0072932A3 (en) 1984-03-21
US4598079A (en) 1986-07-01
NZ200761A (en) 1985-04-30
IL66566A0 (en) 1982-12-31
FI822698A0 (fi) 1982-08-02
ES8305739A1 (es) 1983-05-01
DD206991A5 (de) 1984-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK154765B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinoner eller physiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
US3466287A (en) 1-((3-indolyl)-lower-alkyl)-4-substituted piperazines
JP4065034B2 (ja) ピペリジン類およびピペラジン類
DE69412534T2 (de) Piperazin-Derivate und ihre Verwendung als Calmodulin-Inhibitoren
NO309424B1 (no) Pyrimidindion-, pyrimidintrion-, triazindion-, tetrahydrokinazolindionderivater som &lt;alfa&gt;1-adrenergiske reseptorantagonister
RU2073670C1 (ru) 3-арилкарбонил-1-аминоалкил-1h-индолы
IE70927B1 (en) New (1-naphtyl) piperazine derivatives process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
IE881559L (en) Cyclic amine derivatives
CA1258069A (en) 1-aminoalkyl-1h-indoles useful as analgesics, anti- rheumatics and anti-inflammatories
MXPA02006499A (es) Derivados de fenilpiperazinilo.
CA1337202C (en) Cyclic amides which are leukotriene antagonists
DK151017B (da) Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
DE69529619T4 (de) Pyrimidinylpyrazolderivative
CA2312987A1 (en) Selective .beta.3 adrenergic agonists
US5569659A (en) 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
DE2727469A1 (de) Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
WO2006032541A1 (de) Indol derivative als inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
US4314943A (en) Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
FI57588C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antiviralt verksamma cykliska karbamidderivat och salter daerav
FR2767527A1 (fr) Derives de piperazines indoliques, utiles comme medicaments et procede de preparation
Cao et al. Pyrroformyl-containing 2, 4-diaminopyrimidine derivatives as a new optimization strategy of ALK inhibitors combating mutations
GB2120234A (en) Triazole and imidazole derivates having fungicidal and plant-growth regulating activity
EP1802572A1 (de) Indol derivative als inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
DE69615696T2 (de) Heterocyclische verbindungen zur behandlung von myokard-ischemia
JPH0725851A (ja) ピペリジン類およびピペラジン類

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired