NO822643L - Fremgangsmaate til fremstilling av nye piperazinoner og deres anvendelse. - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av nye piperazinoner og deres anvendelse.

Info

Publication number
NO822643L
NO822643L NO822643A NO822643A NO822643L NO 822643 L NO822643 L NO 822643L NO 822643 A NO822643 A NO 822643A NO 822643 A NO822643 A NO 822643A NO 822643 L NO822643 L NO 822643L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
residue
atoms
optionally substituted
means hydrogen
Prior art date
Application number
NO822643A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudi Beyerle
Heins Bender
Ursula Schindler
Rolf-Eberhard Nitz
Piero Antonio Martorana
Original Assignee
Cassella Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Ag filed Critical Cassella Ag
Publication of NO822643L publication Critical patent/NO822643L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling.av nye piperazinoner med den generelle formel I
hvori R"*" betyr f enyl, eventuelt substituert med alkoksy, fluor, alkoksyalkyl eller dialkylaminoalkoksy, 2-tienyl, 3-pyridyl, samt en rest med formelen II . idet R 4betyr hydrogen, alkyl, fenalkyl, eventuelt substituert med klor, R^ betyr hydrogen eller alkoksy, R^ betyr hydrogen eller fenyl, R 2 betyr hydrogen, alkyl, eventuelt substituert med alkoksykarbonyl eller med amidokarbonyl eller N-substituert amidokarbonyl, fenalkyl, eventuelt substituert med klor, hydroksy .eller alkoksy, alkanoyl, eventuelt substituert med klor, nikotinoyl, benzoyl, eventuelt substituert med alkoksy, nitro eller amino, amidosulfonyl eller N-substituert amidosulfonyl, en rest med formel III 7 hvori R betyr -Nr^, piperidin-l-yl, piperazin-l-yl, 4-alkylpiperazin-l-yl eller en rest. med formelen idet R 8 betyr hydrogen, fenyl eller med klor substituert fenyl, en rest med formelen idet R 9 betyr hydrogen, fenoksyacetyl eller en rest med formel VI R 3 betyr, hydrogen, alkyl, alkoksykarbonylmetyl, eventuelt N-mono- eller disubstituert amidokarbonylmetyl eller en gruppe med formel VII
idet R"^ betyr hydrogen eller alkoksy, samt deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter.
Som subs.tituenter av en for R"<*>" stående fenylrest kommer det ved siden av fluor spesielt i betraktning en alkoksygruppe med 1-4 C-atomer, alkoksyalkyl med tilsammen 2-6 C-atomer eller dialkylaminoalkoksy med tilsammen 3-6
C-atomer.
For R 4 stående alkylgrupper og for R 5stående-alkoksygrupper har fortrinnsvis 1-4 C-atomer. For R^ stående fenalkyl har fortrinnsvis 1 eller 2 C-atomer i alkylresten.
En for R"*" stående fenylrest kan ha inntil 3 substituenter. Ved enkel substitusjon av fénylresten kan substituenten ved 0-, m- eller p-stilling til piperazinonringen. Ved dobbelt substitusjon av f.enylringen er kombinasjonen
2,4-, 3,4-, 2,5- og 3,5- foretrukket. Ved tre ganger sub-
stitusjon er de foretrukne substitusjonssteder 2,4,6- og 3,4,5-. Hensiktsmessig inneholder en fenylrest for R maksimalt en mer voluminøs substituent, som eksempelvis en dialkylaminoalkoksygruppe. Derimot kan inntil tre av de mindre substituenter fluor eller spesielt metoksy være bundet til fenylresten.
En for R^. stående fenalkylrest kan være substituert med klor, spesielt med 1 eller 2 kloratomer, som enten står i o-, m- eller p-, respektivt i 2,3-, 2,5-, 3,4- eller 3,5-stilling.
Eksempler for substituenter som kan stå for R"<*>", er f enyl, o-, m-, p-metoksyfenyl, o-, m-, p-etoksyfenyl, 2,4-, 3,4-eller 3,5-dimetoksyfenyl, 2,4,5-, 2,4,6- eller 3,4,5-trimetoksyfenyl, o-, m-, p-fluorfenyl, 2,4-, 2,5-, 3,4-eller 3,5-difluorfenyl, o-, m-, p-metoksymetylfenyl, o-, m-, p-etoksymetylf enyl, o-, m-, p-propoksymetylf enyl-,
o-,' m-, p-butoksymetylfenyl, o-, m-, p-metoksyetylfenyl, o-, m-, p-etoksyetylfenyl, o-, m-, p-propoksyetylfenyl,
o-, m-, p-butoksyetylfenyl, o-, m-, p-metoksypropylfenyl, o-, m-, p-etoksypropylfenyl, o-, m-, p-propoksypropyl-fenyl, o-, m-, p-butoksypropylfeny1, o-, m-, p-butoksy-butylfenyl, 2,4-, 3,4-, 2,5- eller 3,5-bis-metoksymetylfenyl, 2,4-, 3,4-, 2,5- eller 3,5-bis-metoksyetylfenyl, 2,4-, 3,4-, 2,5- eller 3,5-bis-etoksymetylfenyl, o-, m-, p-dimetylaminoetoksyfenyl, o-, m-, p-dietylaminoetoksyfenyl, o-, m-, p-dipropylaminoetoksyfenyl, o-, m-, p-dimetylamino-propoksyfenyl, o-, m-, p-dietylaminopropoksyfenyl, o-, m-, p-dietylaminbbutoksyfenyl, o-, m-, p-dimetylaminobutoksy-fenyl, 2-tienyl,. 3-pyridyl, l-indol-3-yl-resten med formel II, hvori R<4>betyr hydrogen, metyl, etyl, benzyl,
o-, m-, p-klorbenzyl, fenetyl, o-, m-, p-klorfenetyl,
5 6 hvori R betyr hydrogen, metoksy eller etoksy og hvori R betyr hydrogen eller fenyl..
Eksempler på spesielt foretrukne rester som står for R"<*>"
er: fenyl, o-, m-, p-metoksyfenyl, 2,4-, 3,4- eller 3,5-
dimetoksyfenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl, o-, m-, p-fluorfenyl, o-, m-, p-metoksymetylfenyl, o-,. m-, p-etoksymetylfenyl, o-, m-, p-metoksyetylfenyl, o-, m-, p-etoksyetylfenyl, o-, m-, p-dimetylaminoetoksyfenyl, o-, m-, p-dietylaminoetoksyfenyl, 2-tienyl, 3-pyridyl, indol-3-yl-resten med formel II, hvori R 4 betyr hydrogen, metyl, etyl, benzyl, o-, m-, p-klorbenzyi eller fenetyl, hvori R^ betyr hydrogen, metoksy eller etoksy bg hvori R betyr hydrogen eller fenyl.
En alkylrest eller alkanoylrest som står for R 2 har fortrinnsvis 1-4 karbonatomer.
En alkylrest, spesielt metylrest, som står for R<2>kan
være substituert med alkoksykarbonyl med tilsammen 2-5 karbonatomer eller med amidokarbonyl, idet aminogruppen av amidokarbonylresten på sin side kan være substituert en eller to ganger med metyl eller etyl eller er ledd av en'piperidin-, piperazin- eller morfolinring, en alkanoylrest som står. for R kan dessuten være substituert fortrinnsvis monosubstituert med klor. Fenalkyl som står
2
for R har i alkylresten 1-3 karbonatomer, fenylalkyl-resten som står for R 2 kan i fenylkjernen være substituert en eller to ganger med klor og inntil tre ganger rried alkoksy med 1 eller 2 karbonatomer eller med en OH-gruppe.. Ved enkelt substitusjon kan substituentene stå i o-, m-
eller p-stilling til alkylenbroen ved to ganger substitusjon er stillingene 2,4-, 3,4-, 2,5- og 3,5- spesielt hensiktsmessig, og ved tre ganger substitusjon kan substituentene fortrinnsvis stå i 2,4,5-, 2,4,6- bg 3,4,5-stilling. En OH-gruppe står i fenylkjernen fortrinnsvis i 2-stilling og kan spesielt være tilstede når. fenalkyl-. resten har 3 C-atomer. i alkylkjeden. En benzoylgruppe som står for R 2 kan i fenylresten være substituert med 1-3 alkoksygrupper med 1 eller 2 karbonatomer eller med 1 eller 2 nitro- eller amidogrupper. For stillingene av substituentene gjelder de samme angivelser som for de sub-
stituerte fenalkylrester som står for R 2.. Amidogruppen av en for R 2 stående amidosulfonyl er fortrinnsvis N-substituert, nemlig med 1 eller 2 alkylgrupper med hver 1-4, fortrinnsvis 1-2 C-atomer og de er ledd av en piperidin, piperazin, 4-alkylpiperazin eller morfolinring, idet alkylpiperazin har 1-4, fortrinnsvis 1-2 C-atomer i alkylresten.
En 4-alkylpiperazin-l-yl-rest som står for R har i alkyl-gruppen 1-4, fortrinnsvis 1-2 C-atomer.
I en for R stående med klor substituert fenyl kan det være inneholdt 1 eller 2 kloratomer, som enten ved mono-• substitusjon står i o-, m- eller p-stilling til NH-gruppen eller ved disubstitusjon i 2,4-, 2,5-, 3,4- eller 3,5-stilling. I en for R 9 stående klor-fénoksyacetylrest med formel VI kan kloratomet står i. o-, m- eller p-.stilling til oksygen.
Eksempler for substituenter som kan stå for R 2 er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, metoksykarbonylmetyl, metoksykarbonyletyl, etoksykarbonylmetyl, etoksykar.bonyletyl, propoksykarbonylmetyl, butoksykarbonylmetyl, amidokarbonylmetyl, amidokarbonyletyl, dimetyiamidokarbonylmetyl, dietylamidokar.bonylmetyl, piperidinylkarbonylmetyl, piperazinylkarbonylmetyl, morfolinylkarbonylmetyl, benzyl, o-, m-, p-klorbenzyl, 2.4- ,. 3,4-, 2,5-, 3,5-diklorbenzyl, o-, m-, p-metoksy-benzyl, o-, m-, p-etoksybenzyl, 2,4-, 2,5-, 3,4-, 3,5-dimetoksybenzyl, 2,4-, 2,5-, 3,4-, 3,5-dietoksybenzyl, 2,4,5-, 2,4,6-, 3,4,5-trimetoksybenzy1, fenetyl, o-, m-, p-klorfenetyl, 2,4-, 2,5-, 3,4- eller 3,5-diklorfenetyl,
6—, m-, p-metoksyfenetyl, o-, m-, p-etoksyfenetyl, 2,3-, 2.5- , 3,4- eller 3 , 5-dimetoksyf enetyl, .2,4-, 2,5-,. 3,4-eller 3,5-dietoksyfenetyl, 2,4,5-, 2,4,6- eller 3,4,5-trimetoksyfenetyl, 3-fenylpropyl-(1) , 3-(o-, m-, p-met-oksyf enyl)-propyl-(1), 3-(o-, m-etoksyfenyl)-propyl-(1), 2-hydroksy-3-f enylpropyl-(1)., 2-hydroksy-3-(o-, m-, p-
metoksyfenyl)-propyl-(1), 2-hydroksy-3-(o-, - m-, p-etoksyfenyl)-propyl-(1), formyl, acetyl, kloracetyl, propionyl, eller a-klorpropionyl, butyryl, nikotinoyl, benzoyl, o-, m-, p-metoksybenzoyl, o-, m-, p-etoksybenzoyl, 2,4-, 2,5-, 3.4- eller 3,5-dimetoksybenzoyl, 2,4-, 2,5-v,. 3,4- eller 3.5- dietoksybenzoyl, 2,4,5-, 2,4,6- eller 3,4,5-trimetoksybenzoyl, o-, m-, p-nitrobenzoyl, 2,4-dinitrobenzoyl, o-, m-, p-aminobenzoyl, 2,4-diaminobenzoyl,.dimetylaminosulfonyl, dietylaminosulfonyl, aminoacetyl, morfolinylacetyl, aminokarbonyl, fenylaminokarbonyl, o-, m-, p-klorfenylaminokarbonyl , hydroksyetyl, fenoksyacetoksyetyl, o-, m-, p-klorfenoksy-acetoksyetyl. Spesielt foretrukne betydninger for R 2 er eksempelvis: hydrogen, metyl, etyl, amidokarbonylmetyl, dimetylamidokarbonylmet.yl, metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, piperidinylkarbonylmetyl, morfolinylkarbonylmetyl, benzyl, o-, m-, p-klorbenzyl, o-, m-, p-metoksybenzyl, o-, m-, p-etoksybenzyl, 2,4-, 2,5-, 3,4-, 3,5-dimetoksybenzyl, fenetyl, o-, m-, p-metoksyfenetyl, o-, m-, p-etoksyfenetyl, 2,3-, 2,5-, 3,4- eller 3,5-di-metoksyfenetyl, 3-fenylpropyl-(1), 2-hydroksy-3-fenylpropyl-(l), 2-hydroksy-3-(o-, m-, p-metoksyfenyl)-propyl-(1), 2-hydroksy-3-(o-, m-, p-etoksyfenyl)-propyl-(1), formyl, acetyl, kloracetyl, propionyl, nikotinoyl, benzoyl, o-, m-, p-metoksybenzoyl, 2,4-, 2,5-, 3,4- eller 3,5-dimetoksybenzoyl, 3,4,5-trimetoksyberizoyl, o-, m-, p-nitrobenzoyl, o-, m-, p-aminobenzoyl, dimetylaminosulfonyl, aminoacetyl, morf olinylacetyl, aminokarbonyl., f enylaminokarbonyl, o-, m-, p-klorfenylaminokarbonyl, hydroksyetyl, fenoksyacetoksyetyl, o-, m-, p-klorfenoksyacetoksyetyl.
Alkylrester som står for R 3 har hensiktsmessig 1-4 karbonatomer.
En alkoksykarbonylmetylgruppe som står for R 3 har fortrinnsvis 3-6 karbonatomer. En amidokarbonylmetylgruppe som står for R 3 kan i aminogruppen være substituert med alkylrester og ha tilsammen 3-5 karbonatomer.
En til fenylresten av en for R 3 stående gruppe av formel
VII bundet alkoksygruppe (R"*"0) har hensiktsmessig 1-4, fortrinnsvis 1-2 C-atomer og kan stå i o-, m- eller p-stilling til piperazinringens nitrogen.
Eksempler for substituenter som kan stå for R 3 er: metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl-(l), butyl-(2), isobutyl, tert.-butyl, metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, propoksykarbonylmetyl, butoksykarbonylmetyl, amidokarbonylmetyl, monométylamidokarbonylmetyl, monoetylamidokarbo-nylmetyl, monopropylamidokarbonylmetyl, monobutylamido-karbonylmetyl, dimetylaminokarbonylmetyl, dietylamido-karbonylmetyl, 4-fenylpiperazin-(1)-yl-karbonylmetyl,
4-(o-, m-, p-metoksyfenyl)-pyridazin-(1)-yl-karbonylmetyl, 4-(o-, m-, p-etoksyfenyl)pyridazin-(1)-yl-karbonylmetyl.
Foretrukne betydninger for R er:
hydrogen, metyl, etyl, metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, propoksykarbonylmetyl, butoksykarbonylmetyl, amidokarbonylmetyl, monométylamidokarbonylmetyl, monoetylamido-karbonylmetyl, dimetylaminokarbonylmetyl, 4-fenylpiperåzin-(1)-yl-karbonylmetyl, 4-(o-, m-, p-metoksyfenyl)-pyridazin-(1)-yl-karbonylmetyl.
Spesielt foretrukne er slik ifølge oppfinnelsen fremstillbare piperazinoner med formel I, som har flere av de ovennevnte foretrukne strukturtrekk.
Fremstillingen av piperazinonene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I
hvori R 1, R 2 og R 3har, de ovennevnte betydninger,
respektivt deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter foregår således at 5,6-dihydro-2(1H)-pyrazinoner med formel VIII
hvori R"'" betyr fenyl, eventuelt substituert med alkoksy, fluor, alkoksyalkyl eller dialkylaminoalkoksy, 2-tienyl, 3-pyridyl samt en. rest. med formel II idet R^ betyr hydrogen, alkyl, fenalkyl, eventuelt substituert med klor, R^ betyr hydrogen eller alkoksy, R^ betyr hydrogen eller fenyl reduseres til det tilsvarende piperazinon med formel I, hvori R 2 og R 3er hydrogen, eventuelt omsettes deretter med et alkylerings- resp. acyleringsmiddel med formel IX hvori X betyr en anionisk avspaltbar rest og R 2 betyr alkyl, eventuelt substituert med alkoksykarbonyl eller amidokarbonyl, fenylalkyl, eventuelt substituert med klor, eller alkoksy, alkanoyl, nikotinoyl, benzoyl eventuelt substituert med alkoksy, nitro eller amino, amidosulfonyl eller N-substituert amidosulfonyl, en rest med formel III idet R7 betyr~NH2, piperidin-l-yl, piperazin-l-yl, 4-alkylpiperazin-l-yl eller en rest med formel idet R 8 betyr hydrogen, fenyl eller med klor substituert fenyl, en rest med formel idet R 9 betyr hydrogen, fenoksyacetyl eller en rest med formel VI på i og for seg kjent måte og deretter settes eventuelt det dannede piperazinon med formel I, på i og for seg kjent måte, hvori R 3 betyr hydrogen med et alkyleringsmiddel med formel X
hvori X betyr en anionisk avspaltbar rest og R 3 betyr alkyl, alkoksykarbonylmetyl eventuelt N-mono- eller disubstituert amidokarbonylmetyl eller en gruppe med formel
VII
idet R"*"^ betyr hydrogen eller alkoksy og det dannede produkt omsettes hvis ønsket med en fysiologisk tålbar syre på i og for seg kjent måte til syreaddisjonssaltet.
Foretrukne piperazinoner med formel I fås når det anvendes. 5-, 6-dihydro-2 (1H)-pyrazinoner med formel VIII, alkyleringsmidler respektivt acyleringsmidler med formel IX og alky- 1 2 3 leringsmidler med formel X, hvori R og R resp. R har ovennevnte spesielt hensiktsmessige eller foretrukne betydninger.
Ved reduksjonen av 5,6-dihydro-2(1H)-pyrazinoner med formel VIII til.tilsvarende piperazinoner ifølge oppfinnelsen
2 3
med formel I, hvori R og R er hydrogen, foregår en hydrogenering av 3,4-dobbeltbindingen. Analoge reduk-sjoner er kjent i stort antall og så vel de egnede reduk-sjonsmidler som også reduksjonsbetingelsene kan utledes fra.litteraturen (sml. f.eks. Methoden der Organ. Chemie (Houben-Weyl) 4. opplag, Stuttgart 1957, bind 11/1,
s. 692 ff).
Spesielt egnet for fremstillingen ifølge oppfinnelsen av piperazinonene fra dihydropyrazihonene med formel VIII er katalytisk frembringet hydrogen og komplekse hydrider,
som eksempelvis alkali-borhydrider eller alkali-aluminium-hydrid. Hensiktsmessig gjennomføres reduksjonen i et inert organisk oppløsningsmiddel. Ved anvendelse av hydrogen som reduksjonsmiddel kan det som katalysatorer anvendes Raney-nikkel eller Raney-kobplt, når det arbeider i for-høyet temperatur, fortrinnsvis mellom 50 og 100°C, eller edelmetallkatalysatorer som finfordelt platina eller palladium/hensiktsmessig på en egnet bærer, som f.eks. aktivkull, når det arbeides ved værelsestemperatur eller mindre forhøyet temperatur. Reduksjonen med komplekse hydrider kan hyppig utføres allerede ved værelsestemperatur, reduksjonen kan imidlertid på vanlig.måte akselereres ved oppvarming, f.eks. til kokepunktet av et fortrinnsvis under 100°C kokende oppløsningsmiddel.
Som o.ppløsningsmidler kommer det ved anvendelse av katalytisk frembragt hydrogen f.eks. i betraktning lavere-alkoholer, som metanol, etanol, propanol, lavere-karboksyl-syrer som eddiksyre, estere av laverekarboksylsyrer med enkle alkoholer, som eddiksyreetylester og etere som etylen-glykolmonb- eller dimetyleter eller tetrahydrofuran. Reduksjonen med alkali-borhydrid kan f.eks. gjennomføres i enkle alkoholer som metanol eller etanol, som med alkali-aluminiumhydrid, fortrinnsvis i vannfrie etere som dietyl-eter, dioksan eller tetrahydrofuran.
Fra de etter reduksjonen dannede piperazinoner med formel I, hvori R og R er hydrogen, lar det seg ved alkylering resp. acylering allerede under milde betingelser fremstilles forbindelsene med formel I, hvori bare dessuten R 3 er hydrogen, R 2derimot innen rammen av ovennevnte definisjoner har en fra hydrogen forskjellig betydning. Såvel de for alkyleringen resp. acyleringen nødvendige alkylerings- resp. acyleringsmidler, som også reaksjonsbetingelsene, hvorunder alkyleringen- resp. acyleringen forløper er kjent fra litteraturen (sml. Methoden der organ. Chemie (Houben-Weyl) 4. opplag, Stuttgart 1957>bind 11/1, s. 24 ff og 11/2, s. 3 ff). Prinsipielt anvendes alltid alkylerings- resp. acyleringsmidler av ovennevnte formel IX.'Anionisk avspaltbare rester.X er f.eks. halogenatomer, spesielt klor, brom eller jod, eller en ekvivalent sulfato-giruppe eller, riktignok mindre vanlig, en kvartær ammonium-■ gruppe eller en'ternær sulfoniumgruppe. For det tilfellet at R 2er alkyl eller substituert alkyl, betyr X fortrinnsvis halogen som klor, brom eller jod, og for det tilfellet at R 2 er en acylrest, betyr X vanligvis halogen, spesielt klor eller brom, eller en rest med formel R<2>0. Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et inert organisk oppløsningsmiddel. ~Td-l~oppf:a-ngd-ng—ay— de-^aAAspa4- tede_pr.o±on_t.i,l.s.eJ;jtLe_ s hensiktsmessig til blandingen en base. Skal det fremstilles piperazinoner med formel I ifølge oppfinnelsen hvori også 1-stil-lingen er substituert, dvs. R 3 er forskjellig fra hydrogen, så underkastes de etter første alkylerings- resp. acyler-ingstririnet dannede forbindelser et annet alkyleringstrinn. Herved anvendes alkyleringsmidler med formel X - R 3, hvori X prinsipielt har samme betydninger som angitt ovenfor for forbindelsene med formel X - R 2. Også denne andre alkylering gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsnings-middel og arbeides i nærvær av en base. Reaksjonsbetingel sene skjerpes herved i forhold til betingelsene ved første alkylering, dvs. det arbeides vanligvis i et sterkere polart oppløsningsmiddel og med en mer aktiv f.eks. en i reaksjonsmediet oppløselig base. Som oppløsningsmiddel for omsetningen med forbindelsene med formel X - R 2 kan eksempelvis anvendes lavere-alkoholer, dvs. slike med 1-4 C-atomer, benzenderivater som toluen, klorbenzen, etere og cykliske etere, som eksempelvis tetrahydrofuran eller dioksan.. Som oppløsningsmidler for omsetningen med forbindelsen med formel X - R 3 foretrekkes polare oppløsnings-midler som eksempelvis dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller pyridin.
Som baser for første alkylerings- resp. acyleringstrinn
med forbindelser med formel X - R 2 er det tilstrekkelig uorganiske forbindelser som ikke må være oppløselige i det anvendte medium som f.eks. alkalisalter av svakere syrer, f.eks. alkaliacetater, alkalikarbonater, alkali-hydrogenkarbonater eller alkalifosfater, men også magnesium-oksyd eller kaliumoksyd. De ved alkyleringen med forbindelse med formel X - R 3 anvendte baser er fortrinnsvis oppløse-lige i reaksjonsmediet, hensiktsmessig anvendes i dette tilfelle alkalihydroksyder eller alkalialkoholater.
Til fremstilling av syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I oppløses sistnevnte i et organisk oppløsnings-middel og blandes med en oppløsning av den ønskede syre i et hensiktsmessig med det som oppløsningsmiddel for I anvendte blandbare, organiske.oppløsningsmiddel. Således kan eksempelvis hydrokloridene av piperazinonene med formel I ifølge oppfinnelsen fås ved at forbindelsene oppløses i alkohol og den alkoholiske oppløsning blandes med en ekvivalent mengde av en oppløsning av klorhydrogen i eter.
Ifølge oppfinnelsen fremstillbare piperazinoner med formel I og deres fysiologisk tålbare salter er nootropika, dvs.
de tjener til behandling av sykdommer som erkarakterisert
ved en begrensning av hjernefunksjonen, spesielt hukommelsesytelsen, samt til nedsettelse av cerebrale aldringsprosesser. De er overraskende betraktelig overlegen overfor de hittil kjente forbindelser av samme virkningsretning. De viser en utmerket virkning i forskjelligste prøver som f.eks.
ved fortrengelsen av overlevningstiden over natriumnitritt-hypoksi ifølge Gibsen og Bless (J. Neurochemistry 27 (1976)) ved forbedring av den nitrogeninduserte hypoksitoleranse, idet forsøksdyr etter premedikasjon med det undersøkte preparat åndes med rent nitrogen og det måles forlengelsen av tidsrommet mellom starting av åndingen og elektrisk nøytralitet av elektroencefalogrammet samt letaliteten.
Også i prøver som sikter direkte på å gripe lære- og hukommelsesytelsen som f.eks. de kjente "avoidance"-prøver. er produktene ifølge oppfinnelsen meget godt virksomme.
Prøver i de nevnte og en rekke ytterligere prøver viser
at de ifølge oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ved liten toksisitet overraskende har en spesielt gunstig, ved kjente preparater i denne form ikke foreliggende virkningsprofil.
De ifølge oppfinnelsen fremstillbare piperazinoner kan derfor administreres på mennesker alene i blanding med hverandre eller i farmasøytiske tilberedninger som, som aktiv bestanddel inneholder en virksom dose av minst et ifølge oppfinnelsen fremstillbart piperazinon eller et syreaddisjonssalt herav ved siden av vanlig farmasøytisk ufarlige bære- og tilsetningsstoffer.
Egnede bærestoffer er f.eks. vann, planteoljer, stivelser, gelatin, melkesukker, magnésiumstearat, voks, vaseliner,
etc. Som. tilsetningsstoffer k-an det f.eks. anvendes fuktemidler, sprengmidler, konserveringsmidler etc.
De farmasøytiske preparater kan foreligge i form av f.eks.
tabletter, kapsler, vandige eller oljeaktige oppløsnings-eller suspensjoner, emulsjoner, injiserbare vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, dispergerbare pulvere eller aerosolblandinger. De farmasøytiske preparater kan ved siden av forbindelsene med den generelle formel I også dessuten inneholde et eller flere andre farma-søytisk virksomme stoffer, eksempelvis gjennomblødnings-befordrende midler, som dihydroergokristin, nicergolin, bufenin, nikotinsyre og deres estere, pyridylkarbinol, bencyclan, cinnarizin, naftidrofuryl, raubasin og vincamin, positivt inotrope forbindelser som digoksin, acetyldigoksin, metildigoksin og lanato-glykosider, koronardilatatorer som karbokromen, dipyridamol, nifedipin og perheksilin, anti-anginøse forbindelser som isosorbid-dinitrat, isosorbid-mononitrat, glyceroltrinitrat, molsidomin og verapamil, 3-blokkere som propranolol, oksprenolol, atenolol, meto-prolol og penbutolol og oogen-metaboliske midler som pirilinol. Dessuten lar forbindelser seg kombinere med andre nootropvirkende stoffer, som f,eks. piracetam.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen utførelseseksempler. Reaksjonsbetingelsene, reduksjons-, alkylerings- og acyleringsmidlene kan varieres innen rammen av teknikkens stand og patentkravene og de anvendte 5,6-dihydro-2(1H)-pyrazinoner innen rammen av patentkravene.
Eksempel. 1
3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- piperazin- 2- bn
23,4 g (0,1 mol) 3-(3,4-dimetoksyfenyl-)-5,6-dihydro-2(1H)-pyrazinon oppløses i 230 ml etanol og hydrogeneres i nærvær av Raney-nikkel som katalysator ved 4 0-60°C og 50 bar hydrogentrykk inntil metning. Deretter f r a-f Utreres fra katalysatoren, filtratet inndampes i vakuum og residuet utdrives med eter.
Utbytte: 22,9 g = 97,8% av det teoretiske (molvekt 236), Smeltepunkt: 124-126°C.
Eksempel 2 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 4- benzyl- piperazin- 2- on
47,2 g (0,2 mol) av det ifølge eksempel 1 fremstilte 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-piperazin-2-on kokes under tilbake-løp i 500 ml klorbenzen sammen med 27,8 g (0,22 mol) benzylklorid og 23,3 g (0,22 mol) natriumkarbonat i 12 timer.
Etter avkjøling frasuger man reaksjonsblandingen, inndamper filtratet i vakuum, opptar residuet i metylenklorid, utryster oppløsningen grundig med vann, avdamper metylenklorid. Residuet utrører man med noe eter, frasuger igjen og tørker filterresiduet.
Utbytte: 44 g w.67,5% av det teoretiske (molvekt 326), Smeltepunkt:. 167-168°C.
Ved oppløsning av stoffet i litt alkohol og tilsetning av med klorhydrogen mettet eter får man klorhydratet av smeltepunkt 231-234°C.
Eksempel 3
3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 4- acetyl- piperazin- 2- on 23,6 g (0,1 mol) av det ifølge eksempel 1 fremstilte 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-piperazin-2-on innføres i 100 ml acetanhydrid.
Etter avslutning av den eksoterme reaksjonen etteromrøres ennu 2 timer ved værelsestemperatur, inndampes i vakuum, residuet vaskes først med vandig ammoniakkoppløsning, deretter med vann og opptas i metylenklorid. Etter opp-løsningens tørkhing inndampes den i vakuum, residuet utdrives med litt eter og frasuges.
Utbytte: 20,1 g = 72,3% av det teoretiske (molvekt 278), Smeltepunkt: 169-170°C.
Eksempel 4
3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 4- karbonamidopiperazin- 2- on 23,6 g (0,1 mol) av det ifølge eksempel 1 fremstilte
3-(3 , 4-dimetoksyf enyl) -piperazin-2-on utrøres. med 250 ml
vann og.10 ml (0,1 mol) ION saltsyre og tildryppés 8,1 g (0,1 mol) kaliumcyanat, oppløst i 20 ml vann. Man omrører 8 timer ved værelsestemperatur og frasuger. Filterresiduet
vaskes med vann og kokes opp med 150 ml etanol, avkjøles igjen, frasuges igjen og tørkes.
Utbytte: 20 g = 78,7% av det teoretiske (molvekt 254), Smeltepunkt: 196-199°C
Eksempel 5
3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 4- formyl- piperazin- 2- on
23,6 g (0,1 mol) 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-piperazin-2-on frem-—s-t±irt—rføige—eksempe-l—1-;—©ppva-rme s—med—1-5 0—ml—maur sy r e-metylester i en autoklav i 3 timer ved 110°C. Det etter inndampning i vakuum gjenblevne residuum utdrives med eter, frasuges og tørkes.
Utbytte: 24 g = 91% av det teoretiske (molvekt 264)' Smeltepunkt: 125-127°C.
Eksempel 6
3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 4- karbonamidometyT- piperazin- 2- on 10 g (0,03 mol) 3-(3,-4-dimetoksyfenyl)-4-karbométdksymetyl-piperazin-2-on, 180 ml etanol og 20 ml flytende-ammoniakk oppvarmes i en autoklav i 12 timer ved 70-80°C. Etter av-kjøling frasuges produktet, vaskes med etanol og tørkes. Utbytte: 5,3 g = 60%~av det Te"oFe"tiske~^ (molvek~t 2 93) Smeltepunkt: 230-231°C.
Utgangsproduktet fremstilles som følger:
23.6 g (0,1 mol) 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-piperazin-2-on (eksempel 1) og 12 g kloreddiksyremetylester kokes under tilbakeløp i i2 timer i 150 ml klorbenzen og nærvær av 11.7 g (0,11 mol) natriumkarbonat. Deretter inndampes reaksjonsblandingen og opptas i vann-metylenklorid, det organiske sjikt atskilles, inndampes, det gjenblevne residuum utdrives med eter og frasuges.
Utbytte: 19,7 g 64% av det teoretiske (molvekt 308) Smeltepunkt: 116-118°C.
Eksempel 7
3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 4- aminoacetyl- piperazin- 2- on- hydroklorid
7,5 g.(0,024 mol) 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-kloracetyl-piperazin-2-on, 400 ml metanol og 20 ml flytende ammoniakk oppvarmes 12 timer i autoklav ved 80-90°C. Etter avkjøling inndampes reaksjonsblandingen i vakuum, residuet oppløses i litt metanol, filtreres og inndampes igjen.
Utbytte: 5,8 g = 73% av det teoretiske (molvekt 329), Smeltepunkt: 140°C under spaltning.
Utgangsproduktet fremstilles som følger:
23,6 g (0,1 mol) 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-piperazin-2-on (eksempel 1), 150 ml kloroform og 10,1 g trietylamin blandes under avkjøling med en oppløsning av 11,5 g (0,1 mol) kloracetylklorid i 50 ml kloroform. Man etteromrører en time ved værelsestemperatur, inndamper i vakuum, opptar residuet i vandig.kaliumkarbonatoppløsning og utryster.opp-løsningen med eddiksyreetyleter. Etter.avdestillering av eddiksyreetylesteren får man 17,5 g « 56% av det teoretiske 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-kloracetyl-piperazin-2-on. Molvekt 312,5, Smeltepunkt: 102-106PC.
Eksempel 8
3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 4- morfolinoacetyl- piperazin- 2- on 7,8 g av det ifølge eksempel 7 fremstilte 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-kloracetyl-piperazin-2-on, 50 ml toluen og 4,5 g (0,05 mol) morfolin kokes under tilbakeløp i 3 timer. Deretter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum, residuet blandes med en vandig oppløsning av kaliumkarbonat og utrystes med metylenklorid. Den organiske fase atskilles og metylenklorid avdampes.
Utbytte: 6 g 66% av det teoretiske (molvekt 363), Smeltepunkt: 136-137°C.
Eksempel 9
1- metyl- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 4- benzyl- piperazin- 2- on 32,6 g (0,1 mol) 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-benzyl-piperazin-2- on, fremstilt ifølge eksempel 2, oppløses i 150 ml dimetylsulfoksyd, omrøres méd 12,3 g (0,11 mol) kalium-tert-butylat i 15 minutter ved værelsestemperatur og blandes under av-kjøling med 15,6 g (0,11 mol) metyljodid. Etter en time avdestilleres dimetylsulfoksyd i vakuum, residuet blandes med vann, gjøres alkalisk og utrystes med eddikester.
Etter atskillelse av den organiske fase og avdestillering av oppløsningsmidlet blir forbindelsen tilbake som seigtflytende olje.
Utbytte: 3 5,4 g. Ved oppløsning i isopropanol og blanding med en ekvivalent mengde naftalin-1,5-disulfonsyre får man naftalin-disulfat av smeltepunkt 162-165°C.
Eksempel 10
1- karbonamidometyl- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 4- benzyl- piperazin-2- on
17,5 g (0,044 mol) l-karbometoksymetyl-3-(3,4-dimetoksyfenyl.)-4-benzyl-piperazin-2-on oppvarmes med 150 ml etanol og med 50 ml flytende ammoniakk i autoklav 12 timer ved 70-80°C. Etter inndampning av reaksjonsproduktet i vakuum opptas residuet i eddikester og oppløsningsmidlet avdestilleres. Ved utdrivning av residuet med eter og frasuging i form av 9,5 g råprodukt som omkrystalliseres fra 70 ml etanol.
Utbytte: 6 g w 36% av det teoretiske (molvekt 382) Smeltepunkt: 206-208°C.
Det som utgangsprodukt tjenende l-karbometoksymetyl-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-benzyl-piperazin-2-on fremstilles på følgende måte: 40 g (0,12 mol) 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-benzyl-piperazin-2-on, fremstilt ifølge eksempel 2, inn-føres i en oppløsning av 20 g (0,18 mol) kalium-tert.butylat i 250 ml dimetylsulfoksyd. Det omrøres 15 minutter ved værelsestemperatur, 19,5 g (0,18 mol) kloreddiksyremetyl ester inndryppes og omrøres 6 timer ved 40-50°C. Etter avdestillering av dimetylsulfoksydene i vakuum, blandes residuet med en oppløsning av kaliumkarbonat i vann og utrystes med eddikester. Etter atskillelse av den organiske fase og avdestillering av eddikesteren blir det tilbake 43,5 g av en seigtflytende olje som anvendes uten ytterligere rensing.
Eksempel 11 l- karbonamidometyl- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- piperazin- 2- on-tartrat 6,5 g (0,02 mol) l-karbonamidometyl-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-benzyl-piperazin-2-on, fremstilt ifølge eksempel 10, oppløses i 80 ml iseddik og hydrogeneres ved værelsestemperatur i nærvær av en palladiumkullkatalysator inntil metning. Deretter befris reaksjonsblandingen for katalysator, inndampes i vakuum, residuet gjøres alkalisk med vandig kaliumkarbonatoppløsning, den utfelte olje oppløses i dimetoksyetan og l-karbonamidometyl-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-piperazin-2-on utfelles som tartrat ved tilsetning av vinsyre.
Utbytte: 3,4 g 38% av det teoretiske (molvekt 443).
Eksempel 12
1-[ 4-( 2- metoksyfenyl)- piperazin- 1- karbornety1]- 3-( 3, 4- dimetoksyf enyl )- 4- benzyl- piperazin- 2- on- sulfat 17,1 g (0,043 mol) l-karbometoksymetyl-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-benzyl-piperazin-2-on, fremstilt ifølge eksempel 10, 100 ml glykolmono-metyleter og 9,1 g (0,047 mol) 1-(2-metoksyfenyl)-piperazin kokes under tilbakeløp i 10 timer. Etter inndampning av reaksjonsblandingen i vakuum utrøres det med vann og eddikester, eddikesterfasen atskilles, tørkes, inndampes og den gjenblevne olje oppløses i litt etanol. Ved tilsetning av en oppløsning av 1,7 g svovelsyre i etanol felles ovennevnte sulfat. Det frasuges og vaskes med eter.
Utbytte: 6,6 g = 23% av det teoretiske (molvekt 654), Smeltepunkt: 215-217°C
Eksempel 13
3-( 4- fluorfenyl)- piperazin- 2- on
24 g (0,125 mol) 3-(4-fluorfenyl)-5,6-dihydro-2(1H)pyrazinon hydrogeneres som omtalt i eksempel 1 opparbeides og omkrystalliseres fra eddiksyreetyleter.
Utbytte: 15 g § 61,8% av det teoretiske (molvekt 194) Smeltepunkt: 105-108°C.
Eksempel 14
3-( 4- fluorfenyl)- 4- benzyl- piperazin- 2- on
25 g (0,129 mol) 3-(4-fluorfenyl)-piperazln-2-on, fremstilt ifølge eksempel 13, alkyleres som omtalt i eksempel 2 med 18,1 g (0,143 mol) benzylklorid.
Utbytte: 24,3 g = 66,3% av det teoretiske (molvekt 284) Smeltepunkt: 170-172°C.
Eksempel/ 15
3-( 4- fluorfenyl)- 4- formyl- piperazin- 2- on
10 g' (0,051 mol) 3- (4-f luorfenyl) -piperazin-2-on , fremstilt
ifølge eksempel 13, acyleres som omtalt i eksempel 5 ved oppvarming med maursyremetylester.
Utbytte: 6 g = 53% av det teoretiske (molvekt 222) SmeltepunktÆ 120-123°G.
Anvender man som acyleringskomponent.acetanhydrid og arbeider
■ analogt eksempel 3, så får man
3-( 4- fluorfenyl)- 4- acetyl- piperazin- 2- on
i 57% utbytte, molvekt 236,
smeltepunkt 139-140°C.
Eksempel 16
3-( 2- tienyl)- piperazin- 2- on
22,2 g (0,123 mol) 3-(2-tienyl)-5,6-dihydro-2(1H)-pyrazinon hydrogenes som omtalt i eksempel 1 og opparbeides. Utbytte: 17 g 3-(2-tienyl)-piperazin-2-on « 75,9% av det teoretiske (molvekt 182)
Smeltepunkt: 118°C.
Eksempel 17
3-( 2- tienyl)- 4- formyl- piperazin- 2- on
9,1 g (0,05 mol) 3-(2-tienyl)-piperazin-2-on (eksempel 16) omsettes som omtalt i eksempel 5 med maursyremetylester. Utbytte: 8 g 3-(2-tienyl)-4-formyl-piperazin-2-on
76% av det teoretiske (molekylvékt 210)
Smeltepunkt: 127-129°C.
Analogt eksempel 3 ble det fremstilt med anvendelse av tilsvarende acyleringsmiddel følgende forbindelser: Under anvendelse av acetanhydrid som acyleringsmiddel 3-( 2- tienyl)- 4- acetyl- piperazin- 2- on,
Utbytte: 81% av det teoretiske
Smeltepunkt: 144-146°C.
Under anvendelse av nikotinsyreanhydrid
3-( 2- tienyl)- 4^ nikotinoyl- piperazin- 2- on,
Utbytte: 71% av det teoretiske,
Smeltepunkt 240-241°C (hydroklorid).
Under anvendelse av trimetoksybenzoylklorid 3- ( 2- tienyl) - 4- ( 3 , 4 , 5- trimetoksybenzoyl) - piperaz. in- 2- on, Utbytte: 63% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 164-165°C.
Under anvendelse av 4-nitrobenzoylklorid
3-( 2- tienyl)- 4-( 4- nitrobenzoyl-)- piperazin- 2- on,
Utbytte: 83% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 204°C.
Ved katalytisk reduksjon av nitrogruppen får man under anvendelse av de i eksempel 1 omtalte betingelser 3-( 2- tienyl-)- 4-( 4- aminobenzoyl-) piperazin- 2- on,
Utbytte: 70% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 181-182°C.
Eksempel 18 l- karboetoksymetyl- 3-( 2- tienyl-)- 4- acetyl- piperazin- 2- on 12 g (0,053 mol) 3-(2-tienyl)-4-acetyl-piperazin-2-on,
fremstilt ifølge eksempel 17, utrøres med 6,6 g (0,059 mol) kalium-tert.butylat i 100 ml dimetylsulfoksyd. Etter avdestillering av 10 ml dimetylsulfoksyd i vakuum tildrypper man 6,4 g (0,059 mol) kloreddiksyreetylester ved værelsestemperatur og etteromrører i 12 timer. Dimetylsulfoksydet avdampes i vakuum, residuet utrøres med vann, opptas i
eddikester og den organiske fase atskilles. Etter avdestillering av eddikesteren får man 13,8 g av ovennevnte produkt. 88% av det teoretiske (molvekt 296) i form av en seigtflytende olje.
Eksempel 19
l~ karbonamidometyl- 3-( 2- tienyl)- 4- acetyl- piperazin- 2- on 13,9 g (0,047 mol) l-karbometoksymetyl-3-(2-tienyl-)-4-acetyl-piperazin-2-on, fremstilt ifølge eksempel 18, opp-løses i 180 ml etanol og oppvarmes med 20 ml flytende ammoniakk i autoklav i 12 timer ved 80-90°C. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, residuet utkokes med metanol og aktivkull, den metanoliske oppløsning filtreres og inndampes.
Utbytte: 6 g, 45,4% av det teoretiske (molvekt 281) Smeltepunkt: 162-165°C.
Eksempel 20
3-( 2- tienyl-)- 4- karbonamido- piperazin-2-on 9,1 g (0,05 mol) 3-(2-tienyl)-piperazin-2-on, fremstilt ifølge eksempel 16, omsettes.som omtalt i eksempel 4 med. kaliumcyanat og opparbeides.
Utbytte: 8,8 g, 78% av det teoretiske (molvekt 225)
Smeltepunkt 219-222°C.
Eksempel 21
3-( 2- tienyl-)- 4- kloracetyl- piperazin- 2- on
18,2 g (0,1 mol) 3-(2-tienyl-)piperazin-2-on, fremstilt ifølge eksempel 16, oppløses i 150 ml kloroform og blandes med 11,1 g (0,11 mol), trietylamin og 12,4 g (0,11 mol) kloracetylklorid. Man omrører 4 timer ved værelsestemperatur, inndamper reaksjonsoppløsningen i vakuum og utrører residuet med vann og eddikester. Eddikesteroppløsningen atskilles, tørkes og inndampes i vakuum..
Utbytte: 19,7 g 76% av det teoretiske (molvekt 259) av seigtflytende olje.
Eksempel 22
Ved omsetning av den i eksempel 21 dannede forbindelse med ammoniakk resp. morfolin, som omtalt i eksempel 7 får man 3-( 2- tienyl-)- 4- aminoacetyl- piperazin- 2- on,
Smeltepunkt: 130°C (under spaltning). resp.
3- ( 2- tienyl-) - 4- ( morfolinometylkarbonyl) - pipera. zin- 2- on, Smeltepunkt: 144-146°C.
Eksempel 2 3
3-( 2- tienyl-)- 4-( 3- klorfenylaminokarbonyl-)- piperazin- 2- on 5,5 g (0,03 mol) 3-(2-tienyl-)-piperazin-2-on, fremstilt ifølge eksempel 16, oppløses i 60 ml metylenklorid, tildryppes 4,6 g (0,03 mol) 3-klorfenylisocyanat, oppløst i 20 ml metylenklorid, og etteromrøres 5 timer ved værelsestemperatur. Det utfelte reaksjonsprodukt frasuges, vaskes med metylenklorid og tørkes.
Utbytte: 8,2 g 81% av det teoretiske (molvekt 335,5) Smeltepunkt: 173-175°C
Eksempel 24
3-( 2- tienyl-)- 4- karbornetoksymetyl- piperazin- 2- on
18,2 g (0,1 mol) 3-(2-tienyl-)piperazin-2-on, fremstilt ifølge eksempel 16, omsettes som omtalt i eksempel 6 med
kloreddiksyremetylester og opparbeides.
Utbytte: 18,6 g, 73% av det teoretiske (molvekt 254) Smeltepunkt: 119-123°C.
Eksempel 25
3-( 2- tienyl-)- 4- karbonamidometyl- piperazin- 2- on 8,9 g (0,035 mol) av det ifølge eksempel 24 fremstilte 3-(2-tienyl)-4-karbometoksymetyl-piperazin-2-on omsettes som omtalt i eksempel 6 med ammoniakk.
Utbytte: 4,7 g = 56% av det teoretiske (molvekt 239) Smeltepunkt: 215-217°C.
Anvender man som reaksjonsdeltager i stedet for ammoniakk morfolin, så får man 3-( 2- tienyl)- 4- morfolinkarbonyImetyl-pip. erazin- 2- on, Smeltepunkt: 190-193°C
Eksempel 26
3-( 2- tienyl-)- 4- dimetylaminosulfonyl- piperazin- 2- on 9,1 g (0,05 mol) 3-(2-tienyl)-piperazin-2-on, fremstilt ifølge eksempel.16, blandes med en oppløsning av 6,1 g (0,06 mol) trietylamin i 100 ml kloroform og tildryppes langsomt 8,6 g (0,06 mol) dimetylaminosulfonsyreklorid. Deretter ettéromrøres 6 timer ved værelsestemperatur, reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, residuet utrøres med vann og utrystes med eddikester. Eddikesterfasen at-. skilles og etter avdestillering av eddikesteren omkrystalliseres residuet fra etanoli
Utbytte: 9,7 g « 67% av det teoretiske (molvekt 289) Smeltepunkt: 134-13 6°C.
Eksempel 27
3-( 2- tienyl)- 4rhydroksyetyl- piperazin- 2- on- tartrat
18,2 g (0,1 mol) 3-(2-tienyl)-piperazin-2-on,. fremstilt ifølge eksempel 16, omrøres i 180 ml etanol med 13,2 g (0,3 mol) etylenoksyd i autoklav i 24 timer ved 60°C. Reaks jonsblandingen inndampes i vakuum., residuet oppløses i eddikester og blandes med en varm oppløsning av vinsyre i eddikester. Det utfelte tartrat frasuges, vaskes med
eddikester og tørkes.
Utbytte: 28 g « 74% av det teoretiske (molvekt 376) Smeltepunkt: 6 0-6 3°C.
Eksempel 28 3-( 2- tienyl)- 4-( 4'- klorfenoksymetylkarbonyloksy- etyl)-piperazin- 2- on- hydroklorid
18,1 g (0,08 mol) 3-(2-tienyl)-4-hydroksyetyl-piperazin-2- on, fremstilt ifølge eksempel 27, oppløses i 160 ml kloroform og acyleres méd 10,1 g (0,1 mol) trietylamin og 20,5 g (0,1 mol) 4-klorfenoksyacetylklorid. Det etter-omrøres 4 timer ved værelsestemperatur, inndampes, residuet utrystes med eddikester.. Etter tørkning av eddikester-uttrekket med natriumsulfat helles forbindelsen ved tilsetning av eterisk saltsyre som hydroklorid.
Utbytte: 28 g 65% av det teoretiske (molvekt 431) Smeltepunkt: 211-213°C.
Eksempel 2 9
3- ( 2- tienyl)- 4- benzyl- piperazin- 2- on
54.6 g (0,3 mol) 3-(2-tienyl)-piperazin-2-on, fremstilt ifølge eksempel 16, omsettes som omtalt i eksempel 2 med 41.7 g (0,33 mol) benzylklorid.
Utbytte:- 61,7 g «75,6% av det teoretiske (molvekt 272) Smeltepunkt: 161°C (under spaltning).
Under anvendelse av de tilsvarende substituerte benzylklo-rider ble på analog måte følgende forbindelser dannet:
3- ( 2- tienyl)- 4-( 4- klorbenzyl)- piperazin- 2- on,
Utbytte: 78% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 191-193°C
3-( 2- tienyl)- 4-( 2- klorbenzyl)- piperazin- 2- on, Utbytte:-70% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 156°C 3-( 2- tienyl)- 4-( 3, 4- diklorbenzyl)- piperazin- 2- on, Utbytte: 80% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 127°C
3-( 2- tienyl)- 4-( 4- metoksybenzyl)- piperazin- 2- on,
Utbytte: 80% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 216-218°C
Anvender, man analogt 3 ,4-dimetoksyf ene.tylbromid som alkyleringsmiddel, så får man i et utbytte på 68% av det teoretiske
3-( 2- tienyl)- 4-( 3, 4- dimetoksyfenetyl)- piperazin- 2- on av smeltepunkt: 261-262°C (naftalin-1,5-disulfonat)
Eksempel 30 3-( 3- indolyl)- piperazin- 2- on
21,3 g (0,1 mol) 3-(3-indolyl) -5 , 6-dihydr6-2-(1H-) -pyrazinon hydrogenres som omtalt i eksempel 1. Utbytte: 18 g « 84% av det teoretiske (molvekt 215), Smeltepunkt: 152-155°C.
Eksempel 31
3-( 3- indolyl)- 4- formyl- piperazin- 2- on
2.1,5 g (0,1 mol) 3-(3-indolyl) -piperazin-2-on (eksempel 30) formyleres som omtalt i eksempel 5 med maursyremetylester. Utbytte: 19,5 g = 80% av det teoretiske (molvekt 243), Smeltepunkt: 260-262°C.
Eksempel 32
3-( 3- indolyl)- 4- benzyl- piperazin- 2- on
21,5 g (0,1 mol) 3-(3-indolyl)-piperazin-2-on, fremstilt ifølge eksempel .30, alkyleres som. omtalt i eksempel. 2 med benzylklorid.
Utbytte: 27 g 88% av.det teoretiske (molvekt 305), Smeltepunkt: 232-234°C
Eksempel 3 3 3-( l- metyl- indolyl- 3)- 5, 6- dihydro- 2( 1H)- pyrazinon 240 g (4 mol) 1,2-diaminoetan, oppløst i 4000 ml etanol, fremlegges og 4 62 g (2 mol) l.-metyl-indolyl-3-glyoksylsyreetylester tildryppes ved værelsestemperatur. Deretter oppvarmes 2 timer ved 7 0°C. Etter étanolens avdampning utrøres residuet i 5 liter vann og innstilles med konsen-trert saltsyre på pH 1. Det frafiltreres fra uoppløst biprodukt, det sure filtrat gjøres alkalisk, og den dannede utfelling frasuges.
Utbytte: 335 g 73,8% av det - teoretiske (molvekt 227) Smeltepunkt: 176-179°C.
Eksempel 34 3-( l- metylindolyl- 3)- piperazin- 2- on
22,7 g (0,1 mol) 3-(l-metyl-indolyl-3)-5,6-dihydro-2(1H)-pyrazinon, fremstilt ifølge eksempel 33, hydrogeneres som . omtalt i eksempel 1.
Utbytte: 19,4 g « 85% av det teoretiske (molvekt 229) Smeltepunkt: 163-166°C.
Eksempel 35
3-( l- metylindolyl- 3)- 4- formyl- piperazin- 2- on 22,9 g.(0,l mol) 3-(l-metylindolyl-3)-piperazin-2-on, fremstilt ifølge eksempel 34, omsettes som omtalt i eksempel 5 med maursyremetylester.
Utbytte: 19 g «78% av det teoretiske (molvekt 243) Smeltepunkt: 216-218°C.
Eksempel 3 6 3-( l- metylindolyl- 3)- 4[ 3-( 2- etoksy fenyl)- 2- hydroksy- propyl-1]- piperazin- 2- on
11,5 g (0,05 mol) 3-(l-metylindolyl-3)-piperazin-2-on, fremstilt ifølge eksempel 34, oppløses i 100 ml isoamyl-alkohol, tilsettes 9,7 g (0,05 mol) 3-(2-etoksyfenoksy)-1,2-epoksypropan og omrøres 5 timer ved 120°C. Reaksjonsblandingen inndampes.i vakuum, residuet oppløses i eddik-
ester og ved tilsetning av eterisk saltsyre utfelles hydrokloridet. Produktet frasuges og tørkes.
Utbytte: 16 g = 72% av det teoretiske (molvekt 441,5) Smeltepunkt: 14 8-151°C.
Eksempel 37
3-[ 1-( 4- klorbenzyl)- indolyl- 3]- piperazin- 2- on
164 g (0,68 mol) 1-(4-klorbenzyl)-indol oppløses i 1400 ml eter og 119 g (0,935 mol) oksalylklorid inndryppes. Det etteromrøres 8 timer ved værelsestemperatur, frasuges og residuet omrøres.en time ved 60°C i 800 ml etanol. Etter
■inndampning og frasugning omkrystalliser.es filterresiduet fra isopropanol.
Utbytte: 162,2 g « 70% av det. teoretiske
1-( 4- klorbenzyl- indoly1)- 3- glyoksylsyreetylester (molvekt 341)
Smeltepunkt: 123-125°C.
136/4 g (0,4 mol) av den etter ovennevnte forskrift fremstilte 1-(4-klorbenzyl)-indolyl-3-glyoksylsyreetylester omsettes som omtalt i eksempel 33 med etylendiamin og opparbeides. Man får 93 g 77% av det teoretiske 3- [ 1- ( 4- klorbe- nzyl) - indolyl- 3] - 5 , 6- dihydro- 2 ( 1H) - pyrazjnon med smeltepunkt: 185-186°C. 90 g av det således dannede produkt, hydrogeneres ifølge eksempel 1 og opparbeides. Man får 74 g 0,82% .av det teoretiske 3-[ 1-( 4- klorbenzyl)- indolyl- 3]- piperazin- 2- on av smeltepunkt: 195°C.
Eksempel 38 Gjennomfører man fremgangsmåten ifølge eksempel 37. analogt idet det gås ut fra samme mengde 1-(2-klorbenzyl)-indol,
så får man et gjennomsnittlig utbytte på 45% 3[ 1-( 2- klorbenzyl- indolyl- 3)]- piperazin- 2- on av smeltepunkt 181°C.
Eksempel 3 9
3-( 2- fenylindolyl- 3)- piperazin- 2- on
Forbindelsen fås ved hydrogenering av 3-(2-f eny'lindolyl-3 )-5,6-dihydro-2(lH)-pyrazinon i et utbytte av 82%.v Smeltepunkt: 165°C (under spaltning).
Det som utgangsmateriale nødvendige 3-(2-fenylindolyl-3)-5,6-dihydro-2(lH)-pyrazinon fremstilles idet det gås ut fra 2-fenylindolyl-3-glyoksylsyreetylester og etylendiamin etter den i eksempel 33 omtalte metode. Utbytte: 76% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 300°C.
Den for omsetningen nødvendige 2-fenylindolyl-3-glyoylsyre-etylester fås av 2-fenylindol, oksalylklorid og etanol som omtalt i eksempel 37 i et utbytte på 72% av det teoretiske. Smeltepunkt: 174-176°C.
Eksempel 4 0 l- metyl- 3-( l- metylindolyl- 3)- 4- formyl- piperazin- 2- on 14 g (0,058 mol) l-metyl-3-(l-metyl-indolyl-3)-5,6-dihydro-2(1H)-pyrazinon oppløses i 200 ral metanol, blandes med 6,6 g (0,17 mol) natriumborhydrid og omrøres 20 timer ved 60°C. Det etter avdampning av metanolen gjenblevne' resi-, duum oppvarmes med 200 ml maursyremetylester i autoklav i 10 timer ved 100-110°C og inndampes deretter. Det etter inndampningen gjenblevne residuum omkrystalliseres fra én blanding av glykol-mono-metyleter og etanol.
Utbytte: 11 g « 70% av det teoretiske (molvekt 271), Smeltepunkt: 163-165°C.
Det som utgangsmateriale nødvendige l-metyl-3-(l-metylindolyl-3 ) -5 , 6-dihydro-2 (1H) -pyrazinon fremstilles som følger:.
45,5 g (0,2 mol) 3-(l-metylindolyl-3)-5,6-dihydro-2(1H)-pyrazinon, fremstilt ifølge.eksempel 33, oppløses'i 400 ml
dimetylformamid, 5,3 g (0,22 mol) natriumhydrid innføres, omrøres 4 timer ved 60°C, 27,8 g (0/22 mol) dimetylsulfat tildryppes og omrøres 20 timer-ved 60°C. Den etter for-tynning med vann utfelte forbindelse omkrystalliseres fra metanol.
Utbytte: 22 g w 46% av det teoretiske (molvekt 241), Smeltepunkt: 165-168°C.
Eksempel 41 3-( l- metyl- 5- metoksy- indolyl- 3)- piperazin- 2- ori Forbindelsen fremstilles ved hydrogenering av 3-(l-metyl-5-metoksy-indolyl-3)-5,6-dihydro-2(1H)-pyrazinon, som omtalt i eksempel 1.
Utbytte: 78% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 155-l57°C.
Det for denne fremstilling nødvendige utgangsmateriale
kan fremstilles som følger:
13,1 g (0,05 mol) l-metyl-5-metoksy-indolyl-3-glyoksylsyreetylester omsettes som. omtalt i eksempel. 33, med 15 g (0,25 mol) 1,2-diaminoetan. Utbytte: 8 g « 62% av det teoretiske (molvekt 257), Smeltepunkt: 225-227°C.
Den nødvendige l-metyl-5-metoksy-indolyl-3-glyosylsyre-etylester fremstilles på følgende måte: .29 g (0,18 mol) l-metyl-5-metoksy-indol blandes i 300 ml eter med 34,2 g (0,23 mol) oksalylklorid og omrøres 4 timer ved værelsestemperatur. Etter frasughing omrøres residuet i 3 timer i 300 ml etanol ved.60°C. Deretter frasuges blandingen og filterresiduet.omkrystalliseres fra isopropanol. Utbytte: 32 g 68% av det teoretiske (molvekt 261), Smeltepunkt: 121-123°C.
Eksempel 42
3-( 4- metoksyfenyl)- piperazin- 2- on
•20,4 g (0,1 mol) 3-(4-metoksyfenyl)-5,6-dihydro-2(1H)-pyrazinon hydrogeneres som omtalt i eksempel 1.
Utbytte: 17,3 g 84% av det teoretiske (molvekt 206) Smeltepunkt: 140-142°C..
Eksempel 4 3
3- [ 4-( 2- metoksy- etoksy) fenyl]- piperazin- 2- on 55,2 g (0,414 mol) aluminiumklorid oppløses i 150 ml nitro-benzol og under avkjøling inndryppes 36,8 g (0,27 mol) oksalsyreetylesterklorid og deretter 63 g (0,414 mol) 4- (2-metoksy-etoksy) benzen . Blandingen etteromrøres 10. timer, helles på isvann og utrystes med eter. Etter av-skylling vaskes eter sjiktet først med nia tr iumhydrogen-karbonatoppløsning, deretter med vann og tørkes. Etter inndampning i vakuum destilleres. Kokepunkt: 150°C 0,1 mbar Utbytte: 29 g 4-(2-metoksy-etoksy)fenylglyoksylsyreetylester 28% av det teoretiske (molvekt 252).
27,7 g (0,11 mol) av den således fremstilte 4-(2-metoksy-etoksy ) -f enylglyoksylsyreetylester omsettes som omtalt i eksempel 33 med 1,2-diaminoetan. Man får 17 g 62% av det teoretiske med 3-[4(2-metoksy-etoksy)fenyl]-5,6-dihydro-2(1H)-pyrazinon (molvekt 248),
Smeltepunkt: l30-132°C.
Det således dannede produkt hydrogeneres deretter som omtalt i eksempel 1. Utbytte: 13,9 g 82% av det teoretiske 3-[4-(2-metoksy-etoksy) -fenyl]-piperazin-2-on,
Smeltepunkt: 96-97°C.
Eksempel 44
3( 4- dietylaminoetoksy- fenyl)- piperazin- 2- on
54 g (0,28 mol) 4-hydroksy-fenylglyoksylsyreetylester opp-løses i 500 ml dimetylformamid, tilsettes 46 g (0,336 mol)
kaliumkarbonat og 45 g (0,336 mol) dietylaminoetylklorid
og omrøres ved værelsestemperatur i 12 timer. Man heller reaksjonsblandingen deretter i 3 liter vann, utryster med eddikester, atskiller eddikesterfasen, tørker den og inndamper den i vakuum. Det gjenblevne oljeaktige stoff opp-løses i 1000 ml etanol og omrøres med 16 g (0,26 mol) etylendiamin i 16 timer ved værelsestemperatur. Deretter inndamper man reaksjonsblandingen i vakuum, utrører resi-
duet med vann, utryster med eddikester og inndamper eddik-esterf asen . igjen . Ved utdrivning av det gjenblevne residuum med petroleter krystalliserer produktet.
Utbytte: 49,5 g = '61% av det teoretiske (molvekt 290), Smeltepunkt: 72-75°C. 45 g av det således dannede 3( 4- dietylaminoetoksy- fenyl)- 5, 6-dihydro- 2( lH)- pyrazinon hydrogeneres som omtalt i eksempel 1. Utbytte: 35,4 g 79% av det teoretiske . (molvekt 292), Smeltepunkt: 82-83°C.
Eksempel 4 5
3 ( 4- dietylaminoetoksy- fenyl) - 4- formyl- piperazin-- 2- oh
29,2 g (0,1 mol) 3-(4-dietylaminoetoksy-fenyl)-piperazin-
2- on acyleres som omtalt i eksempel 5 med kokning med maur-syreetylester og opparbeides. Etter opparbeidelsen helles produktet ved tilsetning av naftalin-1,4-disulfonsyre som salt av denne syre.
Utbytte: 39,4 g 85% av det.. teoretiske.
Smeltepunkt: 150-153°C.
Eksempel 4 6 3- (3-pyridyl)-piperazin-2-on
66 g (0,11 mol) diaminoetan has i 600 ml etanol og tildryp-
pes langsomt 17,9 g (0,1 mol) pyridyl-3-glyoksylsyreetylester. Man omrører 6-8 timer ved værelsestemperatur og hydrogenerer deretter under tilsetning av Raney-nikkel som katalyaator ved 90°C og 80 bar hydrogentrykk inntil metning.
Etter frasugning fra katalysatoren inndamper man til tørr-het i vakuum og omkrystalliserer residuet fra isopropanol. Utbytte:. 10,9 g = 62% av det teoretiske Smeltepunkt: 150-152°C, molvekt 176.
Undersøkelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen foregikk
ved forskjellige prøvefremgangsmåter A, B og C som hver for seg spesielt imidlertid i deres kombinasjon viser virkning og verdien av stoffene.
A) "Nitritthypoksi"
I denne prøve frembringes etter metoden av Gibson og Blass
(J. Neurochem.<_>27, 1976) hos mus med NaNC^(250 mg/kg s.)
en cerebral hypoksi som ender med forsøksdyrets død. Det bestemmer om overlevningstiden kan påvirkes ved premedikasjon med prøvestoffet.
Som minimal aktiv dose betegner man den som fører til en tydelig forlengelse av overlevningstiden (t-prøve) av for-søksdyrene.
B) "Nitrogenhypoksi" Til. bestemmelse av innvirkningen av en nitrogen-ånding. på
den elektrisk aktivitet av hjernen anvendes rotter med kro-nisk implanterte elektroder til måling av elektroencefalogrammet (EEG).
En time etter administrering av kontrol- og preparatinjek-sjonen åndes dyrene i heksobarbital-narkose. under ÉEG-kontroll med nitrogen. Som hypoksi-toleranse betegnes tidsrommet mellom begynnelse av åndingen og fullstendig forsvinning av elektrisk aktivitet (isoelektrisk EEG). En kortvarig ytterligere ånding med nitrogen og etterfølgende luftånding fører vanligvis.til alle kontrolldyrs død.
Som.minimal aktiv dose av et preparat betegner man den som fører til en tydelig forlengelse av hypoksi-toleransen
(t-prøve) og resp. eller tydelig nedsetter letaliteten (Chi-kvadratprøve).
C) "Passiv avoidance"
Prøveapparaturen er en lys-mørk-boks med elektrifiserbar gitterbunn i den mørke delen. 90 minutter etter administrering av kontroll- og preparat-injeksjonen behandles uerfarne hannmus med scopolaminhydro-bromid (3 mg/kg i.p..). 5 minutter senere settes musene i boksens lyse del. Etter skiftingen i den mørke del av boksen får de. et for dem ubehagelig elektrisk slag. Etter 24 timer settes hver mus en gang i den lyse del av prøve-apparatet og oppholdstiden måles (maks. 300 sekunder).
Den tydelige virkning av prøvestoffet i sammenligning med kontrollgruppen beregnes ved hjelp av medianprøven.
Som minimal aktiv dose av et preparat betegner man den som viser en tydelig virkning mot scopolamin. De med. aktiv dose av et preparat og scopolamin behandlede dyr viser en lang oppholdstid likeså de ikke med scopolamin behandlede dyr, hvorimot de med kontrollinjeksjon og scopolamin behandlede viser en kort oppholdstid.
Tabell I viser at forbindelsen ifølge oppfinnelsen i forhold til de kjente sammenligningsstoffer har en fullstendig ny cerebral-protektiv profil, da de er tydelig virksomme i alle tre prøvemodeller. De følgende tabeller II og'III er det videre å utlede farmakologiske data.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen viser en sterk virkning i lav dosering, en god tålbarhet samt en liten toksisitet.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye piperazinoner med den generelle formel I
hvori R^- betyr fenyl,. eventuelt substituert med alkoksy, fluor, alkoksyalkyl eller dialkylaminoalkoksy,. 2- tienyl, 3-pyridyl, samt en rest med formel II
4 idet R betyr hydrogen, alkyl, fenalkyl, eventuelt substituert med klor, R^ betyr hydrogen eller alkoksy, R^ betyr hydrogen eller fenyl R 2betyr hydrogen, alkyl, eventuelt substituert med alkoksykarbonyl eller med amidokarbonyl eller N-substituert amidokarbonyl, fenalkyl, eventuelt substituert med klor, hydroksy, eller alkoksy, alkanoyl, eventuelt substituert med klor, nikotinoyl, benzoyl, eventuelt substituert med alkoksy, nitro eller .amino, amidosulfonyl eller N-substituert amidosulfonyl, én rest med formel III
idet R 7 betyr -NH~, piperidin-l-yl, piperazin-l-yl, 4-alkylpiperazin-l-yl eller
en rest med formel idet R 8betyr hydrogen, fenyl eller med klor substituert fenyl, en rest med formel
idet R 9betyr hydrogen, fenoksyacetyl eller en rest med. formel VI
3 R betyr hydrogen, alkyl, alkoksykarbonylmety1, eventuelt N-mono- eller disubstituert amidokarbonylmetyl eller en gruppe med formel VII
idet R"^ betyr hydrogen eller alkoksy samt deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter,karakterisert vedat 5,6-dihydro-2(1H)-pyrazinoner med formel VIII
hvori R"*". betyr f enyl, eventuelt substituert med- alkoksy, fluor, alkoksyalkyl eller dialkylaminoalkoksy, '2-tienyl, 3-pyridyl.,. samt en rest med formel II idet R 4 betyr hydrogen, alkyl, fenalkyl, eventuelt substituert med klor, R betyr hydrogen eller alkoksy, R^ betyr hydrogen eller fenyl reduseres til det tilsvarende pipera zinon med formel I, hvori R 2 og R 3betyr hydrogen omsetter i og. for seg kjent måte eventuelt deretter med.et.alkylerings-■ resp. acyleringsmiddel med. formel IX ;hvori X betyr en anionisk avspaltbar rest og 2 R betyr hydrogen, alkyl, eventuelt substituert med alkoksykarbonyl eller med amidokarbonyl eller N-substituert amidokarbonyl, fenalkyl, eventuelt substituert med klor, hydroksy eller alkoksy, alkanoyl, eventuelt substituert med klor, nikotinoyl," benzoyl, eventuelt substituert méd alkoksy, nitro eller amino, amidosulfonyl eller N-substituert amidosulfonyl, en rest med formel III ;idet R<7>betyr -NH2, piperidin-l-yl,.piperazin-l-yl, 4-alkylpiperazin-l-yl eller ;en rest med formel ;idet R 8 betyr hydrogen, fenyl eller med klor substituert fenyl, en rest med formel 9 idet R betyr hydrogen, fenoksyacetyl eller en rest med ..formel VI ;og deretter omsettes på. i og for seg kjent måte det dannede piperazinon med formel I, hvori R 3betyr hydrogen, med et alkyleringsmiddel med formel X ;idet X betyr en anionisk avspaltbar rest og 3 R betyr hydrogen, alkyl, alkoksykarbonylmetyl, eventuelt N-mono- eller disubstituert amidokarbonylmetyl eller en gruppe med formel VII ;idet R betyr hydrogen eller alkoksy, og det dannede produkt omsettes hvis ønsket med en fysio logisk tålbar syre.på i og for seg kjent måte til.syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det anvendes 5,6-dihydro-2(1H)-pyrazinon med formel VIII, hvori R''" betyr fenyl, eventuelt substituert'med alkoksy med 1-4 C-atomer, fluor-alkoksyalkyl med tilsammen 2-6 C-atomer eller dialkylaminoalkoksy med tilsammen 4-8 C-atomer, 2-tienyl, 3-pyridyl samt en rest med formel II; ; 4 idet R betyr hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer, fenalkyl med 1 eller 2 C-atomer i alkylresten, eventuelt substituert med klor, R~* betyr hydrogen eller alkoksy med 1-4 C-atomer, 6 R betyr hydrogen eller fenyl,- at det anvendes som alkylerings- resp., acyleringsmiddel 2 med formel IX, hvori R betyr alkyl med 1-4 C-atomer, eventuelt substituert med alkoksykarbonyl med tilsammen 2-5 karbonatomer, eller med amidokarbonyl, idet aminogruppen av amidokarbonylresten på sin side kan være substituert en eller to ganger med metyl eller etyl, eller er ledd av en pyperidin-, piperidin- eller morfolinring, fenalkyl med 1 eller 2 C-atomer i alkylresten, eventuelt substituert i fenylkjernen med klor eller alkoksy med 1 eller 2 C-atomer, eller hvis alkylkjeden har 3 C-atomer, i dens 2-gtilling med OH, alkanoyl med 1-4 C-atomer, nikotinoyl, benzoyl, eventuelt substituert med alkoksy med 1 eller 2 C-atomer, nitro eller amino, dialkylamino-sulfonyl med tilsammen 1-4 C-atomer, en rest med formel III
en rest med formel -C-NH-R 8 (IV), idet R 8 betyr hydrogen, M 0 fenyl eller med klor substituert fenyl, en rest med formel
idet R 9 'betyr hydrogen, fenoksyacetyl eller en rest med formel VI og at det anvendes et alkyleringsmiddel med formel X, hvori 3 R betyr alkyl med 1-4 C-atomer, alkoksykarbonylnetyl med tilsammen 3-6 C-atomer, karbonamidometyl med tilsammen 2-5 C-atomer eller en gruppe med formel VII
idet R"^ betyr hydrogen eller alkoksy med 1 eller 2 C-atomer.
3. Anvendelse av piperazinoner med formel I ifølge krav 1 og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter til forbedring av hjernefunksjonen.
4. Anvendelse av piperazinoner med formel I ifølge krav 1 og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter som virksomt stoff i nootropisk virkende legemiddel-tilberedninger.
NO822643A 1981-08-20 1982-08-02 Fremgangsmaate til fremstilling av nye piperazinoner og deres anvendelse. NO822643L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813132882 DE3132882A1 (de) 1981-08-20 1981-08-20 Neue piperazinone, ihre herstellung und verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO822643L true NO822643L (no) 1983-02-21

Family

ID=6139695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO822643A NO822643L (no) 1981-08-20 1982-08-02 Fremgangsmaate til fremstilling av nye piperazinoner og deres anvendelse.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4598079A (no)
EP (1) EP0072932B1 (no)
JP (1) JPS5839673A (no)
KR (1) KR880001622B1 (no)
AT (1) ATE49596T1 (no)
AU (1) AU556064B2 (no)
BG (1) BG40142A3 (no)
CA (1) CA1190227A (no)
DD (1) DD206991A5 (no)
DE (2) DE3132882A1 (no)
DK (1) DK154765C (no)
ES (1) ES8305739A1 (no)
FI (1) FI76325C (no)
GR (1) GR78362B (no)
HU (1) HU190696B (no)
IL (1) IL66566A (no)
NO (1) NO822643L (no)
NZ (1) NZ200761A (no)
PH (1) PH18447A (no)
PL (1) PL139405B1 (no)
PT (1) PT75444B (no)
RO (1) RO85267B (no)
ZA (1) ZA826031B (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4772705A (en) * 1985-07-25 1988-09-20 Pennwalt Corporation Processes for the preparation of trans 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-7-aryl-2H-pyrazinol[2,1-a]isoquinolines
JPS62198671A (ja) * 1986-02-25 1987-09-02 Toyo Jozo Co Ltd １−置換アルキル１，２−ジヒドロ−２−ピラジノン誘導体
DE3817198A1 (de) * 1988-05-20 1989-11-30 Cassella Ag Thienyl-piperazinone, ihre herstellung und verwendung
US5238938A (en) * 1989-02-10 1993-08-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives
WO1990009380A1 (fr) * 1989-02-10 1990-08-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'indole, leur preparation et medicament les contenant destine a la prevention et au traitement de la nephrite
DE3908547A1 (de) * 1989-03-16 1990-09-20 Cassella Ag Thienylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel und deren herstellung
DE3909379A1 (de) * 1989-03-22 1990-09-27 Cassella Ag Thienylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel und deren herstellung
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5883098A (en) * 1993-11-29 1999-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
DE4408530A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-28 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Aminoethylglycin
CA2198084C (en) 1994-08-25 2000-03-28 Timothy P. Burkholder Novel substituted piperidines useful for the treatment of allergic diseases
FI973671A0 (fi) * 1995-03-15 1997-09-12 Hoechst Marion Roussel Inc Heterosyklisen substituentin sisältäviä piperatsinonijohdoksia takykiniinireseptoriantagonisteina
JP3950170B2 (ja) * 1995-04-13 2007-07-25 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド タキキニン受容体アンタゴニスト活性を有する新規な置換されたピペラジン誘導体
GB9510600D0 (en) * 1995-05-25 1995-07-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
WO1997036591A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
SE9603283D0 (sv) * 1996-09-10 1996-09-10 Astra Ab New compounds
TW472045B (en) * 1996-09-25 2002-01-11 Astra Ab Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation
AR017200A1 (es) 1997-12-23 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos
SE9800835D0 (sv) 1998-03-13 1998-03-13 Astra Ab New Compounds
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
US6346625B1 (en) 1999-06-23 2002-02-12 Astrazeneca Ab Protein kinase inhibitors
IN190478B (no) * 2000-11-07 2003-08-02 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
WO2003024401A2 (en) * 2001-09-18 2003-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1197089B (de) * 1962-01-25 1965-07-22 Richardson Merrell Inc Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1, 2, 5, 6-tetrahydropyrazinen
US3390139A (en) * 1964-03-04 1966-03-11 Rohm & Haas Nu-vinyl-2-piperazinones
US3935214A (en) * 1968-07-26 1976-01-27 Donau-Pharmazie Gesellschaft M.B.H. 2-or 3 keto-3-or-2-phenyl-1,4-disubstituted piperazines
DE2438619A1 (de) * 1974-08-12 1976-02-26 Knoll Ag Verfahren zur herstellung von substituierten 2-ketopiperazin-derivaten
AT356122B (de) * 1978-10-17 1980-04-10 Yoshitomi Pharmaceutical Verfahren zur herstellung von neuen pyridazinonderivaten und ihren salzen mit saeuren

Also Published As

Publication number Publication date
FI76325C (fi) 1988-10-10
AU8742282A (en) 1983-02-24
RO85267B (ro) 1984-10-30
DD206991A5 (de) 1984-02-15
JPS5839673A (ja) 1983-03-08
KR840001158A (ko) 1984-03-28
ES515120A0 (es) 1983-05-01
DE3280088D1 (de) 1990-02-22
DK342382A (da) 1983-02-21
PT75444B (de) 1985-01-04
HU190696B (en) 1986-10-28
ES8305739A1 (es) 1983-05-01
EP0072932B1 (de) 1990-01-17
FI822698A0 (fi) 1982-08-02
PL139405B1 (en) 1987-01-31
EP0072932A3 (en) 1984-03-21
DK154765C (da) 1989-05-16
DK154765B (da) 1988-12-19
NZ200761A (en) 1985-04-30
BG40142A3 (en) 1986-10-15
PT75444A (de) 1982-09-01
AU556064B2 (en) 1986-10-23
US4598079A (en) 1986-07-01
FI822698L (fi) 1983-02-21
RO85267A (ro) 1984-09-29
PL237952A1 (en) 1983-03-14
FI76325B (fi) 1988-06-30
IL66566A0 (en) 1982-12-31
ATE49596T1 (de) 1990-02-15
EP0072932A2 (de) 1983-03-02
GR78362B (no) 1984-09-26
ZA826031B (en) 1983-07-27
PH18447A (en) 1985-07-08
IL66566A (en) 1985-12-31
KR880001622B1 (ko) 1988-09-02
DE3132882A1 (de) 1983-03-03
CA1190227A (en) 1985-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO822643L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye piperazinoner og deres anvendelse.
SU1140687A3 (ru) Способ получени карбостирильных производных или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами
AU769465B2 (en) Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US3466287A (en) 1-((3-indolyl)-lower-alkyl)-4-substituted piperazines
NO118219B (no)
NO162977B (no) Filt for fremstilling av en vaatpressefilt for en papirmaskin, samt fremgangsmaate ved fremstilling derav.
NO764299L (no)
DK145260B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-acylamino-phenyl-ethanolaminer eller syreadditionssalte heraf
DK151017B (da) Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
DE2825906A1 (de) 3-(pyrazol-1&#39;-yl)-pyridazinderivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE2060816A1 (de) Piperidinderivate
US4148796A (en) γ-Piperidinobutyrophenones
DE2737630C2 (no)
NO833217L (no) Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser og deres anvendelse
PL191633B1 (pl) Pochodne indolu i kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną indolu
NO810870L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av pyrimidylkinazoliner
JPS6112912B2 (no)
NO128543B (no)
DK169406B1 (da) Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindolforbindelser, deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf
US4112092A (en) 1-Naphthylmethyl-4-(thiazolyl-2)-piperazines
US4201723A (en) Diamine-benzophenones and a process for the preparation thereof
CH644125A5 (de) Benzo-as-triazin-derivate und verfahren zur herstellung derselben.
NO144214B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutiak aktive fenyl-imidazoliner
WO1990001479A1 (de) 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfarhren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
Kost et al. The chemistry of indole: XIV. Formation of 1-(3-aminopropyl) indoles from 1-arylpyrazolidines