DK154766B - Fremgangsmaade til fremstilling af dinatriumsaltet af 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propan-2-ol i specifik form - Google Patents

Description

DK 154766 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af dinatriumsaltet af 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propan-2-ol (dinatriumcromoglycat) i specifik form.

5 Dinatriumcromoglycat (DSCG) har i en række år været anvendt i blanding med lactose som et pulver til astmabehandling ved inhalering. Til sådan anvendelse indeholder DSCG normalt mellem ca. 8 og 10 vægtprocent vand. DSCG indeholdende denne mængde vand er stabilt i 10 kontakt med atmosfærisk luft med normale fugtighedsgrader.

Kendte kompositioner af nævnte type har imidlertid ikke være egnede til brug i sædvanlige aerolsol-trykbeholdere, men har været forhandlet for eksempel 15 som en pulverblanding indført i hårdgelatinekapsler og beregnet til inhalering ved hjælp af specielt inhalationsudstyr .

Dinatriumcromoglycat indeholdende mindre end ca.

5 vægt% vand er meget hygroskopisk og kræver overhol-20 delse af strenge forholdsregler under både fremstilling, lagring og anvendelse, såfremt vandoptagning fra omgivelserne skal undgås. Der har derfor ikke været noget incitament til at anvende mere vandfattigt dinatriumcromoglycat i farmaceutiske præparater.

25 Det har imidlertid nu overraskende vist sig, at dinatriumcromoglycat i en specifik mere vandfattig form har visse fordelagtige egenskaber, der gør det velegnet til anvendelse i farmaceutiske kompositioner til brug i aerosoltrykbeholdere, som demonstreret i nedenstående 30 eksempler.

Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til fremstilling af dinatriumsaltet af 1,3-bis(2-carboxy-chromon-5-yloxy)propan-2-ol i specifik form, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at dinatriumsalt af 35 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propan-2-ol med en gennemsnitlig partikeldiameter på mindre end 20 mikron og indeholdende en større mængde vand tørres, indtil ( 2

DK 154766 B

det indeholder mindre end 3 vægt% vand. Tørringen gennemføres fortrinsvis, indtil dinatriumcromoglycatet indeholder mindre en 2 vægt% vand og navnlig mindre end 1 vægt% vand.

5 Dinatriumcromolycatet er således findelt og har en gennemsnitlig partikeldiameter mindre end 20 mikron, fortrinsvis inden for området 0,01 til 10 mikron. Dinatriumcromoglycatet indeholder fortrinsvis 50 vægtprocent partikler med en diameter på 2 til 5 mikron.

10 Det ved den omhandlede fremgangsmåde fremstille de dinatriumcromoglycat er på grund af dets lave vandindhold som allerede nævnt stærkt hygroskopisk, og der må derfor under dets fremstilling, lagring og anvendelse træffes visse foranstaltninger for i videst muligt 15 omfang at sikre, at det ikke optager vand fra omgivelserne.

Ved den omhandlede fremgangsmåde fremstilles DSCG med lavt vandindhold ud fra DSCG med højere vandindhold, idet udgangsmaterialet underkastes en varme-20 behandling, f.eks. ved temperaturer fra ca. 110 til 150 °C , en vakuumbehandling, en behandling med tørremiddel eller en kombination af sådanne behandlinger. Det foretrækkes navnlig at tørre det anvendte DSCG ved at underkaste det en kombination af varme og vakuum. Det er 25 normalt vanskeligt, unden anvendelse af speciel og kostbar teknik, at vinde DSCG indeholdende mindre en ca. 0,05 vægtprocent vand, og det foretrækkes derfor, at det ifølge opfindelsen fremstillede DSCG indeholder mere end 0,05 vægtprocent vand.

30 DSCG med lavt vandinhold og fin partikelstørrel se kan fremstilles ved at mikronisere, formale eller rive grovere DSCG med passende vandindhold. På grund af den hygroskopiske natur af DSCG og på grund af de elektrostatiske effekter, der optræder ved mekanisk forar-35 bejdning af tørt DSCG, foretrækkes det imidlertid at fjerne vandet, efter at det anvendte DSCG er formalet • i 3

DK 154766 B

til den ønskede partikelstørrelse.

Det ifølge opfindelsen fremstillede dinatrium-cromoglycat kan anvendes i farmaceutiske kompositioner, navnlig i trykbeholdere, med hvilke pulverformigt DSCG 5 kan inhaleres. En sådan komposition kan indeholde mindre end 1,0 vægt% vand, fortrinsvis mindre end 0,5 vægt% vand, endnu bedre mindre en 0,2 vægt% vand og allerhelst mindre end 0,1 vægt% vand. Den farmaceutiske komposition kan indeholde et kondenseret drivmiddel, 1-20 10 vægt% findelt dinatriumcromoglycat og mindre end 5 vægt% vand. Kompositionen indeholder fortrinsvis fra 2 til 12 vægt% DSCG og navnlig fra 4 til 7 vægt% DSCG.

Kompositionen er fortrinsvis i det væsentlige fuldstændigt vandfri. Det har vist sig, at anvendelse 15 af det ved den foreliggende fremgangsmåde fremstillede DSCG i kompositioner fyldt på trykbeholdere har følgende fordele. Beholderventilen fungerer bedre, der opnås bedre spredning fra ventilen, og tab af drivmiddel er mindre. Procentmængden af vand i kompositionen, udtrykt 20 som vægtprocent af DSCG, ligger fortrinsvis under 2.

Det kondenserede drivmiddel er fortrinsvis et sådant, at DSCG ikke opløses deri i nogen væsentlig grad.

Det kondenserede drivmiddel er fortrinsvis en 25 luftart ved stuetemperatur (ca. 20 °C) og atmosfæretryk (760 mm Hg), dvs. det skal have et kogepunkt under 20 °C ved atmosfæretryk. Det kondenserede drivmiddel skal også være ikke-toxisk. Blandt de egnede kondenserede drivmidler, der kan anvendes, er alkaner med op til fem 30 carbonatomer, f.eks. butan eller pentan, eller et lavere alkylchlorid, f.eks. methyl-, ethyl- eller propylchlorider. De bedst egnede kondenserede drivmidler er de fluorerede og fluorchlorerede lavere alkaner, såsom de der sælges under det registrerede varemærke 35 "Freon". Blandinger af de ovennævnte drivmidler kan passende anvendes. De foretrukne fluorerede lavere al- 4

DK 154766 B

kaner indeholder høj st to carbonatomer og mindst ét fluoratom. De foretrukne halogenerede lavere alkaner kan repræsenteres generelt ved formlen C^H^ClyF,,,, hvor m er et helt tal mindre end 3, n er et helt tal eller 5 nul, y er et helt tal eller nul, og z er et helt tal, således at n + y + z = 2m + 2. Eksempler på disse drivmidler er dichlordifluormethan ("Freon 12"), dichlor-tetrafluorethan ("Freon 114") CClF2.CClF2, trichlor-monofluormethan ("Freon 11"), dichlormonofluormethan 10 ("Freon 21"), monochlordifluormethan ("Freon 22"), trichlortrifluorethan ("Freon 113") og monochlortri-fluormethan ("Freon 13"). Drivmidler med forbedrede damptrykskarakteristika kan vindes ved at anvende visse blandinger af disse forbindelser, f.eks. "Freon 11" med 15 "Freon 12", eller "Freon 12" med "Freon 114". For eksempel kan dichlordifluormethan, der har et damptryk på ca. 590 kPa ved 21 °C , og l,2-dichlor-l,l,2,2-tetra-fluorethan ("Freon 114"), der har et damptryk på ca.

185 kPa ved 21 °C, blandes i forskellige forhold til 20 dannelse af et drivmiddel med et ønsket mellemliggende damptryk. Der foretrækkes kompositioner, der ikke indeholder trichlormonofluormethan.

Det er ønskeligt, at damptrykket af det anvendte drivmiddel ligger mellem 345 og 590 kPa ved 21 °C, for-25 trinsvis mellem 450 og 555 kPa ved 21 °C. Et énkompo-nent-drivmiddel kan give en komposition med damptryk mellem 485 og 555 kPa ved 21 °C, hvilke tryk er sikre at anvende i metalbeholdere. Tokomponent-drivmidler, f.eks. visse blandinger af "Freon 12" og "Freon 11", 30 har vist sig at give damptryk mellem 240 og 380 kPa ved 21 °C. Sådanne tryk er sikre at anvende i specielt forstærkede glasbeholdere.

Kompositionen kan også indeholde et overfladeaktivt middel. Det overfladeaktive middel kan være et 35 flydende eller fast ikke-ionisk overfladeaktivt middel, eller det kan være et fast anionisk overfladeaktivt 5

DK 154766 B

middel valgt blandt alkalimetal-, ammonium- og amin-salte af dialkylsufosuccinat, hvor alkylgrupperne har 4-12 carbonatomer, og af alkylbenzensulfonsyre, hvor alkylgruppen har 8-14 carbonatomer. Det foretrækkes at 5 anvende det faste anioniske overfladeaktive middel i form af natriumsaltet, og dette omfatter fortrinsvis forbindelser med formlen ROOCCH^CHiSOgNaJCOOR, hvor R er butyl, iso-butyl, octyl eller nonyl, og natriumsaltet af dodecylbenzensulfonsyre eller af decylbenzensul-10 fonsyre.

Det foretrukne faste anioniske overfladeaktive middel er natriumdioctyl-sulfosuccinat.

Den mængde af det overfladeaktive middel, der kræves, afhænger af suspensionens indhold af faste 15 stoffer og af de faste stoffers partikelstørrelse. I almindelighed er det kun nødvendigt at anvende 5-15 vægtprocent og fortrinsvis 5-8 vægtprocent af det faste anioniske overfladeaktive middel beregnet på suspensionens indhold af faste stoffer. Det har vist sig, at un-20 der visse betingelser giver anvendelse af et fast anio-nisk overfladeaktivt middel en bedre dispergering af medikamentet, når kompositionen frigives fra en trykbeholder, end tilfældet er ved anvendelse af et flydende ikke-ionisk overfladeaktivt middel.

25 Når der anvendes et flydende ikke-ionisk over fladeaktivt middel, skal det have et hydrofil-lipofil-balance(HLB)-forhold på mindre end 10. HLB-forholdet er et empirisk tal, der er vejledende med hensyn til de overfladeaktive egenskaber hos et overfladeaktivt 30 middel. Jo lavere HLB-forholdet er, desto mere lipofilt er midlet, og omvendt, jo højere HLB-forholdet er, desto mere hydrofilt er midlet. HLB-forholdet er et velkendt tal indenfor kolloid-kemien, og metoden til dets bestemmelse er beskrevet af W.C. Griffin i Journal of 35 the Society of Cosmetic Chemists, Vol. 1, nr. 5, side 311-326 (1949). Det anvendte overfladeaktive middel 6

DK 154766 B

skal fortrinvis have et HLB-forhold på 1 til 5. Det er muligt at anvende blandinger af overfladeaktive midler, hvor blandingen har et HLB-forhold inden for det foreskrevne område.

5 Sådanne overfladeaktive midler, der er opløselige eller dispergerbare i drivmidlet, er effektive, og de mest drivmiddel-opløselige overfladeaktive midler er de mest effektive.

Det overfladeaktive middel skal naturligvis være 10 ikke-irriterende og ikke-toxisk.

Det foretrækkes, at det flydende ikke-ioniske overfladeaktive middel udgør fra 1 ti 7 og navnlig fra 4 til 6 vægtprocent af den totale komposition. Sådanne kompositioner har en tendens til at være mere fysisk 15 stabile ved lagring.

Blandt de flydende ikke-ioniske overfladeaktive midler, der kan anvendes, er estre og partielle estere af fede syrer med fra 6 til 22 carbonatomer, såsom capron-, octan-, laurin-, palmitin-, stearin-, linol-, 20 linolen-, oleostearin- og olie-syrer med en aliphatisk polyvalent alkohol eller et cyclisk anhydrid deraf, såsom ethylenglycol, glycerol, erythritol, arabitol, mannitol, sorbitol eller hexitolanhydriderne afledt af sorbitol (sorbitanestre forhandles under det registrere-25 de varemærke "Span"), samt polyoxyethylen- og polyoxy-propylenderivaterne af disse estre. Blandede estre, såsom blandede eller naturlige glycerider, f.eks. olivenolie, kan anvendes. De foretrukne flydende ikke-ioniske overfladeaktive midler er oleaterne af sorbi-30 tan, f.eks. de der er i handlen under de registrerede varemærker "Arlacel C" (sorbitansesquioleat), "Span 80" (sorbitanmonooleat) og "Span 85" (sorbitantrio-leat). Specifikke eksempler på andre flydende ikke-ioniske overfladeaktive midler, der kan anvendes, er 35 sorbitanmonolaurat, polyoxyethylensorbitoltetraoleat, polyoxyethylensorbitolpentaoleat og polyoxypropylenman- > i 7

DK 154766 B

nitoldioleat. Et fast ikke-ionisk overfladeaktivt middel, der kan nævnes, er lecithin, f.eks. sojalecithin, der er et vegetabilsk lecithin ekstraheret fra sojabønner, men lecithin er ikke foretrukket.

5 Uønsket opdeling af suspensionen kan undgås ved indførelse af en tilstrækkelig mængde af et yderligere findelt fast hjælpestof af en vægtfylde større end vægtfylden af den flydende fase. Det faste hjælpestof skal være foreneligt med de andre bestanddele og uoplø-10 seligt i drivmidlet. For eksempel kan der anvendes en uorganisk forbindelse, såsom natriumsulfat, calcium-chlorid eller natriumchlorid. Der kan også anvendes et organisk materiale, såsom pulverformigt lactose eller sucrose. Det faste hjælpestof skal naturligvis være 15 ikke-toxisk og ikke-irriterende. Partikelstørrelsen af det faste hjælpestof skal være af samme størrelsesorden som partikelstørrelsen af det anvendte DSCG. Hjælpe-pulveret kan også fungere som et tørremiddel, såsom i tilfælde af vandfrit natriumsulfat eller calciumchlo-20 rid. Den ønskede mængde af det faste hjælpe-stof kan beregnes ved velkendte metoder.

Det har også vist sig, at inkludering af en mindre mængde af et højere kvaternært alkylhalogenid-salt af pyridin, eller et dermed ækvivalent produkt, 25 kan hjælpe til at undgå uønsket kagedannelse eller aflejring. Højere kvaternære alkylhalogenidsalte af substituerede pyridiner med én eller flere substituen-ter, for eksempel lavere alkyl, på pyridinringen er for det foreliggende formål fuldt ud ækvivalente med højere 30 kvaternære alkylhalogenidsalte af pyridin. Blandt særligt anvendelige højere kvaternære alkylhalogenidsalte af pyridin og deres ækvivalente produkter er myristyl-gamma-picoliniumchlorid, cetylpyridiniumbromid og cetylpyridiniumchlorid. Sådanne højere kvaternære al-35 kylhalogenidsalte af pyridin kan, om ønsket, anvendes i form af deres monohydrater. Kompositionerne indeholder 8

DK 154766 B

fortrinsvis mellem 0,01 og 1 vægtprocent af det højere kvaternære alkylhalogenidsalt af pyridin eller dermed ækvivalent produkt.

Komposisitonen kan også indeholde et egnet tør-5 remiddel uafhængigt af det faste hjælpestof, f.eks. op til ca. 100 mg vandfrit calciumsulfat eller silicagel pr. 10 ml komposition.

Kompositionen kan indeholde andre medikamenter foruden DSCG. For eksempel kan kompositionen indeholde 10 et bronchodilatorisk middel, såsom ephedrin, isoprena-lin eller et egnet salt deraf. Kompositionen indeholder fortrinsvis mellem ca. 0,1 og 1,0 vægtprocent af det bronchodilatoriske middel.

Kompositionen kan også indeholde en anti-15 oxidant, f.eks. ascorbinsyre, fortrinsvis i en mængde på fra 0,5 til 2,0 vægtprocent. Yderligere kan kompositionen indeholde en tilstrækkelig mængde af et egnet duft/smagsstof. Der foretrækkes kompositioner, der ikke indeholder ethanol.

20 Der foretrækkes pakninger indeholdende fra ca. 8 til 30 ml komposition, f.eks. en sædvanlig aerosoltryk-beholder på 10 ml. Beholderen har fortrinsvis en ventil, der er indrettet til af afgive enhedsdoser af kompositionen på mellem 0,025 og 0,25 ml komposition. Be-25 holderen kan også indeholde et kugleleje, der skal medvirke til at hindre kagedannelse inden i beholderen.

Kompositionerne kan fremstilles ved at blande de forskellige komponenter ved en temperatur og et tryk, ved hvilke drivmidlet foreligger i flydende fase, og 30 DSCG foreligger i fast fase.

Et* drivmiddel indeholdende findelt DSCG i suspension kan fyldes i en beholder, der er udstyret med en ventil. I beholderen kan først indføres en afvejet mængde af tørt DSCG, der er formalet til forudbestemt 35 partikelstørrelse, eller en opslæmning af DSCG-pulver i koldt flydende drivmiddel. Alternativt og fortrinsvis 9

DK 154766 B

bliver DSCG og det overfladeaktive middel først revet eller homogeniseret til en ensartet pasta, for eksempel ved anvendelse af en kuglemølle. Homogeniseringen kan gennemføres i nærværelse af en egnet væske, f.eks. et-5 hanol, for at hindre agglomerering af partiklerne. Denne pasta dispergeres derefter i det afkølede kondenserede drivmiddel. Denne metode medfører ensartet befugt-ning af pulverpartiklerne. En beholder kan også fyldes ved indføring af pulver og drivmiddel ved den normale 10 kolde indfyldningsmetode, eller en opslæmning af pulveret i den komponent af drivmidler, der koger over stuetemperatur, kan anbringes i beholderen, hvorefter ventilen sættes på plads, og resten af drivmidlet indføres ved trykindfyldning gennem ventildysen. Ved at 15 påvirke ventilen vil pulveret blive afgivet i en strøm af drivmiddel, der vil fordampe under tilvejebringelse af en aerosol af tørt pulver. Under hele fremstillingen af produktet er det ønskeligt at drage omsorg for, at absorption af fugtighed begrænses til et minimum. Dette 20 kan ske ved at arbejde i en for fugtighed befriet atmosfære under anvendelse af kun tørre materialer og apparater. Under normale operationsbetingelser forventes, at fra ca. 50 til 100 ppm af fugtighed bliver inkorporeret i kompositionen under indfyldning.

25 Når det er nødvendigt at anvende et fast pulver- formigt hjælpestof for at hindre overfladeaflejring eller kagedannelse, er det ønskeligt at indføre dette stof i kompositionen samtidigt med det pulverformige aktive faste stof. Alternativt kan det faste hjælpestof 30 sættes til kompositionen efter forbefugtning af stoffet med det overfladeaktive middel eller drivmidlet.

De fremstillede kompositioner kan anvendes ved behandling af en række allergiske tilstande hos pattedyr, f.eks. inhalationsbehandling af allergiske til-35 stande i luftvejene, såsom astma eller allergisk rhinitis (høfeber). Behandlingen foregår fortrinsvis ved 10

DK 154766 B

oral eller nasal inhalering, og der er fortrinsvis tale om behandling af mennesker.

Dinatriumcromoglycat betegnes undertiden natri-umcromoglycat eller cromolynnatrium og er som nævnt 5 dinatriumsaltet af l,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler, hvori dele og procenter er efter vægt.

10

Eksempel l

Fremstillingsmetoder 15 (a) Det eller de overfladeaktive midler opløses i drivmidlet 11, og der tilsættes mikroniseret dinatriumcromolycat. Der dispergeres ved anvendelse af en blander med kraftige forskydningskræfter eller med en homogenisator. Der afkøles 20 til -50 °C, og der tilsættes drivmidlerne 114 og 12, der ligeledes er afkølet til -50 °C. Der blandes atter og indfyldes koldt i egnede beholdere, ventiler anbringes og lukkes.

(b) Drivmidlet 114 afkøles til -15 °C, og det eller 25 de overfladeaktive midler opløses deri. Der til sættes mikroniseret dinatriumcromoglycat og blandes med en blander med kraftige forskydningskræfter. Der afkøles til -50 °C, tilsættes drivmidlet 12 afkølet til -50 °C, og 30 der blandes atter. Der indfyldes koldt i egnede beholdere, ventiler anbringes og lukkes.

Egnede kompostioner er anført i tabel I, hvori tallene repræsenterer vægtprocenterne af de forskellige bestanddele.

35 Kompositionerne har vist sig at være stabile ved lagring i 3 måneder, at have en høj LD50 på rotter og 11

DK 154766 B

at tilvejebringe tilfredsstillende dispersioner af din-atriumcromoglycat.

Kompositioner 26 og 31 foretrækkes.

Kompositioner 6, 16, 29, 30 og 31 blev fremstil-5 let ved anvendelse af både tørret og ikke-tørret dinatriumcromoglycat. Når der anvendtes tørret dinatri-umcromoglycat, var procenten af vand i kompositionen, udtrykt som vægtprocent af dinatriumcromoglycat, mindre end 2. Når der anvendtes ikke-tørret dinatriumcromogly-10 cat, var procenten af vand, udtrykt på samme basis, fra 4 til 7.

Eksempel 2 15 (a) Tørring af mikroniseret dinatriumcromoglycat.

1. Anvendelse af alene varme.

1 kg Mikroniseret dinatriumcromoglycat med et fugtighedsindhold på 5,8 vægtprocent blev spredt i lag 20 med en tykkelse på ca. 2 cm og opvarmet i 42 timer ved 120 °C. Efter fjernelse fra ovnen, afkøling under betingelser, der hindrede let adgang til atmosfærisk fugtighed, og blanding var fugtighedsindholdet 0,35 vægtprocent .

25 2. Anvendelse af alene tørremiddel.

10 g Mikroniseret dinatriumcromoglycat med et fugtighedsindhold på 6,3 vægtprocent blev spredt i et tyndt lag og anbragt i en lukket beholder, hvori der også var anbragt nyfremstillet phosphorpentoxid, lige-30 ledes i et tyndt lag. Efter 7 døgn var fugtigheds indholdet i det mikroniserede dinatriumcromoglycat faldet til 0,13 vægtprocent.

b) Bestemmelse af fugtighedsindhold i mikroniseret din-35 atriumcromoglycat._ 12

DK 154766 B

Vandindholdet i dinatriumcromoglycat kan bestemmes ved måling af vægttab ved tørring eller ved titrering ifølge Karl-Fischer.

5 c) Mikronisering af dinatriumcromoglycat.

Ved udtrykket "mikroniseret dinatriumcromoglycat" skal forstås dinatriumcromoglycat, der har været underkastet en rivningsproces i en trykmediedreven kværn, for 10 eksempel den fabrikeret af Chrispro Limited, 3 St. Margaret's Street, Canterbury, Kent, England.

15 20 25 30 35 13

DK 154766 B

I 0) I I W Ό g -π tr> o

(D-HCI-P U 4-> Η <D (li UJ H

'sDONOOrHOOfSrOr'-rOvDLncriCNrOiO^O Η ΠΓΜΓ^νβηιηιηοΟΟ'-ΐίΝΓ-ιοίΓΟ'^ I 1 ****-**·*-»»»»**»» P’Srvi si<oot^oc^'^'<NcN<j\ævDn<n<r>cooo *p4 Ό Γν>ίιιίΓ'νΟ'3',}'ιΌ,ί,1,'ί'Τ'Τ,ΙΊι'ί H *d 0 s HHCO^fNfNiNcnLnOO'^^'X’rHrM 'Tj i—l(NC4r-li—lOJCNr-HCNCNCMOJCNCNCMCN) >s- H *0 r- & 'a a s 0^®00®is0N'^h^(jiNffi<f

OHcooO™cMOLnOOvoinM3i-icN

|Q) '

•ηΊ)"·"' i—ICMCMr—ir-iCMCNr—ICMCNCNCNCMCNCMCM

U Ή q e 1 I 4-) £ H s) 3 >il C o o o o

•H 4-1 O ·Η N H ^ (N

MU^U llllllllllll**»*

4J OH U OOOO

(d -H p o 2¾ in m

H

rH

Φ c Λ Ή <ΰ x!

Eh I 4-1 OOOO

(d -rl m O O O

•nu * * * »

0<D IIIIIIIIOrHCMCNIIII

CO H

Ό

I I I -H

HTdgM m oo m m >ι·Η 3 O OIOI I CM I 04 I I I I I I i 1 4-1 ί-4 -H i—! * * * »

CD >i G -£ o O O O

0 DtH U

= oooooooo

C OOcnomOinO

rom »»»»»»»»iiiiiiii

Oioo i-HcMiH'iCMin men

CO

4-1 1 0) o u

ShCDO r'COvDcnt'-i-irofnmvDi-inmmcoco Λ! ω u ^'^οοσιοοΓ-^ΓΓ'^οοΓ^'^’^^οοοο •iH’HCO ----------------

S G Q I—II—ICMCMtntnr-liHrHCNinrHHi—ICMCM

I—(|—i I—I

M OHcNm^invD

• ' · DK 154766 B

14 I 0)

I I II) Ό E H tn O

(U-HC-P <C<i<<:CQCQ0QCQCQ03CQCQ<;<C< P -P H <D (P tn H £ < inincn<niCMcocotnvooinHi£>iO'3' Γ^σ>'ΛσιΟΟΟΗΟΓ^<ν>Γ^'^,νονώ ifrtcN iovoroco<j>a\oooovocDCMCMCDH''j· i-Q ,_ •t^^^mininwiniiiinin’i^'i P ·Η

Q S

ι-'^^τσί'^'οο^Γ-'Γ^ΓηΗΐη'ίηΓΊ H ro^oocnrocoior^comtyiHCMcoro I O ^ V V V V V V V V V ..

> ϋ i- coroHHcn<yioooor'-r''d'inroocM

Η Ό 1- CMCMCMCMrorororororOCOCOCMCMCM

PH

Q g r» r» 'ί* σ> o< ro cm , ro co σ cm co ro . d »>--·>ιιιιιιιι--·> J S ro ro Η H ro O cm

OS'” CM CM CM CM CM CM CM

Η Ό r-PH

£ Q S

G

tn -p

p ti -P

O 6 Η G

q_j 3 I £ - -H-PO-H oooooooooooo

P U M-t O fflM'NWCMHM'MCO^rMlO

Η -P O Η O i i

G H D D OOHOOOOOOOHO

H 2 Ό tn tn <D -Q G Eh

G H Xi I -P

G H I I I I I I I I I I I I I I I

•ro O

0 4)

CO H

Ό O m

1 I I H CM CM

Η Ό £ p - -

>|H DO 1 I i I I I I I I I I t O O I

P P Η H

0) >i G Λ U PjH O

s O O O

G O O O

ίΰιη llllllllllll ·>·>·> &co m· tn tn co

•P

I O)

OP HHrOrOO'O'COOOt^-r^^O'lOrOH

P Φ U r^r^o'o'o'o'oocor^r^-ininooo'r'

^JtnCJ V ^ V V « . V - V V V V

Η H CO ιηιΛι—IrPi—tHCMCMininHHCMHm

SGQ HH HH H

«

p t^oo^OHCMroo'incon'CO^OH

2 HHHCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMrOrO

DK 154766 B

15

Eksempel 3

Der blev fremstillet to ensartede aerosol-5 kompositioner. Den eneste forskel mellem kompositionerne var, at den ene indeholdt dinatriumcromoglycat med et vandindhold på 0,5 vægt%, og den anden indeholdt konventionelt dinatriumcromoglycat med et vandindhold på 9 vægt%. Kompositionerne havde følgende sammensæt-10 ning:

Dinatriumcromoglycat 2,86 vægt%

Dioctylnatriumsulfosuccinat 0,20 -

Drivmiddel 11 24,24 15 Drivmiddel 114 24,24 -

Drivmiddel 12 48,46 100,00 vægt%

Det overfladeaktive stof (dioctylsulfosuccina-20 tet) blev opløst i drivmiddel 11, hvorefter der blev tilsat mikroniseret dinatriumcromoglycat. Blandingen blev dispergeret med en homogenisator. Efter afkøling til -50 °C blev der tilsat drivmiddel 114 og 12, ligeledes afkølet til -50 °C. Efter blanding fyldtes den 25 vundne blanding i kold tilstand på passende beholdere, der derefter blev forsynet med ventiler. Hver beholder indeholdt 14 g (11 ml) komposition.

15 Beholdere af hver type blev lagret ved 20 °C, og efter 90 døgn bestemtes det gennemsnitlige vægttab, 30 udtrykt i gram tab pr. år pr. beholder. Der blev opnået følgende resultater: 35 16

DK 154766 B

Gennemsnitligt vægttab

Komposition indeholdende 5 dinatriumcromoglycat med et vandindhold på 9 vægt% 0,7664 g/år

Komposition indeholdende dinatriumcromoglycat med et 10 vandindhold på 0,5 vægt% 0,1908 g/år

De to kompositioner fyldtes også på beholdere forsynet enten med ventiler med formstofspindel eller med ventiler med metalspindel. Derefter undersøgtes 15 ventilernes funktion, hvorved der blev opnået følgende resultater:

Formstofspindel Metalspindel 20 Komposition indeholdende dinatriumcromoglycat med et vandindhold på 0,5 vægt% tilfredsstillende langsom re- 25 turnering

Komposition indeholdende dinatriumcromoglycat med et vandindhold på 30 9 vægt% ujævn og stødag- ventil op- tig funktion hører at fungere efter få trykpåvirkninger 35

DK 154766 B

17

Eksempel 4

Der blev fremstillet aerosolkompositioner med følgende sammensætning: 5

Dinatriumcromoglycat, mikroniseret 1,44 vægt%

Sorbitantrioleat 1,00

Dichlortetraflourethan 39,02

Dichlordifluormethan 58,54 10

Der anvendtes dels dinatriumcromoglycat med et fugtighedsindhold på 5,0 vægt% og dels dinatriumcromoglycat, som var tørret gennem 16 timer ved 120 °C til et fugtighedsindhold lavere end l vægt%. De to komposi-15 tionstyper fyldtes på identiske beholdere forsynet med identiske ventiler. Efter lagring i en måned ved 25 °C og ved omgivelsernes fugtighedsindhold for at sikre, at indholdet i beholderne blev ækvilibreret, gennemføretes målinger med et éttrins-støvmålingsapparat af 20 anslagstype. Dette apparat opsamler hele den sky, der leveres af beholderens applikator, og separerer den i to fraktioner ved inertianslag. Fraktionen med den mindre partikelstørrelse har overvejende en partikelstørrelse mindre end 8 pm og udgør materiale, som kan 25 trænge ind i menneskers luftveje og afsættes i de nedre dele deraf.

De opnåede resultater er samlet i nedenstående tabel. Resultaterne fra hver bestemmelse angives som procent af den totale mængde dinatriumcromoglycat fra 30 20 trykpåvirkninger på beholderventilen.

35

Claims (2)

1. 5 Udvundet fra applikatoren, vægt% 8,1 10,1 10,2 13,5 Udvundet fra fraktionen med partikelstørrelsen >8 ym, vægt% 72,2 71,0 57,3 55,5
2. 10 Udvundet fra fraktionen med partikelstørrelsen <8 ym, vægt% 19,7 18,9 32,9 31,0 15 Fremgangsmåde til fremstilling af dinatriumsal-20 tet af l,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propan-2-ol i specifik form, kendetegnet ved, at dinatriumsalt af l,3-bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)propan-2-ol med en gennemsnitlig partikeldiameter på mindre en 20 mikron og indeholdende en større mængde vand tørres, 25 indtil det indeholder mindre end 3 vægt% vand. 30 35