DK154831B - Fremgangsmaade til fremstilling af 1-desoxy-nojirimycin-derivater eller salte deraf - Google Patents

Description

Den foreliggende opfindelse angår en i sig selvejendommelig fremgangsmåde til fremstilling af 1-desoxy--nojirimycinderivater med formlen

hvor R betegner hydrogen, C^-C-^-^lkyl, phenyl eller phenyl-C^-C^-alkyl, eller s.alte deraf, og fremgangsmåden er ejendom¬melig ved det i kravets kendetegnende del angivne.

Det er allerede kendt, at den under betegnelsen 1--desoxy-nojirimycin kendte forbindelse med formlen I med R=Hkan fås enten ved extraktion af planter af morus-arterne sombeskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.656.602 ellermikrobiologisk ved hjælp af organismer af familien Bacillaceae,især stammen DSM 7, som beskrevet i tysk offentliggørelses¬skrift nr. 2.658.563. Forbindelserne med formlen I kan anven¬des som middel mod diabetes, hyperlipæmi og adipositas.

Desuden er det kendt, at man kan fremstille 1-des-oxy-nojirimycin ved hydrogenering af de kun lidt stabile friebaser II eller III

efter H. Saki og E. Ohki, Chem. Pharm. Bull., 16, 2477-2481(19.68) og H. Paulsen, I. Sangster og H. Heyns, Chem. Ber., 100, 802-815 (1967).

Den hertil som udgangsprodukt anvendte forbindelseII fremstilles enten ved, at S-amino-S-desoxy+l.2-O-isopropyl-iden-a-D-glucofuranose (IV) ved 60 timers tilledning af svovl¬dioxid overføres til et stabilt bisulfit-additionsprodukt (V),som derefter ved behandling med bariumhydroxid giver forbin- delsen II:

(tysk fremlæggelsesskrift nr. 1.768.044) eller ved, at forbindelsen IV overføres· til det trifluorace-tylerede derivat VI, som ved kogning med fortyndet saltsyregiver trifluoracetylderivatet VII, hvoraf man ved derpå føl¬gende fraspaltning over en anionbytter får forbindelsen II;

men forbindelsen II kan også fremstilles mikrobiologisk(USA patentskrift nr. 3.998.6981.

Forbindelsen III fås ud fra 6-amino-2.3-O-isopropyli-den-6-desoxy-a-L-sorbofuranose med formlen VIII ved spaltningog derpå følgende frigøringfra det dannede hydrochlorid IXved chromatografi over en anionbytter:

De ovenfor anførte fremgangsmåder til fremstilling afl^desoxy^nojirimycin forløber alle over flere tidsrøvendetrin, hvor gennemløbet af de ustabile forbindelser II og IIIsom mellemprodukter ikke kan undgå at føre til biprodukter.

Desuden kræver de hidtil kendte metoder til fremstillingaf forbindelsen I (R = H) i alle tilfælde bekostelige rensnings¬trin såsom extraktion, søjlechromatografi eller chromatografipå ionbyttere, der til dels også nødvendiggøres af, at hydrogene¬ringen af de frie·baser ikke forløber stereospecifikt.

Det har nu overraskende vist sig, at forbindelserne Ikan fås i udmærkede udbytter ved en fremgangsmåde, som ifølgeopfindelsen består i, at forbindelser af formlen X eller XI

hvor R er som angivet ovenfor, ved behandling med syrer af-blokeres til ammoniumsalte med de formodede strukturer XII ogXIII

hvorefter disse isoleres ved krystallisation og frasugning(jfr. eksempel 2) og hydrogeneres i nærvær af en katalysator,eller at forbindelserne X og XI i en ettrinsmetode først af¬blokeres med syrer og derpå hydrogeneres direkte efter til¬sætning af base til neutralisering af overskydende syre.Desuden giver hydrogeneringen af saltene XIII i en stereo¬specifikt forløbende reaktion kun de ønskede glucoforbindel-ser.

Det afgørende trin ved den her omhandlede fremgangs¬måde til fremstilling af 1-desoxynojirimycin og derivater der¬af består i, at saltene med formlerne XII eller XIII hydroge¬neres, hvorved de her omhandlede forbindelser I fås stereo¬specifikt entydigt og i udmærkede udbytter. Også ved ettrins-metoden er det udelukkende saltene, der hydrogeneres, ikke defrie forbindelser med formlerne II eller III.

Det må betegnes som overordentligt overraskende, atman ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnår forbindelser¬ne I i udmærkede udbytter og stereospecifikt entydigt, fordiman efter teknikkens hidtidige stade måtte forvente, at af-blokeringen af forbindelserne X med mineralsyrer uundgåeligtville føre til pyridinderivater og hydrogeneringen af de vedafblokeringen af XI opnåede frie baser til blandinger af glu-co- og ido-forbindelser (Paulsen, loc. cit.).

I de foretrukne af forbindelserne med formlen I erR hydrogen, C-^-C^-alkyl eller phenyl.

De anvendte udgangsforbindelser med formlerne X ogXI kan fremstilles efter i og for sig kendte metoder, idetman f.eks. aminerer 3-0-benzyl-6-0-triphenylmethyl-1.2-0-iso-propyliden-a-D-xylo-hexofuranose-5-ulose reduktivt og deref¬ter gennemfører en fraspaltning af trityl- og benzyl-gruppenmed natrium i flydende ammoniak:

eller f.eks. omsætter 2.3-0-isopropyliden-6-0-p-toIuensulfo-nyl-a-L-sorbofuranose med natriumazid og derpå hydrogenerer, samteventuelt alkylerer reduktivt eller omsætter denne forbindel¬se direkte med aminer:

*

Anvendes der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsenf.eks. som udgangsforbindelse 6-amino-2.3-0-isopropyliden-6--desoxy-a-L-sorbofuranose og som syre saltsyre, kan reaktions¬forløbet gengives ved følgende reaktionsskema:

Anvendes der som udgangsforbindelse 1.2-0-icsopropyliden--5-methylamino-5-desoxy-a-D-glucofuranose, kan reaktionsforlø¬bet gengives ved følgende:

Af de herved dannede salte kan der let fremstilles defrie forbindelser ved tilsætning af egnede uorganiske el¬ler organiske baser eller ved neutralisation med anionbyttere.

De til fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvend¬te mineralsyrer kan være saltsyre eller svovlsyre, menfortrinsvis anvendes der saltsyre, idet koncentrationentil fraspaltning af isopropyliden-gruppen da kan varieresinden for vide grænser, men fortrinsvis anvendes 2-6 Nsaltsyre.

Det er et væsentligt træk ved fremgangsmåden ifølgeopfindelsen, at syrekoncentrationen før hydrogeneringen ned¬sættes til 1-2 ækvivalenter syre pr. mol ved tilsætning af u-organiske eller organiske baser, fortrinsvis triethylamin el¬ler pyridin.

Forbindelserne I fås med større renhed og i særligthøje udbytter, hvis der til hvert mol af den forbindelse, derskal hydrogeneres, er 1-1,2-ækvivalent syre til stede.

Som fortyndingsmiddel kan anvendes vand, lavere al¬koholer og andre protiske opløsningsmidler, men fortrinsvisanvendes vand.

Den i fremgangsmåden ifølge opfindelsen indgåendehydrogenering foretages i nærværelse af katalysatorer. Somkatalysatorer kan anvendes sådanne, som almindeligvis anven¬des til hydrogeneringer, f.eks. Raney-nikkel, platindioxidog palladium/kul, og andre egnede hydrogendonorer er f.eks.natriumborhydrid og natriumcyanoborhydrid.

De følgende eksempler skal tjene til nærmere illu¬strering af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1

En opløsning af 2 g 5-amino-5-desoxy-l.2-0-isopro-pyliden-a-D-glucofuranose i 8 ml 2 N saltsyre omrøres i 24timer ved stuetemperatur, hvorefter den fortyndes med 5 mlvand og efter tilsætning af 0,69 g triethylamin (pH = 4-6)og 0,3 g Raney-nikkel hydrogeneres i 5 timer ved 3,5 .bar vedstuetemperatur. Derpå frafiltreres katalysatoren, og opløs¬ningen inddampes i vakuum og derefter to gange med ethanol,hvorved der indtræder en krystallisation. Krystallerne ud¬røres med ethanol, suges fra og vaskes godt med ethanol,hvilket giver 1,45 g (79,7% af det teoretiske) 1-desoxy--nojirimycin-hydrochlorid, der smelter ved 209-210°C undersønderdeling.

Eksempel 2 2 g 6-amino-6-desoxy-L-sorbofuranose-hydrochlorid--monohydrat (fremstillet ud fra 6-amino-2.3-isopropyliden-6--desoxy-a-L-sorbofuranose ved 24 timers omrøring i 2 N salt¬syre ved stuetemperatur, hvorefter der skilles fra ved sug¬ning og vaskes med iskold 6 N saltsyre) opløses i 10 mlvand og hydrogeneres med 0,2 g platindioxid i 2 timer ved3,5 bar ved stuetemperatur. Derpå frafiltrerer man kataly¬satoren, inddamper to gange med methanol, udrører de frem¬komne krystaller med methanol og suger fra. Der fås herved1,3 g (76%) 1-desoxy-nojirimycin-hydrochorid, der smelterved 210°C under sønderdeling.

Eksempel 3 N-Phenyl-l-desoxy-nojirimycin

En opløsning af 250 mg 6-phenylamino-2.3-0-isopro-pyliden-6-desgxy-a-L-sorbofuranose i 1,0 ml 6 N HC1 "får lovat henstå i 18 timer ved 0°C, hvorefter den fortyndes med 3ml vand, tilsættes 0,755 ml triethylamin (pH-værdi påca. 6) og hydrogeneres i 3 timer ved 3 bar-^ ved stuetempera¬tur med Raney-nikkel som katalysator. Derefter frafi'itrererman katalysatoren, eftervasker med vand, behandler med en ion- bytter (OH®-form), filtrerer og inddamper. Den opnåede re¬manens undersøges massespektrometrisk. De vigtigste spidserer: m/e 239 (molspids) , m/e 208 (M-CI^OH) ogm/e 148 (M- CH2OH - 2 CHOH).

Stoffet isoleres som en harpiks. Rf: 0,58, alu-fær-digfolie (Merck), opløsningsmiddel: ethylacetat/methanol/vand/-25% ammoniak i forholdet 100:60:25:2. Udbytte 80 mg (45,45%af det teoretiske).

Eksempel 4

En opløsning af 1 g 5-methylamino-5-desoxy-1.2-0--isopropyliden-a-D-glucofuranose med smp. 127°C i 4 ml 6 NHC1 får lov at henstå i 18 timer ved 0°C, hvorefter den for¬tyndes med vand til ca. 10 ml, tilsættes 2,76 ml triethylamin(pH-værdi på ca. 6) og hydrogenereres med 0,2 g platinoxidi 3 timer ved 3,5 bar-H2 ved stuetemperatur, hvorefter man fil¬trerer og vasker med vand. Den vandige opløsning anbringespå en med kationbytter (H®-form) fyldt søjle og elueres med1%'s vandig ammoniak. Eluatet inddampes, optages to gange iethanol og inddampes. Ved afkøling udkrystalliserer den ønske¬de forbindelse, som derpå udrøres med methanol, frafiltreresog vaskes med methanol. Der fås herved 420 mg (55,18% af detteoretiske) N-methyl-l-desoxy-nojirimycin med smp. 152°C.

Claims (1)

1. Patentkrav . Fremgangsmåde til fremstilling af 1-desoxy-nojirimy-cin-derivater med formlen

   eller salte deraf, hvor R betegner hydrogen, C^C^^ikyl,phenyl eller phenyl-C1-C4-alkyl, kendetegnetved, at en forbindelse med formlen

   hvor R er som angivet ovenfor, afblokeres ved behandlingmed l N til ION stærk mineralsyre ved 0-50°C, hvorpå mel¬lemproduktet enten isoleres i form af dets salt, eller sy¬reindholdet, ved en ettrinsmetode, først sænkes til 1-2ækvivalenter syre pr. mol ved tilsætning af den beregnedemængde base til det mellemprodukt der skal hydrogeneres, ogder derpå hydrogeneres i nærvær af en katalysator ved 1-100bar og 20-50“C, hvorefter den dannede forbindelse med formlenI isoleres som salt eller base.