NO312593B1 - Fremgangsmåte til fremstilling av et deoksyuridinderivat - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av et deoksyuridinderivat. Mer spesielt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte til fremstilling av 5'-deoksy-5-fluoruridin.

Forbindelsen 5'-deoksy-5-fluoruridin er et velkjent cytostatisk middel som heretter vil kalles dets internasjonale ikke- eiernavn doksifluridin.

Doksifluridin, som har formel I

er beskrevet i US patent nr. 4,071,680 hvori det også er beskrevet en flertrinns-syntese, som starter fra 5'-fluoruridin og som omfatter fjerning av 5'-hydroksygruppen gjennom det tilsvarende 5'-jodderivatet. I henhold til dette dokumentet blir erstatning av 5'-hydroksygruppen av et jodatom utført ved å bruke trifenylfosfit-metojodid som et kjemisk jodiseringsmiddel, som krever spesiell forsiktighet på grunn av reagensets toksisitet som skyldes nærvær av reaksjonsbiprodukter.

EP 21,231 beskriver fremstilling av doksifluridin ved fjerning av acylgruppene fra

de tilsvarende 2',3'-diestere med karboksylsyrer, spesielt fra det tilsvarende 2',3'-diacetat. Syntesen av utgangsmaterialet involverer imidlertid erstatning av en hydroksygruppe med et bromatom og konversjon av bromderivåtet til den tilsvarende deoksyforbindelse ved katalytisk hydrogenering. I dette tilfellet blir også brominering utført ved å bruke en fosforforbindelse, nemlig med brom i nærvær av en stor mengde av trifenylfosfin.

I henhold til en publikasjon av S.Aymera og P.V. Danenberg (J.Med.Chem. 1982,

25, 999), blir 5'-deoksy-5'-jod-2',3'-0-isopropyliden-5-fluoruridin fremstilt i henhold til fremgangsmåten til Cook et al. (J.Med.Chem. 1979, 22, 1330), som tilsvarer US 4,071,680. Den samme publikasjonen beskriver konversjon av S-deoksy-S^O-mesyloksy^^-O-isopropyliden-S-fluoruridintil 5'-brom-5'-deoksy-2',3'-0-isopropyliden-5-flubruridin ved litiumbromid, men den beskriver ikke noen ytterligere konversjon.

På en annen side blir i det ovenfor siterte patent EP 21,231 erstatning av et bromatom ved et hydrogenatom utført ved katalytiske hydrogenering under sterke betingelser, det vil si i nærvær av kaliumhydroksid på et substrat som ikke inneholder uracildelen, idet dette blir innført etter fremstilling av deoksysukker i nærvær av en sterk uorganisk base.

Det er en hensikt med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en mer egnet fremgangsmåte. Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.

Det er nå blitt funnet at det er mulig å erstatte hydroksylgruppen i 2',3'-iso-propylidin-5-fluoruridin med et jodatom ved enkelt ved å bruke natriumjodid, i fravær av enhver fosforforbindelse, hvis nevnte hydroksygruppe er tidligere aktivert som en sulfonisk ester.

Det er også blitt funnet at jodatomet i 5'-deoksy-5,-jod-2',3'-0-isopropyliden-5-fluoruridin kan erstattes av et hydrogenatom ved katalytisk hydrogenering uten å bruke sterke baser, og således oppnå den tilsvarende 5'-deoksyforbindelse med meget gode utbytter. Den samme erstatningen kan finne sted med andre hydrogendonorer såsom cykloheksen, cykloheksadien eller et hydrid, for eksempel tributyltinnhydrid.

Således er det en hensikt med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte til fremstilling av 5'-deoksy-5-fluoruridin, som omfatter:

(a) å omsette 2',3'-0-isopropyliden-5-fluoruridin med formel II

med et funksjonelt derivat av en sulfonsyre med formel III

R-SO3H (III)

hvori R er et (Ci-C4)alkyl, et trifluormetyl, en usubstituert, mono-di- eller trisubstituert fenylgruppe;

(b) å omsette 5'-sulfonyloksyderivatet med formel IV som således er oppnådd

hvpri R er som definert ovenfor, med et alkalisk eller jordalkalisk jodid; (c) å hydrolysere 5'-deoksy-5l<->jod-2',3'-0-isopropyliden-5-fluoruridin med formel V

således oppnådd i et surt medium; og

(d) å utsette 5'-deoksy-5'-jod-5-fluoruridin med formel VI

for en reduksjon med hydrogen eller en hydrogendonor.

I formel III er R fortrinnsvis metyl, etyl, n-butyl, trifluormetyl, fenyl, mono-substituert fenyl, det vil si med en metyl, metoksy, nitrogruppe eller halogen, disubstituert, det vil si med to metylgrupper, eller trisubstituert, det vil si med tre metylgrupper, spesielt 2,4,6-trisubstituert.

Som et funksjonelt derivat av sulfonsyren, blir kloridet, anhydridet eller et blandet anhydrid egnet brukt. Metansulfonylklorid, benzensulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid, trifluormetansulfonylklorid og 2,4,6-trimetylfenylsulfonylklorid er spesielt foretrukket som esterifiserende midler.

Således i trinn (a) blir det funksjonelle derivatet av sulfonsyren med formelen III fortrinnsvis valgt fra gruppen som består av de definert ovenfor omsatt med 2',3'-O-isopropyliden-5-fluoruridin. Fordelaktig blir reaksjonen utført i et organisk oppløsningsmiddel, det vil si halogenert, så som diklormetan, 1,2-dikloretan eller 1,1,1-trikloretan, eller et polart aprotisk oppløsningsmiddel, såsom N,N-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksid eller acetonitrill, eller etylacetat eller et aromatisk hydrokarbon, så som toluen eller xylen, i nærvær av en base såsom trimetylamin, trietylamin, diisopropylamin, N-etyl-diisopropylamin, pyridin eller dimetylaminpyridin.

Generelt etter 5 til 6 timer ved en temperatur på 0 - +4°C er reaksjonen fullstendig og forbindelsen med formelen IV som således oppnås blir adskilt fra reaksjons-biproduktene ved enkelt filtrasjon av nevnte biprodukt, etter behandling med vann.

5'-sulfonyloksyderivatet med formel IV kan gjenvinnes ved ekstraksjon med et organisk oppløsningsmiddel, påfølgende konsentrasjon og kan isoleres og karakteriseres i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter.

Alternativt kan den konsentrerte oppløsning av forbindelsen med formel IV rett og slett brukes i trinn (b).

Trinn (b) blir utført ved enkel behandling av forbindelsen med formel IV, i ren form eller som nevnte konsentrerte oppløsning oppnådd som et resultat av trinn (a), med et alkalisk eller jordalkalisk jodid i et organisk oppløsningsmiddel såsom keton, fortrinnsvis aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, en eter, fortrinnsvis dioksan eller tetrahydrofuran, eller et polart aprotisk oppløsnings-middel, fortrinnsvis acetonitrill, N,N-dimetylformamid, N'N-dimetylacetamid eller dimetylsulfoksid.

Etter 4 til 6 timer ved en temperatur på 40 - 80°C er reaksjonen fullstendig og som i trinn (a), blir biproduktene i reaksjonen fjernet ved filtrasjon og med vasking med vann. Det forventede endeprodukt, nemlig 5l<->deoksy-5'-jod-2',3'-0-isopropyliden-5-fluoruridin med formel V kan gjenvinnes med et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis etylacetat, påfølgende konsentrasjon og kan isoleres i henhold til konvensjonelle metoder. Som i trinn (a) kan den konsentrerte oppløsning som inneholder forbindelsen med formel V direkte brukes i trinn (c).

Trinn (c) består av en hydrolyse av 5'-deoksy-5'-jod-2',3'-0-isopropyliden-5-fluoruridin i et surt medium i henhold til fremgangsmåter vanligvis brukt i sukker-kjemien og, mer spesielt i den til nukleosider. Fortrinnsvis blir en slik hydrolyse utført i vandig maursyre eller, mer fordelaktig i vandig eddiksyre, eller i N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid i nærvær av vandig HC1, ved en temperatur på 80 - 100°C.

5'-deoksy-5'-jod-5-fluoruridin med formel VI således oppnådd blir isolert ved inndamping av oppløsningsmidlet og forbindelsen blir gjenvunnet ved ekstraksjon med et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis etylacetat.

Som fremsatt ovenfor kan forbindelsene oppnådd ved avslutningen av trinn (a) og (b) isoleres og karakteriseres, eller fortrinnsvis kan de anvendes uten isolering i rå tilstand eller oppløst eller suspendert i et oppløsningsmiddel. Utbyttene fra de 3

trinnene er meget høye, nemlig alltid høyere enn 90% av det teoretiske og forbindelsen i henhold til formel VI blir gjenvunnet med et utbytte så høyt som 83 - 85%, beregnet basert på utgangsforbindelsen 2^3'-0-isopropyliden-5-fluoruridin med formel II.

I trinn (d) blir forbindelsen med formel VI utsatt for en reduksjon som kan utføres ved katalytisk hydrogenering eller ved å bruke cykloheksen eller cykloheksadien som hydrogendonorer, for eksempel i nærvær av Pd/C, fortrinnsvis ved 5%, som en katalysator, eller også med et hydrid.

Reduksjonen blir utført i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel i en alkohol såsom metanol, etanol, propanol, isopropanol eller n-butanol eller i en blanding derav. Fortrinnsvis er en organisk base, såsom trimetylamin, trietylamin, diisopropylamin, N-etyldiisopropylamin, pyridin, dimetylaminpyridin, morfolin, N-metylmorfolin, 2-pikolin og kinolin eller en uorganisk base såsom et alkalisk bikarbonat, for eksempel natriumbikarbonat eller kaliumbikarbonat, tilstede i reaksjonsblandingen.

Når reduksjonen blir utført med hydrogen skjer hydrogeneringen ved romtemperatur eller ved 1 -2 bar og ved romtemperatur, i nærvær av 5% Pd/C.

Når reduksjonen blir utført i nærvær av en hydrogendonor, såsom cykloheksen, cykloheksadien eller et hydrid, for eksempel tributyltinnhydrid, finner reaksjonen sted i et alkoholisk oppløsningsmiddel såsom metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol og liknende, eller i blandinger av nevnte oppløsningsmidler med et aprotisk oppløsningsmiddel, såsom toluen.

Mer spesielt når reduksjonen blir utført med cykloheksen eller cykloheksadien som en hydrogendonor, ved temperaturer på 60 - 90°C er den fullstendig etter 3 til 6 timer.

5'-deoksy-5-fluoruridin som således oppnås blir isolert i henhold til konvensjonelle metoder, mer spesielt ved å filtrere katalysatoren og inndampe oppløsningsmidlet. Endeproduktet blir krystallisert med en blanding av etanol/isopropanol = 3/2 (volum/volum).

Når reduksjonen blir utført ved å bruke tributyltinnhydrid finner reaksjonen sted ved å oppløse 5'-deoksy-5-fluoruridin i en alkohol, for eksempel metanol, reduksjonsmiddelet blir tilsatt som en oppløsning i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel i tuolen, og blandingen blir oppvarmet ved tilbakestrømning i nærvær av a,a'-azoisobutyronitrill i katalytisk mengde. Etter 1 til 3 timer er reduksjonen fullstendig og etter inndamping av oppløsningsmiddelet blir 5'-deoksy-5-fluoruridin således oppnådd blir gjenvunnet i henhold til konvensjonelle metoder.

I henhold til en foretrukket utforming av foreliggende oppfinnelse blir trinnene (a), (b) og (c) utført uten å isolere produktet oppnådd ved avslutningen av hvert trinn (a) og (b). Således tillater fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilling av doksifluridin på en meget enkel måte med meget høye utbytter. Videre kan denne fremgangsmåten utføres i henhold til en-kar teknikken med hensyn på trinnene (a), (b) og (c). Nevnte fremgangsmåte er vist i Skjema I, hvori R er et (Ci-GOalkyl, trifluormetyl, usubstituert eller mono-, di- eller tri substituert fenyl.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen imidlertid uten å begrense den.

Eksempel 1

Til en oppløsning av 80 g (0,26 M) av 2',3'-0-isopropyliden-5-fluoruridin i 700 ml pyridin, avkjølt til ca. + 5°C, ble det tilsatt 90,6 g (0,48 M) av p-toluensulfonylklorid. Blandingen således oppnådd ble omrørt i 5 timer, deretter ble 10 1 vann langsomt tilsatt og den vandige suspensjon omrørt i 3 timer. Blandingen ble satt til henstand ved romtemperatur i 15 timer, deretter ble bunnfallet filtrert, vasket med vann og tørket. Således ble 99,2 g (83%) av 2,,3'-0-isopropyliden-5'-0-(p-toluen-sulfonyl)-5-fluoruridin i krystallinsk form oppnådd. Sm.p. = 154 - 156°C; renhet (HPLC) = 99,89% og [a]D= + 26,71°C (c = 1, CH3OH).

Produktet oppnådd på denne måten kan renses ved krystallisering med etanol som gir et hvitt krystallinsk pulver. Smeltepunkt = 156 - 158°C; renhet = 99,9 - 100%

(HPLC).

Eksempel 2

A. 5'-deoksy-5'-jod-5-fluoraridin

Til en oppløsning av 39,2 g (0,13 M) av 2',3'-0-isopropyliden-5-fluoruridin i 55 ml metylenklorid og 159 ml (1,98 M) pyridin, avkjølt til +5°C ble det tilsatt 60 g (0,315 M) p-toluensulfonylklorid. Blandingen således oppnådd ble omrørt i 5 timer under observasjon av dannelsen av en stor mengde bunnfall. Deretter ble 160 ml metylenklorid ogl60 ml vann tilsatt deri, hvorved temperaturen øker til 40°C. Fasene ble separert og den organiske ble ekstraktert med ca. 900 ml 1 N HC1; deretter ble den organiske fase vasket med 2 x 100 ml vann. Den organiske fase som inneholder 0,117 M 2',3l<->0-isopropyliden-5'-0-(p-toluensulfonyl)-5-fluoruridin (utbytte~90% av det teoretiske), ble konsentrert under vakuum inntil en oljeaktig rest ble oppnådd, som ble tatt opp med 2 x 100 ml aceton. Den oljeaktige rest ble oppløst med 600 ml aceton og 105 g (0,70 M) natriumjodid ble tilsatt oppløsningen. Blandingen ble oppvarmet i 5 timer ved tilbakeløp, deretter avkjølt, konsentrert under vakuum og resten således oppnådd ble tatt opp med 2 x 80 ml etylacetat. Restoljen blir behandlet med 800 ml etylacetat og 100 ml vann. Fasene ble separert og den vandigo ble behandlet med 2 x 80 ml etylacetat. De oppsamlede organiske faser ble vasket med 2 x 100 ml av en 5% vandig oppløsning av natriummetabisulfit, deretter med 100 ml vann. Den organiske fase som inneholder 0,113 M S^deoksy-S^jod-l^^O-isopropyliden^-fluomridin (utbytte -97% av det teoretiske), ble konsentrert under vakuum til et lite volum; til resten ble 560 ml 80% vandig eddiksyre tilsa tt og blandingen ble oppvarmet til 95°C. Etter 4 timers oppvarming ble det utført (in kontroll med HPLC (0,34% av restutgangsproduktet). Etter avkjøling ble blandingen konsentrert under vakuum inntil en oljeaktig rest ble oppnådd, som ble tatt opp med 150 ml etylacetat. Blandingen ble satt til henstand ved 20 - 25°C i 15 timer. Produktet ble filtrert, vasket med etylacetat og tørket under vakuum ved 45°C. S åledes ble 44,5g 5'-deoksy-5'-jod-5-fluoruridin oppnådd. Sm.p. =174 - 175°C, renhet (HPLC) = 99,74%, og [a]D= + 8,96°C (c = 1, CH3OH). Modervæskene Me konsentrert under vakuum og resten ble tatt opp med 50 ml etylacetat; etter 15 timer ved +5°C ble det oppnådd en ytterligere mengde på 3,3 g av produktet. Totalt utbytte 83% av det teoretiske.

B. 5'-deoksy-5-fluoruridin

Til en suspensjon av 20 g (0,053 M) av S^deoksy-S^jod-S-fluoruridin i en blanding av 60 ml etanol og 40 ml isopropanol ble det tilsatt 15,2 ml (0,108 M) diisopropylamin, deretter 3 g av 5% Pd/C tilsatt deri og blandingen ble hydrogenert ved ca. 1 bar trykk i 14 timer. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering ble oppløsningen konsentrert under vakuum inntil en fast rest ble oppnådd, som ble krystallisert med en blanding av etanol/isopropanol = 60/40 vol/vol; etter 8 timer ble produktet filtrert, vasket med nevnte blanding og tørket ved 45°C i 15 timer. Således ble det

oppnådd 11,6 g (utbytte~89% .av det teoretiske) av 5'-deoksy-5-lfuoruridin.

Sm.p. = 187 - 188°C, renhet (HPLC) = 99,75% og [a]D= + 18,2°C (c = 0,42, H20).

Eksempel 3

Til en oppløsning av 40 g (0,087 M) av 2',3'-0-isopropyliden-5'-0-(p-toluen-sulfonyl)-5-fluoruridin, oppnådd som beskrevet i eksempel 1, i 1700 ml aceton, ble det tilsattl05 g natriumjodid og den klare oppløsning således oppnådd ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 - 5 timer. Deretter ble blandingen avkjølt, filtrert og vasket med aceton. Det oppsamlede acetoniske oppløsning ble konsentrert under vakuum og resten ble tatt opp med 3500 ml etylacetat. Etter vasking med 500 ml 3% vandig oppløsning av natriummetabisulfit og deretter med vann, ble oppløsningen i etylacetat konsentrert til et lite volum. Etter 15 timer ble bunnfallet filtrert og tørket for å gi 33,2 g 5'-deoksy-5l<->jod-2,,3'-0-isopropyliden-5'-fluoruridin som et hvitt krystallinsk pulver. Sm.p. = 199 - 201°C, renhet (HPLC) = 99,74% og [a]D= - 16,8°C (c = 0,50, CH3OH).

Eksempel 4

A. S^deoksy-S^jod-S-fiuoruridin

En suspensjon av 51 g (0,105 M) 5,-deoksy-5'-jod-2<l>,3'-0-isopropyliden-5-fluoruridin i 500 ml eddiksyre og 120 ml vann ble oppvarmet ved 95°C i 90 minutter. Oppløsningen som således var oppnådd ble konsentrert under vakuum og resten blir tatt opp med 21 etylacetat, deretter konsentrert til et lite volum og etter 15 timer ved romtemperatur ble bunnfallet filtrert, og vasket med etylacetat, tørket for å gi 35,6 g 5'-deoksy-5'-jod-5-fluoruridin. Sm.p. = 174,5 - 175,5°C, renhet (HPLC) = 99,74%, og [a]D= + 8,96°C (c = 1,00, CH3OH).

B. 5'-deoksy-5-fluoruridin

Til en suspensjon av 35,1 g (0,078 M) S^deoksy-S-jod-S-fluoruridin og2,93 g a,a'-azoisobutyronitrill i 1100 ml metanol, ble det tilsatt en oppløsning på 37,4 g tributyltinnhydrid i 310 ml toulen. Blandingen blir opphetet under tilbakestrømning i 2 timer og den klare oppløsningen som blir oppnådd ble konsentrert under vakuum inntil en halvfast rest, som ble dispergert i 900 ml petroleumeter. Faststoffet blir filtrert og behandlet med 1200 ml vann; tinnsaltene ble separert ved filtrasjon og filtratet ble konsentrert under vakuum; resten ble krystallisert med 500 ml varm etanol for å oppnå 12,3 g di 5'-deoksy-5-fluoruridin. Sm.p. = 188 - 189°C, renhet (HPLC) = 99,91% og [a]D= + 18,4°C (c = 0,42, H20).

Eksempel 5

Til en suspensjon av 10 g (0,026 M) 5'-deoksy-5'-jod-5-fluoruridin, oppnådd som beskrevet i eksempel 2, trinn (a) i 100 ml n-butanol ble 6 ml cykloheksen (0,06 M) og 14 ml (0,1 M) trietylamin tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 60°C for å oppnå en fullstendig oppløsning, deretter ble 1,5 g 5% Pd/C tilsatt deri. Suspensjonen ble oppvarmet ved 80°C i 5 timer, filtrert ved samme temperatur ved vasking ved varm n-butanol og konsentrert under vakuum inntil det ble oppnådd en rest, som ble krystallisert med en bland ing på 60 ml etanol og 40 ml isopropanol. Således ble det oppnådd 4,5 g 5'-deoksy-5-fluoruridin. Sm.p. = 188 - 189°C, renhet (HPLC) = 99,87% og [a]D= + 18,35°C (c = 0,42, H20).

Claims (15)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 5'-deoksy-5-fluoruridin som angitt i formel I

karakterisert vedat den omfatter: (a) å omsette 2',3'-0-isopropyliden-5-fluoruridin som angitt i formel II

med et funksjonelt derivat av en sulfonsyre med formel III R-SO3H (III) hvori R er et (Ci-C4)alkyl, et trifluormetyl, en usubstituert, mono-di- eller trisubstituert fenylgruppe; (b) å omsettte det oppnådde 5'-sulfonyloksyderivatet som angitt i formel IV 0 0 N R—S020 °s 9 c H3C CH3 hvori R er som definert ovenfor, med et alkalisk eller jordalkalisk jodid; (c) å hydrolysere 5l<->deoksy-5'-jod-2',3l<->0-isopropyliden-5-fluoruridin som angitt i formel V o v Hf'<S>CH3 som således ble oppnådd i et surt medium; og (d) å utsette 5'-c[eoksy-5'-jod-5-fluoruridin med formel VI (VI) OH OH til en reduksjon med hydrogen eller en hydrogendonor.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert vedat i det nevnte derivat av sulfonsyre som angitt i formel III er R metyl, etyl, n-butyl, trifluormetyl, fenyl, mono substituert fenyl, det vil si med en metyl, mutoksy, nitrogruppe eller halogen, disubstituert, det vil si med to metylgrupper, eller trisubstituert, det vil si med tre metylgrupper, særlig 2,4,6-trisubstituert.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert vedat i trinn (a) blir kloridet, anhydridet eller et blandet anhydrid brukt som et funksjonelt derivat av sulfonsyren som angitt i formel III.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert vedat det funksjonelle derivatet av syren med formel III er metansulfonylklorid, trifluormetansulfonylklorid, benzensulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid, eller 2,4,6-tirmetylfenylsulfonylklorid.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert vedat trinnene (a), (b) og (c) blir utført uten å isolere produktene oppnådd ved avslutningen av hvert av trinnene (a) og (b).

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert vedat reduksjonen i trinn (d) blir utført ved katalytisk hydrogenering.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert vedat palladium på aktivt kull blir brukt som katalysator.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert vedat nevnte katalytiske hydrogenering blir utført i nærvær av en base.

9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert vedat nevnte base er et sekundært eller tertiært amin.

10. Fremgangsmåte som angitt i krav 9, karakterisert vedat nevnte sekundære eller tertiære amin er trimetylamin, trietylamin, diisopropylamin, N-etyldiisopropylamin, pyridin, dimetylaminpyridin, morfolin, N-metylmorfolin, 2-pikolin eller kinolin.

11. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert vedat nevnte base er en uorganisk base, fortrinnsvis natrium- eller kaliumbikarbonat.

12. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert vedat tributyltinnhydrid er brukt som reduksj onsmiddel.

13. Fremgangsmåte som angitt i krav 12, karakterisert vedat reduksjonen blir utført i nærvær av a,cc'-azoisobutyronitrill, i katalytisk mengde.

14. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert vedat reduksjonen blir utført ved å bruke cykloheksen eller cykloheksadien som hydrogendonor.

15. Fremgangsmåte som angitt i krav 14, karakterisert vedat nevnte reduksjonstrinn blir utført ved en temperatur fra 60°C til 90°C.