DK154887B - Fremgangsmaade til fremstilling af 5(10-9)abeo-ergolinderivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 5(10-9)abeo-ergolinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK154887B DK154887B DK108580AA DK108580A DK154887B DK 154887 B DK154887 B DK 154887B DK 108580A A DK108580A A DK 108580AA DK 108580 A DK108580 A DK 108580A DK 154887 B DK154887 B DK 154887B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- abeo
- methyl
- ergoline
- compound
- trans
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- -1 piperidinocarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims 5
- 101100277337 Arabidopsis thaliana DDM1 gene Proteins 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 claims 1
- 101150113676 chr1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- CJJZCWJJAZMVCJ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(C)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 CJJZCWJJAZMVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 17
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 7
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- YEJJUJNTWYKFLS-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound CCC(=O)N1CCCC1 YEJJUJNTWYKFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NTLKAXQBFYZMAH-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentanamide Chemical compound CCCC(C)C(N)=O NTLKAXQBFYZMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229910003556 H2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049447 Tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXDGRSYTPLHQMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate;sodium Chemical compound [Na].CCOC(=O)CC#N CXDGRSYTPLHQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
DK 154887 B
o
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af 5(10—>9)abeo-ergolinderivater med formlen C R1-CH- CH0 ^ έ2 10 \Xy \3
R
15 hvor R^ er et hydrogenatom eller en carboxy-, alkoxycarbonyl-, piperidinocarbonyl-, 1-pyrrolidinylcarbonyl-, morpholinocar- bonyl-, carbamoyl- eller benzylcarbamoylgruppe eller en al- kylcarmaoyl- eller dialkylcarbamoylgruppe, hvor alkylgruppen 2 20 eller hver alkylgruppe har 1-4 carbonatomer, R er et hydrogen- eller fluoratom eller en cyano-, acetyl- eller carbamo- 3 ylgruppe, og R er et hydrogenatom eller en methylgruppe, og 1 2 er en enkelt eller dobbeltbinding, forudsat at R og R ikke samtidig kan være hydrogenatomer.
25 Opfindelsen angår især en fremgangsmåde til frem stilling af sådanne 5(10-^9)abeo-ergolinderivater med formlen I, hvor R^ er en ethoxycarbonylgruppe, —-— er en dobbeltbin-2 3 ~ ding, og R og R har den ovenfor definerede betydning, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et 5(10—>9)abeo-30 -9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-83-methanoltosylat med form- 3 len II nedenfor, hvor R har den ovenfor anførte betydning, 2 kondenseres med en forbindelse med formlen CE^R .COCX^Hg, hvor R^ har den ovenfor anførte betydning, idet kondensationen sker i et polært aprot opløsningsmiddel ved en temperatur på fra 35 50 til 100°C i 2-10 timer.
Fremgangsmåden er vist skematisk nedenfor:
O
2
DK 154887 B
5 CHj-O-OjSOlCHj^X^^^ . CACOC,-:,2.^^ ___ „ f)
i. 03 OD
\3 \ 3 p (III) 15 (eller (I) : R1 = 000021151- er en dobbeltbinding) .
Egnede polære aprote opløsningsmidler omfatter dime thylsulphoxid og dimethylformamid.
20
Forbindelserne II er kendte forbindelser, der er beskrevet i engelsk patentskrift nr. 1.482.871.
Forbindelserne I, hvor er en dobbeltbinding, og forskellig fra forbindelserne III kan fremstilles ud fra forbindelserne III ved hydrolyse (til opnåelse af for- 2 c bindeiser, hvor R er en carboxygruppe), hydrolyse og esteri-ficering med en alkanol, der ikke er ethanol (til opnåelse af forbindelser, hvor R^ er en alkoxycarbonylgruppe , der ikke er ethoxycarbonyl), hydrolyse og decarboxylering (hvilket giver forbindelser, hvor R^ er et hydrogenatom) eller ved be- on handling med ammoniak, benzylamin, piperidin, pyrrolidin eller morpholin eller en alkylamin eller en dialkylamin, hvor alky lgruppen eller hver alkylgruppe har 1-4 carbonatomer (til opnåelse af forbindelser, hvor R^ er carbamoyl, benzylcarba- moyl, piperidinocarbony1, 1-pyrrolidinylcarbonyl eller morpho- linocarbonyl eller en alkylcarbamoyl- eller dialkylcarbamyl-gruppe, hvor alkylgruppen eller hver alkylgruppe har 1-4 carbona tomer) .
35
O
3
DK 154887 B
2
Alternativt kan forbindelser III, hvor R er cyano, hydrolyseres eller decarboxyleres, hvilket giver en propio- nitril, som ved esterificering og behandling med ammoniak, benzylamin, piperidin, pyrrolidin eller morpholin, eller en 5 alkylamin eller en dialkylamin, hvor alkylgruppen eller hver alkylgruppe har 1-4 carbonatomer, kan omdannes til forbindel-2 1 ser I, hvor R er et hydrogenatom, og R er en carbamoyl-, benzylcarbamoyl-, piperidinocarbonyl-, 1-pyrrolidinylcarbo-nyl- eller morpholinocarbonylgruppe, eller en alkylcarbamoyl 10 eller dialkylcarbamoylgruppe, hvor alkylgruppen eller hver alkylgruppe har 1-4 carbonatomer.
Disse omdannelser af funktionelle grupper kan ske under kendte betingelser.
De forbindelser I, hvor___er en enkeltbinding, 15 kan fremstilles ud fra de tilsvarende forbindelser I, hvor er en dobbeltbinding, ved hydrogenering under anvendelse af en palladium/carbon-katalysator.
Cis-trans-formerne kan adskilles ved gængse metoder, f.eks. ved omdannelse til oxalatsalte og fraktioneret krystal-20 lisation deraf og alkalisk behandling af produkterne.
Forbindelserne I og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er nyttige antihypertensive midler uden emetisk virkning og med lav toksicitet og kan indgives oralt eller parenteralt blandet med et passende bærestof af gængs 25 art.
Bedømmelse af anti-hypertensiv aktivitet 1. Spontant hypertensiv rotte (MHS); Der anvendes fire spontant hypertensive hanrotter, stamme MHS, der vejer 250-300 g, til hver gruppe.
30 Dyrene behandles i fire på hinanden følgende dage.
Medikamenterne indgives med mavesonde suspenderet i 5% gummi arabicum (0,2 ml/100 g legemsvægt). Blodtryk (BP) og puls (HR) måles ved halen med BP Recorder W+W. Blodtryk og puls måles på behandlingens 1. og 4. dag en time før og 1 og 5 ti-35 mer efter medikamentindgivelse. Resultaterne er anført i tabellerne 1 og 2 nedenfor.
O
4
DK 154887 B
2. Spontant hypertensiv rotte (Okamoto); Der foretages blodtryksmålinger på hypertensive ikke-indespærrede rotter ved fuld bevidsthed, der vejer ca. 300 g, via et catheter, der indlægges stationært i venstre almindelige halspuls-5 åre. Indlæggelsen af arteriekanylen sker under bedøvelse med natriumpentobarbital (50 mg/kg i.p.). Der foretages et 1 cm langt indsnit i den i forvejen barberede flade på halsens underside og vævene over luftrøret deles ved stump dissektion for at blotlægge halspulsåren. Det polyethylencatheter, der 10 anvendes, er lavet med PE 50 rør, der i forvejen er fyldt med
S
saltvandsopløsning indeholdende 250 I.E./ml heparin. Kanylens spids skubbes mindst 2 cm ind i karret i retning mod hjertet. Kanylen bindes derefter fast og føres under huden, så at den kommer ud gennem et lille indsnit på halsens rygside. Under 2^5 den postoperative periode og før indledningen af hvert måleprogram gennemskylles kanylen hver dag med saltvandsopløsning indeholdende heparin (250 I.E./ml). Eksperimenterne foretages to dage efter indgrebet. Medikamenterne indgives med mavesonde. Resultaterne er anført i tabellerne III og IV neden- 20 for*
Bedømmelse af toksicitet
Hanmusene i hver gruppe behandles oralt med medikamenter i forskellige doseringer til bestemmelse af orienterende toksicitet. Musene observeres i 7 døgn efter indgivel- 25 sen*
De opnåede data er anført i tabel V nedenfor.
30 35 5
O
DK 154887 B
Tabel I
Variation af blodtryk (BP) hos MHS-rotter. Værdierne repræsenterer et gennemsnit af 4 dyr 5 Første dag Fjerde dag Ændring i blodtryk (irim/Hg)
Dosis 1 time 5 timer 1 time 5 timer mg/kg efter efter efter efter
Forbindelse per os dosis dosis dosis dosis 10 355/1165 0,5 -13 -17 -17 - 3 (Eks. 8) 1 -15 -19 -30 -42 _2_-25 -53 -33 -45 355/1166 5 - 8 -20 -22 -26 (Eks. 9)_
Hydralazin 1 0 -10 +7 +2 _3_-43 -29 -15 + 5 a-Methyl-DOPA 30 -27 -4 -2 0 _100_- 6 -22 -19 -31 355/1225 1 -28 -17 -34 -21 20 (Eks. 13)_5_-67 -42 -34 -21 355/1226 1 -32 -27 -21 -42 (Eks. 14)_3_-47 -57 -40 -42 355/1229 1 -26 -19 -21 -12 (Eks. 2) 5 -26 -20 -36 -45 25 - 30 35 6
DK 154887 B
o
Tabel II
Variation af puls (HR) hos MHS-rotter. Værdierne repræsenterer et gennemsnit af 4 dyr 5 Første dag Fjerde dag Ændring af puls (slag/min)
Dosis 1 time 5 timer 1 time 5 timer mm/kg efter efter efter efter
Forbindelse Per os_dosis dosis_dosis dosis_ 10 355/1165 0,5 -25 -25 -30 -35 (Eks. 8) 1 -20 -15 -27 -20 _2_-47 -80_-48 -55_ 355/1166 5 -25 -25 -35 -20 (Eks. 9)_ 15 Hydralazin 1 +20 +25 +30 +15 _3_+31 +34 _+18 +13_ a-Methyl-DOPA 30 +33 +36 +50 +20 _100_+73 +40_+70 +20_ 355/1225 1 +5-22 -40 -43 20 (Eks. 13)_5_-32 - 4_-55_-59_ 355/1226 1 -20 +3 - 5 -13 (Eks. 14)_3_-20 -10_-40 -45_.
355/1229 1 +25 - 2 -18 -53 (Eks. 2} 5 -40 -35 -50 -55 25_________ 30 35
O
7
DK 154887 B
Tabel III
Variation af blodtryk hos hypertensive rotter (Okamoto)♦ Værdierne repræsenterer et gennemsnit af 6 dyr Ændring (mmHg) i blodtryk 5 Dosis _efter behandling_ mm/kg 30 60 120 240 360
Forbindelse_per os min, min. min. min. min.
355/1165 1 -21 -29 -33 -26 -23 (lEks. 8) 10 355/1166 5 0-3-15 -18 -10 (Eks. 9)
Hydralazin 3 -25 -33 -40 -29 - 7 355/1226 3 -19 -28 -40 -32 -25 (Eks. 14) 15 _
Tabel IV
Variation af puls hos hypertensive rotter (Okamoto). Værdierne repræsenterer et gennemsnit af 6 dyr 20 Ændring (slag/min) i puls
Dosis efter behandling mm/kg 30 60 120 240 360
Forbindelse P^r os_min. min. min. min♦ min.
355/1165 1 -25 -45 -53 - 8 +18 25 (Eks. 8) 366/1166 5 -20 -20 -35 -15 -20 (Eks. 9)
Hydralazin 3 +50 +21 +52 +3 +3 355/1226 3 -33 -30 -23 -16 + 4 30 (Eks. 14) 35
O
8
DK 154887 B
Tabel V
Akut toksicitet
Forbindelse Orienterende toksicitet hos mus (mg/kg per os) 255/1165 >1000 5 (Eks. 8) 355/1166 ' >800 (Eks. 9)
Hydralazin*^ 122 a-Methyl-DOPA5^ 5300 10 355/1225 600 (Eks. 13) 355/1226 >800 (Eks. 14) 355/1229 600 15 (Eks. 2) *) LD^Q-data fra litteratur I tabellerne I og II er anført resultaterne af un-20 dersøgelsen af aktiviteten for forbindelserne 355/1165 og 355/1166 med hensyn til blodtryk og puls (målt indirekte ved hjælp af en halemanchet) hos spontant hypertensive rotter, MHS-stamme (4 rotter i hver gruppe). Forbindelserne indgives oralt, en gang om dagen i 4 på hinanden følgende date.
25 Forbindelse 355/1165 nedsætter i de afprøvede doser på 0,5, 1 og 2 mg/kg per os blodtrykket betydeligt på 1. og « 4. dag efter behandlingen. Denne virkning har forbindelse med den indgivne dosis og varer indtil den 5. time efter indgivelse .
30 -Forbindelse 355/1166 nedsætter ved 5 mg/kg per os blodtrykket i hvert måleprogram, men dens virkning er mere udtalt efter 4. dosis.
Forbindelse 355/1225, der gives oralt i doser på 1 og 5 mg/kg, nedsætter blodtrykket på en måde, der er afhæn-35 gig af dosis på både 1. og 4. dag af behandlingen. Den højeste virkning nås 1 time efter dosering.
Forbindelse 355/1226 nedsætter med begge de afprø-
O
9
DK 154887 B
vede doser (1 og 3 mg/kg per os) blodtrykket, især ved den større dosis er denne virkning bemærkelsesværdig og af lang varighed.
Forbindelse 355/1229 afprøves i doser på 1 og 5 5 mg/kg per os; begge doseringer nedsætter blodtrykket på lignende måde på 1. dag, hvorimod nedsættelsen af blodtrykket på 4. dagen er afhængig af dosis.
Forbindelse 355/1165 i en dosis på 2 mg/kg per os og forbindelse 355/1226 i en dosis på 3 mg/kg per os viser 10 en mere udpræget antihypertensiv aktivitet på 1. dag sammenlignet med Hydralazin (3 mg/kg per os) og endnu større virkning på 4. dag, fordi der med forbindelse 355/1165 og forbindelse 355/1226 indtræffer der ikke tilvænning efter gentagen indgivelse. Sammenlignet med α-methyl-DOPA er de to forbin-15 delse 50 gange så aktive.
Forbindelse 355/1166 viste sig i den afprøvede dosis på 5 mg/kg per os at være 20 gange så aktiv som a-methyl--DOPA. Denne forbindelse har en mindre udtalt aktivitet end Hydralazin (3 mg/kg per os) på 1. dag; dens virkning er des-20 uden længere varende, fordi 1. og 5. time efter den 4. indgivelse viser forbindelse 355/1166 større hypotensiv virkning.
Forbindelserne 355/1225 og 355/1229 viser ved en dosis på 5 mg/kg per os større aktivitet både 1. og 4. dag af behandlingen end Hydralazin (3 mg/kg per os) og a-methyl-25 -DOPA. Der forekommer ingen tilvænning med disse forbindelser.
Bradykardi iagttages ved alle anvendte doser; hydralazin og α-methyl-DOPA giver ingen virkning på pulsen (tabel II).
3Q Tabellerne 3 og 4 angiver den orale virkning af for bindelserne 355/1165, 355/1166 og 355/1226 på blodtryk og puls hos spontant hypertensive rotter (SHR, Okamoto stamme), der er forsynet med permanent kanyle indlagt i venstre halspulsåre. Når der anvendes denne stamme af hypertensive rot-35 ter, er forbindelse 355/1165 (1 mg/kg per os) tre gange så aktiv som hydralazin og viser en udpræget og længe varende hypotensiv virkning, hvorimod forbindelse 355/1166 (5 mg/kg 0 10
DK 154887 B
per os er mindre effektiv end sammenligningsforbindelsen.
Forbindelse 355/1226 (3 mg/kg per os) viser en aktivitet, der ligger mellem forbindelse 355/1165 og forbindelse 355/1166.
5 De ændringer af pulsen, der indtræffer efter ind givelse af forbindelserne 355/1165, 355/1166 og 355/1226, er anført i tabel 4. Det skal bemærkes, at disse forbindelser i alle tilfælde giver let bradykardi og aldrig tachy-kardi.
10 Resultaterne af de forløbige orale toksicitets prøver viser, at alle forbindelserne er mindre toksiske end hydralazin og har større terapeutisk index end a-methyl-DOPA.
De følgende eksempler tjener til yderligere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
15
Eksempel 1 2-Cyano-3-[5(10—>9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8fi]--propionsyre-éthylester (III: R3 = H) 20 En blanding af 4,65 g natriumethylcyanoacetat, 7 g 5 (10—^»9) abeo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8f3-methanolto-sylat og 2,8 g kaliumiodid i 100 ml dimethylsulphoxid og 1 ml ethylcyanoacetat opvarmes under omrøring ved 70°C i 5 timer. Opløsningen hældes i 500 ml isvand. Det fremkomne bundfald 25 filtreres fra, tørres og chromatograferes på silicagelsøjle under anvendelse af chloroform som elueringsmiddel, hvilket giver 3,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 191-193°C.
30 Eksempel 2 2-Cyano-3-[5(10—^91abeo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-83- -propionamid (355/1229) (I: R1 = NH2C0, R2 = CN, R3 = H, ^33 er en dobbeltbinding) .
35 2 g 2-cyano-3-[5(10-^9}abeo-9,10-didehydro-6-me- thylergolin-δβ]propionsyre-ethylester, fremstillet som beskrevet i eksempel 1, opløses i 100 ml methanol mættet med fly- 11
DK 154887 B
o dende ammoniak. Opløsningen holdes i en tilproppet beholder ved stuetemperatur i 2 timer og inddampes derefter til tørhed, hvilket giver 1,4 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 184-186°C.
5
Eksempel 3 2-Cyano-3-[5(10-^9)abeo-9,l0-didehydro-6-methyl-ergolin-83]- -N-ethylpropionamid (I: R^ = C2H^NHC0, R^ = CN, R^ = H, —er en dobbeltbinding). 10 Man arbejder som i eksempel 2, men'anvender ethyl- amin i stedet for ammoniak og får derved den :i overskriften nævnte forbindelse som et skum i et Udbytte på 70%.
Eksempel 4 15 2-Cyano-3-[5(10-^9)abeo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8fi]- -N-benzylpropionamid (I: R^ = CgHj-C^NHCO, R^ = CN, R"^ = H,____er en dobbeltbin ding) .
Man arbejder som i eksempel 2, men :anvender benzyl-20 amin i stedet for ammoniak og får derved den Λ. overskriften nævnte forbindelse som et skum i et udbytte på 60%.
Eksempel 5 2-Cyano-3-[5(10—^9)abeo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-83]- 25 -N-propionylpyrrolidin 1 2 3 (I: R = 1-pyrrolidinyl-carbonyl, R = CN, R = H, er en dobbeltbinding).
Man arbejder som i eksempel 2, men «anvender pyrro-lidin i stedet for ammoniak og får derved den i overskriften 30 nævnte forbindelse som et skum i et udbytte på 65%.
35
DK 154887 B
12
O
Eksempel 6 5(10-^9)abeo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-83-propionitril 13 2 (I: R = R = H, R = CN, er en dobbeltbinding).
1,2 g 2-cyano-3-[5(10—>9)abeo-9,10-didehydro-6-me-5 thyl-ergolin-δβ]-propionsyre-ethylester fremstillet som beskrevet i eksempel 1 opløses i 50 ml methanol og behandles med o,5 g natriumhydroxid i 20 ml vand. Efter omrøring i 3 timer hældes opløsningen i vand og neutraliseres med fortyndet eddikesyre. 2-Cyano-3-[5(10—^9)abeo-9,10-didehydro-6-me-10 thyl-ergolin-δβ]-propionsyren filtreres fra og opløses i 30 ml dimethylformamid. Dette opvarmes derefter ved 120°C i 24 timer for at opnå decarboxylering. Efter afdampning af opløsningsmidlet fås den i overskriften nævnte forbindelse som et skum i et udbytte på 80%.
15
Eksempel 7 5 .(10—^9·) abeo-9, 10-didehydro-6-methyl-ergolin-83-propionamid (I: R^ = R3 = H, R2 = CONH2, er en dobbeltbinding) .
0,7 g 5(10—^9)abeo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-20 -δβ-propionitril, fremstillet som beskrevet i eksempel 6, opløses i 50 ml t-butanol og behandles med 1 g kaliumhydroxid. Blandingen tilbagesvales i 24 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet fås den i overskriften nævnte forbindelse som et skum i et udbytte på 69%.
25
Eksempel 8 2-Cyano-3-[trans-5(10—»9)abeo-6-methyl-ergolin-833-propionamid (355/1165) (Is R1 = NH2CO, R2 = CN, R3 = H, ===^= er en enkeltbinding) .
30 En opløsning af 2,5 g 2-cyano-3-[5(10—>9)abeo-9,10- -didehydro-6-methyl-ergolin-83]propionamid, fremstillet som beskrevet i eksempel 2, i 500 ml ethanol hydrogeneres i nærværelse af 4 g af en 10% palladium-på-kul-katalysator. Efter at ethanolen er afdampet, behandles remanensen med 1 mol oxal-35 syre, og saltene af cis- og trans-formerne adskilles ved fraktionskrystallisation ud fra vand, hvori oxalatet af trans-formen er mindre opløseligt. Behandling af trans-oxalatet med kaliumhydroxid giver 1 g af den i overskriften nævnte forbindel-
O
13
DK 154887 B
se, smeltepunkt 251-252°C.
Eksempel 9 2-Cyano-3- [trans-5 (10—^9) abeo-6-methyl-ergoMn-8fi] -propionsy-5 re-ethylester (355/1166) (I: R1 = COOC^, R2 = CN, R3 = tt,____er en en keltbinding) .
Man arbejder som i eksempel 8, men anvender 2-cy-ano-3-[5(10—>9)abeo-9,10-didehydro-6-methyl-:ergolin-δβ]-pro-10 pionsyre-ethylester, fremstillet som beskrevet i eksempel 1 og får derved den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 40%, smeltepunkt 182-184°C.
Eksempel 10 15 2-Cyano-3-[trans-5(10—^9)abeo-6-methyl-ergolin-83]-N-ethyl- propionamid (I: R^ = C2H1-NHCO, R2 = CN, R3 = H,___er æn enkeltbinding).
Man arbejder som i eksempel 8, men anvender 2-cyano--3-[5(10—>9)abeo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-δβ]-N-ethyl-20 propionamid, fremstillet som beskrevet i eksempel 3 og får den i overskriften nævnte forbindelse som et skum i et udbytte på 40%.
Eksempel 11 25 2-Cyano-3- [trans-5 (10—?9) abeo-6-meth.yl-ergQl:in-83] -N-benzyl- propionamid (I: R1 = C6H5CH2.NHCO, R2 = CN, R3 = H, 3333 er en enkeltbinding) .
Man arbejder som i eksempel 8, men anvender 2-cya-30 no-3-[5(10-^9)abeo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-83]-N-ben- zylpropionamid, fremstillet som beskrevet i æksempel 4, og får den i overskriften nævnte forbindelse som et skum i et udbytte på 35%.
3 5
O
14
DK 154887 B
Eksempel 12 2-Cyano-3-[trans-5(10-^9)abeo-6-methyl-ergolin-8g]propionyl- pyrrolidin 1 2 3 (I: R = 1-pyrrolidinylcarbonyl, R = CN, R = H, -__- er en 5 enkeltbinding).
Man arbejder som i eksempel 8, men anvender 2-cya-no-3-[5(10—^9)abeo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-83]-pro-pionylpyrrolidin, fremstillet som beskrevet i eksempel 5, og får den i overskriften nævnte forbindelse som et skum i et ud-]^q bytte på 40%.
Eksempel 13
Trans—5 (10—>9)abeo-6-methyl-ergolin-83-propionitril (355/1225) (I: R"*" = R^ = H, R^ = CN, er en enkeltbinding) .
Man arbejder som i eksempel 8, men anvender 5(10-^-9)-abeor-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-83-propionitril, fremstillet som beskrevet i eksempel 6 og får den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 50%, smeltepunkt 167-169°C.
20 Eksempel 14
Trans-5 (1Q—^9) abeo-'-6-methyl-ergolin-83-propionainid (355/1226) (X: R^ = R^ = H, R^ = CONH2, —er en enkeltbinding) .
Man arbejder som i eksempel 8, men anvender 5(10—>9)-25 abeo-9, lQ-didehydro-6-methyl-ergolin-83-propionamid, fremstil let som beskrevet i eksempel 7, og får den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 45%, smeltepunkt 205-207°C.
Eksempel 15 30 Trans-5(10-^9)abeo-6-methyl-erqolin-83-N-ethyl-propionamid 2 g trans-5(10-^9)abeo-6-methyl-ergolin-83-propio-nitril, fremstillet som beskrevet i eksempel 13, i 20 ml di-oxan, 10 ml etiianol og 10 ml 30% KOH tilbagesvales i 18 timer.
Opløsningen inddampes i vakuum, og remanensen sus-35 penderes i 6Q ml methanol, der indeholder 6 ml H2S04· Efter 4 timers forløb ved stuetemperatur fortyndes opløsningen med vand, gøres basisk med NH^OH og ekstraheres med chloroform.
O
DK 154887 B
15
Afdampning af opløsningsmidlet efterlader en iremanens bestående af trans-5 (10-^-9) abeo-6-methyl-ergolin-833-propionsyre--methylester (smeltepunkt 203-205°C, der opløses i 50 ml methanol og 2 ml ethylamin. Opløsningen holdes i en Parr-bom-5 be i 3 dage, derefter inddampes opløsningen,.hvilket giver 1,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 227-229°C.
Eksempel 16 10 Trans-5(10—^9)abeo-6-methyl-ergolin-83-N-benzylpropionamid
Man arbejder som i eksempel 15, men anvender benz-ylamin og får den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 60%, smeltepunkt 185-187°C.
15 Eksempel 17
Trans-5(10-^9)abeo-6-methyl-erqolin-83-N-propionylpyrrolidin Man arbejder som i eksempel 15, men anvender pyr-rolidin og får den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 55%, smeltepunkt 202-204°C.
20
Eksempel 18
Trans-5(10—^9)abeo-6-methyl-ergolin-80-N-propionylpiperidin Man arbejder som i eksempel 15, men anvender pipe-ridin og får den i overskriften nævnte forbindelse som et 25 skum i et udbytte på 50%.
Eksempel 19
Trans-5(10-^9)abeo-6-methyl-ergolin-8p-N-allylpropionamid
Man arbejder som i eksempel 15, men anvender allyl-30 amin og får den i overskriften nævnte forbindelse som et skum i et udbytte på 40%.
Eksempel 20
Trans-5(10-^9)abeo-6-methyl-ergolin-83-N-n.hutylpropionamid 35 Man arbejder som i eksempel 15, men anvender n.bu- tylamin og får den i overskriften nævnte forbindelse som et_______ _ skum i et udbytte på 65%.
DK 154887 B
16
O
Eksempel 21
Trans-5 (10—^-9) abeo-6-methyl-erqolin-8ft-N-diethylpropionaniid Man arbejder som i eksempel 15, men anvender di-ethylamin og får den i overskriften nævnte forbindelse som 5 et skum i et udbytte på 50%.
Eksempel 22
Trans-5(10—^9)abeo-6-methyl-erqolin-83-N-i.propylpropionamid Man arbejder som i eksempel 15, men anvender iso-10 propylamin og får den i overskriften nævnte forbindelse som et skum i et udbytte på 60%.
Eksempel 23
Trans-5(10—>9)abeo-6-methyl-ergolin-83-N-methylbutylpropionamid 15 Man arbejder som i eksempel 15, men anvender N-me- thylbutylamin og får den i overskriften nævnte forbindelse som et skum i et udbytte på 75%.
20 25 30 35
Claims (10)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 5(10->9)abeo--ergolinderivater med formlen 5 R*-CH-CH0 /*\ r« •2 2V 3 R \ J \-U H
10. J AA 15 " \ V hvor R·*" er et hydrogenatom eller en carboxy-, alkoxycarbonyl-, 20 piperidinocarbonyl-, 1-pyrrolidinylcarbonyl-, morpholinocar- bonyl-, carbamoyl- eller benzylcarbamoylgruppe eller en alkyl- carbamoyl- eller dialkylcarbamoylgruppe/ hvor der i alkyl- 2 gruppen eller hver alkylgruppe er 1-4 .carbonatomer, R er et hydrogen- eller fluoratom eller en cyano-, acetyl- eller car- 3 25 bamoylgruppe, og R er et hydrogenatom eller en methylgruppe, og - er en enkelt- eller dobbeltbinding, forudsat at R1 ~2 og R ikke samtidig kan være hydrogenatomer, eller et pharma-ceutisk acceptabelt salt heraf, kendetegnet ved, at et 5(10->9)abeo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-83-methan-30 oltosylat med formlen 35 O DK 154887 B CH3 -Q- °2S0;ch2--^\ CHj 5 f' \ II M 10 · 'R3 3 hvor R har den ovenfor anførte betydning, kondenseres med en 2 2 forbindelse med formlen CH^R .COCX^H^, hvor R har den ovenfor anførte betydning, i et polært aprot opløsningsmiddel ved 15 en temperatur på fra 50 til 100°C i 2-10 timer, hvorved der fås en forbindelse med formlen CoHk00C.CHR1.CHo _ ru 25 ' 2 \ N 3 20 —^\~H 111
25 JLi/ \3 R2 3 30 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, og a) den herved fremkomne forbindelse isoleres, eller b) forbindelse III hydrolyseres til fremstilling af en forbindelse I, hvor R^ er en carboxygruppe, eller c) forbindelse III hydrolyseres og esterificeres med en al- 35 kanol, der ikke er ethanol, til fremstilling af forbin 2 delse I, hvor R^ er en alkoxycarbonylgruppe, der ikke er ethoxycarbonyl, eller O DK 154887 B d) forbindelse III hydrolyseres eller decarfeoxyleres til fremstilling af en forbindelse I, hvor Rp" er et hydro-genatom, eller e) forbindelse III behandles med ammoniak, isenzylamin, pi- 5 peridin, pyrrolidin, morpholin, en alkylamin eller en dialkylamin, hvor alkylgruppen eller hver alkylgruppe har 1-4 carbonatomer, til fremstilling af forbindelse I, hvor R^ er en carbamoyl-, benzylcarbamoyl-,, piperidinocar-bonyl-, 1-pyrrolidinylcarbonyl- eller morpholinocarbonyl-^0 gruppe eller en alkylcarbamoyl- eller diålkylcarbamoyl- gruppe, hvor alkylgruppen eller hver alkylgruppe har 1-4 carbonatomer, eller 2 f) forbindelse III, hvor R er cyano, hydroiyseres eller decarboxyleres., til opnåelse af et propionitril, der ved esterificering og behandling med ammoniak, benzylamin, piperidin, pyrrolidin eller morpholin eller en alkylamin eller dialkylamin, hvor alkylgruppen eller hver alkylgruppe har 1-4 carbonatomer, kan omdannes til forbindelse
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse ær 2-cyano-3- - [5 (10-^9) abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-833 -propionsy-30 re-methylester, 2-cyano-3-[5(10-^9)abeo-9,10-didehydro-6-me-thyl-ergolin-83]-propinoamid eller 2-cyano-3-[5(10—>9)abeo--9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-83]-N-ethylpropionamid.
2. I, hvor R er et hydrogenatom, og R er en carbamoyl-, 2o benzylcarbamoyl-, piperidinocarbonyl-, 1-pyrrolidinylcar bonyl- eller morpholinocarbonylgruppe eller en alkylcarbamoyl- eller dialkylcarbamoylgruppe, hvor alkylgruppen eller hver alkylgruppe har 1-4 carbonatomer, eller g) forbindelse I, fremstillet ifølge a), b), c), d), e) el- 25 ler f) katalytisk hydrogeneres til opnåelse af en forbindelse I, hvor ____ er en enkeltbinding.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse ær 2-cyano-3- 35 - [5 (10-^9) abeo-9 ,rO-didehydro-6-methyl-ergoliin-83] -N-benzyl- propionamid eller 2-cyano-3- [5 (10-^94 abeo-9 ,il0-didehydro-6--methyl-ergolin-δβ]-N-propionylpyrrolidin. 0 DK 154887 B
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er 5 (10-$»9) abeo--9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-83-propionitril, 5(10->9)a-beo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-83-propionamid eller 2- 5 -cyano-3- [trans-5 (10—^9) abeo-6-methyl-ergolin-8|3]-propionamid eller 2-cyano-3-[trans-5(10->9)abeo-6-methyl-ergolin-83]-propionsyre-ethylester.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er 2-cyano-3- 10 -[trans-5(10—>9)abeo-6-methyl-ergolin-83]-N-ethylpropionamid, 2-cyano-3- [trans-5 (10-^-9) abeo-6-methyl-ergolin-8£] -N-benzyl-propionamid eller 2-cyano-3-[trans-5(10—>9)abeo-6-methy1-er-golin-δβ]-propionylpyrrolidin
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 15 net ved, at den fremstillede forbindelse er 5(10^9)abeo- -6-methyl-ergolin-83-propionitril eller trans-5(10-^9)abeo--6-methy1-ergolin-8 β-propionamid.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er trans-5(10H>9)- 20 abeo-6-methyl-ergolin-8p-N-ethyl-propionamid, trans-5(10—>9)-abeo-6-methyl-ergolin-8β-N-benzyl-propionamid eller trans-5-(10-r>9) abeo-6-methy 1-er golin- 8 β-N-propionylpyrrolidin.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er trans-5(10-^9)- 25 abeo-6-methy1-ergolin-8β-N-propionylpiperidin, trans-5(10-^9)- abeo-6-methyl-ergolin-83-N-allyl-propionamid eller trans-5-(10—>9)abeo-6-methyl-ergolin-8β-Ν-η.butylpropionamid.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er trans-5(10-^9)- 30 abeo-6-methyl-ergolin-83-N-diethylpropionamid, trans-5(10->9)- abeo-6-methyl-ergolin-8β-Ν-i.propylpropionamid eller trans-5-(10—5*9) abeo-6-methyl-ergolin-8 β-N-methylbuty lpropionamid.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det polære aprote opløsningsmiddel er dimethyl- 35 sulphoxid eller dimethylformamid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7909281 | 1979-03-16 | ||
| GB7909281 | 1979-03-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK108580A DK108580A (da) | 1980-09-17 |
| DK154887B true DK154887B (da) | 1989-01-02 |
| DK154887C DK154887C (da) | 1989-07-03 |
Family
ID=10503915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK108580A DK154887C (da) | 1979-03-16 | 1980-03-13 | Fremgangsmaade til fremstilling af 5(10-9)abeo-ergolinderivater |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4317912A (da) |
| EP (1) | EP0016411B1 (da) |
| JP (1) | JPS55124784A (da) |
| AT (1) | ATE1598T1 (da) |
| AU (1) | AU526978B2 (da) |
| CA (1) | CA1132555A (da) |
| CS (1) | CS219272B2 (da) |
| DE (1) | DE3060888D1 (da) |
| DK (1) | DK154887C (da) |
| FI (1) | FI66871C (da) |
| HU (1) | HU179840B (da) |
| IE (1) | IE49556B1 (da) |
| IL (1) | IL59507A (da) |
| IT (1) | IT1196406B (da) |
| SU (1) | SU971100A3 (da) |
| YU (1) | YU70180A (da) |
| ZA (1) | ZA801505B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8419278D0 (en) * | 1984-07-27 | 1984-08-30 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US4835313A (en) * | 1986-03-03 | 1989-05-30 | Merck & Co., Inc. | (5,6-dichloro-3-oxo-9α-propyl-2,3,9,9α-tetrahydrofluoren-7-yl) alkanimidamides |
| US4731472A (en) * | 1986-03-03 | 1988-03-15 | Merck & Co., Inc. | (5,6-dichloro-3-oxo-9A-propyl-2,3,9,9A-tetrahydrofluoren-7-yl)alkanoic acids and alkanimidamides |
| GB8608893D0 (en) * | 1986-04-11 | 1986-05-14 | Erba Farmitalia | D-nor-7-ergoline derivatives |
| GB8617907D0 (en) * | 1986-07-22 | 1986-08-28 | Erba Farmitalia | Tetracyclic indole derivatives |
| US5054490A (en) * | 1988-05-11 | 1991-10-08 | Lunar Corporation | Ultrasonic densitometer device and method |
| GB9407637D0 (en) | 1994-04-18 | 1994-06-08 | Erba Carlo Spa | Serotoninergic abeo-ergoline derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1482871A (en) * | 1922-12-01 | 1924-02-05 | Smith Lulu Teeter | Child's music rack |
| US3393208A (en) * | 1965-10-22 | 1968-07-16 | Mcneilab Inc | 6h-benzo[5, 6] cyclohept[1, 2, 3-cd]indolin-1, 6-diones |
| US3397202A (en) * | 1967-05-02 | 1968-08-13 | Mcneilab Inc | 11, 11alpha-dihydro-11alpha-hydroxy-2-(lower alkyl)-11-r3-6eta-benzo [5, 6] cyclohept [1, 2, 3-cd] indolin-1, 6-diones and intermediates for their preparation |
| GB1482871A (en) * | 1975-03-18 | 1977-08-17 | Farmaceutici Italia | Tetracyclic indole derivatives |
-
1980
- 1980-02-29 IL IL59507A patent/IL59507A/xx unknown
- 1980-03-11 US US06/129,333 patent/US4317912A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-11 AU AU56311/80A patent/AU526978B2/en not_active Ceased
- 1980-03-12 EP EP80101273A patent/EP0016411B1/en not_active Expired
- 1980-03-12 DE DE8080101273T patent/DE3060888D1/de not_active Expired
- 1980-03-12 JP JP3044780A patent/JPS55124784A/ja active Pending
- 1980-03-12 AT AT80101273T patent/ATE1598T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-13 DK DK108580A patent/DK154887C/da active
- 1980-03-13 CA CA347,558A patent/CA1132555A/en not_active Expired
- 1980-03-14 IE IE541/80A patent/IE49556B1/en unknown
- 1980-03-14 FI FI800792A patent/FI66871C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-14 HU HU8080611A patent/HU179840B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-03-14 SU SU802892378A patent/SU971100A3/ru active
- 1980-03-14 YU YU00701/80A patent/YU70180A/xx unknown
- 1980-03-14 CS CS801783A patent/CS219272B2/cs unknown
- 1980-03-14 ZA ZA00801505A patent/ZA801505B/xx unknown
- 1980-03-14 IT IT20667/80A patent/IT1196406B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS55124784A (en) | 1980-09-26 |
| IL59507A0 (en) | 1980-05-30 |
| HU179840B (en) | 1982-12-28 |
| FI66871C (fi) | 1984-12-10 |
| EP0016411A2 (en) | 1980-10-01 |
| DK108580A (da) | 1980-09-17 |
| FI66871B (fi) | 1984-08-31 |
| IT8020667A0 (it) | 1980-03-14 |
| CS219272B2 (en) | 1983-03-25 |
| IE800541L (en) | 1980-09-16 |
| IE49556B1 (en) | 1985-10-30 |
| EP0016411A3 (en) | 1980-11-26 |
| IL59507A (en) | 1984-01-31 |
| ZA801505B (en) | 1981-05-27 |
| ATE1598T1 (de) | 1982-10-15 |
| AU526978B2 (en) | 1983-02-10 |
| US4317912A (en) | 1982-03-02 |
| DE3060888D1 (en) | 1982-11-11 |
| FI800792A7 (fi) | 1980-09-17 |
| DK154887C (da) | 1989-07-03 |
| YU70180A (en) | 1983-02-28 |
| SU971100A3 (ru) | 1982-10-30 |
| EP0016411B1 (en) | 1982-09-29 |
| CA1132555A (en) | 1982-09-28 |
| AU5631180A (en) | 1980-09-18 |
| IT1196406B (it) | 1988-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL28863A (en) | Pharmaceutical compositions containing homopyrimidazole derivatives,new homopyrimidazole derivatives and processes for the preparation thereof | |
| US3793365A (en) | Amino acid derivatives | |
| NO152130B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av bronchospasmolytisk virksomme forbindelser | |
| RU2233278C9 (ru) | Пиримидиноновые соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| US4885284A (en) | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester | |
| NO813066L (no) | Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske tilberedninger, innhold og deres anvendelse | |
| US4381398A (en) | Amino-alcohol derivatives | |
| DK159114B (da) | Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| NO782108L (no) | Nye hexahydropyrimidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemidler som inneholder disse forbindelser | |
| US4839361A (en) | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester | |
| US3579524A (en) | 2-aminoalkyl derivatives of phthalimidines | |
| US3259635A (en) | 7-hydroxy coumarin derivative | |
| US4317912A (en) | Tetracyclic indole derivatives | |
| JPS59141558A (ja) | ２−イミノ−ピロリジン類，その製造法および治療用組成物 | |
| DK164551B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexylthienyleddikesyreamider eller fysiologisk taalelige syreadditionssalte deraf | |
| NO163597B (no) | Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey. | |
| CS219885B2 (en) | Method of making the n-lallyl-2-pyrolidylmethyl/-2,3-dimethoxy-5-sulphamoylbenzamide | |
| US3681355A (en) | Ergonarcarnines | |
| US2943022A (en) | Substituted 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds and process of making same | |
| US2776993A (en) | 1-paramethoxyphenyl-2-cyclopentylamino-1-propanol compounds | |
| US3408355A (en) | Thiaxanthene derivatives | |
| US3671537A (en) | Certain 3-(2,6-dichlorophenyl)-2-iminothiazolidines | |
| US4015002A (en) | 1-Aryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydro-indoles, salts, pharmaceutical compositions and methods of use | |
| JPS61197576A (ja) | 新規なアリルアミン類 | |
| NO164973B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive gem-dihalo- og tetrahalo-1,2-diamino-4,9,-diaza-dodecaner. |