DK155002B

DK155002B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af salicylanilidderivater

Info

Publication number: DK155002B
Application number: DK116576AA
Authority: DK
Inventors: Marcel A C Janssen; Victor K Sipido
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1975-03-18
Filing date: 1976-03-17
Publication date: 1989-01-23
Also published as: NO760948L; LU74578A1; IL49221A; AU1210376A; NL182311C; HU172487B; ATA199276A; IE42668B1; AT353779B; IE42668L; IL49221A0; SE7601960L; SE429336B; DK155002C; NO141756C; FR2304346B1; YU67576A; CS193539B2; BG25071A3; CH622774A5

Description

i

DK 1 55002 B

Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte salicylanil idderivater med den i indledningen til krav 1 anførte formel I, hvilke derivater udviser parasiticid aktivitet.

5 De omhandlede salicylanil ider adskiller sig væsentligt fra kendte ved, blandt andre forskelle, tilstedeværelsen af en α-cyanoarylmethyl -gruppe i anilinodelens 4-stilling.

Den nærmest beslægtede kendte teknik antages at være britisk patentskrift nr. 1.183.641 og belgisk patentskrift nr. 796.406.

10 De hidtil ukendte salicylanilidderivater fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse R2 R3 R4 15 iJMj >-vn * - n y-C-NH-^ y-CH-Ar (I) R OH - \r5 20 hvori R betegner hydrogen, halogen, Cj_g-alkyl eller nitro, R* betegner hydrogen eller halogen, 2 R betegner hydrogen, halogen, C, r-alkyl eller nitro, 3 1 R betegner hydrogen, hydroxy eller C, r-alkyl, forudsat at R kun kan 3 25 være hydrogen, når R er hydroxy eller Cj_g-alkyl, -'vi R4 betegner hydrogen, halogen eller C, r-alkyl, • c R betegner hydrogen, halogen, C^_5-alkyl, cyano eller trifluormethyl, og

Ar betegner phenyl, substitueret phenyl, thienyl, halogenthienyl eller 30 naphthalenyl, hvor "substitueret phenyl" betyder en phenylgruppe med fra 1 til 3 substituenter, som kan være ens eller forskellige, i form af halogen, C^_g-alkyl, Cj_g-alkyloxy eller trifluormethyl, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

I det foreliggende kan Cj ^-alkyl eller C^-alkoxy være en lige-35 kædet eller forgrenet al kyl gruppe eller alkoxygruppe med fra 1 til 5 carbonatomer, som f.eks. methyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.-butyl eller pentyl, og udtrykket "halogen" er generisk for brom, fluor, chi or og iod. Blandt de foretrukne substituerede phenyl grupper betegnet ved

DK 1 55002 B

2 symbolet "Ar" er halogenphenyl, dihalogenphenyl, trihalogenphenyl, Cj_5-alkyl phenyl, Cj ^-alkyloxyphenyl, trifluormethylphenyl og halogentri-fluormethylphenyl. Den foretrukne "thienyl"-gruppe er 2- thienyl, og den foretrukne "halogenthienyl"-gruppe er 5-chlor-2-thienyl.

5 Eksempler på sådanne salte omfatter metalsalte, som f.eks.

natrium-, kalium-, calcium-, kobber- og jernsalte, samt aminsalte, som f.eks. piperidin-, piperazin-, tri ethylamin-, N-methylglucamin-, methyl-amin-, a-methylbenzylamin- og ethanolaminsalte.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i den 10 kendetegnende del af krav 1 anførte.

Fremgangsmåde a) ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne (I) består i, at man kondenserer et passende substitueret salicyl- syrehalogenid, der har formlen (II), fortrinsvis chloridet, hvor R, R*, 2 3 R og R har de ovenfor anførte betydninger 15 R2 - R3 R Λ. y-C-halogen (χχ) 20 / \

R OH

4 5 med en passende substitueret amin, der har formlen (III), hvori R , R og Ar har de foran anførte betydninger, hvilken amin enten foreligger på 25 baseform eller i form af et passende syreadditionssalt.

H9N-(/ y-CH-Ar (III)

30 W

R5

Denne kondensationsreaktion udføres i et for reaktionen inert 35 organisk opløsningsmiddel, hvorfra de ønskede forbindelser med formlen (I) udvindes ved hjælp af konventionelle metoder, f.eks. ved afdampning af opløsningsmidlet og omkrystallisation af remanensen. Forhøjede temperaturer og fortrinsvis tilbagesvalingsbetingelser kan anvendes for

DK 1 55002 B

3 at fremme reaktionshastigheden.

Til opsamling af den under reaktionsforløbet frigjorte syre kan tilsættes en passende base, som f.eks. Ν,Ν-diethylethanamin, pyridin og lignende.

5 Som anvendt her skal udtrykket "et for reaktionen inert organisk opløsningsmiddel" omfatte en hvilken som helst organisk væske, der ikke griber ind i interaktionen af reaktanterne (II) og (III), som f.eks.

ethere, såsom dioxan, tetrahydrofuran eller diethylether, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen eller xylen samt chlorerede carbonhydrider, λ; 10 såsom chloroform eller methylenchlorid.

Ved fremgangsmåde b) ifølge opfindelsen fremstilles forbindelsen (I) ved, at man omsætter (III) med en salicylsyrephenylester, der har 12 3 formlen (IV)', hvori R, R , R og R har samme betydning som ovenfor an-ført.

15 rwr3' (IV)' 20 / \ R ,ΟΉ

Omsætningen af (III) med (IV)' udføres fortrinsvis ved forhøjede temperaturer i et for reaktionen inert organisk opløsningsmiddel, som . 25 f.eks. 1,2,4-trichlorbenzen, 1,2-dichlorbenzen, nitrobenzen, diphenyl- ether, diphenylmethan, tetrahydronaphthalen, decahydronaphthalen og lignende.

Fremgangsmåde c) ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelsen (I) består i, at man omsætter en salicylsyre med formlen (V), ....

35 R OH

(V) 12 3 . hvori R, R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, med et -- ·" *.s*..*^ 4

DK 1 55002 B

phosphoramid, der har formlen (VI) - R1 5 0=P HN-^ 'VcH-Ar M !

Xs j (VI) 4 5 10 hvori R , R og Ar har de ovenfor anførte betydninger.

Phosphoramidet (VI), som kan fremstilles in si tu, ved omsætning af (III) med phosphorylchlorid, POCl^ omsættes med salicylsyren (V) ved at man omrører reaktanterne med hinanden, fortrinsvis ved forhøjede tempe-' ' raturer, i et passende organisk opløsningsmiddel, som f.eks. et alifa- 15 tisk carbonhydrid, f.eks. hexan eller cyclohexan eller en blanding af sådanne carbonhydrider, f.eks. petroleumsether, et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, toluen eller xylen, et halogeneret carbonhydrid, f.eks. chloroform, methylenchlorid eller tetrachlorethan, eller halogeneret aromatisk carbonhydrid, f.eks. chlorbenzen, 1,2-dichlorbenzen el-20 ler 1,2,4-trichlorbenzen.

Fremgangsmåde d) ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne (I) består i, at man omsætter forbindelsen (V) med en forbindelse, der har formlen (VII) 4 4

25 R R

Ar-CH-^ y-N=P-NH-^ \VCH-Ar (VII) R2 R2 30 t 5 hvori R , R og Ar har de ovenfor anførte betydninger på lignende måde som beskrevet ovenfor for omsætningen af (V) med (VI).

Forbindelserne med formlen (VII) kan hensigtsmæssigt fremstilles, 35 fortrinsvis in si tu, ved omsætning af (III) med phosphortrichlorid.

2

Forbindelserne med formlen (I), hvori R og R begge betegner hydrogen, og R og R begge betegner iod, (I-a), kan endvidere fremstilles ved fremgangsmåde e) ifølge opfindelsen ved at man i oderer en 5

DK 155002 B

12 3 forbindelse, der har formlen (I), hvori R, R , R og R betegner hydrogen, (I-b). Denne ioderingsreaktion udføres fortrinsvis med iodmono-chlorid, der på forhånd er fremstillet ved omsætning af i od med chlor i et surt medium, som f.eks. i en blanding af eddikesyre og vand.

5 ^^-ί-ΝΗ-^Λ-iH-Ar + ICI ^0011 ; 10 OH R5 : (I-b) - - 1 r4 / 1 . 0H R5 20 (I-a)

Sal icylsyrerne med formlen (V) samt deres hal ogeni der (II) og estere, herunder phenyl esterene med formlen (IV) er i almindelighed kendte og kan opnås ved hjælp af metoder, der er beskrevet i literaturen.

.· 25 Anilinerne med formlen (III), hvoraf et antal ligeledes er kendte forbindelser, kan fremstilles ved hjælp af adskillige synteseveje.

'··' ' F.eks. kan de bekvemt fremstilles ved: i) at man omsætter en passende arylacetonitril, der har formlen (VIII) med en passende substitueret 4-halogennitrobenzen, der 30 har formlen (IX) i nærværelse af en passende stærk base, i et for reaktionen inert organisk opløsningsmiddel, som nærmere omtalt nedenfor, og ii) derefter reducerer ni trofunktionen i den således opnåede forbindelse (X) til en aminfunktion ved anvendelse af standard 35 reduktionsmetoder for nitro-til-amin, f.eks. med metallisk zink og eddikesyre, med metallisk jern og ammoniumchlorid, med natriumdi thi onit eller ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af eksempelvis palladium-på-trækul-katalysator.

6

DK 155002 B

Egnede baser til fremme af omsætningen mellem (VIII) og (IX) omfatter f.eks. al kalimetal amider og -hydrider, såsom henholdsvis natriumamid og natriumhydrid, al kalimetal alkoxider, såsom natriumethanolat, samt al kalimetal hydroxider, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid.

5 Egnede opløsningsmidler til denne omsætning omfatter for reaktionen inerte organiske opløsningsmidler, som f.eks-. aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen eller xylen, og ethere, såsom dioxan, tetrahydro-furan eller diethylether. Gode resultater er blevet opnået ved anvendelse af kaliumhydroxid i pyridin.

10 En hensigtsmæssig og særligt foretrukken fremgangsmåde til ud førelse af omsætningen af (VIII) med (IX) sker i et to-fase system som f.eks. beskrevet af Makosza et al. i Tetrahedron, 30 3723-3735 (1974).

Typisk anvendes ved denne reaktionstype koncentreret vandig base, f.eks. 40-60% natriumhydroxid og et passende, med vand ublandbart, for reak-15 tionen inert organisk opløsningsmiddel, som f.eks. benzen, toluen, xylen, tetrahydrofuran eller methylenchlorid, i nærværelse af en passende kvaternær ammoniumkatalysator, fortrinsvis Ν,Ν,Ν-tr i ethylbenzenmethan-amini umchlori d (BTEAC).

De førnævnte omsætninger kan belyses ved hjælp af følgende reak-20 tionsskema: R4

Ar-CH2CN + halogen^ y-N02 -60%__^

25 ' \=/ BTEAC

(VIII) (IX) 30 5-Λ « 02N-/ Vrå-Ar Jernpulver/NH4C1 (III) / / toluen R5 35 , ’ (X)

Aminerne med formlen (III) kan alternativt fremstilles ved kondensation af en arylacetonitril, der har formlen (VIII) med en nitro-

DK 1 55002 B

7 benzen, der har formlen (XI) til opnåelse af en phenylcyanomethylen-quinonoxim med formlen (XII). Reduktionen af (XII) til opnåelse af (III) kan udføres med et passende reduktionsmiddel, som f.eks. zinkpulver og eddikesyre, jernpulver og ammoniumchlorid, eller ved katalytisk hydroge-5 nering under anvendelse af eksempelvis pal 1 adium-på-trækul-katalysator.

De førnævnte omsætninger er belyst i følgende reaktionsskema: R4 10 <VIII) + \ \n°2 *OH .·, •. \-/ methanol (XI) iyj}' · .

·,'·* ' I ' * 15 r4 HON=<^ ^)=C-Ar jernpulver/NH4Cl. (III)/ R5 20 (XII)

Udgangsmaterialerne med formlerne (VIII), (IX) og (XI) er i almindelighed kendte og kan fremstilles i henhold til kendte fremgangsmåder som beskrevet i litteraturen.

' 25 Forbindelserne med formlen (I) kan om ønsket omdannes til et farma- :.:ti ceutisk acceptabelt salt ved omsætning med en passende base og ud fra - sådanne salte kan de frie salicylanil ider igen frigøres ved syrebehand ling.

De omhandlede forbindelser med formlen (I) har værdifulde parasiti- 30 cide egenskaber.

De er meget kraftige anthelminthica, idet de f.eks. er meget aktive overfor lever-ikte, f.eks. Fasciola hapatica, samt overfor nematoder, som f.eks. Haemonchus contortus i får og kvæg.

De besidder endvidere stærk aktivitet overfor et antal arthropode 35 parasiter, som f.eks. Oestrus ovis, Hypoderma bovis, Dermatobia hominis, Lucillia, etc..

Som følge af deres brede spektrum af antiparasiticid aktivitet er , : ' de omhandlede forbindelser værdifulde til behandling af varmblodede vær- v.»; ' ·» v- ’

DK 1 55002 B

8 ter, som lider af sådanne parasiter.

De omhandlede forbindelser kan f.eks. anvendes i form af farmaceutiske og veterinærmedicinske præparater indeholdende en anti-parasiticid mængde af en passende organisk eller uorganisk, fast eller 5 flydende farmaceutisk bærer, som f.eks. vand, gelatine, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, gummityper, poly-alkylenglycoler, etc..

Præparaterne formuleres ved hjælp af konventionelle fremgangsmåder og kan foreligge i en hvilken som helst af de konventionelle farmaceu-10 tiske former, f.eks. til systemisk anvendelse ved oral eller parenteral administrering eller til udvortes påføring ved direkte berøring med huden. Typiske præparater omfatter opløsninger, suspensioner, emulsioner, injectabilae, pulvere, kugler, granulater, kapsler, tabletter, piller og lignende, inklusive enhedsdosisformer deraf, samt andre hensigtsmæssige 15 former, som kan være egnede til veterinær eller human brug. De kan steriliseres, f.eks. til parenteral administrering og/eller kan indeholde hjælpemidler udvalgt blandt konventionelle strækkemi dl er, præserverings-midler, stabiliseringsmidler, befugtningsmidler, dispersions-midler, desintegreringsmidler eller emulgeringsmidler, fyldstoffer, puffere, 20 bacteri ostater, bactericide midler, sporicide midler, fortykningsmidler og farvningsmidler.

De kan også indeholde yderligere veterinære eller terapeutisk værdifulde stoffer, herunder f.eks. andre kendte anthelminthica, såsom tetramisol, levamisol, mebendazol, thiabendazol, pyrviniumpamoat, 25 piperazincitrat eller 2-Ø-methoxy-ethyl pyridin. De omhandlede forbindelser kan også anvendes som additiver og for-blandinger til dyrefoder eller drikkevand.

I sådanne præparater og formuleringer bør koncentrationen af den omhandlede forbindelse være mindst ca. 0,01 vægtprocent, og fortrinsvis 30 mindst ca. 0,05 vægtprocent.

Koncentrationen af forbindelsen kan variere meget over de nævnte talværdier, afhængigt af den form, hvori præparatet skal indtages, og i virkeligheden kan koncentrationen af forbindelsen i visse tilfælde gå helt op til ca. 95%.

35 F.eks. kan præparater, som er egnede til oral administrering, være flydende eller faste præparater. Egnede flydende præparater omfatter f.eks. vandige koncentrerede opløsninger af de aktive bestanddele, hvilke opløsninger eventuelt kan indeholde en eller flere puffere eller sta-

DK 1 55002 B

9 biliseringsmidler, f.eks. natriumbisulfit eller hydroxylamin eller et syreadditionssalt deraf, f.eks. hydrochloridet. De flydende præparater omfatter f.eks. også opløsninger i en vegetabilsk olie, f.eks. arachis-olie, dimethylacetamid eller polyalkylenglycoler. De faste præparater 5 omfatter tabletter, kugler, piller eller kapsler, som kan formuleres ved anvendelse af konventionelle strækkemidl er. Alternativt kan de faste præparater foreligge i form af dispergerbare præparater indeholdende mindst ét adsorberende faststof, f.eks. leragtigt materiale af typen "fuller's earth" eller kieselguhr. De faste præparater kan være i form 10 af for-blandede præparater, der er egnede til tilsætning til dyrefoder eller i form af medicinbehandlede dyrefoderpræparater, f.eks. præparater omfattende de aktive bestanddele og animalske foderstoffer. Præparater, som er egnede til parenteral administrering, omfatter f.eks. sterile, V- "V ._ · injicerbare, vandige og ikke-vandige opløsninger eller suspensioner.

15 Opfindelsen belyses yderligere i de følgende eksempler, hvor alle dele er vægtdele, med mindre andet er anført.

Fremstilling af udoanosforbindelser 20 Eksempel 1

Til en omrørt og afkølet (-5°C) blanding af 325 dele salpetersyre og 975 dele koncentreret svovlsyre sættes dråbevis 220 dele 1,2-dichloric 1,1 -dimethyl ethyl) benzen. Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen i 30 minutter ved 5°C. Reaktionsblandingen hældes på vand, og produktet 25 udfælder som en olie. Den ovenstående vandige fase fradekanteres, og den v tilbageblevne olie ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra 2-propanol. Produktet frafiltreres og omkrystalliseres fra 2-propanol til opnåelse af 34,5 dele l,2-dichlor-4-(l,l-dimethylethyl)-5-nitrobenzen, 30 smeltepunkt 80°C.

Eksempel 2

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 1 og anvende en ækvivalent mængde l,2-dichlor-4-(l-methylethyl)benzen i stedet for den der anvendte 35 l,2-dichlor-4-(l,l-dimethylethyl)benzen fremstilles 1,2-dichlor-4-(1-methylethyl)-5-nitrobenzen, smeltepunkt <50°C.

DK 1 55002 B

10

Eksempel 3

Til en opløsning af 39 dele kaliumhydroxid i 39 dele pyridin sættes en opløsning af 17 dele l-chlor-4-nitrobenzen i 46 dele pyridin. Det hele afkøles til -5°C, og der tilsættes dråbevis en opløsning af 22 dele 5 2,4-dichlorbenzenacetonitril i pyridin under fortsat afkøling ved -5°C. Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen i 10 timer ved 0°C. Efter tilsætning af 90 dele benzen, udfældes produktet. Det fra-filtreres, vaskes på filteret med benzen og opsamles i vand. Den vandige blanding behandles med eddikesyre, hvorpå produktet fraskil!es som en 10 olie. Den sidstnævnte ekstraheres med methylbenzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra en blanding af methanol, 2,2'-oxybispropan, petroleumsether og trichlormethan til opnåelse af 2,4-dichlor-a-(4-nitrophenyl)benzenacetonitril, smeltepunkt 81-82,5°C.

15

Eksempel 4

Til en omrørt og opvarmet (30°C) blanding af 105 dele l-chlor-4-nitro-2-(trifluormethylJbenzen, 10 dele Ν,Ν,Ν-triethylbenzenmethan-aminiumchlorid, 900 dele 50% natriumhydroxidopløsning og 135 dele tetra-20 hydrofuran sættes dråbevis en blanding af 67,5 dele 4-fluorbenzen- acetonitril og 450 dele tetrahydrofuran (eksoterm reaktion, hvor temperaturen stiger til 50°C). Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen i 5 timer ved 60°C. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen på knust is, og det hele gøres surt med koncentreret saltsyre under afkøling.

25 Produktet ekstraheres med methylbenzen. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen suspenderes i en blanding af V' 2,2'-oxybispropan og petroleumsether. Produktet frafiltreres til dannelse af a-(4-f1uorphenyl)-4-nitro-2-(trif1uormethyl)benzenaceto-nitri 1, smeltepunkt 68°C.

30

Eksempel 5

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 4 og anvende ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilles følgende nitril- forbindelser: .

35 R4 -

\ CN

02N\/^H”Ar

DK 155002 B

π R^ Ar Smeltepunkt

H Cl 3,4-Cl2-C6H3 105,8°C

H CF3 4-Br-C6H4 63,9°C

H CN 4-Cl-CgH4

H CF3 3-CF3-4-Cl-C6H3 126,2°C

H CF3 3-CF3-C6H4 88,4°C

H Cl 3-CF3-4-Cl-C6H3 lld,2°C

H CF, C.-H, 70,4°C

^ -' v; o O O

H CF3 4-Cl-CgH4 60,2°C -

H CF3 2,6-Cl2-CgH3 122,1°C

H CF3 2,4-C12-CgH3 107°C

H CF, 4-0CH.-C,H.

3 3 6 4

H ~ CF3 4-CH3-CgH4 87,4°C

H CF3 3,4-Cl2-CgH3 124°C

H Cl 2,6-Cl2-CgH3 139,6°C

H Cl 3-C1-C.-H, 70°C

6 4

H Cl 3-CF--C.H* 123°C

3 6 4

•;;fi H CF3 3,4-(0CH3)2-CgH3 96-103°C

; H Cl 2-naphthalenyl 171,7°C

H CF3 2-naphthalenyl 120°C

H Cl 2-thienyl CH3 Cl 5-C1-2-thienyl H Cl 5-C1-2-thienyl tC4Hg Cl 4-Cl-C6H4

iC3H7 Cl 4-Cl-C6H4 111°C

1 · t, '·

DK 1 55002 B

12

Eksempel 6 20 dele jernpulver sattes til 190 dele 0,78N ammoniumchloridopløs-ning ved tilbagesvalingstemperatur. Dernæst tilsættes dråbevis en opløsning af 20 dele 2,4-dichlor-a-(4-nitrophenyl)benzenacetonitril i 180 de-5 le methyl benzen. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring natten over ved tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøles til 60°C og filtreres over Hyflo®. Filterkagen vaskes med tetrahydrofuran. Filtratet tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsaltet i 2,2'-oxybispropan, methanol og 2-propanol. Saltet frafiltreres og tørres 10 til opnåelse af a-(4-aminophenyl)-2,4-dichlorbenzenacetonitril,hydro-chlorid, smeltepunkt 207,2°C.

V:- Eksempel 7 •Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 6 og anvende ækvivalente 15 mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilles følgende 4-amino-a-arylbenzenacetonitriler eller hydrochloridsalte: 20 R4 .

\_ CN

H2N-/ \cH-Ar 'v

DK 1 55002 B

13 4 5 — R R Ar ' Salt Smeltepunkt

___;_ . *C

H . Cl 2,4-01^-0^ HC1 . 220-227 H Cl 3-Cl-C^ - · , 103.5 ; . H Cl . 3-CF3-4-Cl-C6H3 - . 68.1* ' H Cl . 3-CF_-C, H - 87.5 ,! 3 6 4 H CF3 . 3-CF3-4-Cl-C6H3 114 H - CF3 3-CF3-C6H4 - - 78.3 H CN 4-Cl-C6H4 - 101.9 - H CF3 4-Bx-C6H4 ~93;. 5 H Ci 2,6-Cl2-C6H3 - 123.7 H Cl 3,4-Cl2-C6H3 . - 125.2 H CF3 4-F-C6H4 - H CF, 4-Cl-C,H - 78 H · CF3 · 2,6-Cl2-C6H3 - 162 H CF3 C6H-5 ·- 124 H CF3 -4-OCH3-C6H4 H- CF3 2»4-CVC6H3 H CF3 3,4-012-0^2 - ‘"114.3 H’ ' CF3 4-CH3“C6H3' - 100.4

Cl Cl -4-Cl-C6H4 · * 130.4 — Cl ci 2,4-d2-C6H3 - 150.3 H CF3 3.4-(OCH3)z-C6H3 - ‘ Ϊ68 CF3 2 -naphthalenyl HC1 ^ Cl 2-naphthalenyl - - i ^ Cl 2-thienyl - 87 ' CH3 C1 5-Cl-2-thienyl - 147 H Cl 5-Cl-2-thienyl HC1 4130 tC4H9 Cl 4-Cl-C6H4 - - iC3H7 C1 4-Cl-C6H4 HC1

DK 1 55002 B

14

Eksempel 8

Til en omrørt opløsning af 75 dele kaliumhydroxid i 240 dele methanol sættes 27 dele 2,4-dichlorbenzenacetonitril. Dernæst tilsættes en opløsning af 25,5 dele l-chlor-4-methyl-3-nitrobenzen i 40 dele 5 methanol (eksoterm reaktion, hvor temperaturen stiger til 40°C).

Omrøringen fortsættes i 2 timer, idet blandingen i mellemtiden henstår til afkøling til 20-25°C. 1000 dele vand tilsættes. Ved tilsætning af en blanding af eddikesyre og vand (1:1 efter volumen) udfælder en olie. Den ovenstående vandige fase fradekanteres, og olien opsamles i methyl -10 benzen. Opløsningen inddampes. Den olieagtige remanens tritureres i en blanding af 2,2'-oxybispropan og petroleumsether til dannelse af 2,4-dichlor-a-[2-chlor-4-(hydroxyimino)-5-methyl-2,5-cyclohexadien-l-yliden]benzenacetonitri 1.

370 dele 0,78N ammoniumchloridopløsning omrøres og opvarmes til 15 tilbagesvaling. Dernæst tilsættes 37 dele jernpulver efterfulgt af dråbevis tilsætning af en opløsning af 37 dele 2,4-dichlor-a-[2-chlor-4-(hydroxyimino)-5-methyl-2,5-cyclohexadien-l-ylidenjbenzenacetonitril i 333 dele methylbenzen. Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen ved tilbagesvaling natten over. Reaktionsblandingen afkøles til 60°C, fil-20 treres, og filterkagen vaskes med tetrahydrofuran. Filtratet tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsaltet i 2,2'-oxybispropan og 2-propanol til opnåelse af 4-amino-2-chlor-<*-(2,4-di chlorphenyl)-5-methylbenzenacetoni tri 1,hydrochlorid.

25 Eksempel 9

En blanding af 40 dele 4-chlor-a-[2-chlor-4-(hydroxyimino)-5-methyl-2,5-cyclohexadien-l-yliden]benzenacetonitril, 50 dele jernpulver, 1500 dele 0,78N ammoniumchloridopløsning og 270 dele methylbenzen omrøres og tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen filtreres over 30 Hyflo® og filterkagen vaskes med 4-methyl-2-pentanon. Filtratet tørres, filtreres og inddampes. Den faste remanens krystalliseres fra methylbenzen. Produktet frafiltreres og omkrystalli seres fra methylbenzen til dannelse af 4-amino-2-chlor-a-(4-chlorphenyl)-5-methylbenzen-acetonitril, smeltepunkt 152,6°C.

- - M

35

DK 1 55002 B

15

Fremstilling af slutprodukter Eksempel 10

En blanding af 4 dele 2-hydroxy-3,5-diiodobenzoylchlorid, 2,9 dele 5 4-amino-2-a-(4-chlorphenyl)-5-methylbenzenacetonitril og 75 dele 1,4-dioxan omrøres og tilbagesvales i 10 minutter. Reaktionsblandingen inddampes, og den olieagtige remanens krystalliseres fra methanol. Produktet frafiltreres og tørres til dannelse af 5,3 dele N-{5-chlor-4-[o-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl]-2-methyl phenyl}-2-hydroxy-3,5-di iodbenzamid, 10 smeltepunkt 217,8°C.

Eksempel 11

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 10 og anvende ækvivalente \i;v: mængder af en passende substitueret salicyloylchlorid og en passende 15 substitueret 4-amino-a-arylbenzenacetonitril eller hydrochloridsaltet ......... deraf fremstilledes følgende forbindelser med formlen (I): 20 R2 R4

V_ O \_ CN

R1 \-CH-Ar R OH R5 ·. :* * > : |ί’γΛ; .. -vi

16 DK 1 55002 B

R1 R2 R R4 R5 Ar Smeltepunkt

°C

Η* I I Η H 3-CH--C,H. 223-225 3 6 4 H I I Η H 4-C1-C.H,, 238.2 6 4 Η I I Η H 4-CH3-C6H4 244.9 Η I . I Η H 4-OCH_-C,H, 205.4.

3 6 4 H .1 I H Cl 3,4-CL·,-C^H^ . 240.6 Η I I H Cl 2,6-Cl2-C6H3 245.3 Η I I . H Cl 3-CI-C/H. 205-206 .- 6 4 Η I I H Cl 2,4-Cl2-C6H3 238.7 j Η I I Η H 2,i-Clz-C6H3 238 H I I - · H Cl · C6H5 199.1 Η I. I 'CH3 Cl 2,4-Cl2-C6H3 249

Cl Cl Cl Η H 4-F-C,H. 247.8 6 4

Cl Cl Cl Η H C,H_ " 259.1 o 5

Cl Cl Cl Η H 4-OCH3-C6H4 231.6

Cl Cl Cl H H 4-Cl-CvH. 244-245 6 4

Cl Cl Cl Η H 3-CH3-C6H4 249-250 C1 Cl Cl H * H 4-CH_-C.il 254.2 -5 6 4 "Cl Cl Cl H .Cl 4-C1-C.H 227.6 6 4 C1 Cl Cl H .Cl 3,4-Cl2-C6H‘3 216 C1 Cl Cl H Cl 2,6-Cl2-C6H3 297 ' ------1,————------— Ϊ —______ _____________ _ _ _

DK 1 55002 B

17 i 7 2 ς [Smeltepunkt R R R R4 R Ar o

Cl Cl Cl H Cl 3-C1-C.H ^ 248.2 o 4

Cl Cl Cl H Cl C,He 244 6 5

Cl Cl Cl CH3 Cl 4-Cl-C6H4 207.2

Cl Cl Cl CH3 Cl 2,4-Cl2-C6H3 244.1

Cl Cl Cl Cl ; Cl 4-Cl-C6H4 232 Η I I Cl Cl 4-C1-C, H, 242-247

Cl Cl. Cl Cl Cl 2,4-Cl2-C6H3 244.1 HI I Cl Cl 2,4-Cl_-C,H_ 219.6- 2 6 3 221.2 Η I I H H 4-F-C^H 232 (dec.) Η I I Η' CF- 3-CF--C.H, 206.3 3 3 6 4 H I I H CF3 C6Hs 194.8 Η I I Η CF, 4-F-C, H, 207.1 3 6 4 H I I H CF, 4-Br-C.H 213.3 '' 3 6 4 Η I I H Cl 3-CF3-4-Cl-C6I^ 210 HI I H Cl 3-CF--C,H. 184.4 3 6 4

Cl Cl Cl H CF3 3-CF3-4-C1-C^Hj 219t221

Cl Cl Cl H CF- 3-CF,-C,H. 208.2 3 3 6 4

Cl Cl Cl H CF, 4-Br-C, H 199.5 3 6 4

Cl Cl Cl H CF 4-F-C.H. 226-228 3 6 4

Cl Cl Cl H CF3 C6H5 232.3

Cl Cl Cl H Cl S-CF^-Cl-CgHj 229 Η I I H CF3 3-CF3-4-Cl-C6E^ 203.3 H Br Br H CF3 ' 2,4-^-^^ 241.2 .

H I I H -CF3 3,4-Cl2-C6H3 252.1

Hl I H CF, 4-CH,-C, H 208.5

Cl Cl Cl H CF3 2,4-Cl2-C6H3 109.9

Cl Cl Cl H CF- 4-OCH_-C-H 219-220 ό o 4 HI I H CF3 2,6-Cl2-C6H3 247.8

Cl Cl Cl - H _ CF3 3,4-Cl2-C6H3 146.5

Cl Cl Cl Η H 2,4-Cl,-C,H, 142.8 Δ o j HI I H CN 4-C1-C, H 250-252 6 4

Cl Cl Cl H Cl 3-CF,-C.H 233.1 3 6 4

Cl Cl Cl H CN 4-C1-C. H 247 _______________|__________________ 6 4

DK 155002 B

18 , - Smeltepunkt R1 R2 R R4 R Ar oc Η I I H H C6H5 243.3

Cl . Cl Cl H Cl 2,4-0^-0^^ 240-242

Cl Cl Cl H CF3 4-Cl-C6H4 195-197

Cl Cl Cl H CF3 4-CH3-C6H"4 202-203.

Η I I H CF3 2,4-Cl2"C^H3 220-222 Η I I H CF3 4-Cl-C6H4 202.5-203.5 HI I H CF3 4-OCH3-C6H4 198-200 Η I I H Cl 2-thienyl 233.6

Cl Cl Cl · H Cl 2-thienyl 229.9

Cl Cl Cl CH3 Cl 5-Cl-2-thienyl 209-211 j Η I ‘ I CH3 Cl 5-Cl-2-thienyl 180.3 Η Η H .H . Cl 4-Cl-C>·H 173.5 6 4

Cl Cl Cl H CF 2 -naphthalenyl 221.7 . ' (1/2 H20)

Cl Cl’ -Cl. H Cl 5-Cl-2-thienyl 205.4 ! Η I I H Cl 5-Cl-2-thienyl 180-183 Η I I H Cl 2-naphthalenyl 263.8

Cl Cl Cl H Cl 2-naphthalenyl 249.2 H 1 I H CF3. 2-naphthalenyl 249.3 Η Η Η H CF- 4-CH--C/H. 165.5 3 3 6 4 HH Η H CF3 3,4-(00^^- 194.6 C6H3

Cl Cl Cl iC^ Cl 4-Cl-C6H4 207.1

DK 1 55002 B

19

Eksempel 12

En blanding af 12 dele 3,5-diiodsalicyloylchlorid, 8,3 dele 2-(4-amino-2-chlorphenyl)-2-(p-chlorphenyl)acetonitril og 150 dele dioxan omrøres og tilbagesvales i 15 minutter. Opløsningsmidlet koncentreres 5 til ca. 50 volumendele. 160 dele methanol og 5 dele vand tilsættes, og efter endt krystallisation frafiltreres det faste produkt. Det vaskes med methanol og tørres i vakuum ved 100°C til dannelse af 3'-chlor-ar-(p-chlorphenyl)-a-cyano-3,5-diiod-p-salicylotoluidid, smeltepunkt 229°C.

10

Eksempel 13 v En blanding af 3,1 dele 2-hydroxybenzoylchlorid, 4,2 dele 4-amino- ;; α-phenylbenzenacetonitril og 100 dele 1,4-dioxan omrøres og tilbage svales i 2 timer. Dernæst tilsættes 0,7 dele Ν,Ν-diethylethanamin og det 15 hele inddampes. Den olieagtige remanens tritureres i methyl benzen. Produktet frafiltreres og omkrystal 1 i seres fra methyl benzen til dannelse af 2,3 dele N-[4-(a-cyano-a-phenylmethyl)phenyl]-2-hydroxybenzamid, smeltepunkt 176,8°C.

20 Eksempel 14

En blanding af 3,1 dele 2-hydroxybenzoylchlorid, 4,4 dele 4-amino-ar-(4-methylphenylJbenzenacetonitril og 100 dele 1,4-dioxan omrøres og tilbagesvales i 1 time og.i løbet af tilbagesvalingstiden tilsættes 0,7 dele Ν,Ν-diethylethanamin. Reaktionsblandingen inddampes. Remanensen om-25 røres i ethanol. Produktet frafiltreres og krystalliseres fra ethyl-acetat. Det frafiltreres igen og opløses i 2-propanon. Opløsningen filtreres og filtratet afdampes til dannelse af 0,9 dele N-{4-[a-cyano-a-(4-methylphenyl)methyl]phenyl}-2-hydroxybenzamid, smeltepunkt 157,4°C.

30 Eksempel 15

En blanding af 6,5 dele 3,5-diiod-2-hydroxybenzoylchlorid, 5,3 dele 4-amino-2-chlor-a-(4-chlorphenyl)-5-(1,1-dimethyl ethyl )benzenaceto-nitril og 60 dele 1,4-dioxan omrøres og tilbagesvales i 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi 35 over silicagel under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel.

De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes. Remanensen omkrystalli seres fra methylbenzen. Produktet frafiltreres og tørres til dannelse af 2,2 dele N-{5-chlor-4-[a-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl]-2-

DK 1 55002 B

20 (1,1-dimethylethyl)phenyl}-2-hydroxy-3,5-diiodbenzamid, smeltepunkt 149,1°C.

Eksempel 16 5 En blanding af 2,9 dele 3,4,5-trichlor-2-hydroxy-benzoylchlorid, 3,3 dele 4-amino-2-chlor-a-(4-chlorphenyl)-5-(l,l-dimethylethyl)benzen-acetonitril og 60 dele 1,4-dioxan omrøres og tilbagesvales i 20 minut-ter. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan som elue-10 ringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen krystalliseres fra 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres _3 og tørres i vakumm ved 100°C/10 mm, til dannelse af 3,5 dele 3,4,5-trichlor-N-{5-chlor-4-[a-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl]-2-(1,1-dimethyl-iv ethyl)phenyl)-2-hydroxybenzamid, smeltepunkt 231,9°C.

15

Eksempel 17

En blanding af 4,8 dele 2-hydroxy-3,5-diiodbenzoylchlorid, 6,5 dele 4-amino-2-chlor-a-(4-chlorphenyl)-5-(1-methyl ethyl )benzenacetonitril hydrochlorid og 60 dele 1,4-dioxan omrøres og tilbagesvales i 30 minut-20 ter. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan, hexan og methanol (50:50:5) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen krystalli seres fra acetonitril til dannelse af 4,2 dele N-{5-chlor-4-[a-(4-chlor-25 phenyl)-α-cyanomethyl]-2-(1-methyl ethyl)phenyl}-2-hydroxy-3,5-.·.··* diiodbenzamid, smeltepunkt 200,6°C.

Eksempel 18

En varm opløsning af 1 del N-{5-chlor-4-[a-(4-chlorphenyl)-a-30 cyanomethyl]-2-methylphenyl)-2-hydroxy-3,5-diiodbenzamid, 0,3 dele 10N natriumhydroxidopløsning, 8 dele methanol og 10 dele vand får lov at krystallisere. Produktet frafiltreres, vaskes med vand og tørres til dannelse af 0,7 dele (67,5%) N-{5-chlor-4-[a-(4-chlorphenyl)-a-cyano-methyl ]-2-methyl phenyl}-2-hydroxy-3,5-di i odbenzamid,natri umsalthydrat, 35 smeltepunkt 270-300°C.

.~· Ί - ;· Λ

DK 155002 B

21

Eksempel 19 0,65 dele N-{5-chlor-4-[ar-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl]-2-methyl-phenyl}-2-hydroxy-3,5-diiodbenzamid og 0,1 dele piperidin opløses i 4 dele methanol og 5 dele 1,4-dioxan. Opløsningsmidlet fjernes ved af-5 dampning i vakuum. Remanensen størkner ved triturering i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og vaskes med 2,2'-oxybispropan til dannelse, efter tørring, af N-(5-chlor-4-[a-(4-chlorphenyl)-α-cyanomethyl]-2-methylphenyl}-2-hydroxy-3,5-diiodbenzamidforbindelse med piperidin, smeltepunkt 140,3°C (dek.).

10

Eksempel 20 0,494 dele N-{5-chlor-4-[at-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl]-2-- methylphenyl}-2-hydroxy-3,5-diiodbenzamid og 0,1 del a-methylbenzen- methanamin opløses i 4 dele methanol og 5 dele 1,4-dioxan. Opløsnings- 15 midler fjernes ved afdampning i vakuum. Remanensen størkner ved triturering i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres, vaskes med 2,2'-oxybispropan og tørres til dannelse af N-{5-chlor-4-[a-(4-chlorphenyl)-α-cyanomethyl]-2-methylphenyl}-2-hydroxy-3,5-diiodbenzamidforbindelse med α-methylbenzenmethanamin, smeltepunkt 116,7°C (dek.).

20

Eksempel 21

En blanding af 9,2 dele phenyl 2,6-dihydroxybenzoat, 9 dele 4-amino-a-(4-fluorphenyl)benzenacetonitril og 30 dele 1,2,4-trichlorbenzen omrøres i 10 minutter ved 200°C. Reaktionsblandingen afkøles og efter 25 tilsætning af 150 dele trichlormethan krystalliserer produktet. Det fra-filtreres, vaskes med trichlormethan og tørres til dannelse af 11,4 dele 'N-{4-[a-cyano-ar- (4-f1 uorphenyl) -methyl ]phenyl}- 2,6-dihydroxybenzamid, smeltepunkt 239°C.

30 Eksempel 22

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 21 og anvende ækvivalente mængder af passende udgangsmaterialer fremstilles følgende forbindelser:

R2 'OH

KLkqSL, K -OH \5

DK 1 55002 B

22 7 ς Smp.

R, R3 Ar *C

Η Η H 4-011--0,11 211.4 3 6 4 Η H Cl G6H5 229.5 HH H C6H5 229.3 Η Η H 4-OCH--C, H. 199.6 3 6 4- H - N02 CF3 2,4-01^-0^ . 220.9 H N02- CF3 4^0CH3-C6H4 200 Η H Cl 3-CF3-C6H4 240.5

Br . N02 CF3 2,4-C1z-C6H3 246.6 . j

Br NO, CF , 4-OCH,-C,H. 197 2.3 3 6 4 Η H CF, 4-OCH,.-C,H 181.5 3 3 6 4 Η H CF3 Z,4-C12-C6H3 199.5

Cl NO, CF, 4-C1-C, H 186.1 2 3 6 4 Η H . CF, 4-F-CvH., 206.4 i 3 6 4- C1 NOz CF3 2,4-Cl2-C6H3 224.7 Η H CF,' 4-C1-C, H, 187.7 3 .64 H H CF3. . 3,4-Cl2-C6H3 ·. 189.7 * Η H CF, - 4-CH,-C,H.. 212.5 3 3 6-4 Η H CF3 C6H5 201

Br NO, CF, 4-Cl-C,H. 200.7 2 3 6 4

Cl. N02 CH3 4-OCH3-C6H4 206.4 H H CN 4-Cl-C6H4 +300 (dec.) HH CL 4-Cl-C6H4 . 162.8 HH CF3 4-Br-C6H4 190.6 .

„ S

DK 155002 B

23

Eksempel 23

Til en omrørt blanding af 4 dele 3-(l,l-dimethylethyl)-2-hydroxy-6-methyl-5-nitrobenzoesyre, 6,9 dele 4-amino-2-chlor-a-(4-chlorphenyl)-5-methylbenzenacetonitril og 55 dele chlorbenzen sættes dråbevis en opløs-5 ning af 1,5 dele phosphorylchlorid i 11 dele chlorbenzen ved 60°C.

Efter fuldendelse fortsættes omrøringen i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles og hældes på 450 dele petroleumsether. Sidstnævnte fradekanteres og det tilbageværende bundfald koges i 350 dele 1,1-oxybisethan. Opløsningen mættes med gasformigt hydrogenchlorid og filtreres over Hyflo®.

10 Filtratet vaskes to gange med vand, tørres, filtreres og inddampes.

Remanensen omkrystalliseres fra methyl benzen til dannelse af 4 dele (47%) N-{5-chlor-4-[a-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl]-2-methylphenyl}-3-(1,1-dimethyl ethyl)-2-hydroxy-6-methyl -5-nitrobenzamid, smeltepunkt ..-S; 133,4°C.

15

Eksempel 24

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 23 og anvende ækvivalente mængder af passende udgangsmaterialer fremstilles følgende forbindelser: 20 _ — CH- r4 O-N / 3

Z \ . / o \_ CN

^ ^r\^A r (ch3)3c oh R5 v..

DK 1 55002 B

24 λ. ' ς Smeltepunkt. · R4 ' R · ‘ Ar ·. °c H Cl 3-GF--C, H. 118.6 3 o 4 H H -2,4-^-^^ 175.9 H Cl 4-Cl-C6H4 . 185.4

Cl Cl ’ 4-C1-C/H. 161.2 ·._·· 6 4 H CF- 3-CF--C,H . 146.7 3 3 6 4.

/ H CF- 4-C1-C/H. . 211.8 . . ’ 3 6 4 ; .

H · CF3 4-Br-C6H4 ' 211.5 CH3 _ Cl 2,4-Cl2-C6H3 141.9 H CF- C,H- 188.8 3 .6 5 H CN 4-Ci-C,H. 233.5 6 4 H CF3 . 2,4-Cl2-C6H3 213.4 tC,Hn Cl 4-C1-C, H. 206.2 4 9 6 4 1C-H, Cl 4-C1-C.H 205.3 3 7 6 4 * '1

' <T'I

DK 1 55002 B

25

Eksempel 25

Til en omrørt opløsning af 5 dele 3-(1,1-dimethylethyl)-2-hydroxy- 5-iod-6-methylbenzoesyre og 5 dele 4-amino-a-(4-chlorphenyl)-2-(tri-fluormethyl)benzenacetonitril i 55 dele chlorbenzen sættes dråbevis en 5 opløsning af 1,25 dele phosphorylchlorid i 11 dele chlorbenzen under opvarmning ved 60°C. Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen i 2 timer ved 120°C. Efter afkøling til 50°C tilsættes endnu en portion på 2,5 dele 4-amino-a-(4-chlorphenyl)-2-(trifluormethyl)benzenaceto-n i tri 1 og det hele omrøres i 2 timer ved 120°C. Reaktionsblandingen 10 afkøles og 300 dele trichlormethan tilsættes. Opløsningen filtreres over Hyflo®, og filtratet vaskes med en 5% natriumcarbonatopløsning, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichl ormethan, 50% V.:" hexan og 5% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, 15 og elueringsmidlet afdampes. Remanensen omkrystalliseres fra cyclohexan til dannelse af 2,5 dele N-{4-[a-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl]-3-(tri-f1uormethyl) phenyl )-3-(1,1-dimethyl ethyl)-2-hydroxy-5-i od-6-methylbenz-amid, smeltepunkt 154,3°C.

20 Eksempel 26

En blanding af 8,75 dele 4-amino-2-chlor-a-(4-chlorphenyl)-5-methylbenzenacetonitril, 2,10 dele phosphortrichlorid og 176 dele chlorbenzen omrøres og tilbagesvales i 2 timer. Efter afkøling til 60°C tilsættes 11,7 dele 2-hydroxy-3,5-diiodbenzoesyre, og det hele opvarmes /: 25 til 115°C. Omrøringen fortsættes i 2 timer ved 115°C. Reaktions- j · blandingen filtreres, mens den er varm. Produktet får lov at krystal lisere fra filtratet ved stuetemperatur. Det frafiltreres og tørres til dannelse af 10,5 dele (52,8%) N-{5-chlor-4-[a-(4-chlorphenyl)-a-cyano-methyl]-2-methylphenyl}-2-hydroxy-3,5-diiodbenzamid, smeltepunkt 30 217°C.

Eksempel 27

Til en omrørt blanding af 4,14 dele 2-hydroxybenzoesyre, 8,75 dele 4-amino-2-ch1or-a-(4-chlorphenyl)-5-methylbenzenacetonitril og 176 dele 35 chlorbenzen sættes 2,8 dele phosphortrichlorid. Det hele omrøres og tilbagesvales i 1,50 timer. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur og 132 dele hexan tilsættes under kraftig omrøring. Efter henstand natten over ved stuetemperatur krystalliseres produktet. Det frafiltreres

DK 155002 B

26 og tørres i vakuum ved 50° til dannelse af 10 dele (81,3%) N-{5-chlor- 4-[a-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl]-2-methyl phenyl}-2-hydroxybenzamid, smeltepunkt 183-186,5°C.

Til en omrørt blanding af 8,22 dele N-{5-chlor-4-[a-(4-chlorhenyl)-5 α-cyanomethyl]-2-methylphenyl}-2-hydroxybenzamid og 40 dele eddikesyre sættes hurtigt 12,9 dele af en iodmonochloridopløsning i eddikesyre.

Efter tilsætning af 86 dele vand omrøres det hele i 45 minutter ved 80°C. Reaktionsblandingen afkøles til ca. 17°C. Det bundfældede produkt frafiltreres, vaskes successivt med 20 dele vand, 20 dele eddike-10 syre og igen med 20 dele vand og omrøres i 30 minutter med 80 dele 2-propanon. Dernæst tilsættes 150 dele vand og omrøringen fortsættes i 1 time. Produktet frafiltreres, vaskes med vand og krystal!i seres fra chlorbenzen til dannelse af 7,5 dele (76,3%) N-{5-chlor-4-[a-(4-chlor-phenyl)-α-cyanomethyl]-2-methyl phenyl}-2-hydroxy-3,5-di i odbenzami d, 15 smeltepunkt 214-216°C.

Dokumentation for biologisk effekt Følgende afsnit belyser den fasciolicide aktivitet af forbindelser med formlen (I). De nedenfor beskrevne forbindelser er kraftigt virkende 20 midler mod Fasciola hepatica i får, således som det fremgår af resultaterne, der blev opnået ved følgende test-metode.

Voksne får med en legemsvægt på mellem 21 og 51 kg inficeredes med 300 metacercaria og 13 uger senere behandledes de samme dyr med en enkelt oral dosis på 5 mg/kg af forbindelsen, der skulle undersøges. 8 da-25 ge efter behandling si agtedes dyrene. Leveren og galdeblæren fjernedes, og antallet af udvoksede ikter, som var til stede i de to organer, tal tes. I en serie på 22 kontroldyr, som kun modtog opløsningsmiddel, var middel tall et af udvoksede ikter, som fandtes i såvel leveren som galdeblæren 116.

30 I den følgende tabel er anført strukturer for et antal af de af krav 1 omhandlede forbindelser med formlen I og deres effektivitet ved en enkelt oral dosis på 5 mg/kg. Effektiviteten udtrykkes i denne procentvise reduktion i fundne ikter sammenlignet med kontroldyrene (n=22, antal ikter = 116).

35 Alle forbindelser opløstes i polyethylenglycol 200, og kontrol dyrene modtog derfor polyethylenglycol alene.

DK 1 55002 B

27 2 4

R R

\ O V_ CJN , . R-/^\c-NH-/^CH-Ar

R OH V

: --r -:----1 ’ : . % 1 2.-4 5 R R . R R R -Ar <effekti- _ ' . * vifcet , Η I I. -Η H 100 Η I I H H 4-F-C,H. 100 6 4 g Η I I Η H 4-Cl-C6H4 98 Η I I H . H ' 2,4-Ci2-C6H3 70 ' Η I I . Η H 3-CH3-C6H4 89 Η I I H . ‘ H 4-CH_-C,H 85' 3 6 4 Η I I ' H CN 4-CI-C/H. 44 6 4 Η I I - H . Cl . C6H5 70 Η I · Γ H Cl 3-C1-C-H. 100 6 4 · i Η I I . H Cl 4-C1-C.H 98 !

O

Η I I H Cl 2,4-Cl_-C,H, 95 : . ‘ O 3 . Η I I H ' Cl 3,.4-Cl^-C^ 99 Η I - I .H Cl 3-CF--C,H 96 3 6 4 -g Η I I ' H Cl 3-CFj-4-Cl-C^Hj 100 -¾ Η I I H CF3 C6H5 _ 90 ' Η I I- .H ·.·. . CF_. 4-F-C,H. 100 3 6 4 H I I · H CF_ 4-Cl-C,H. 100 3 6 4 . H I I H CF_ . 4-Br-C,H. 100 3 6 4.

Η I .1H CF3 2,4-0^-0^ 94 ; Π· , 1 . H CF3 2.6-Cl2-C6H3 .86 ’ H 1 I H CF3 4-CH3-C6H4 70 H 1 I . H CF3 4-OGH3-C6H4 ' 75 H 1 * I H · CF_ 3-CF.-C,, H. 100 ; . 3 3 o 4 H 1 * H CF3 3-CF3-4-C1-C^Hj 100 H 1 . I CH. Cl 4-C1-C, H .100 .0 4 v Ά

DK 1 55002 B

28 _ ... \ _ 7 . · % 1 ' · 2 4 5 . effekti- R R R R R Ar vifcet ’

Cl Cl "cl Η- H C6H5 89

Cl Cl Cl - Η H . 4-F-C6H4 81 'Cl . Cl Cl Η H 4-Cl-C6H4 47

Cl Cl Cl Η H 2,4-Cl2-C6H3 100

Cl Cl Cl Η H 3-CH--C/H 81 3.64

Cl Cl Cl Η H - ' . 4-CH--C, H. 84 3 6 4

Cl Cl Cl. H . Cl C6H5 60 -

Cl Cl Cl H Cl 3-Cl-C,H. 100 6 4

Cl Cl Cl H Cl 4-Cl~C,H . 100 6 4

Cl Cl* Cl H Cl 2,4-Cl_-C,H_ 94 c. 6 3

Cl Cl Cl H ’· Cl 3,4-Cl2-C6H3 93 i Cl Cl · Cl H Cl. 3-CF3-C6H4 100

Cl Cl Cl H Cl 3^CF3-4-Cl-CéH3 100

Cl Cl Cl H ’ CF, .' C, H_ » 88

Cl Cl Cl H CF3 4-F-C6H4 93

Cl Cl Cl H CF- 4-Cl-C,H. 98 - 3 · 6 4

Cl Cl Cl H CF- 4-Br-C-H 100 3 6 4

Cl Cl Cl · H CF3 2,4-C^-C^ 86 i Cl Cl Cl H' CF- 4-CH_-C,H. 95 I ' · . 3 .364

Cl Cl Cl . H . CF3 . ' 4-OCH3-C6H4 94

Cl Cl Cl H . CF3 3-CF3-C6H4 98

Cl-· Cl Cl H CF3 3-G F3~ 4-C l-C^i^ 89

Cl Cl Cl. CH3 Cl 4-Cl-C6H4. 93

Cl Cl Cl CH3 Cl 2,4-Cl2-C6H3 86 . j

DK 155002 B

29 Følgende afsnit skal belyse den værdifulde aktivitet af forbindelserne ifølge krav 1 med formlen I overfor Oestrus ovis og Haemonchus contortus i får. Den eksperimentelle procedure var følgende: 24 får udvalgtes efter kliniske tegn på angreb af Oestrus ovis. Før 5 forsøgets start behandledes 15 får fra denne gruppe oralt med mebendazol ved en dosis på 15 mg/kg til forberedelse for kunstigt angreb af Haemonchus contortus. 9 får behandl ides ikke på denne måde. Gruppen på de 15 får inficeredes dernæst kunstigt med en daglig dosis på ca. 300 Haemonchus contortus larver i 9 på hinanden følgende dage (dag -11 til 10 dag -3). På dag 0 vejedes alle 24 får og placeredes tilfældigt i 3 grupper. Gruppe I var en kontrolgruppe, som ikke behandledes. Gruppe II og III behandledes med henholdsvis: »:ΐ forbindelse A: N-{5-chlor-4-[a-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl]-2- 15 methylphenyl}-2-hydroxy-3,5-diiodbenzamid, og forbindelse B: 3'-chlor-a-(j)-chlorphenyl)-a-cyano-3,5-diiodo-p.-salicyltoluidid.

20 De testede forbindelser administreredes ved intramuskulær injektion af en 5% injicerbar opløsning ved en dosis på 2,5 mg/kg levende masse.

Den til denne test anvendte injektionsopløsning havde følgende sammensætning: 25 Aktiv bestanddel 5 g N-methylglucamin 5 g

Polyethylenglycol 400 15 ml

Ethyl endiamintetraacetat, di natriumsalt 0,1 g 30 Vand ad. 100,0 ml

De 8 kontrol dyr si agtedes på dag +10, og de 16 behandlede dyr på dag +11.

På slagtningsdagen vandtes Haemonchus contortus orm fra abomasum og 35 tyndtarm. Hovederne på alle fårene opdel tes på langs, og alle sinuser og turbinater undersøgtes makroskopisk for alle stadier af Oestrus ovis.

Antallet af Haemonchus contortus orm og Oestrus ovis larver, der blev fundet i hvert får er anført i nedenstående tabel:

DK 155002 B

30

Fundne orme og larver

Behandling Antal Fundne (stadier) Fundne H.

får larver af O.ovis contortus 5 1. 2.+ 3. Total 447 0 3 3 448 0 7 7 10 449 0 19 19 733 0 3 3 290

Kontrol 428 0 00 400 432 1 12 197 A; 429 7 4 11 410 15 427 0 0 0 230 445 0 0 0 444 0 0 0 442 0 0 0 20 405 0 0 0 0 435 0 0 0 2

Forbindelse 430 0 0 0 4 A 436 0 0 0 0 2.5 mg/kg 437 0 0 0 7 25 i.m.

.-'.'I -:- 446 0 0 0 443 0 0 0 450 0 0 0 30 412 0 0 0 3

Forbindelse 718 000 3 B 410 0 0 0 3 2.5 mg/kg 420 000 2 i.m. 431 0 0 0 2 35 _

DK 1 55002 B

31

Den fasciolicide aktivitet af et antal af forbindelserne ifølge krav 1 med formlen (I) i får undersøgtes ved anvendelse af samme testmetode som beskrevet i eksempel 27, bortset fra at de aktive forbindelser injiceredes intramuskulært ved en dosis på 2,5 mg/kg levende masse.

5 Injektionsopløsningerne af testforbindelserne havde samme sammensætning som beskrevet i eksempel 28.

I den følgende tabel er anført strukturerne for et antal af de omhandlede forbindelser og deres effektivitet ved en enkelt intramuskulær dosis på 2,5 mg/kg levende masse. Effektiviteten er udtrykt som procen-10 tue! reduktion af fundne ikter sammenlignet med kontroldyrene.

. i '·1/1 / ··’ R2 R3 · R4

• \ J O \_^ <=N

R1 /"Icjffi/ VcH-Ar R-OH * : -M " 1 .·.». >

DK 1 55002 B

32 R R R R R Ar effektivitet

Cl - NOz OH - CF3 2,4-(C1)2-C6H3 42 OH - CF3 4-Cl-C6H4 72 OH - CF3 4-(CH3)-C6H4 71 - - - OH - CF3 4-(OCH3)-C6H4 83 - OH - CF3 4-F-G6H4 . 75 OH. - CF3 2,4-(Cl)2-C6H3 71 , - - N02 OH - CF3 2,4-(Cl)2-C6H3 45 ' - ~ OH — CN 4-Cl-C6H4 79 - - - :OH - CF, 4-Br-C,H, 57 i 6 4 - OH - - 4-F-C6H4 . 96 OH - 4-iCH^-C6H4 85 - ;> - C6Hs 60.' . - - - · ΟΗ . - Cl C6H5 75 :OH. - - c6h5 73 “ OH - - 4-{OCH3)-C6H4 71 - - OH· - Cl 3-(CF3)-C6H4 100 - - - 4-(CH3)-C6H4 69 ~ * “ - Cl 2-naphthalenyl 99

Cl Cl Cl - - Cl 2-naphthalenyl 99

Cl Cl Cl - - CFy 2-naphthalenyl 84

Cl Cl Cl _ CH3 Cl 5-Cl-2-thienyl 61 ^ "* I ” CH3 Cl 5-Cl-2-thienyl 92 C'l Cl Cl - - Cl 5-Cl-2-thienyl · 62 |

DK 1 55002 B

33 R R* R^ 'R^ R^ R5 Ar effektivitet ΐ I ϊ I ~ “““Cl 5-Cl-2-thienyl 87 t.C4H9 - N02 CH3 - Cl 4-Cl-C6H4 . 91 t. C^H - NO, CEL CH, Cl 4-C1-C.H. 100 t.C^Hg - NOz CH3 Cl Cl ‘ 4-Cl-C6H4 100 . ; t.C4H9 - N02 CH3 - CF3 3-(CF3)-C6H4 98 ;|t.C4H9 - N02 CH3 - CF3 4-Cl-C6H4 85 ;;-ft.C4H - N02 CH3 - CF3. 4-Br-C^ 92 i t.C4H - N02 CH3 CH3 Cl 2,4-(Cl)2-C6H3 ' 68 t.C4H9 - N02 CH3 - CF3 2,4-(Cl)2-C6H3 67 I ' - I - ‘ t. C .H · Cl 4-C1-C, H. 100 .

-49. 64 t.C4H9 - N02 CH3 - Cl 3-(CF3)-C6H4 70

Cl Cl Cl' - t. C ,H Cl 4-C1-C, H - 100 4 9 6 4 t.C.HQ - NO, CH, t. C .H GI. . 4-Cl-C,H 100 4 9 2 3 4 9 6 4 y ,C4H9 - N02 CH3 - - 2,4-(Cl)2-C6H3 61

Cl Cl Cl i*'C3H7 Cl 4^C1-C6H4 63 I I - i.C,H_ Cl 4-Cl-C, H 100 3 7 6 4 ;t.C4H9 - N02 CH3 i-C3H? Cl 4-Cl-C^ . 51

' —· - -_____ _______ I

Note: angiver hydrogen 35

DK 1 55002 B

34 Følgende afsnit belyser effektiviteten af de af krav 1 omhandlede forbindelser med formlen (I) overfor Hypoderma bovis i kvæg.

Testen udføres med naturligt inficeret kvæg, der udviser synlige bremsebylder forårsaget af Hypoderma bovis. Dyrene barberes på ryggen 5 for at gøre bylderne tydeligt synlige til tælning. Behandlingen består i intramuskulær injektion af en 5% injektionsopløsning af N-{5-chlor-4-[a-(4-chlorphenyl)-α-cyanomethylJ-2-methyl phenyl}-2-hydroxy-3,5-di i odbenz-amid med den i eksempel 28 beskrevne sammensætning.

10 dage efter behandlingen trykkes larverne ud af bylderne og 10 undersøges for om de er levende eller døde. Denne undersøgelse foretages ved direkte observation af larvernes yderligere udvikling i et kunstigt miljø indtil puppestadiet og endelig til imago.

De i dette forsøg opnåede resultater er anført i følgende tabel.

15 Aktivitet af N-f5-chlor-4-ro?-(4-chlorphenyl)-a-cvanomethyll-2-methyl-phenvl)-2-hvdroxv-3.5-diiodbenzamid ved intramuskulær injektion på Hypoderma bovis i kvæg

Kvæg nr. Vægt i kg Dosis Aktivitetskontrol 10 dage efter 20 mg/kg behandling _ _ _ Døde larver / Udtrukne larver 1 285 2,5 12 / 15 25 2 191 2,5 5/6 3 220 2,5 1/3 30 4 291 2,5 4 /7 5 244 5 5 /5 6 190 5 5 /5 35 7 456 5 5 /5 8 364 5 5 /5 40 Λ

Claims

1 V . jr : . -i ”, · ? tip "'<*, ...c i DK 1 55002 B ' 1 r4 y~\j y~\™ V V-C-NH-^ VcH-Ar (I-a) I OH R5 hvori R^, og Ar har de ovenfor anførte betydninger, 10 og, om ønsket omdanner produkterne fra trin a) til e) til farmaceutisk acceptable salte deraf ved omsætning med en passende base.

1. Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af salicylanil idderivater med den almene formel 5 2 3 4 R R R W O \-Λ GN y-C-NH-v^ y-CH-Ar

10. OH R5 },ίώ ν’«··. eller farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori: :¾¾ R betegner hydrogen, halogen, C-, K-alkyl eller nitro, V#’· 1 R betegner hydrogen eller halogen, 2 15. betegner hydrogen, halogen, C15-alkyl eller nitro, R3 betegner hydrogen, hydroxy eller C^g-alkyl, under den forudsætning, at når R3 betegner hydroxy eller C^g-alkyl betegner R* hydrogen, R betegner hydrogen, halogen eller Cj^-alkyl,

20 R5 betegner hydrogen, halogen, Cj 5-alkyl, cyano eller tri fluormethyl, og Ar betegner phenyl, substitueret phenyl, thienyl, halogenthienyl eller naphthalenyl, hvor "substitueret phenyl" betyder en ^ phenylgruppe med fra 1 til 3 substituenter, som kan være ens :.½¾ 25 eller forskellige i form af halogen, Cj g-alkyl, Cj g-alkyloxy -¾¾ eller tri fl uormethyl, kendetegnet ved, at man : ' a) kondenserer en forbindelse, der har formlen .... i/-\ 2 R y-C-halogen (II) R OH ; 35 ’/·% » 10 o hvori R, R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, med en forbin- '/ ’i del se, der har formlen (III) ‘"'S’M-'C: ί • H* R4 DK 155002 B H2N-^ ^-CH-Ar (III) R5 hvori R4, R5 og Ar har de ovenfor anførte betydninger, eller et salt 10 deraf, i et for reaktionen inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis ved forhøjede temperaturer og i nærværelse af en base, eller b) omsætter forbindelsen (III), hvori R4, R^ og Ar har de ovenfor , ; · anførte betydninger, eller et salt deraf, med en salicylsyrephenylester, •'Ά* der har formlen ; .i·. 15 - R2 R3 W o R1-^ y-C-O-R6 (IV)* 20 / . \ R OH hvori R, R , R^ og R"3 har de ovenfor anførte betydninger og hvori R betegner phenyl, idet omsætningen fortrinsvis udføres ved forhøjede tempe-, 25 raturer i et passende, for reaktionen inert organisk opløsningsmiddel, eller ' c) omsætter en salicylsyre, der har formlen (V) • i R2 R3

30 W 2 R1-^ y-C-OH (V) R >OH 12 3 hvori R, R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, med et phosphoramid, der har formlen 35 R4 DK 1 55002 B ’ 0=P HNK' y-CH-Ar (VI) '5 U R J 4 5 hvori R , R og Ar har de ovenfor anførte betydninger, fortrinsvis ved 10 forhøjet temperatur i et passende organisk opløsningsmiddel, eller yx. 12 3 d) omsætter forbindelsen (V), hvori R, R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, med en forbindelse, der har formlen 4 4 Φ R R4 —15 f~\ ?N Ar-CH-v^ NVn=P-NH-V^ y^CH-Ar (VII) R · - R5 20 4 5 hvori R , R og Ar har de ovenfor anførte betydninger, fortrinsvis ved forhøjede temperaturer i et passende organisk opløsningsmiddel, eller e) ioderer en forbindelse, der har formlen

25 R4 φ . r\ - ' V-C-NH-<^ VcH-Ar - (I~b) OH R5 30 4 5 hvori R , R og Ar har de ovenfor anførte betydninger, med et passende i oderingsmiddel, fortrinsvis iodmonochlorid, i et surt ;; medium til fremstilling af en forbindelse, der har formlen 35

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af N-{5-chlor-4-[a-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl]-2-methyl phenyl}-2-hydroxy-3,5-di i od-benz-amid eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendete g- 15 net ved, at man omsætter 2-hydroxy-3,5-diiodbenzoylchlorid med 4-amino-2-chlor-a-(4-chlorphenyl)-5-methylbenzenacetonitril, og om ønsket fremstillet et farmaceutisk acceptabelt salt af reaktionsproduktet.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 3'-chlor-a-(fi-chlorphenyl)-a-cyano-3,5-diiod-fi-salicyltoluidid eller farmaceutisk 20 acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter 3,5-diiodsalicyloylchlorid med 2-(4-amino-2-chlor)-2-(p-chlorphenyl)-aceto-nitril, og om ønsket fremstiller et farmaceutisk acceptabelt salt af reaktionsproduktet. 25 30 35