CH622774A5

CH622774A5 -

Info

Publication number: CH622774A5
Application number: CH337276A
Authority: CH
Inventors: Marcel A C Janssen; Victor K Sipido
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1975-03-18
Filing date: 1976-03-17
Publication date: 1981-04-30
Also published as: HU172487B; DK155002C; IE42668L; DK116576A; ES446222A1; NO760948L; GB1537929A; IT1058013B; FR2304346A1; JPS6033823B2; NO141756C; PT64912B; NL182311C; IE42668B1; YU67576A; FI63218C; IL49221A0; PH11535A; ATA199276A; PL100907B1

Description

Die Erfindung betrifft vier neue Verfahren zur Herstellung von Salicylanilid-Derivaten der Formel

- C-NH —«

in der R, R1, Rz und R3 die vorstehende Bedeutung haben, vorzugsweise des Chlorids, mit einem entsprechend substituierten Anilin der Formel

4

(in)

622774

in der R4, R5 und Ar vorstehende Bedeutung haben. Das Amin wird entweder in Form der freien Base oder als pharmazeutisch annehmbares Salz einer Säure eingesetzt. Die Kondensationsreaktion wird bei erhöhter Temperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines Säureacceptors, wie Triäthylamin oder Pyridin, unter Rückflusskochen durchgeführt. Spezielle Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Diäthyl-äther, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, sowie chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Methylenchlorid.

Die Verbindungen der Formel I werden nach einem weiteren erfindungsgemässen Verfahren durch Umsetzung des Anilins der allgemeinen Formel III mit einem Salicylsäure-ester der Formel

(IV)

10

in der R, R1, Rz und R3 die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt. Diese Umsetzung wird bei erhöhten Temperaturen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie ls 1,2,4-Trichlorbenzol, 1,2-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Diphe-nyläther, Diphenylmethan, Tetrahydronaphthalin oder De-cahydronaphthalin, durchgeführt.

Ein weiteres erfindungsgemässes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht in der Um-20 Setzung einer Salicylsäure der Formel V mit einem Phos-phorsäuretrianilid der Formel VI nach folgendem Reaktionsschema:

0=P

(I)

(VI)

Die Substituenten in den Formeln haben die vorstehend angegebene Bedeutung.

Das Phosphorsäuretrianilid der Formel VI kann in situ 40 durch Umsetzung des Anilins der Formel III mit Phosphor-oxychlorid hergestellt werden. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel V mit den Verbindungen der Formel VI wird bei erhöhten Temperaturen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aliphatischen Kohlenwas-45 serstoff, wie Hexan oder Cyclohexan, oder einem Gemisch dieser Kohlenwasserstoffe, wie Petroläther, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol,. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachloräthan, oder einem halo-50 genierten aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Chlorbenzol, 1,2-Dichlorbenzol oder 1,2,4-Trichlorbenzol, unter Rühren durchgeführt.

Ein weiteres erfindungsgemässes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht in der Umset-55 zung der Salicylsäure der Formel V mit einer Verbindung der Formel VII bei erhöhten Temperaturen mit einem organischen Lösungsmittel,

60

65

CH-Ar

(VII)

in der R4, R5 und Ar die vorstehende Bedeutung haben. Diese Umsetzung kann in ähnlicher Weise durchgeführt

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6

werden wie sie vorstehend für die Umsetzung der Verbindungen der Formel V mit den Verbindungen der Formel VI beschrieben wurde.

Die Verbindungen der Formel VII können vorzugsweise in situ durch Umsetzung des Anilins der Formel III mit Phosphortrichlorid hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I, in der Rl und R:! jeweils Wasserstoff und R und R2 jeweils Jod bedeuten, d.h. die Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel I-a, können auch durch Jodierung einer Verbindung der Formel I hergestellt werden, n der R, R1, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten. Diese Verbindungen werden nachstehend durch die allgemeine Formel I-b wiedergegeben. Die Jodierung wird zweckmässig mit Jodmonochlorid in saurem Medium, beispielsweise in einem Gemisch von Essigsäure und Wasser, durchgeführt. Jodmonochlorid kann durch Umsetzung von Jod mit Chlor hergestellt werden. Diese Verfahrensvariante verläuft nach folgendem Reaktionsschema, beispielsweise in einem Gemisch von Essigsäure und Wasser:

10

15

R

ICI

CH3COOH

H20

(I-b)

Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Sali-cylsäuren der Formel V sowie ihre Halogenide der Formel II und die Ester, einschliesslich der Phenylester der Formel IV, sind im allgemeinen bekannt und können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Aniline der Formel III, von denen eine Anzahl ebenfalls bekannt ist, können nach mehreren Verfahren hergestellt werden, die nachstehend beispielsweise erläutert sind:

a) Umsetzung eines Arylacetonitrils der nachstehend angebenen Formel VIII mit einem substituierten 4-Halogen-nitrobenzol der nachstehend angegebenen Formel IX in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer starken Base und b) anschliessende Reduktion der Nitroverbindung der nachstehend angegebenen Formel X zum Anilin beispielsweise mit Zink in Essigsäure, Eisen in Gegenwart von Ammoniumchlorid, Natriumdithionit oder durch katalytische Hydrierung mit beispielsweise Palladium-auf-Holzkohle.

Spezielle Beispiele für die zur Kondensation der Verbindungen der Formel VIII mit den Verbindungen der Formel IX verwendbaren Basen sind Alkalimetallamide und -hydride, wie Natriumamid und Natriumhydrid, Alkalime-tallalkoholate, wie Natriumäthylat, und Alkalimetallhydroxi-de, wie Natrium- und Kaliumhydroxid. Spezielle Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind aromatische Kohlen-45 Wasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, und Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Diäthyläther. Bevorzugt ist die Verwendung von Kaliumhydroxid in Pyridin.

Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Umsetzung CLICHE

50 der Verbindungen der Formel VIII mit den Verbindungen der Formel IX wird in zweiphasigem System durchgeführt, wie es beispielsweise in Tetrahedron, Bd. 30 (1974), Seiten 3723 bis 3755, beschrieben ist. Bei dieser Methode wird eine konzentrierte wässrige Alkalihydroxidlösung, beispiels-55 weise 40 bis 60prozentige Natronlauge, und ein mit Wasser nicht mischbares inertes organisches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, in Gegenwart eines quartären Ammoniumsalzes, vorzugsweise N,N,N-Triäthylbenzolmethanaminuimchlorid (BTEAC), 60 verwendet. Die vorstehend beschriebenen Reaktionen werden durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

65

7

622774

R

Ar-CH^CìM + Halo-/ \no2

NaOH GOfo

->

BTEAC

R

(VIII)

(IX)

Eiseni'eile/NH^Cl

(III)

Toluol

Die Aniline der Formel III können auch durch Kondensation eines Arylacetonitrils der Formel VIII mit einem Ni-trobenzol der nachstehend angegebenen Formel XI unter Bildung eines Phenylcyanomethylenchinonoxims der nachstehend angegebenen Formel XII und anschliessende Reduktion dieser Verbindung mit beispielsweise Zinkstaub und Essigsäure, Eisenfeile und Ammoniumchlorid oder durch katalytische Hydrierung mit beispielsweise Palladiumauf-Holzkohle, hergestellt werden. Diese Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

25

(VIII) +

KOH

Hethanoi

(XI)

HON

Eisenfeile

(HI)

(XII)

Die eingesetzten Verbindungen der Formeln VIII, IX und XI sind im allgemeinen bekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung mit einer Base in die entsprechenden Salze überführt werden. Aus den Salzen können die freien Salicylanilide wieder durch Behandlung mit einer Säure in Freiheit gesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, insbesondere starke Anthelminthica zur Bekämpfung beispielsweise des grossen Leberegels (Fasciola hepatica) und 60 zur Bekämpfung von Haemonchus contortus in Schafen und Rindern. Ausserdem weisen diese Verbindungen eine starke Aktivität gegenüber einer Anzahl von parasitären Arthropoden auf, wie beispielsweise Oestrus ovis, Hypoderma bovis, Dermatobia hominis und Lucillia. Die Verbindungen der 65 Formel I können somit als Breitspekrum-Antiparasitika bezeichnet werden. Sie können oral oder parenteral oder zur äusserlichen Anwendung in üblichen Darreichungsformen verabfolgt werden. Die Verbindungen können auch im Ge

622774

8

misch mit anderen Arzneistoffen eingesetzt werden, beispielsweise mit anderen bekannten Anthelminthika, wie Te-tramisol, Levamisol, Mebendazol, Thiabendazol, Pyrvinium-pamoat, Piperazincitrat oder 2-ß-Methoxyäthylpyridin. Die Verbindungen der allgemeinen Formel können schliesslich auch Tierfutter und Trinkwasser zugesetzt werden.

Die Beispiele erläutern die erfindungsgemässen Verfahren. Teile beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.

Präparat 1

Ein auf —5°C gekühltes Gemisch von 325 Teilen Salpetersäure und 975 Teilen konzentrierter Schwefelsäure wird unter Rühren tropfenweise mit 220 Teilen l,2-Dichlor-4--(l,l-dimethyläthyl)-benzol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 30 Minuten bei 5°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Das Produkt scheidet sich als Öl ab. Der wässrige Überstand wird dekantiert und der ölige Rückstand mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Iso-propanol umkristallisiert. Nach nochmaliger Umkristallisa-tion aus Isopropanol werden 34,5 Teile l,2-Dichlor-4-(l,l--dimethyläthyl)-5-nitrobenzol vom F. 80°C erhalten.

Präparat 2

Gemäss Präparat 1 wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge l,2-Dichlor-4-(l-methyläthyl)-benzol das l,2-DichIor-4-(l-methyläthyl)-5-nitrobenzol vom F. <50°C hergestellt.

Präparat 3

Eine Lösung von 39 Teilen Kaliumhydroxid in 39 Teilen Pyridin wird mit einer Lösung von 17 Teilen l-Chlor-4--nitrobenzol in 46 Teilen Pyridin versetzt. Das Gemisch wird auf —5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit einer Lösung von 22 Teilen 2,4-Dichlorbenzol-acetonitril in Pyridin versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 10 Stunden bei 0°C gerührt. Danach werden 90 Teile Benzol zugegeben. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, auf dem Filter mit Benzol ausgewaschen und in Wasser aufgenommen. Das wässrige Gemisch wird mit Essigsäure angesäuert. Hierbei scheidet sich das Produkt als Öl ab, das mit Toluol extrahiert wird. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol, Diisopropyläther, Pe-trolätherund Trichlormethan umkristallisiert. Es wird das 2,4-Dichlor-a-(4-nitrophenyl)-benzolacetonitril vom F. 81 bis 82,5°C erhalten.

Präparat 4

Ein auf 30°C erwärmtes Gemisch von 105 Teilen 1-Chlor--4-nitro-2-(trifluormethyI)-benzol, 10 Teilen N,N,N-Triäthyl-benzolmethanaminiumchlorid, 900 Teilen 50prozentiger Natronlauge und 135 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Rühren tropfenweise mit einem Gemisch von 67,5 Teilen 4-Fluorbenzolacetonitril und 450 Teilen Tetrahydrofuran versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, und die Temperatur des Gemisches steigt auf 50°C an. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitère 5 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf zerstossenes Eis gegossen und mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlung angeseäuert. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Diisopropyläther und Petroläther suspendiert. Das Produkt wird abfiltriert. Es wird das a-(4-Fluor-

phenyl)-4-nitro-2-(trifluormethyl)-benzolacetonitriI vom F. 68°C erhalten.

Präparat 5

s Gemäss Präparat 4, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangs Verbindungen, werden folgende Nitrite hergestellt:

10

15

60-

2 0 R4

R5

Ar

Smp., °C

H

Cl

3,4-CU-QH:,,

105,8

H

cf3

4-Br-C(iH1

63,9

25 H

CN -

4-Cl-C0H4

—

H

cf31

3-CF3i-4-C1-CcH3

126,2

H

cf«

3-CF3~C(;H4

88,4

30 H

Cl

3-CF3-4-Cl-C(iH3

110,2

H

CF,

C,;H5

70,4

H

cf3.

4-C1-Ci;H4

60,2

35 H

cf3

2,6-C12-C,jH3

122,1

H

cf3

2,4-Cl2-C(iH3

107

H

cf3

4-OCHrC„H4

. —

40 H .

CF,

4-CH3-C(iH4

87,4

H

cf3

3,4-C1.,-CuH3

124

H

Cl

2,6-Cii-C^

139,6

45 H

Cl

3-C1-C,;H4

70

H

Cl

3-CFs-C„H4

123

H

CF,

3,4-(OCH3)2-CuH3

96-103

H

Cl

2-naphthyl

171,7

50

H

CFn.

2-naphthyl

120

H

Cl

2-thienyl

—

CHb

Cl

5-Cl-2-thienyl

— ■

55

H

Cl

5-Cl-2-thienyl

—

tca

Cl

4-Cl-C„H.j

—•

iCgHf

Cl

•4-C1-CgH4

111'

Präparat 6

190 Teile einer unter Rückfluss kochenden 0,78 n wäss-rigen Ammoniumchloridlösung werden mit 20 Teilen Eisen-65 feile versetzt. Sodann wird tropfenweise eine Lösung von 20 Teilen 2,4-Dichlor-a-(4-nitrophenyl)-benzolacetonitril in 180 Teilen Toluol zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt und

9

622774

gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 60°C abgekühlt und über Diatomeenerde filtriert. Der Filterrückstand wird mit Tetrahydrofuran ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in einem Gemisch von Diisopropyläther, Methanol und Isopropanol in das Hydrochlorid verwandelt. Das Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Es wird das a'-(4-Aminophenyl)-2,4-dichlorbenzolacetonitril-hydrochlorid vom F. 207,2°C erhalten.

Präparat 7

Gemäss Präparat 6, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Nitroverbindungen, werden folgende 4-Amino-a-arylbenzolacetonitrile bzw. deren Hydrochloride hergestellt:

R4 R5 Ar Salz Smp., °C

R4

Rr>

Ar

Salz

Smp., °C

H

Cl

2-thienyl

—

87

CHS

Cl

5-Cl-2-thienyl

—

147

H

Cl

5-Cl-2-thienyl

HCl

130

tC4H3

Cl

4-Cl-C„Hd

—

Cl

4-C1-C,jH4

HCl

—

Präparat 8

15 Eine Lösung von 75 Teilen Kaliumhydroxyd in 240 Teilen Methanol wird unter Rühren mit 27 Teilen 2,4-Dichlor-benzolacetonitril versetzt. Sodann wird eine Lösung von 25,5 Teilen l-Chlor-4-methyl-3-nitrobenzol in 40 Teilen Methanol zugegeben. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, und 20 die Temperatur steigt auf 40°C an. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden gerührt. Dabei kühlt sich das Gemisch auf 20 bis 25°C ab. Nach Zugabe von 1000 Teilen Wasser und eines Gemisches gleicher Volumteile Essigsäure und Wasser scheidet sich ein Öl ab. Der wässrige Überstand wird 25 dekantiert und das Öl in Toluol aufgenommen. Die Lösung wird eingedampft und der ölige Rückstand mit einem Gemisch von Diisopropyläther und Petroläther digeriert. Es wird das 2,4-DichIor-a-[2-chlor-4-(hydroxyimino)-5-methyl--2,5-cyclohexadien-l-yIiden]-benzolacetonitril erhalten. 30 370 Teile einer 0,78 n wässrigen Lösung von Ammo-inumchlorid werden unter Rückfluss erhitzt und unter Rühren mit 37 Teilen Eisenfeile sowie anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 37 Teilen des Benzolacetonitrils in 333 Teilen Toluol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird 35 das Gemisch weitere 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 60°C abgekühlt, filtriert und der Filterrückstand mit Tetrahydrofuran ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der 40 Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in einem Gemisch von Diisopropyläther und Isopropanol in das Hydrochlorid verwandelt. Es wird das 4-Amino-2-chIor--a-(2,4-dichlorphenyl)-5-methylbenzolacetonitril-hydrochlorid erhalten.

45

Präparat 9

Ein Gemisch von 40 Teilen 4-ChIor-a-[2-chlor-4-(hy-droxyimino)-5-methyI-2,5-cyclohexadien-l-yliden]-benzol-acetonitril, 50 Teilen Eisenfeile, 1500 Teilen einer 0,78 n so wässrigen Ammoniumchloridlösung und 270 Teilen Toluol wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch über Diatomeenerde filtriert und der Filterrückstand mit 4-Methyl-2-pentanon ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden ver-55 einigt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert. Nach nochmaliger Umkristallisation aus Toluol wird das 4-Amino-2-chlor-a--(4-chlorphenyl)-5-methylbenzolacetonitril vom F. 152,6°C erhalten.

60

Beispiel 1

Ein Gemisch von 4 Teilen 2-Hydroxy-3,5-dijodbenzoyl-chlorid, 2,9 Teilen 4-Amino-2-Chlor-a-(4-chlorphenyl)-5--methylbenzolacetonitril und 75 Teilen 1,4-Dioxan wird 10 65 Minuten unter unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der ölige Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 5,3 Teile N-{5-Chlor-4-[a-

H

Cl

2,4-Cl2-CeJi3

HCl

220-227

H

Cl

3-Cl-C0H4

—

103,5

H

CI

3-CF3-4-Cl-C„H3

—

68,1

H

Cl

3-CF3-C0H4

—

87,5

H

cf3

3-CF3-4-Cl-C(iH3

—

114

H

cf3

3-CF3,-C0H4

—

78,3

H

CN

4-Cl-C,;H4

—

101,9

H

cf3

4-Br-C(iH4

—

93,5

H

Cl

2,6-Ck-C,.^

—

123,7

H

Cl

3,4-CI2-C(iH3

—

125,2

H

cf,

4-F-C,.H4

—

H

cf3

4-C1-Q.H.,

—

78

H

cf3

2,6-Cl2-C(,H3

—

162

H

cf3

C(iHn

—

124

H

cf3

4-OCH3-C,;H,

—

H

cf3

2,4-C12-CgH3

—

H

cf3

3,4-C12-CuH3

—

114,3

H

cf3

4-CH3-C0H3

—

100,4

Cl

4-Cl-C(iH4

—

130,4

Cl

2,4-CI2-C(îH3

—

150,3

H

cf3

3,4-(OCH3)2-C„H3

—

168

H

cf3

2-naphthyl

HCl

—

H

Cl

2-naphthyl

—

622774

10

-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl]-2-methylphenyl}-2-hydroxy--3,5-dijodbenzamid vom F. 217,8°C.

Beispiel 2

Gemäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechend substituierten Salicyloyl-chlorids und des entsprechend substituierten 4-amino-a-aryl-benzolacetonitrils oder dessen Hydrochlorids, werden folgende Verbindungen der Formel I hergestellt:

R

R 1

R

R1

R2

R

R4

R5

Ar

Smp., °C

H

I

H

3-CH3-C0H4

223-225

H

I

H

4-C1-CgH4

238,2

H

I

H

4-CH3,CgH4

244,9

H

I

H

4-OCH3,-CcH4

205,4

H

r

I

H

Cl

3,4-Cl2-C,.H3

240,6

H

i

I

H

Cl

2,6-Cl2-C0H3

245,3

H

I

H

Cl

3-C1-CcH4

205-206

H

i

I

H

Cl

2,4-Cl2-C(iH3

238,7

H

I

H

2,4-C12-CcH3

238

H

i

I

h

Cl c0h5

199,1

H

i

I

che

Cl

2,4-Cl2-CtiH3

249

Cl

H

4-F-CcH4

247,8

Cl

H

c„h5

259,1

Cl

H

4-OCH3-CuH4

231,6

Cl

CI

Cl

H

4-C1-CcH4

244-245

Cl

H

3-CH3-C0H4

249-250

Cl

H

h

4-CH3rCaH4

254,2

Cl

CI

H

Cl

4-C1-C,jH4

227,6

Cl

H

Cl

3,4-CU-CBH3

216

Cl

CI

H

Cl

2,6-CI2-C(;Hs

297

Cl

CI

H

Cl

3-C1-CcH4

248,2

Cl

H

Cl cehn

244

Cl

CI

CHS

Cl

4-C1-CgH4

207,2

Cl

CI

Cl

CHS

Cl

2,4-C12-C(ìH3

244,1

Cl

4-C1-CbH4

232

H

I

CI

Cl

4-C1-CuH4

242-247

Cl

2,4-Cl2-C0H3

244,1

H

I

Cl

2,4-CI2-C0H3

219,6-221,2

H

I

H

4-F-C0H4

232 (Zers.)

H

I

H

cf3

3-CF3rC(iH4

206,3

H

I

H

CF.,

c(ihn

194,8

H

I

H

cf;s

4-F-C0H4

207,1

H

I

H

CFe

4-Br-C(1H4

213,3

H

I

H

Cl

3-CF:!-4-Cl-C0HT

210

> 11

622774

R1

R2

R

R4

R5

Ar

Smp., °C

H

I

H

Cl

3-ŒVQH*

184,4

ci

Cl

H

CF,

3-CF3-4-Cl-CGH3

219-221

Cl

Cl ci

H

CF3

3-CF,3-CgH4

208,2

Cl

Cl h

cf3

4-Br-CGH4

199,5

Cl

Cl h

cf3

4-F-CgH4

226-228

ci ci

Cl h

cf3

cgh5

232,3

CI

Cl

H

CI

3-CF3-4-CI-C„H3

229

H

I

H

cf3

3 -CF3-4-C1-CgH3

203,3

H

Br

H

cf3

2,4-C12-CcH3

241,2

H

I

H

cf3

3,4-CU-CÄ

252,1

H

I

H

cf3

4-CH3-C0H4

208,5

Cl

H

cf3

2,4-C12-CgH3

109,9

Cl

H

cf3

4-OCHarC0H4

219-220

H

I

H

cf3

2,6-CI2-CGH3

247,8

Cl

H

cf3

3,4-cl-rca

146,5

Cl

H

2,4-Cl2-C0H3

142,8

H

I

H

CN

4-C1-CgH4

250-252

Cl

CI

Cl

H

Cl

3-CF3-CgH4

233,1

Cl

H

CN

4-Cl-C6H4

247

H

I

H

cgh5

243,3

Cl

H

CI

2,4-C12-CgH3

240-242

Cl

H

cf3

4-CI-CgH4

195-197

Cl

H

cf3

4-CHarC6H4

202-203

H

I

H

cf3

2,4-C12-CgH3

220-222

H

I

H

cf3

4-C1-CcH4

202,5-203,5

H

I

r

H

cf3

4-0CH3,-CgH4

198-200

H

I

i

H

CI

2-thienyl

233,6

Cl

H

Cl

2-thienyl

229,9

CI

Cl

CI

ch3

Cl

5-CI-2-thienyl

209-211

H

I

cr,

Cl

5-Cl-2-thienyl

180,3

H

CI

4-C1-CgH4

173,5

Cl

CI

H

cf3

2-naphthyl

221,7 (M H20)

Cl

CI

Cl

H

Cl

5-Cl-2-thienyl

205,4

H

I

H

Cl

5-Cl-2-thienyl

180-183

H

I

H

Cl

2-naphthyl

263,8

CI

Cl

H

CI

2-naphthyl

249,2

H

I

H

CF,

2-naphthyl

249,3

H

cf3

4-CH.-CÄ

165,5

H

CF,

3,4-(OCH3)2-CGHa

194,6

CI

Cl

CI

iC3H7

Cl

4-Cl-C6H4

207,1

622774

12

Beispiel 3

Ein Gemisch von 12Teilen 3,5-Dijodsalicyloylchlorid, 8,3 Teilen 2-(4-Amino-2-chlorphenyl)-2-(p-chlorphenyl)--acetonitril und 150 Teilen Dioxan wird 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch auf etwa 50 Volumteile eingedampft und mit 160 Teilen Methanol und 5 Teilen Wasser versetzt. Hierbei erfolgt Kristallisation. Nach vollständiger Auskristallisation wird das Produkt abfiltriert, mit Methanol gewaschen und bei 100°C unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird das 3'-Chlor--a-(p-chIorphenyI)-a-cyano-3,5-dijod-p-salicyloyItoluidid vom F. 229°C erhalten.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 3,1 Teilen 2-Hydroxybenzoylchlorid, 4,2 Teilen 4-Amino-a-phenylbenzolacetonitril und 100 Teilen 1,4-Dioxan wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Sodann werden 0,7 Teile Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch wird eingedampft und der ölige Rückstand mit Toluol digeriert. Das Produkt wird abfiltriert und aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute 2,5 Teile N-[4-(a-Cyano--a-phenylmethyl)-phenyl]-2-hydroxybenzamid vom F. 176,8°C.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 3,1 Teilen 2-Hydroxybenzoylchlorid, 4,4 Teilen 4-Amino-a-(4-methylphenyl)-benzolacetonitril und 100 Teilen 1,4-Dioxan wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Während dieser Zeit werden 0,7 Teile Triäthylamin zugegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Äthanol verrührt. Das Produkt wird abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Danach wird das Produkt in Aceton gelöst. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute 0,9 Teile N-{4-[a-Cyano-a-(4-methylphenyI)-methyl]-phenyl}-2-hy-droxybenzamid vom F. 157,4°C.

Beispiel 6

Ein Gemisch von 6,5 Teilen 3,5-Dijod-2-hydroxybenz-oylchlorid, 5,3 Teilen 4-Amino-2-chlor-a-(4-chlorphenyl)--5-(l,l-dimethyläthyl)-benzolacetonitril und 60 Teilen 1,4-Dioxan wird 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Trichlormethan als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 2,2 Teile N-{5-Chlor-4-[a--(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl]-2-(l,l-dimethyläthyl)-phe-nyl}-2-hydroxy-3,5-dijodzenzamid vom F. 149,1°G.

Beispiel 7

Ein Gemisch von 2,9 Teilen 3,4,5-Trichlor-2-hydroxy-benzoylchlorid, 3,3 Teilen 4-Amino-2-chlor-a-(4-chlorphe-nyl)-5-(l,l-dimethyläthyl)-benzolacetonitril und 60 Teilen 1,4-Dioxan wird 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Trichlormethan als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und bei 100°C/10"3 Torr getrocknet. Ausbeute 3,5 Teile 3,4,5-Trichlor-N-{5-chlor-4-[a(4-chlorphenyl)-a-cyano-methyl] -2-( 1,1 -dimethyläthyl)-phenyl}-2-hydroxybenzamid vom F. 231,9°C.

Beispiel 8

Ein Gemisch von 4,8 Teilen 2-Hydroxy-3,5-dijodbenzoyl-chlorid, 6,5 Teilen 4-Amino-2-chlor-a-(4-chIorphenyl)-5-(l--methyläthyl)-benzolacetonitril-hydrochlorid und 60 Teilen 5 1,4-Dioxan wird 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch von Trichlormethan, Hexan und Methanol (50 : 50 : 5) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Die reinen Fraktionen wer-io den aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 4,2 Teile N-{5-Chlor--4-[a-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl]-2-(l-methyIäthyl)--phenyl}-2-hydroxy-3,5-dijodbenzamid vom F. 200,6°G.

15 Beispiel 9

Eine warme Lösung von 1 Teil N-{5-Chlor-4-[a-(4-chlor-phenyl)-a-cyanomethyl]-2-methylphenyl}-2-hydroxy-3,5--dijodbenzamid, 0,3 Teilen einer 10 n Natronlauge, 8 Teilen Methanol und 10 Teilen Wasser wird kristallisieren gelassen. 20 Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und ge-trocknet.-Ausbeute 0,7 Teile (67,5% d. Th.) N-{5-Chlor-4— -[a-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl]-2-methylphenyl}-2-hy-droxy-3,5-dijodbenzamid als Hydrat des Natriumsalzes vom F. 270 bis 300°C.

25

Beispiel 10

0,65 Teile N-{5-Ghlor-4-[a-(4-chlorphenyl)-a-cyano-methylJ-2-methylphenyl}-2-hydroxy-3,5-dijodbenzamid und 0,1 Teile Piperidin werden in 4 Teilen Methanol und 5 Tei-30 len 1,4-Dioxan gelöst. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diisopropyläther digeriert. Dabei verfestigt sich das Produkt. Das Produkt wird abfiltriert und mit Diisopropyläther gewaschen. Nach dem Trocknen wird die Piperidinverbindung 35 von N-{5-ChIor-4-[a-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl]-2-me-thylphenyI}-2-hydroxy-3,5-dijodbenzamid vom F. 140,3°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 11

40 0,494 Teile N-{5-Chior-4-[a-(4-chlorphenyl)-a-cyano-methyl]-2-methyiphenyl}-2-hydroxy-3,5-dijodbenzamid und 0,1 Teile a-Methylbenzylamin werden in 4 Teilen Methanol und 5 Teilen 1,4-Dioxan gelöst. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rück-45 stand verfestigt sich beim Digerieren in Diisopropyläther. Das Produkt wird abfiltriert, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet. Es wird die a-Methylbenzylaminver-bindung mit N-{5-Chlor-4-[a-(4-chlorphenyl)-a-cy'anome-thyI]-2-methylphenyI}-2-hydroxy-3,5-diijodbenzamid vom 50 F. 116,7°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 12

Ein Gemisch von 9,2 Teilen 2,6-Dihydroxybenzoesäure-55 phenylester, 9 Teilen 4-Amino-a-(4-fluorphenyl)-benzoI-acetonitril und 30 Teilen 1,2,4-Trichlorbenzol wird 10 Minuten auf 200°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reak-tionsgemisch abgekühlt und mit 150 Teilen Trichlormethan versetzt. Das auskristallisierte Produkt wird ab filtriert, mit 60 Trichlormethan gewaschen und getrocknet. Ausbeute 11,4 Teile N-|4-[a-Cyano-a-(4-fluorphenyl)-methyl]-phenyl}--2,6-dihydroxybenzämid vom F. 239°C.

65 Beispiel 13

Gemäss Beispiel 12, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Aüsgangsverbindungen, werden folgende Verbindungen hergestellt:

13

622774

r2

Y

oh

<1

CN

-Ar

r

\h

R

R2

R5

Ar

Smp., °c h

h h

4-ch3-c„h4

211,4

h h

Cl cgh5

229,5

h h

h c0h5

229,3

h h

h

4-och3-cbh4

199,6

h no2

cf3

2,4-C12-c0Hs

220,9

h no2

cf8

4-OCHs-c0h4

200

h h

Cl

3-cfa-c„h4

240,5

Br no,

cf3

2,4-C12-cgH3

246,6

Br n02

cf3

4-och3rc0h4

197

H

cf3

4-och3-cch4

181,5

H

cfe

2,4-Cl2-C0H3

199,5

Cl no.

cf3

4-cl-c(ih4

186,1

H

cf3

4-f-c„h4

206,4

Cl no2

cf3

2,4-Cl2-C6H3

224,7

Y

H

h cf3

4-Cl-C0h4

187,7

H

cf3

3,4-Cl2-C0H3

189,7

h

H

cf3

4-cha-c„h4

212,5

h

H

cf3

c«h5

201

Br no2

cf3

4-Cl-C0H4

200,7

Cl no2

cf*

4-ocha-c0h4

206,4

h h

cn

4-ci-c(ih4

+300 (Zers.)

h h

Cl

4-C1-cuH4

162,8

H

cf3

4-Br-c„H4

190,6

-dimethyläthyl)-2-hydroxy-6-methyl-5-nitrobenzamid vom F. 133,4°C.

Beispiel 15

s Gemäss Beispiel 14, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen, werden folgende Verbindungen hergestellt:

10

15

20

25

30

35

40

R4

R5

Ar

Smp., °C

H

Cl

3-CF3-CcH4

118,6

H

2,4-C12-CcH3

175,9

H

Cl

4-C1-CcH4

185,4

Cl

4-C1-C,jH4

161,2

h cf3,

3-CF3rC„H4

146,7

h cfb

4-Cl-C(iH4

211,8

h

CFa,

4-Br-C„H4

211,5

chb

Cl

2,4-C12-C(îH3

141,9

h

CF3

c„h5

188,8

H

CN

4-C1-CcH4

233,5

h cf3

2,4-C12-C0Hb

213,4

tC4Hn

Cl

4-C1-CuH4

206,2

iCgH7

Cl

4-C1-CcH4

205,3

Beispiel 14

Ein Gemisch von 4 Teilen 3-(l,l-Dimethyläthyl)-2-hy-droxy-6-methyl-5-nitrobenzoesäure, 6,9 Teilen 4-Amino-2--chlor-a-(4-chIorphenyl)-5-methylbenzolacetonitril und 55 Teilen Chlorbenzol wird tropfenweise mit einer Lösung von 1,5 Teilen Phosphoroxychlorid in 11 Teilen Chlorbenzol bei 60°C versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 3 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 450 Teile Petroläther gegossen. Der Überstand wird dekantiert und die Fällung in 350 Teilen Diäthyläther aufgekocht. Die Lösung wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute 4 Teile (47% d. Th.) N-{5-ChIor-4--[a-(4-chlorpheny l)-a-cyanomethyl]-2-methylphenyl} -3-(l, 1 -

45 Beispiel 16

Eine Lösung von 5 Teilen 3-(l,l-Dimethyläthyl)-2-hy-droxy-5-jod-6-methylbenzoesäure und 5 Teilen 4-Amino-a--(4-chlorphenyl)-2-trifluormethyl)-benzolacetonitril in 55 Teilen Chlorbenzol wird unter Rühren und Erwärmen auf 50 60°C tropfenweise mit einer Lösung von 1,25 Teilen Phosphoroxychlorid in 11 Teilen Chlorbenzol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 2 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf 60°C werden nochmals 2,5 Teile 4-Amino-a-(4-chIorphenyl)-2-(trifluormethyl)-55 -benzolacetonitril zugegeben, und das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei 120°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 300 Teilen Trichlormethan versetzt. Die Lösung wird über Diatomeenerde filtriert, das Filtrat mit 5prozentiger wässriger Natriumcarbonatlösung 60 gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an .Kieselgel mit einem Gemisch von Trichlormethan, Hexan und Methanol (50 : 50 : 5) als Laufmittel chromatographish gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand wird aus Cy-65 clohexan umkristallisiert. Ausbeute 2,5 Teile N-{4-[a-(4--Chlorphenyl)-«-cyanomethyl]-3-(trifluormethyl)-phenyl}-3--(1, l-dimethy!äthyl)-2-hydroxy-5-jod-6-methyIbenzamid vom F. 154,3°C.

622774

14

Beispiel 17

Gemäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen, werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel 1 hergestellt:

3,5-Dibrom-N-{5-chlor-4-[a-(4-chlorphenyl)-a-cyano-methyl]-2-methylphenyl}-2-hydroxybenzamid;

3,5-Dibrom-N-{5-chlor-4-[a-(4-chlorphenyl)-a-cyano-methyI]-phenyl}-2-hydroxybenzamid;

N-{2-Chlor-4-[a-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl]-phe-nyl}-2-hydroxy-3,5-dijodbenzamid;

3,4-5-Trichlor-N-{2-chlor-4-[a-(4-chlorphenyl)-a-cyano-methyl] -pheny l}-2-hydroxybenzamid;

4-Chlor-N-{5-chlor-4-[a-(4-chIorphenyl)-a-cyanomethyl]--2-methylphenyl}-2-hydroxy-3,5-dijodbenzamid;

4-Chlor-N-{5-chlor-4-[a-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl]--phenyl}-2-hydroxy-3,5-dijodbenzämid; 3-Brom-4,5-dichlor-N-{5-chlor-4-[a-(4-chlorphenyl)-a-cyano-methyl]-2-methylphenyl}-2-hydroxybenzamid und

3-Brom-4,5-dichlor-N-{5-chlor-4-ta-(4-chlorphenyl)-a--cyanomethyl]-phenyl}-2-hydroxybenzamid.

Beispiel 18

Ein Gemisch von 8,75 Teilen 4-Amino-2-chlor-a-(4--chlorphenyl)-5-methylbenzolacetonitril, 2,10 Teilen Pros-phortrichlorid und 176 Teilen Chlorbenzol wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen auf 60°C werden 11,7 Teile 2-Hydroxy-3,5-dijodbenzoesäu-re zugegeben, und das Gemisch wird auf 115°C erhitzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch noch heiss filtriert. Bei Raumtemperatur kristallisiert das Produkt aus dem Filtrat. Es wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 10,5 Teile (52,8% d. Th.) N-{5--Chlor-4-[a-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl]-2-methylphe-nyl}-2-hydroxy-3,5-dijodbenzamid vom F. 217°C.

Beispiel 19

Ein Gemisch von 4,14 Teilen 2-Hydroxybenzoesäure, 8,75 Teilen 4-Amino-2-chlor-a-(4-chlorphenyl)-5-methyl-benzolacetonitril und 176 Teilen Chlorbenzol wird unter Rühren mit 2,8 Teilen Phosphortrichlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt und gerührt, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter kräftigem Rühren mit 132 Teilen Hexan versetzt. Nach

16-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das auskristallisierte Produkt abfiltriert und bei 50°C unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 10 Teile (81,3 % d. Th.) N- { 5-Chlor-4- [a-chlorphenyl)-a-cy anomethy 1] -2-methy 1-5 phenyl}-2-hydroxybenzamid vom F. 183 bis 186,5°C.

Ein Gemisch von 8,22 Teilen der erhaltenen Verbindung und 40 Teilen Essigsäure wird rasch mit 12,9 Teilen einer Lösung von Jodmonochlorid in Essigsäure versetzt. Nach Zusatz von 86 Teilen Wasser wird das Gemisch 45 Minuten io bei 80°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf etwa 17°C abgekühlt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, nacheinander mit 20 Teilen Wasser, 20 Teilen Essigsäure und nochmals mit 20 Teilen Wasser gewaschen und 30 Minuten mit 80 Teilen Aceton verrührt. Danach wer-15 den 150 Teile Wasser zugegeben, und das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt. Hierauf wird das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Chlorbenzol umkristallisiert. Ausbeute 7,5 Teile (76,3% d. Th.) N-{5-Chlor-: -4-[a-(4-chlorphenyl)-œ-cyanomethyl]-2-methylphenyl}-2-hy-20 droxy-3,5-dijodbenzamid vom F. 214 bis 216°C.

Wirksamkeit erfindungsgemäss erhaltener Verbindungen

A) Hier wird die fasciolicide Wirkung der Verbindungen der Formel I erläutert. Die Verbindungen haben eine 25 sehr hohen Wirkung gegenüber dem grossen Leberegel in Schafen. Dies geht aus folgenden Versuchen hervor.

Erwachsene Schafe mit einem Körpergewicht von 21 bis 51 kg werden mit 300 Metacercarien infiziert. 13 Wochen später werden die Tiere mit einer einzigen oralen Dosis von 30 5 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung behandelt. 8 Tage nach der Behandlung werden die Tiere geschlachtet, die Leber und die Gallenblase werden entnommen, und es wird die Zahl der geschlechtsreif en Leberegel in beiden Organen bestimmt. In einer Reihe von 22 Kontrolltieren, die 35 lediglich Lösungsmittel erhielten, beträgt die durchschnittliche Zahl der geschlechtsreifen Leberegel sowohl in der Leber als auch in der Gallenblase 116.

In der nachstehenden Tabelle I sind die Ergebnisse zu-sammengefasst. Die prozentuale Wirksamkeit bedeutet die 40 prozentuale Verminderung der grossen Leberegel im Vergleich zu den Kontrolltieren (n = 22; Zahl der grossen Leberegel = 116).

Sämtliche Verbindungen wurden in Polyäthylenglykol 200 gelöst. Die Kontrolltiere erhielten lediglich Polyäthylen-45 glykol.

TABELLE I

C-NH

OH

r1

r2

r r4

r3

Ar

% Wirksamkeit h

i i

h h

-c„h5

100

h

i h

h

4-F-cch4

100

h i

i h

h

4-c1-cch4

98

h i

i h

h

2,4-C12-cuH3

70

h i

i h

h

3-CH3rCuH„

89

15

622774

TABELLE I (Fortsetzung)

R1

R2

R

R4

R5

Ar

% Wirksamkeit

H

I

H

4-CH3-CuH4

85

H

I

H

CN

4-Cl-C0H4

44

H

I

H

Cl c„h5

70

H

I

H

Cl

3-C1-QH,

100

H

I

H

Cl

4-C1-CgH4

98

H

I

H

CI

2,4-CI2-C(iH3

95

H

I

H

Cl

3,4-CI2-C(1H3

99

H

I

H

Cl

3-CF3-C,;H.,

96

H

I

H

CI

3-CFs-4-Cl-CGH3

100

H

I

H

cf3

c0h3

90

H

I

H

cf3

4-F-CgH4

100

H

I

H

cf3

4-C1-QH,

100

H

I

H

CF,

4-Br-C0H4

100

H

I

H

cf3

2,4-C12-CuH3

94

H

I

H

cf3

2,6-C1o-C1;H3

86

H

I

H

n ta

4-CH3,CuH4

70

h

I

H

cf3

4-OCH3-CuH4

75

H

I

h cf3

3-CFs-CgH4

100

H

I

H

cf3

3-CF:I-4-CI-CgHs

100

H

I

CHS

Cl

4-CI-CGH4

100

Cl

CI

Cl

H

ci;h5

89

Cl

H

4-F-C„H,

81

Cl

H

4-C1-C(îH4

47

Cl

CI

H

2,4-Cl2-C(iH3

100

Cl

CI

Cl

H

3-CH,-C(iH4

81

Cl

H

4-CH3-CGH4

84

Cl

H

CI

c(.,h5

60

Cl

CI

Cl

H

Cl

3-C1-CgH4

100

Cl

CI

Cl

H

CI

4-CI-CgH.,

100

Cl

H

CI

2,4-CI2-C(îH3

94

Cl

H

CI

3,4-CI2-CuH.,

93

Cl

CI

H

Cl

3-CF3-C(;H.,

100

Cl

H

Cl

3-CF3-4-C1-CgH3

100

Cl

H

CF,

c0h5

88

Cl

H

CF,

4-F-CcH„

93

Cl

CI

H

cf3

4-C1-CcH4

98

Cl

H

CFS

4-Br-C(iH4

100

ci

Cl

H

CF.,

2,4-Cl2-C(iH3

86

622774

16

TABELLE I (Fortsetzung)

R1

R2

R

R4

R5

Ar

% Wirksamkeit

Cl

Cl h

cf3

4-CH3-cgh4

95

Cl

Cl h

cf3

4-och3,-cuh4

94

Cl

Cl h

cf3

3-cf3-cä

98

Cl

Cl h

cf3

3-CF3-4-Cl-C(iH3

89

Cl

Cl •

Cl ch3

Cl

4-CI-C„H4

93

Cl

Cl ch3

Cl

2,4-cla-ca

86

Anm.: I = Jod

B) Hier wird die Wirkung der Verbindungen der Formel I gegenüber Oestrus ovis und Haemonchus contortus in Schafen erläutert.

Es wurden 24 Schafe mit klinischen Symptonen von Oestrus ovis-Befall ausgewählt. Vor dem Versuchsbeginn wurden 15 Schafe dieser Gruppe oral mit Mebendazol in einer Dosis von 15 mg/kg zur Vorbereitung der künstlichen Infektion mit Haemonchus contortus behandelt. 9 Schafe blieben unbehandelt. Sodann wurde die Gruppe der 15 Schafe künstlich mit einer Tagesdosis von etwa 300 L., Haemonchus contortus-Larven während 9 aufeinanderfolgenden Tagen (Tag — 11 bis Tag —3) infiziert. Am Tag 0 wurden alle 24 Schafe gewogen und willlkürlich in 3 Gruppen unterteilt. Die Gruppe I war die Kontrollgruppe und blieb unbehandelt. Die Gruppe II und III wurde mit folgender Verbindung behandelt:

N-{5-Chlor-4-[a-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl]-2-me-thylphenyl}-2-hydroxy-3,5-dijodbenzamid (Verbindung A) bzw.

3*-Chlor-a-(p-chlorphenyl)-a-cyano-3,5-dij'od-p-salicyIo-toluidid (Verbindun B).

Die zu untersuchenden Verbindungen wurden als 5pro-zentige Injektionslösung in einer Dosis von 2,5 mg/kg intramuskulär injiziert. Die Injektionslösung hatte folgende Zusammensetzung:

Arzneistoff

N-Methylglucamin

Polyäthylenglykol 400

Äthylendiamintetraessigsäure-

dinatriumsalz

Wasser auf

5 g 5 g 15 ml

0,1 g 100,0 ml

Die 8 Kontrolltiere wurden am Tag +10 und die 16 be-20 handelten Tiere am Tag +11 geschaltet. Unmittelbar nach dem Schlachten wurden die Haemonchus contortus-Würmer aus dem Labmagen und Dünndarm isoliert. Die Köpfe sämt-. licher Schafe wurden sagitaal gespalten, und sämtliche Nebenhöhlen und Konchen wurden macroskopisch auf sämtli-25 che Stadien von Oestrus ovis untersucht. Die Zahl der gefundenen Haemonchus contortus-Würmer und Oestrus ovis-Larven sind nachstehend in Tabelle II angegeben.

TABELLE II

30

35

45

50

55

60

Behandlung

Schaf Nr.

isolierte Larven von Oestrus ovis, Stadium

1. 2. und 3.'°®"

gesamt

L4H,

contortus isoliert

447

0

3

448

0

7

—

449

0

19

—

Kontroll-

733

0

3

290

1 versuch

428

0

400

432

1

2

197

429

7

4

11

410

427

0

230

445

0

—

444 .

0

—

442

0

—

Verbindung

405

0

A

435

0

2

1

430

0

4

436

0

437

0

7

446

0

—

443

0

—- -

450.

0

Verbindung

412

0

3

B

718

0

3

410

0

3

420

0

2

431

0

2

C) Die fäsciolicide Wirkung einiger Verbindungen der Formel I in Schafen wurde gemäss A) untersucht. Die zu 65 untersuchenden Verbindungen wurden in einer Dosis von 2,5 mg/kg intramuskulär infjziert. Die Injektionslösungen hatten die gleiche Zusammensetzung wie in B).

In Tabelle III sind die Ergebnisse zusammengefasst:

% Y

saml

42

72

71

83

75

71

45

79

57

96

85

60

75

73

71

100

69

99

84

61

92

62

87

91

100

98

85

92

68

67

100

17

TABELLE III

R1-/

\ C-NHh

Q

CN r CH

u <

r

R

K

OH

>

r5

r1

r2

r3

r4

r5

Ar

—

no,

oh

—

cf3

2,4-(C1)2-c1!h;i

—

oh

—

cf3

4-c1-cbh,

—

oh

—

cf3

4-(ch3)-c|,h4

—

oh

—

cf3

4-(OCH3)-c,jh,

—

oh

—

cf3

4-f-cbh4

—

oh

—

cf3

^(cd^-cbh,

—

no2

oh

—

cf3

2,4-(C1)2-cuh3

—

oh

—

cn

4-C1-cuh4

—

oh oh

—

cf3

4-Br-C(ih4 4-F-C(iH,

—

oh

—

4-(ch,)-c(ih4

—

CtHs

—

oh

—

Cl

c„H3

—

—"

oh

—

QiH-,

—

oh

—

4-(OCH3)-C„H,

—

oh

—

Cl

3-(CF3)-c,jh4

—

4-(CH3)-ci;h4

—

I

—

Cl

2-naphthyl

Cl

—

Cl

2-naphthyl

Cl

—

cf3

2-naphthyl

Cl

—

ch3

Cl

5-Cl-2-thienyl

—

1

—

ch;!

Cl

5-Cl-2-thienyl

Cl

—

Cl

5-Cl-2-thienyl

—-

I

—

Cl

5-Cl-2-thienyl

—

no2

CHa

—

Cl

4-C1-CuH4

—

no2

CHß

ch3

Cl

4-C1-C(îH4

—

no2

CHa

Cl

4-cl-c(ih4

—

no2

CH3

—

cf3

3-(cf3)-c|;h,

—

no,,

CHj

—

cf3

4-C1-C|jh4

—

n02

ch3

—

cf3

4-Br-C„H4

—

no,

ch3

Cl

2,4-(Cl)2-C(iH,

—

n02,

CH.,

—

cf3

2,4-(C1)2-CuH3

—

i

—

t. C4Hj,

ci

4-Cl-C„H4

622774

18

TABELLE III (Fortsetzung)

r r1

r2'

r3

r4

r5

Ar

% Wirksamkeit t. C4H,,

—

no,

CH,

—

Cl

3-(CF3)-C(iH<

70

Cl

—

t. c4h„

Cl

4-C1-C(iH1

100

t. CA

—

no2

ch3

t.C4H,

Cl

4-Cl-CcH.,

100

t. C,H,,

—

no,

CH.,

-

—

2,4-(C1)2-CgH3

61

Cl

—

i. c,h7

Cl

4-Cl-C„H,

63

i

—

i

—.

i. C3H7

Cl

4-C1-CüH4

100

t. C,HS1

—

no2

CH„

i. C3H7

Cl

4-C1-Ci1H1

51

Anm.: I = Jod

D) Hier wird die Wirkung einer Verbindung der Formel I gegenüber den Larven der Dasselfliege bei Rindern erläurtert.

Die Versuche wurden mit natürlich infizierten Rindern durchgeführt, die sichtbare Beulen der Larven der Dasselfliege zeigten. Die Tiere wurden auf ihrem Rücken rasiert, um die Beulen deutlich sichtbar zu machen. Zur Behandlung wurde eine 5prozentige Injektionslösung von N-{5--Chlor-4- [a-(4-chlorphenyl)-a-cyanomethyl] -2-methylphe-nyl}-2-hydroxy-3,5-dijodbenzamid der in Beispiel 30 angegebenen Zusammensetzung verwendet.

10 Tage nach der Behandlung wurden die Larven aus den Beulen ausgepresst und auf ihren Zustand (tot oder lebend) untersucht. Die Untersuchung erfolgt durch unmittelbare Beobachtung der weiteren Entwicklung der Larven in künstlicher Umgebung bis zum Puppenstadium und schliesslich bis zur geschlechtsreifen Form (Imago). Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefasst.

TABELLE IV

30

35

40

45

Rind, Nr.

Gewicht, kg

Dosis, mg/kg

Aktivitätskontrölle 10 Tage nach der Behandlung, tote Larven/ isolierte Larven

1

285

2,5

12/15

2

191

2,5

5/6

3

220

2,5

1/3

4

291

2,5

4/7

5

244

5

5/5

6

190

5

5/5

7

456

5

5/5

8

364

5

3/3

Claims

622774

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der Salicylanilid-Derivate der allgemeinen Formel I

.4

CII-Ar in der R Wasserstoff oder Halogen, einen niederen Älkyl-rest oder die Nitrogruppe, R1 Wasserstoff oder Halogen, R2 Wasserstoff oder Halogen, einen niederen Alkylrest oder die Nitrogruppe und R3 Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkylrest darstellen und wenn R3 die Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R1 Wasserstoff darstellt, R4 Wasserstoff oder Halogen oder einen niederen Alkylrest, Rr> Wasserstoff oder Halogen,

einen niederen Alkylrest, die Cyano- oder Trifluormethyl-gruppe und Ar eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder Trifluorme-thylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl-, Halo-genthienyl- oder Naphtylgruppe bedeuten, und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel zeichnet, dass man 3,5-Dijodsalicyloylchlorid mit 2-(4-Ami-no-2-chlorphenyl)-2-(p-chlorphenyl)-acetonitril umsetzt und die erhaltene Verbindun gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überfuhrt.
4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, in welcher R, R1, R2 und R:! Wasserstoff bedeuten, zur Herstellung von Verbindungen der Formel

CH-Ar

(I-a)

20 und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin R4, R5 und Ar in Anspruch 1 definiert sind, mit Jodmonochlorid in saurem Medium jodiert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.

25 5. Verfahren zur Herstellung der Salicylanilid-Derivate der Formel

C-IIalocjen in der R, R1, R2 und R:l die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Anilin der Formel

(III)

in der R Wasserstoff oder Halogen, einen niederen Alkylrest oder die Nitrogruppe, R1 Wasserstoff oder Halogen, R2 Wasserstoff oder Halogen, einen niederen Alkylrest oder 40 die Nitrogruppe und R3 Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkylrest darstellen und wenn R3 die Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R1 Wasserstoff darstellt, R4 Wasserstoff oder Halogen oder einen niederen Alkylrest, Rr> Wasserstoff oder Halogen, 45 einen niederen Alkylrest, die Cyano- oder Trifiuormethyl-gruppe und Ar eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder Trifluormethyl-gruppen substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl-, Halo-genthienyl- oder Naphthylgruppe bedeuten, und ihrer phar-50 mazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anilin der Formel oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon, in der R4, R5 und Ar die vorstehende Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen und in Gegenwart einer Base umsetzt 55 und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in pharmazeutisch annehmbare Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-{5-Chlor-4-[a-(4-chlorphenyI)-a-cyanomethyl]-2-methyl-phenyl}-2-hydroxy-3,5-dijodbenzamid und seiner entspre- 60 chenden Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Hy-droxy-3,5-dijodbenzoylchlorid mit 4-Amino-2-chlor-a-(4--chlorphenyl)-5-methyIphenyl-acetonitril umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt. 65
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3'-Chlor-a-(p-chIorphenyI -a-cyano-3,5-dijod-p-salicylöyl-toluidid und seiner entsprechenden Salze, dadurch gekenn-

(III)

in der R4, R3 und Ar die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Salicylsäureester der Formel

3

622774

0-R

(IV)

io

(V)

in der R, R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben und R° eine Phenylgruppe darstellt, bei erhöhten Temperaturen in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.
6. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, in welcher R, R1, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, zur Herstellung von Verbindungen der Formel

.4

in der R, R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Phosphorsäuretriamid der Formel

15

20

0=0?

HN -

(VI)

und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin R4, Rr' und Ar in Anspruch 5 definiert sind, mit Jodmonochlorid in saurem Medium jodiert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.
7. Verfahren zur Herstellung der Salicylanilid-Derivate der Formel r4

25 in der R4, R5 und Ar die vorstehende Bedeutung haben, bei erhöhten Temperaturen in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.
8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeich-3o net, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, in welcher R, R1, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, zur Herstellung von Verbindungen der Formel

// %. I! // VT (I-a)

" c-NK —(' VcH-Ar

C-NH

-Ar in der R Wasserstoff oder Halogen, einen niederen Alkylrest oder die Nitrogruppe, R1 Wasserstoff oder Halogen, R2 Wasserstoff oder Halogen, einen niederen Alkylrest oder die Nitrogruppe und R3 Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkylrest darstellen und wenn R3 die Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R1 Wasserstoff darstellt, R4 Wasserstoff oder Halogen oder einen niederen Alkylrest, Rn Wasserstoff oder Halogen,

einen niederen Alkylrest, die Cyano- oder Trifluormethyl-gruppe und Ar eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder Trifluormethyl-gruppen substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl-, Halo-genthienyl- oder Naphthylgruppe bedeuten, und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Salicylsäure der Formel und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin R4, R5 45 und Ar in Anspruch 7 definiert sind, mit Jodmonochlorid in saurem Medium jodiert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.
9. Verfahren zur Herstellung der Salicylanilid-Derivate -50 der Formel

.4

60

/ x x 5

R OH R

in der R Wasserstoff oder Halogen, einen niederen Alkylrest oder die Nitrogruppe, R1 Wasserstoff oder Halogen, R2 Wasserstoff oder Halogen, einen niederen Alkylrest oder die Nitrogruppe und R3 Wasserstoff, die Hydroxylgruppe 65 oder einen niederen Alkylrest darstellen und wenn R:i die Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R1 Wasserstoff darstellt, R4 Wasserstoff oder Halogen oder einen niederen Alkylrest, R5 Wasserstoff oder Halogen,

622774

4

einen niederen Alkylrest, die Cyano- oder Trifluormethyl-gruppe und Ar eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder Trifluorme-thylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl-, Ha-logenthienyl- oder Napthylgruppe bedeuten, und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Salicylsäure der Formel in der R, R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

R

CN

CH-Ar (VII)

in der Ar, R4 und R5 die vorstehende Bedeutung haben, bei erhöhten Temperaturen in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.
10. Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, in welcher R, R1, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, zur Herstellung von Verbindungen der Formel in der R Wasserstoff oder Halogen einen niederen Alkylrest oder die Nitrogruppe, R1 Wasserstoff oder Halogen, R2 Wasserstoff oder Halogen, einen niederen Alkylrest oder die Nitrogruppe und R3 Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkylrest darstellt, und wenn R3 die Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R1 Wasserstoff darstellt, R4 Wasserstoff oder Halogen oder einen niederen Alkylrest,; R5 Wasserstoff oder Halogen,

einen niederen Alkylrest, die Cyano-oder Trifluormethyl-10 grappe und Ar eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder Trifluormethyl-gruppen substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl-, Halo-(V) genthienyl- öder Naphthylgruppe bedeutet, und ihre phar-mazeritisch annehmbaren Salze.

15 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I unterscheiden sich von den in der GB-PS 1 183 641 und BE-PS 796 406 beschriebenen Verbindungen unter anderem durch die Gegenwart einer a-Cyanoarylmethylgruppe in der 4-Stellung des Anilinrestes.

20 Der Ausdruck «niederer Alkylrest» und «niederer Alk-oxyrest» bedeutet hier unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl- und Pentylgruppe. Als Ha-logenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome 25 in Frage. Bevorzugte substituierte Phenylgruppen sind Ha-lögenphenyl-, Dihalogenphenyl-, Trihalogenphenyl-, Cj.g-Alkylphenyl-, Ci-g-Alkoxyphenyl-, Trifluormethylphenyl-und Halogentnfluormethylphenylgruppen. Die bevorzugte Thienylgruppe ist die 2-Thienylgruppe. Die bevorzugte Ha-30 logenthienylgruppe ist die 5-Chlor-2-thienylgruppe.

Die Salze der Verbindungen der Formel I leiten sich von pharmakologisch verträglichen Kationen oder Aminen ab. Spezielle Beispiele für die Salze sind Natrium-, Kalium-, Calcium-, Kupfer- und Eisensalze, sowie Piperidin-, Pipe-razin-, Triäthylamiii-, N-Methylglucamin-, Methylamin-, a-Methylbenzylamin und Äthanolaminsalze.

35

CH-Ar

(I-a)

Die Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden zur Herstellung von Salicylaniliden 40 hergestellt werden, wie sie beispielsweise in der GB-PS 1 183 461 beschrieben sind.

Ein erfindungsgemässes Verfahren zur Herstellung der Verbindungën der Formel I besteht in der Kondensation eines entsprechend substituierten Salicylsäurehalogenids der 45 Formel

2 3

R

und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin R4, R5 und Ar in Anspruch 9 definiert sind, mit Jodmonochlorid in saurem Medium jodiert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.

50

o

\\ I!

Of-Ialogcn (II)

55