DK155525B - Fremgangsmaade til fremstilling af (6r,7r)-7-oe(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxyimino)-acetamidoaa-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat-pentahydrat - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af (6r,7r)-7-oe(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxyimino)-acetamidoaa-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat-pentahydrat Download PDFInfo
- Publication number
- DK155525B DK155525B DK414780AA DK414780A DK155525B DK 155525 B DK155525 B DK 155525B DK 414780A A DK414780A A DK 414780AA DK 414780 A DK414780 A DK 414780A DK 155525 B DK155525 B DK 155525B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pentahydrate
- solution
- water
- ceph
- carboxyprop
- Prior art date
Links
- -1 2-CARBOXYPROP-2-OXYIMINO Chemical class 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 15
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005169 Debye-Scherrer Methods 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- LHMRVAWTCGBZLK-UHFFFAOYSA-N n-trityl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)NC1=NC=CS1 LHMRVAWTCGBZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100001095 no nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical group C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 155525 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt pentahydrat af forbindelsen (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)- 2-(2-karboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-(1-pyridini-5 ummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat med formlen m2 10
ψ T
\ / Bis
Vz===-/ ^CONH—_I =X \ l r> O-C-COOH 1 — N-'
15 T COO
CH3 20 25 1 35
DK 155525B
2 Nævnte grundforbindelse, der kendes under betegnelserne "ceftazidim" og "GR 20263", har vist sig at have bredspektret antibiotisk virkning og navnlig usædvanlig høj aktivitet mod gramnegative organismer, herunder mange β-laktamaseprodu-5 cerende gramnegative stammer som beskrevet i britisk patentskrift nr. 2025398. Forbindelsen har glimrende virkning mod organismer som det normalt er vanskeligt at bekæmpe med β-lak-tam-antibiotika såsom indolpositive organismer af slægterne Proteus, Serratia, Providence og navnlig Pseudomonas, og for-10 bindeisens antibakterielle egenskaber hæmmes ikke af menneskeserum. Desuden er virkningen af forøgede bakteriekoncentrationer mod forbindelsen lav, og forbindelsen er hurtigt bakteri-cid ved koncentrationer der er nær ved den mindste inhiberen-de koncentration. Den fordeles godt i legemet hos små gnavere 15 og giver værdifulde terapeutiske koncentrationer efter subkutan injektion. Eksperimentelt fremkaldte infektioner hos mus med gramnegative bakterier er behandlet med held med denne forbindelse, og navnlig er der opnået glimrende beskyttelse mod stammer af Pseudomonas aeruginosa, en organisme der normalt 20 ikke er følsom for behandling med cephalosporin-antibiotika.
Denne beskyttelse var sammenlignelig med dem der opnås ved behandling med et aminoglykosid såsom amikacin. Akutte toxicitets-prøver med forbindelsen hos mus gav LD^Q-værdier på over 6 g/kg. Der er ikke iagttaget nogen nephrotoxicitet hos rotter 25 ved doser på 2,0 g/kg. Ved undersøgelser på forsøgspersoner har forbindelsen udvist gode farmakokinetiske egenskaber, idet den giver høje og langvarige koncentrationer i serum efter injektion. Den lange halveringstid i serum tyder på at der behøves mindre hyppige doseringer end i andre tilfælde ved mindre 30 alvorlige infektioner. Kliniske resultater tyder på at forbindelsen ved den kliniske anvendelse afspejler de gode antibiotiske egenskaber der er påvist in vitro og hos forsøgsdyr.
Britisk patentskrift nr. 2025398 angiver også solvater og ugiftige salte, fx basesalte og syreadditionssalte, af oven-35 nævnte cephalosprinforbindelse.
Britisk patentskrift nr. 2025398 angiver bl.a. en fremgangsmåde til fremstilling af ovennævnte cephalosporinforbindelse (I) såvel som solvater og ugiftige salte deraf, som be-
DK 155525B
3 står i at man acylerer en forbindelse med den almene formel I is "‘"“π Ί .τλ coo" fortrinsvis i form af bishydroklorid-syreadditionssaltet deraf, med en syre med formlen
X
\ — /_C. COOH
5 X ΐΗ3 2
X0-C.COOR
iH3 1 2
2 hvor R er en aminogruppe eller beskyttet aminogruppe og R
er en karboxylblokerende gruppe, eller med et acyleringsmiddel svarende dertil; hvorefter følgende reaktioner eventuelt kan udføres: 10 i) fjernelse af tilstedeværende aminobeskyttende grupper 2 og den karboxylblokerende gruppe R samt eventuelt ii) omdannelse af en karboxylgruppe til en ugiftig saltgruppe.
Den ønskede forbindelse med den almene formel I, iføl-15 ge britisk patentskrift nr. 2025398, vandtes som et amorft fast stof, og dets stabilitet var ikke særlig tilfredsstillende, navnlig ikke ved forhøjede temperaturer.
Det har nu vist sig at (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol- 4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-(1-pyridinium-20 metyl)-ceph-3-em-4-karboxylat (I) med fordel kan fremstilles og isoleres i form af et krystallinsk hydrat, som ved analyse er et pentahydrat.
Dette hidtil ukendte hydrat af cephalosporinforbindel-sen I har forbedret kvalitet med hensyn til krystallinitet og 25 stabilitet og har også forøget renhed. Specielt har dette hy-
DK 155525 B
4 drat vist sig at have en veldefineret krystallinsk struktur, og det har vist sig at være bemærkelsesværdig stabilt selv ved lagring ved en temperatur på 50°C i lang tid. Disse egenskaber gør hydratet værdifuldt til farmaceutisk anvendelse.
5 Det har vist sig at det omhandlede krystallinske hy drat hensigtsmæssigt kan fremstilles ud fra en opløsning af et salt af ovennævnte cephalosporinforbindelse. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af (6R,7R)-7-[{Z)—2— (2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-10 3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat-pentrahydrat er ejendommelig ved at man regulerer pH-værdien af en opløsning' af et syre- eller basesalt af (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol- 4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-(1-pyridinium-metyl)-ceph-3-em-4-karboxylat i vandigt medium til 2,7 til 15 4,8, hensigtsmæssigt 3,0 til 4,0 og fortrinsvis 3,3 til 4, fx ca. 3,7, og krystalliserer det ønskede pentahydrat. Det har fx vist sig at det ønskede krystallinske hydrat kan udfældes fra en vandig opløsning af et syreadditionssalt ved tilsætning af en organisk eller uorganisk base til en pH-værdi i oven-20 nævnte områder, fortrinsvis 3,0 til 4,0.
Baser som kan bruges til fældningen er fx uorganiske baser såsom alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxyder, -karbonater eller -bikarbonater, fx natriumkarbonat, natriumbikarbonat eller natriumhydroxyd. Der kan dannes et udgangs-syread-25 ditionssalt med en organisk eller uorganisk syre. Eksempler på organiske syrer der kan bruges er karboxylsyrer og sulfonsyrer såsom myresyre, trifluoreddikesyre, toluen-^-sulfonsyre eller metansulfonsyre. Eksempler på uorganiske/der kan bruges er bl.a. mineralske syrer såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, 30 salpetersyre og fosforsyre. Et særlig hensigtsmæssigt syreadditionssalt er bis-hydrokloridet af forbindelsen I, der kan vindes i højren form.
Det omhandlede pentahydrat kan også fremstilles ved tilsætning af en syre til en opløsning af et basesalt af forbin-35 delsen I i vandigt medium til en pH-værdi inden for ovennævnte område, fortrinsvis 3,5-4,2. Syrer der kan bruges til dette formål er organiske og uorganiske syrer som fx saltsyre og svovlsyre. De som udgangsmateriale anvendte salte med baser
DK 155525B
5 er fx alkalimetalsalte såsom natrium- og kaliumsalte; jordal-kalimetalsalte som fx kalciumsaltet; aminosyresalte som fx salt med lysin og arginin; og organiske basesalte såsom ammoniumsaltet og saltene med triætylamin, prokain, fenætylbenzyl-5 amin, dibenzylætylendiamin, ætanolamin, diætanolamin og N-me-tylglukosamin.
Det vandige medium kan indeholde et vandblandbart organisk opløsningsmiddel, fx i en mængde på indtil 60 rumfangs%. Eksempler på egnede organiske opløsningsmidler er alkoholer 10 såsom ætanol og isopropanol, ætere såsom tetrahydrofuran, dioxan og diætylæter, estere såsom Ν,Ν-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid, sulfoxyder såsom dimetylsulfoxyd og nitriler såsom acetonitril.
Udfældningen udføres fortrinsvis ved en temperatur mel-15 lem 0 og 50°C, fx 15-40°C, hensigtsmæssigt ved ca. 24°C, om nødvendigt efterfulgt af et afkølingstrin til en temperatur i området fra 0-10°C for at forøge krystaludbyttet.
Efter udfældningen kan pentahydratproduktet udvindes ved filtrering og vaskes og tørres på konventionel måde. Fx 20 kan hydratet hensigtsmæssigt tørres ved lufttørring, forsigtig tørring under nedsat tryk eller fortrinsvis i en steril, inert gasatmosfære såsom steril nitrogen.
De salte der skal bruges ved fremstilling af det omhandlede pentahydrat kan fremstilles ved en fremgangsmåde der er 25 angivet i det foran nævnte britiske patentskrift nr. 2025398, dvs./ved en proces der svarer til de ovennævnte. Hydrokloridet kan fremstilles i form af et høj stabilt krystallinsk bis-hydro-kloridprodukt med krystallisation fra et medium indeholdende acetone og myresyre, fx under de betingelser der er beskrevet 30 nedenfor under "mellemprodukt 1".
Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede krystallinske pentahydrat er blevet underkastet røntgen-pul-verdiffraktionstudier. Produktet fra omstående eksempel 2 brugtes til fremskaffelse af et Debye Scherrer pulver-diffrak-35 tionsfotografi med eksponering i 12 timer til CoKa-stråling og et andet fotografi ved eksponering i 3 timer til CuKa-
DK 155525B
6 stråling. Linjeintensiteterne sammenlignedes med et sæt standarder og gav de relative intensiteter der er vist i nedenstående tabel:
Tabel 5 "d"-værdi Intensitetx "d"-værdi Intensitetx (Å)_ (Å)_ 15,9 m 3,24 Vvw 9.9 s 3,18 w 8.7 s 3,13 w 10 7,9 tr 3,01 m 6.7 md 2,87 m 6,3 w 2,77 m 5,95 m 2,72 w 5,74 w 2,69 wd 15 5,42 w 2,52 m 5,18 m 2,43 w 4,71 m 2,33 w 4,50 m 2,29 vw 4,37 tr 2,26 vw 20 4,15 tr 2,23 vw 4.10 s 2,19 w 4,01 m 2,13 vw 3,93 w 2,07 w 3,86 s 2,03 w 25 3,68 s 1,97 vw 3,41 w 1,94 vw 3,33 ww 3,29 ww x s = stærk, m = middel, w = svag, v = meget, d = diffus, 30 tr = spor.
Det omhandlede pentahydrat er også karakteriseret ved sit infrarøde spektrum. Det infrarøde spektrum af produktet ifølge eksempel 2 i Nujol frembragtes, og det er vist på tegningen.
DK 155525B
7
Nogle eksempler tjener til belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Mellemprodukterne 1 og 2 belyser fremstilling af syreadditionssalt-udgangsmaterialer til fremstilling af pentahydratet. I beskrivelsen af mellemprodukterne og 5 eksemplerne betegner TFA trifluoreddikesyre. Vandindholdet bestemtes ved Karl Fischers metode.
Protonmagnetiske resonansspektre (pmr) bestemtes ved 100 MHz, Integralerne er i overensstemmelse med de tilskrevne strukturer, koblingskonstanter, J, er i Hz, de signaler der 10 ikke er bestemt: s = singlet, t = triplet, d = dublet, dd = dobbeltdublet, m = multiplet og ABq = AB-kvartet. "Amberlite" ® L.A.2 er en svagt basisk, højmolekylær sekundær amin der leveres af Rohm og Hass i Philadelphia, USA. "Hyflo Super-Cel" er et på diatomé baseret filterhjælpemateriale der leveres af 15 Johns-Manville, USA.
Mellemprodukt 1 (6R,7R)—7—[(Z)—2—(2-Aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxy-imino)-acetamido]-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat- bishydroklorid__ 20 84 ml myresyre sattes under omrøring til 41,8 g (6R,7R)- 7-[(Z)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(2-t-butoxykarbonyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karb-oxylat-N,N-dimetylformamidsolvat, idet der afkøledes med vand for at holde temperaturen under 28°C. Den resulterende opløs-25 ning afkøledes til 20°C og der tilsattes 17,0 ml koncentreret saltsyre under omrøring i løbet af 5 minutter. Blandingen om-rørtes i 3 timer ved stuetemperatur og filtreredes derefter for at fjerne trifenylmetanol. Filtratet sattes til 800 ml omrørt acetone. Trifenylmetanolen vaskedes med 3 x 7 ml myresyre 30 og de forenede vaskevæsker sattes til filtrat-acetone-blandin-gen. Den resulterende suspension omrørtes i 1 1/4 time og filtreredes derefter. Det krystallinske faste stof vaskedes med acetone og tørredes i vakuum til 20,2 g af den i overskriften angivne forbindelse. Beregnet for ^2^4^6^7^2^2: ^'5% Cl, 35 fundet 11,0% Cl. λ (pH 6 fosfatpuffer) 257 nm (Ε?"° = 347), 10 πΐα.χ 1 £ i cm
Ainf 240 nm (Elcm = 310) og 290 11111 (Elcm = 150) '
DK 155525 B
8
Mellemprodukt 2 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxy-imino)-acetamido]-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat- hydro sul fat__ 5 a) 150 ml 98-100%s myresyre sattes til 80 g (6R,7R)-7- [(Z)—2—(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(2-t-butoxykarbonylprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat-NfN-dimetylformamidsolvat og blandingen omrørtes indtil den var klar hvorpå den afkøledes til 15°C. Der sattes 10 12,6 ml vand og 12,6 ml koncentreret svovlsyre til opløsningen og temperaturen steg til 25°C hvorpå omrøringen fortsattes ved denne temperatur i 5 timer.
Suspensionen filtreredes og det faste stof vaskedes med 46 ml 98-100%s myresyre, fordelt på flere portioner. Filtratet 15 og vaskevæskerne forenedes og fortyndedes med 200 ml isopropa-nol og den resulterende opløsning dryppedes til 1400 ml oimjørt isopropanol i løbet af 20 minutter. Der sattes 400 ml isopro-pylæter til suspensionen og omrøringen fortsattes i yderligere 10 minutter før det faste stof frafiltreredes. Lejet vaskedes 20 med 3 x 200 ml isopropanol og tørredes i 16 timer i vakuum ved 40°C, hvorved der vandtes 51,20 g af den i overskriften angivne forbindelse som et flødefarvet fast stof. E^O (Karl Fischer-analyse) 4,2%; svovlindhold 15,2%. Formlen C22H22N6<^7^2/H2^4/^H20 f°r<^rer 5,3% I^O og 14,13% S.
25 b) Produktet fra trin a) opvarmedes i 10 ml metanol under forsigtig hvirvlen. Efter at suspensionen havde været holdt på stuetemperatur i 2 timer og derefter på 0°C i 30 minutter blev det faste stof opsamlet ved filtrering, vasket med kold metanol og tørret i vakuum ved 40°C i 3 timer; herved vandtes 30 0,9 g af den i overskriften angivne forbindelse i krystallinsk tilstand.
Beregnet for C22H22N607S2'H2S04/2H20: C 38,8 H 4,15 N 12,34 S 14,13, E^O 5,3 Fundet: C 38,53 H 3,70 N 12,36 S 14,1 H~0 4,5%.
1 & ^ τα 35 \nax 6Ό fosfatpuffer) 257 nm (Ε^οιη = 325), 241 nm (E^cm= 292), 289 nm (E^m = 144). τ (TFA) 0,90 (d, J= 6Hz, 2 H),
DK 155525B
9 1,32 (t, J= 7 Hz, IH) og 1,80 (t, J=7 Hz, 2 H) (pyridyl-H), 1,40 (d, J=8 Hz, 1 H; NHCO), 2,60 (s, IH; tiazolyl H), 3,72 og 4,50 (ABq, J=14 Hz, 2 H? -CH2N<), 3,84 (m, 1 H? 7-H) , 4,54 (d, J=5 Hz, IH; 6-H), 6,06 og 6,54 (ABg, J=18 Hz, 2 Η; 2-H) , 5 8,20 (s, 6 H; C(CH3)2).
Alle følgende eksempler belyser fremstilling af (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxy-imino)-acetamido]-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat-pentahydrat.__ 10 Eksempel 1 2,56 g af bishydrokloridet, mellemprodukt 1, opløst i 8 ml destilleret vand omrørtes i 2-3 minutter indtil opløsningen var klar, hvorefter der tilsattes 1,0 ml 98%s myresyre. Denne blanding omrørtes med 4 ml flydende anionbytterharpiks 15 "Amberlite" ® L.A.2 i 8 ml diisopropylæter, fik lov til at bundfælde og adskiltes. Det vandige lag ekstraheredes med 2 x 5 ml diisopropylæter og harpikslaget tilbagevaskedes med 5 ml destilleret vand, der derefter ekstraheredes med de to diisopropylæterekstrakter. De forenede vandige lag (pH ca.
20 2,4), der indeholdt formiatsaltet, omrørtes under tilsætning af 8-10 dråber ammoniakopløsning til pH 3,7, og den klare opløsning fik lov til at krystallisere langsomt ved stuetemperatur i 1 time og derefter ved 0°C natten over.
Den i overskriften angivne forbindelse opsamledes ved 25 filtration, vaskedes med 2 x 6 ml afkølet destilleret vand og med 2 x 10 ml acetone og tørredes ved stuetemperatur i en luftovn i 2 timer, hvorved der fremkom 2,0 g krystallinsk fast stof med Amax (pH 6 puffer) 257 nm = 348)? τ(D20 + TFA) 0,98, 1,36 og 1,84 (pyridiniumprotoner), 2,80 (-tiazol), 4,05 30 (C?-H), 4,15 og 4,58 (-CH2-), 4,64 (Cg-H), 6,21 og 6,67 (C2~H) og 8,40 (-(CHo)0). v__„ (Nujol) 1760 (3“laktam), 1710 (COOH), 1645 og 1538 (CONH) og 1620 cm (CG2) ' van<^ (Karl Fischer) 13,6%; tilbageværende klor 0,1%; c22H22NgO^S2,5H20 fordrer 14,1% vand.
DK 155525 B
10
Eksempel 2 2.0 g af bishydrokloridet, mellemprodukt 1, opløstes i 12 ml destilleret vand og orarørtes under tilsætning af ammoniakvand til pH 3,5. Den klare opløsning fik lov til at kry- 5 stallisere ved stuetemperatur i 1/2 time? pH reguleredes til 3,8 med ammoniakvand og suspensionen holdtes derefter på 0°C i 1 time.
Den i overskriften angivne forbindelse opsamledes ved filtrering, vaskedes med 10 ml afkølet vand og med acetone 10 og tørredes ved stuetemperatur i vakuum i 3 timer, hvorved der fremkom 1,54 g krystallinsk fast stof. λ (pH 6 puffer)
j α Itlo.X
257 nm (E^cm “ 356). τ (D2O + TFA), liger det for produktet ifølge eksempel 1. (Nujol), se tegningen. Vand (Karl
IftciX
Fischers metode) 13,8%, tilbageværende klor <0,1%.
15 Beregnet for C22H22N607S2,5H20: C 41,5 H 5,05 N 13,2 H20 14,1
Fundet: C 41,5 H 4,73 N 13,17 H20 13,8?
Der frembragtes et Debye Scherrer røntgen-pulverdiffraktionsfotografi for produktet; resultaterne heraf er anført foran.
Eksempel 3 20 2,0 g af bishydrokloridet, mellemprodukt 1, opløstes i 6 ml destilleret vand og omrørtes under langsom tilsætning af 2N natriumhydroxydopløsning til pH 3,8. Da krystallisation var godt indtrådt bragtes pH-værdien, der var steget til 4,5, tilbage til 3,8 med nogle få dråber 2N saltsyre. Suspensionen 25 afkøledes i is og det ønskede pentahydrat opsamledes ved filtrering, vaskedes med 10 ml isvand og med acetone og tørredes ved stuetemperatur i en luftovn i 2 timer til frembringelse af 1,56 g krystallinsk fast stof. λ (pH 6 puffer) 257 nm g. ΙΠα,Χ (Elcm = 3^4). τ (D20 + TFA) ligner værdierne for produktet 30 fra eksempel 1. Vandindhold (Karl Fischer) 14,4%, tilbageværende klor <0,1%.
Eksempel 4 4.0 g af bishydrokloridet, mellemprodukt 1, opløstes i 14 ml destilleret vand og omrørtes under tilsætning af 13 ml
DK 155525 B
11 krystalliserede hurtigt og suspensionen afkøledes i is. Det ønskede pentahydrat opsamledes ved filtrering, vaskedes med 20 ml iskoldt vand og med acetone og tørredes ved stuetemperatur i en luftovn i 2 timer til frembringelse af 3,1 g kry-5 stallinsk fast stof. λ__„ (pH 6 puffer) 257 nm (E?"° = 358) ,
η Π13.Χ 1 o XCIQ
241 nm (E^^ = 322) , 290 nm = 157) . Vand (Karl Fischer) 13,9%. v (Nujol) ligner værdierne for produktet fra eksem-max pel 1.
Eksempel 5 ------------ 10 10 g af hydrosulfatet, mellemprodukt 2(a), opløstes i 20 ml vand og afkøledes under omrøring til 15°C. Der sattes ammoniakvand (massefylde 0,88) til den omrørte opløsning til regulering af pH til 3,75 mens temperaturen steg til 25°C.
Der tilsattes podekrystaller af det omhandlede pentahydrat 15 og blandingen afkøledes i 16 timer til ca. 0°C. Suspensionen genreguleredes til pH 3,75 med en lille smule mere ammoniakvand og filtreredes derefter. Lejet vaskedes med 2 x 15 ml koldt vand og 50 ml acetone. Produktet tørredes i 6 timer ved stuetemperatur i en luftovn til ^'frembringelse af 3,8 g af det 20 angivne pentahydrat. Vandindhold 14,2%. τ-værdierne ligner dem for produktet fra eksempel 1.
Eksempel 6 9,4 g af det krystallinske hydrosulfat, mellemprodukt 2 (b), opløstes i 19 ml vand under tilsætning af nogle få drå-25 ber ammoniakvand (massefylde 0,88) . Den omrørte opløsning afkøledes til 15°C og der tilsattes yderligere ammoniakvand under omrøring til pH 3,75 ved 25°C. Podekrystaller af det angivne pentahydrat tilsattes og blandingen afkøledes til ca.
0°C i 16 timer. Suspensionen genreguleredes til pH 3,75 med 30 nogle få dråber 2N svovlsyre og filtreredes derefter. Lejet vaskedes med 2 x 15 ml iskoldt vand og 50 ml acetone. Produktet tørredes i 6 timer ved stuetemperatur i en luftovn og gav 5,6 g af det ønskede pentahydrat. Vandindhold 14,0%. τ-værdierne ligner dem for produktet fra eksempel 1.
DK 155525B
12
Eksempel 7 10 g af bishydrokloridet, mellemprodukt 1, opløstes i 40 ml destilleret vand og omrørtes under tilsætning af 20 ml 2N NaOH til pH 6. Den på denne måde vundne opløsning af na-5 triumsaltet holdtes på stuetemperatur i 3 timer og klaredes derefter ved filtrering. Filtratet omrørtes mens der tilsattes 7 ml 2N HC1 til pH 3,8. Suspensionen afkøledes i 2 timer og bundfaldet opsamledes ved filtrering, vaskedes med 50 ml iskoldt vand og 50 ml acetone og tørredes ved stuetemperatur i 10 en luftovn i 2 timer, hvorved der vandtes 8,01 g krystallinsk pentahydrat. τ ^O/TFA) ligner værdierne for produktet fra eksempel 1. Vandindhold 14,1%.
Eksempel 8 20 g af bishydrokloridet, mellemprodukt 1, opløstes i 15 50 ml destilleret vand og omrørtes under tilsætning af ca.
40 ml 2N NaOH til pH 6, hvorved der fremkom en opløsning af natriumsaltet. Der tilsattes 20 mg natriumditionit og opløsningen afkøledes til 20°C. Der sattes 5N ^SO^ til den omrørte opløsning til pH 3,8. Suspensionen henstod ved stuetempe-20 ratur i 1 1/2 time og afkøledes til 10°C og det ønskede pentahydrat opsamledes ved filtrering, vaskedes med 60 ml iskoldt vand og 60 ml acetone og tørredes ved stuetemperatur i en luftovn til frembringelse af 16,6 g af det ønskedes pentahydrat i krystallinsk tilstand. Værdierne for τ (TFA) ligner τ-25 værdierne for produktet fra eksempel 1. Vandindhold 14,2%.
Eksempel 9
En opløsning af 10 g af bishydrokloridet, mellemprodukt 1, i 20 ml iskoldt destilleret vand bragtes til pH 6 ved tilsætning af ca. 24 ml 2N KOH. Opløsningen af det på denne måde 30 fremstillede kaliumsalt klaredes ved filtrering med 1 g "Hyflo Super-Cel" med en vask med 10 ml vand. Filtratet syrne-des til pH 3,5 ved tilsætning af ca. 8 ml 2N og podedes med 0,05 g af det ønskede pentahydrat. Krystallisation indtrådte uden omrøring i løbet af 1 time. pH blev derefter gen-
DK 155525B
13 reguleret til 3/5 og suspensionen afkølet til 5°C. Det omhandlede pentahydrat opsamledes ved filtrering/ vaskedes med 40 ml iskoldt iskoldt vand efterfulgt af 40 ml acetone og tørredes i en luftovn ved stuetemperatur til 7,84 g kry-5 stallinsk materiale. Vandindhold 14,2%. τ-værdierne (TFA) ligner dem for produktet fra eksempel 1.
Eksempel 10
En opløsning af 10 g af bishydrokloridet, mellemprodukt 1, i 20 ml iskoldt destilleret vand bragtes til pH 7,2 10 ved tilsætning af ca. 24 ml 2N ammoniumhydroxydopløsning, Opløsningen af det således dannede ammoniumsalt klaredes og filtratet behandledes med 2N H2S04 som i eksempel 9, hvorved der fremkom 5,93 g af pentahydratet. Vandindhold 14/2%. τ-værdier-ne (TFA) ligner dem for produktet fra eksempel 1.
15 Eksempel 11
En opløsning af 10 g af bishydrokloridet, mellemprodukt I, i 40 ml iskoldt vand bragtes til pH 6,5 ved dråbevis tilsætning af 6,55 ml triætylamin. Opløsningen af det derved vundne triætylaminsalt klaredes som i eksempel 9 og filtratet 20 syrnedes til pH 3,5 ved tilsætning af ca. 8 ml 2N HC1, hvorpå produktet isoleredes som i de foregående eksempler til frembringelse af 7,13 g af pentahydratet.H20 14,1%. τ-værdierne (TFA) ligner dem for produktet fra eksempel 1.
Eksempel 12 25 En opløsning af 10 g af bishydrokloridet, mellemprodukt 1, i 20 ml iskoldt vand bragtes til pH 6 ved dråbevis tilsætning af ca. 24 ml 2N NaOH. Opløsningen af det på denne måde dannede natriumsalt klaredes ved filtrering med 1 g "Hyflo Super-Cel" og en vask med 10 ml vand. Opløsningen afkøledes 30 til -2°C og syrnedes til pH 3,5 ved tilsætning af ca. 8 ml 2N H2S04 og podedes med pentrahydratet. Opløsningen omrørtes ved 0°C i 3 timer. Pentahydratet opsamledes ved filtrering, vaskedes med 40 ml iskoldt vand efterfulgt af 40 ml acetone og
DK 155525 B
14 tørredes i en luftovn ved stuetemperatur til 7,84 g krystallinsk pentahydrat. ^O-indhold 14,2%. τ-værdier (TFA) ligner dem for produktet fra eksempel 1.
Eksempel 13 5 En opløsning af 10 g af bishydrokloridet, mellemprodukt 1, i 20 ml destilleret bragtes til pH 6 ved tilsætning af ca.
24 ml 2N NaOH. Opløsningen af det på denne måde vundne natriumsalt klaredes ved filtrering med 1 g "Hyfro Super-Cel" og en vask med 10 ml vand. Opløsningen opvarmedes til 39°C og 10 syrnedes til pH 3,5 med ca. 8 ml 2N H^O^ og podedes med 50 mg af pentrahydratet. Krystallisation gennemførtes ved 40°C; omrøringen fortsattes i 1 time og pH genreguleredes til 3,5. Suspensionen filtreredes og remanensen vaskedes med 40 ml iskoldt vand efterfulgt af 40 ml acetone og tørredes i en luft-15 ovn ved stuetemperatur til 2,11 g af det ønskede pentahydrat.
H20 14,1%. τ (TFA) ligner værdierne for produktet fra eksempel 1.
Eksempel 14
Efter 1 time ved 40°C fik en suspension vundet som be-20 skrevet i eksempel 13 lov til at køle til 25°C i løbet af 1 time og afkøledes derefter til 5°C i 1 time. Det ønskede pentahydrat opsamledes ved filtrering, vaskedes med 40 ml iskoldt vand efterfulgt af 40 ml acetone og tørredes i en luftovn ved stuetemperatur til 6,9 g pentahydrat. H20 14,3%. τ (TFA) ligner 25 værdierne for produktet fra eksempel 1.
Eksempel 15
En opløsning af 2,0 kg af bishydrokloridet, mellemprodukt 1, opløstes i 5 liter frisk destilleret vand og gjordes basisk til pH 6 med ca. 4,8 liter 2N natriumhydroxydopløsning, idet 0 måde vund- 30 opløsningens temperatur blev holdt på ca. 14-15 C, Den på denne/ ne opløsning af natriumsaltet steriliseredes ved passage gennem et membranfilter (porestørrelse 0,22 y) efterfulgt af en vask med 0,5 ml frisk destilleret vand. Påfølgende operationer ud-
DK 155525 B
15 3,75 med ca. 1,2 liter 2N saltsyre, podedes med 20 mg sterilt pentahydrat ved 14-15°C og omrørtes indtil der var indtrådt krystallisation. Blandingen afkøledes til ca. 5°C og holdtes natten over uden omrøring på denne temperatur. pH genregule-5 redes til 3,75 efter behov. Det ønskede pentahydrat opsamledes ved filtrering ved hjælp af en fiberfri nylonsigte og vaskedes med ca. 5,5 liter iskoldt vand til injektionsbrug og ca. 5,5 liter sterilt acetone. Produktet tørredes i en strøm af sterilt filtreret nitrogen indtil acetoneindholdet var un-10 der 0,2% til frembringelse af 1,48 kg af den i overskriften angivne forbindelse. ^0 14,55%. τ-værdierne (TFA) ligner værdierne for produktet fra eksempel 1.
Eksempel 16 5 g af bishydrokloridet, mellemprodukt 1, opløstes i 15 blandinger af destilleret vand og acetone (tilsammen 2© ml) indeholdende varierende andele af acetone, fra 5 til 6©% af blandingen og opløsningen afkøledes til 15°C. pH-værdien reguleredes til 3,5 ved tilsætning af 2N NaOH-opløsning og blandingen podedes straks med 0,015 g autentisk pentahydrat af 20 den omhandlede forbindelse. Denne blanding, nu med en temperatur på 21-23°C, holdtes i 90 minutter uden omrøring og afkøledes til 12°C under omrøring, hvorpå pH genreguleredes til 3,5. Efter henstand i yderligere 1 time ved 5°C isoleredes det faste produkt ved filtrering, vaskedes med 25 ml vand ved 5°C og 25 til slut med 25 ml acetone. Tørring til konstant vægt i en luftovn ved stuetemperatur gav det ønskede pentahydrat.
Ved denne fremgangsmåde er pentahydratet vundet fra bishydrokloridet til krystallisation fra vand indeholdende følgende: ætanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxan, diætyl-30 æter og ætylacetat.
Eksempel 17
Prøver af 5 g af bishydrokloridet, mellemprodukt 1, opløstes i hver 20 ml destilleret vand og de resulterende opløsninger afkøledes til 15°C under hurtig omrøring. Opløsningernes r- __ Tf _____1 _· _ . _ 1 “»· -i m . O l » _ i _· 1 . · _ r- .
DK 155525B
16 podning med 0,015 g autentisk pentahydrat af den omhandlede forbindelse holdtes blandingerne i 90 minutter ved stuetemperatur uden omrøring. Derefter afkøledes til 5°C med omrøring og pH-værdierne genreguleredes før henstand yderligere 1 time 5 ved 5°C uden omrøring.
Det ønskede pentahydrat, isoleret ved sugningsfiltrering, vaskedes i samtlige tilfælde med 25 ml vand ved 5°C og derefter med 25 ml acetone før tørring til konstant vægt i en luftovn ved stuetemperatur.
10 I nedenstående tabel er angivet de opnåede udbytter af det angivne pentahydrat med forskellige pH-værdier, sammen med vandindholdene. P.m.r.-spektrene lignede dem for produktet fra eksempel 1.
Tabel 15 pH_Udbytte, m/m%_Vandindhold, % 2,7 13,2 14,15 2,9 65,8 13,95 3,2 81,6 13,95 3,6 80 14,05 20 3,8 77,8 14,1 4,1 57,6 14,2 4,35 15,8 14,2
Eksempel 18
Prøver på 5 g af bishydrokloridet, mellemprodukt 1, op-25 løstes i hver 10 ml destilleret vand og de resulterende opløsninger afkøledes til 7°C under hurtig omrøring. Efter regulering til pH 6 ved dråbevis tilsætning af 2N natriumhydroxyd opløsninger holdtes de resulterenae/af natriumsaltet uden omrøring i 10 minutter. Derefter syrnedes de til forudbestemte pH-værdier 30 ved dråbevis tilsætning af 2N svovlsyre og podedes straks med 0,015 g autentisk pentahydrat af den omhandlede forbindelse. Efter henstand ved stuetemperatur i 40 minutter uden omrøring afkøledes blandingerne til 5°C under omrøring, og pH-værdierne genreguleredes før henstand i yderligere 2 timer ved 5°C uden 35 omrøring. Det ønskede pentahydrat, isoleredes ved sugningsfiltrering, vaskedes i samtlige tilfælde med 25 ml destilleret
DK 155525B
17 vand ved 5°C og derpå med 25 ml acetone før tørring til konstant i en luftovn natten over ved stuetemperatur.
I nedenstående tabel er angivet de udbytter af penta-hydratet der opnåedes ved forskellige pH-værdier, sammen med 5 vandindholdet. P.m.r.-spektrene lignede dem for produktet fra eksempel 1.
Tabel pH_Udbytte/ m/m%_Vandindhold/ % 3/2 18/8 13/6 10 3/4 52,8 13,65 3,8 82,8 13,35 4,2 72,0 13,95 4.7 21,0 13,7 4.8 8,8 13,85
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af (6R,7R)-7-[(Z)—2— (2-aminotiazol-4-yl) -2- (2-karboxyprop-2-oxyimino) -acetamido] - 3-(1-pyridiniummetyl) -ceph-3-em-4-karboxylat-pentahydrat, 5 kendetegnet ved at man regulerer pH-værdien af en opløsning af et syre- eller basesalt af (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat i vandigt medium til 2,7-4,8/ hvorpå man udkrystalliserer det ønskede penta-10 hydrat.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der anvendes et syresalt af (6R,7R)-7~[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph~3-em-4-karboxylat og pH reguleres til 15 3,0-4,0.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der bruges et basesalt af (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat og pH reguleres til 20 3,5-4,2.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at pH-værdien af syre- eller basesaltet i det vandige medium reguleres til 3,3-4,0 før udkrystallisationen af pentahydratet. 25 1 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7934204 | 1979-10-02 | ||
| GB7934204 | 1979-10-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK414780A DK414780A (da) | 1981-04-03 |
| DK155525B true DK155525B (da) | 1989-04-17 |
| DK155525C DK155525C (da) | 1989-09-04 |
Family
ID=10508246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK414780A DK155525C (da) | 1979-10-02 | 1980-10-01 | Fremgangsmaade til fremstilling af (6r,7r)-7-oe(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxyimino)-acetamidoaa-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat-pentahydrat |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4329453A (da) |
| JP (1) | JPS5657791A (da) |
| KR (1) | KR840001776B1 (da) |
| AT (1) | AT368161B (da) |
| AU (1) | AU539519B2 (da) |
| BE (1) | BE885489A (da) |
| BG (1) | BG33586A3 (da) |
| CA (1) | CA1142919A (da) |
| CH (1) | CH645118A5 (da) |
| CS (1) | CS214721B2 (da) |
| CY (1) | CY1338A (da) |
| DD (1) | DD153376A5 (da) |
| DE (1) | DE3037102C2 (da) |
| DK (1) | DK155525C (da) |
| EC (1) | ECSP941099A (da) |
| ES (1) | ES495534A0 (da) |
| FI (1) | FI71157C (da) |
| FR (1) | FR2466467A1 (da) |
| GB (1) | GB2063871B (da) |
| GR (1) | GR69123B (da) |
| HK (1) | HK78686A (da) |
| HU (1) | HU184835B (da) |
| IT (1) | IT1144006B (da) |
| KE (1) | KE3641A (da) |
| MX (1) | MX6545E (da) |
| MY (1) | MY8500315A (da) |
| NL (1) | NL190329C (da) |
| NO (1) | NO156246C (da) |
| PL (1) | PL126606B1 (da) |
| PT (1) | PT71860B (da) |
| RO (1) | RO82721B (da) |
| SE (1) | SE449614B (da) |
| SU (1) | SU942599A3 (da) |
| UA (1) | UA7208A1 (da) |
| YU (1) | YU42357B (da) |
| ZA (1) | ZA806081B (da) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4443444A (en) * | 1980-08-11 | 1984-04-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4427677A (en) | 1980-12-31 | 1984-01-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4474954A (en) * | 1981-12-07 | 1984-10-02 | Bristol-Myers Company | Intermediates for cephalosporin derivatives |
| US4394503A (en) | 1981-12-07 | 1983-07-19 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
| JPS58198489A (ja) * | 1982-05-14 | 1983-11-18 | Meiji Seika Kaisha Ltd | ７β−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオアセトアミド）−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩の七水和物及びその製造方法 |
| ES525492A0 (es) * | 1982-09-10 | 1985-02-01 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la produccion de un recipiente hermeticamente cerrado que contiene al menos un antibiotico de beta-lactama. |
| DE3313816A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
| DE3313818A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
| GB8406218D0 (en) * | 1984-03-09 | 1984-04-11 | Glaxo Group Ltd | Process |
| US4537959A (en) * | 1984-03-26 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Crystalline cephalosporin antibiotic salt |
| JPS60231683A (ja) * | 1984-05-02 | 1985-11-18 | Teijin Ltd | セフアロスポリン誘導体その製造法及びそれを有効成分とする抗菌剤 |
| US4616080A (en) * | 1984-07-02 | 1986-10-07 | Eli Lilly And Company | Simplified process of forming crystalline ceftazidime pentahydrate |
| IL75800A (en) * | 1984-07-23 | 1988-11-30 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical formulations comprising ceftazidime pentahydrate and amorphous lactose |
| US4626534A (en) * | 1984-07-23 | 1986-12-02 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical formulation |
| US4659813A (en) * | 1984-11-08 | 1987-04-21 | Eli Lilly And Company | Crystallization process for ceftazidime derivative |
| DE3581619D1 (de) * | 1984-11-08 | 1991-03-07 | Lilly Co Eli | Verfahren zur herstellung von kristallinischem ceftazidime-pentahydrat. |
| US5244891A (en) * | 1985-08-05 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate |
| US4994451A (en) * | 1988-01-19 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin salts and injectable compositions |
| US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
| AT387390B (de) * | 1986-10-07 | 1989-01-10 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung des antibiotikums (6r,7r)-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(2-carboxy |
| US4954624A (en) * | 1986-10-07 | 1990-09-04 | Sandoz Ltd. | Process for the production of cephalosporin derivatives |
| US5021564A (en) * | 1987-02-02 | 1991-06-04 | Eli Lilly And Company | Process for preparing ceftazidime pentahydrate |
| ES2032543T3 (es) * | 1987-02-02 | 1993-02-16 | Eli Lilly And Company | Procedimiento mejorado de preparacion de un antibiotico. |
| EP0321562B1 (en) * | 1987-06-25 | 1993-11-24 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystalline cephalosporin compounds, process for their preparation, and intermediates for their preparation |
| WO1988010262A1 (en) * | 1987-06-25 | 1988-12-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystalline cephalosporin compound |
| GB8802622D0 (en) * | 1988-02-05 | 1988-03-02 | Glaxo Group Ltd | Chemical compound |
| KR940000112B1 (ko) * | 1990-07-05 | 1994-01-05 | 주식회사 대웅제약 | 신규의 3-치환 세펨화합물 및 그의 제조방법 |
| US5831085A (en) * | 1997-01-16 | 1998-11-03 | Lupin Laboratories Limited | Process for manufacture of cephalosporin such as ceftazidime and intermediate thereof |
| CN1328281C (zh) * | 2004-11-16 | 2007-07-25 | 广州白云山制药股份有限公司 | 头孢他啶的纯化方法 |
| CN102924483B (zh) * | 2012-10-31 | 2015-06-17 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种头孢他啶晶体化合物、其制备方法及其无菌混合粉形式的药物组合物 |
| CN102875576A (zh) * | 2012-10-31 | 2013-01-16 | 苏州致君万庆药业有限公司 | 一种抗菌素头孢他啶的合成、注射用头孢他啶及其制备方法 |
| CN104876949A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-09-02 | 浙江长典医药有限公司 | 一种小儿用头孢他啶化合物实体及其制剂 |
| CN106420658A (zh) * | 2016-09-23 | 2017-02-22 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种治疗外科手术感染的药物头孢他啶胶囊 |
| CN109111467A (zh) * | 2017-06-22 | 2019-01-01 | 宁应 | 一种51/4水头孢他啶化合物及其药物组合物制剂 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR228726A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-04-15 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato |
-
1980
- 1980-09-09 US US06/185,883 patent/US4329453A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-01 MX MX809068U patent/MX6545E/es unknown
- 1980-10-01 CA CA000361346A patent/CA1142919A/en not_active Expired
- 1980-10-01 YU YU2497/80A patent/YU42357B/xx unknown
- 1980-10-01 PT PT71860A patent/PT71860B/pt unknown
- 1980-10-01 NL NLAANVRAGE8005443,A patent/NL190329C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 HU HU802393A patent/HU184835B/hu unknown
- 1980-10-01 CY CY1338A patent/CY1338A/en unknown
- 1980-10-01 RO RO102255A patent/RO82721B/ro unknown
- 1980-10-01 UA UA2987392A patent/UA7208A1/uk unknown
- 1980-10-01 ZA ZA00806081A patent/ZA806081B/xx unknown
- 1980-10-01 FI FI803126A patent/FI71157C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 DK DK414780A patent/DK155525C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 IT IT49783/80A patent/IT1144006B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1980-10-01 SU SU802987392A patent/SU942599A3/ru active
- 1980-10-01 CS CS806627A patent/CS214721B2/cs unknown
- 1980-10-01 NO NO802913A patent/NO156246C/no unknown
- 1980-10-01 PL PL1980227019A patent/PL126606B1/pl unknown
- 1980-10-01 ES ES495534A patent/ES495534A0/es active Granted
- 1980-10-01 GB GB8031703A patent/GB2063871B/en not_active Expired
- 1980-10-01 BE BE0/202301A patent/BE885489A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 FR FR8021033A patent/FR2466467A1/fr active Granted
- 1980-10-01 SE SE8006861A patent/SE449614B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 JP JP13822480A patent/JPS5657791A/ja active Granted
- 1980-10-01 DD DD80224266A patent/DD153376A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 DE DE3037102A patent/DE3037102C2/de not_active Expired
- 1980-10-01 CH CH734180A patent/CH645118A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 GR GR63023A patent/GR69123B/el unknown
- 1980-10-01 AU AU62882/80A patent/AU539519B2/en not_active Expired
- 1980-10-01 BG BG049206A patent/BG33586A3/xx unknown
- 1980-10-01 AT AT0490080A patent/AT368161B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-02 KR KR1019800003810A patent/KR840001776B1/ko not_active Expired
-
1985
- 1985-12-30 MY MY315/85A patent/MY8500315A/xx unknown
-
1986
- 1986-05-29 KE KE3641A patent/KE3641A/xx unknown
- 1986-10-16 HK HK786/86A patent/HK78686A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-26 EC EC1994001099A patent/ECSP941099A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK155525B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af (6r,7r)-7-oe(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxyimino)-acetamidoaa-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat-pentahydrat | |
| DE2727753C2 (da) | ||
| RU1787158C (ru) | Способ получени цефемовых соединений или их аддитивных солей с кислотами | |
| PL172835B1 (pl) | Chlorowodorek kwasu 7- ß -[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania, krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7- ß -(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-ce- femo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania PL PL PL PL PL | |
| CS209878B2 (en) | Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid | |
| RU2183212C2 (ru) | Антибактериальные цефалоспорины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| SU753361A3 (ru) | Способ получени ненасыщенных производных 7-ациламидо-3-цефем4-карбоновой кислоты или их солей | |
| US4467086A (en) | Cephalosporin antibiotic | |
| US5104866A (en) | Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of cephem compounds | |
| SU1418329A1 (ru) | 7-Ациламидоцефалоспорины,про вл ющие антибактериальные свойства | |
| DE2739448A1 (de) | 7-substituierte aminoacetamido- oxadethiacephalosporine, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der behandlung bakterieller erkrankungen | |
| JPH0741484A (ja) | セフェム化合物及び抗菌剤 | |
| US4609654A (en) | Derivatives of cephalosporins substituted in 3 position by a thiomethyl heterocycle group; and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3840535A (en) | Dimethanesulfonates of certain 7-(o-aminomethylphenylacetamido)-3-((heterocyclylthio)methyl)-ceph-3-em-4-carboxylic acids | |
| US20080221076A1 (en) | Crystalline Sodium Salt of Cephalosporin Antibiotic | |
| DE69706321T2 (de) | Cephemderivate | |
| JPH0144189B2 (da) | ||
| RU2029549C1 (ru) | Антибиотическая композиция | |
| US4296112A (en) | Cephalosporins | |
| US3879384A (en) | 7-{8 2-(1-and 2 cyclopenten-1-yl)acetamido{9 cephalosporanic acids | |
| KR0154900B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제(ii) | |
| WO1988010263A1 (fr) | Composes cristallins de cephalosporine, procede de preparation et produits intermediaires pour la preparation de ces composes | |
| PL124946B3 (en) | Process for preparing novel oxime derivatives of 7-amino-thiazolylacetamidecephalosporanic acid | |
| LU83588A1 (de) | Cephalosporinderivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |