DK155671B - 7-alfa-alkoxy-7-beta-benzylidenamino-3-cephem-4-carboxylater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 7-alfa-alkoxycephalosporiner og fremgangsmaade til fremstilling af carboxylaterne - Google Patents
7-alfa-alkoxy-7-beta-benzylidenamino-3-cephem-4-carboxylater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 7-alfa-alkoxycephalosporiner og fremgangsmaade til fremstilling af carboxylaterne Download PDFInfo
- Publication number
- DK155671B DK155671B DK515875AA DK515875A DK155671B DK 155671 B DK155671 B DK 155671B DK 515875A A DK515875A A DK 515875AA DK 515875 A DK515875 A DK 515875A DK 155671 B DK155671 B DK 155671B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cephem
- singlet
- methyl
- methoxy
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- -1 acetoxymethyl Chemical group 0.000 claims description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 15
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NWNGVVSFQPQLHN-GLGOKHISSA-N (6r)-7-(benzylideneamino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SCC=C(N2C1=O)C(=O)O)N=CC1=CC=CC=C1 NWNGVVSFQPQLHN-GLGOKHISSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O dicyclohexylazanium Chemical compound C1CCCCC1[NH2+]C1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- ALCKLBOCZKLPJN-UHFFFAOYSA-N 3-cyanopropanethioyl chloride Chemical compound ClC(=S)CCC#N ALCKLBOCZKLPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N (6r)-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- BZTSEJWASMJUPO-UHFFFAOYSA-N pent-4-ynethioyl chloride Chemical compound ClC(=S)CCC#C BZTSEJWASMJUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- HSHGZXNAXBPPDL-IOJJLOCKSA-N (6r)-3-(acetyloxymethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 2
- QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathietane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OCO1 QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPTCVTJCJMVIDV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=CC=C1 FPTCVTJCJMVIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOZRDZLFLOODMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-Butyl-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O DOZRDZLFLOODMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- YXPIUQVDHXIGNM-PVSHWOEXSA-N (6R)-4-methoxy-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound COC1S[C@H]2N(C(=C1CSC1=NN=NN1C)C(=O)O)C(C2)=O YXPIUQVDHXIGNM-PVSHWOEXSA-N 0.000 description 1
- YLFNBSORPWVXHJ-ULUSZKPHSA-N (6R)-4-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound COC1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O YLFNBSORPWVXHJ-ULUSZKPHSA-N 0.000 description 1
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical group S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical class S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-HWZXHQHMSA-N (6r)-7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical group S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- RJFPBECTFIUTHB-BAFYGKSASA-N (6r)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 RJFPBECTFIUTHB-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDJOCJAIQSKSOP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)Cl IDJOCJAIQSKSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSMABBDMAMTBKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-ditert-butylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C=O)=C1C(C)(C)C GSMABBDMAMTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIGFPRNAOMKMKL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-oxazol-3-yl)ethanethioyl chloride Chemical compound ClC(=S)CC=1C=CON=1 UIGFPRNAOMKMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFMNCOJTTOSGQC-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-oxazol-3-yloxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC=1C=CON=1 LFMNCOJTTOSGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethanehydrazonate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(=O)NN YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNPMDUDIDCXVCH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(3-piperazin-1-ylpropyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(CN1C=C(C(CCCN2CCNCC2)=N1)C1=CN=C(NC2CC3=C(C2)C=CC=C3)N=C1)N1CCC2=C(C1)N=NN2 VNPMDUDIDCXVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQCDKHNXBXQQQB-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfonylacetyl chloride Chemical compound CCS(=O)(=O)CC(Cl)=O ZQCDKHNXBXQQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- YUMSFEDUCCHSIV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-methylperoxypropane Chemical compound COOC(C)(C)C YUMSFEDUCCHSIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJXMQAMBLLVJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylacetyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)CC(Cl)=O IEJXMQAMBLLVJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXZBZFOKCFDZLI-UHFFFAOYSA-N 3-azidopropanethioyl chloride Chemical compound N(=[N+]=[N-])CCC(=S)Cl PXZBZFOKCFDZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAGJDSSDVVHIFP-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobutanethioyl chloride Chemical compound N#CC(C)CC(Cl)=S OAGJDSSDVVHIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGGVALXERJRIRO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-2-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-1H-pyrazol-5-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)O MGGVALXERJRIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVGDLTQPAQUBMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,5-di(propan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC(C=O)=CC(C(C)C)=C1O WVGDLTQPAQUBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKHGGEDFAJBMTQ-TVNLMDKXSA-M C(C)(=O)OCC=1CS[C@H]2N(C1C(=O)[O-])C([C@H]2N=CC2=CC(=C(C(=C2)C(C)C)O)C(C)C)=O.[Li+] Chemical compound C(C)(=O)OCC=1CS[C@H]2N(C1C(=O)[O-])C([C@H]2N=CC2=CC(=C(C(=C2)C(C)C)O)C(C)C)=O.[Li+] MKHGGEDFAJBMTQ-TVNLMDKXSA-M 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- OVEZDLPQESFQDI-UHFFFAOYSA-O O-pyridin-1-ium-1-yl carbamothioate Chemical class C(N)(=S)O[N+]1=CC=CC=C1 OVEZDLPQESFQDI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- MXYSWTUFYGWARV-UHFFFAOYSA-N [OH-].C(C)(C)(CC(C)(C)C)[NH3+] Chemical group [OH-].C(C)(C)(CC(C)(C)C)[NH3+] MXYSWTUFYGWARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical class CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940095564 anhydrous calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003819 basic metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229910000464 lead oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N oxolead Chemical compound [Pb]=O YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium-1-amine Chemical compound N[N+]1=CC=CC=C1 PFZCOWLKXHIVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004059 quinone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
1 DK 155671B
Opfindelsen angår hidtil ukendte 7øt-alkoxy-7/?-benzylidenamino- 3-cephem-4-carboxylater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 7o\-alkoxycephalosporiner med den i krav l's indledning angivne almene formel og en fremgangsmåde til fremstilling af disse carboxylater.
Mange cephalosporin-derivater er værdifulde antibiotica, og det er for nylig blevet opdaget, at cephalosporin-derivater med en alkoxygruppe i 7a-stilling har særlig værdifulde antibiotiske egenskaber. Et antal forskellige fremgangsmåder er blevet foreslået
2 DK 155671 B
til indførelse af en alkoxygruppe i 7c^-s til lingen på cephem-ker-nen i forskellige cephalosporin-derivater, herunder de følgende: (a) Diazotering af 7-aminocephalosporansyre og efterfølgende omdannelse af produktet til det tilsvarende alkoxyderivat, som beskrevet i japansk fremlæggelsesskrift nr. 931/72 og J.
Amer. Chem. Soc., 94, 1408 (1972).
(b) Alkylthionering eller fluorering og acylering af en 7-benzyl-idenaminoforbindelse og omdannelse af produktet til det tilsvarende alkoxyderivat, som beskrevet i J. Org. Chem. 38, 943 og 2857 (1973).
(c) Omsætning af en 7-benzylidenaminoforbindelse med en dialkyl-peroxyforbindelse, som beskrevet i japansk fremlæggelsesskrift nr. 42691/72.
(d) N-chlorering af en 7-acylaminocephem-forbindelse, efterfølgende omdannelse af produktet til den tilsvarende acylimino-forbindelse, efterfulgt af tilsætning af methanol, som beskrevet i J. Amer. Chem. Soc., 95, 2401 og 2403 (1973).
Imidlertid har disse kendte fremgangsmåder et antal ulemper, herunder behovet for mange reaktionstrin og komplicerede procedurer med relativt ringe udbytter.
Der er nu ifølge opfindelsen fundet en relativt simpel metode til indførelse af en alkoxygruppe i 7a-stillingen på cephem-kernen, hvorved der tilvejebringes visse hidtil ukendte cephalo-sporin-derivater, som er værdifulde mellemprodukter ved fremstillingen af cephalosporin-antibiotica.
De hidtil ukendte 7a-alkoxy-7P-benzylidenamino-3-cephem-4-carb-oxylater ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har den i krav 1's kendetegnende del angivne formel (I).
Særlig foretrukne forbindelser med den almene formel (I) er def hvori R er methyl, er acetoxymethyl eller 1-(methyl eller ethyl)- 2 5 3 4
tetrazol-5-yl-thiomethyl, R og R begge er hydrogen; R og R
3 DK 155671 B
hver for sig er isopropyl eller t-butyl, og Y+ er en natrium-, lithium-, t-butylammonium-, t-octylammonium-, dicyclohexylammo-nium-, diisopropylammonium-, triethylammonium- eller trimethyl-benzylammoniumion.
7a-alkoxy-7P-benzylidenamino-3-cephem-4-car'boxylaterne (I) ifølge opfindelsen er værdifulde mellemprodukter for fremstillingen af cephalosporin-derivater med en alkoxygruppe i 7ον-stilling, som kendes fra dansk patentansøgning nr. 6113/74 (fremlæggelsesskrift nr. 146 538). Carboxylaterne (I) kan omdannes til et ønsket cephalosporin-antibioticum, f.eks. ved .de følgende trin: Carboxyla-tet (I) behandles med en hydrazinforbindelse til fraspaltning af benzylidengruppen i ΐβ-stilling, den resulterende aminogruppe i 7/Æ-stilling acyleres, og den acylerede forbindelse omsættes med en syre til omdannelse af 4-carboxylatgruppen til en fri carboxyl-gruppe. Disse trin er alle relativt simple og kan let tilpasses en fremgangsmåde i industriel målestok.
Hvis man forsøger at udføre denne reaktionsfølge ud fra syren svarende til saltet (I), finder man, at dette ikke lader sig gøre. Hydrazinolyse af syren giver en yderst ustabil forbindelse.
I betragtning af 7o‘1-alkoxy-7^-amino-3-cephem-4-carboxylsyrernes store ustabilitet var det højst overraskende at finde, at de tilsvarende salte er stabile, og at en forbindelse ifølge opfindelsen med den almene formel (I) kan føres igennem reaktionsfølgen med hydrozinolyse og acylering til dannelse af det ønskede anti-bioticum i godt udbytte. Endvidere medfører det, at 4-carboxyl-gruppen i mellemproduktet ifølge opfindelsen er i form af en anion, at 3-cephem-ringen er mindre tilbøjelig til at isomeriseres til den uønskede 2-cephem-isomer.
7o(-alkoxy-7A-benzylidenamino-3-cephem-4-carboxylaterne (I) ifølge opfindelsen kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav 4's kendetegnende del anførte.
Fra DE patentskrift nr. 2 221 035 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af 7-iminocephalosporiner med den almene formel 4
DK 155671 B
_/G R-,
kCH = N —---^ *N
'j ch2a
COOM
hvori M betyder en beskyttende estergruppe, A betyder hydrogen, alkanoyloxy*carbamoyl oxy, thiocarbamoyloxy, N-mono- eller N,N-dialkylsubstitueret carbamoyloxy eller thiocarbamoyloxy, pyri-dinium, alkylpyridinium, halogenpyridinium eller aminopyridi-nium, G, K og J betyder hydrogen, halogen, nitro, methylsulfony1, carboxylester, carboxylamid eller cyan, og betyder alkoxy, alkylthio eller halogen, hvorved en tilsvarende forbindelse uden R^-substituenten i et inert opløsningsmiddel først aktiveres med en tri-(C^_^alkyl)amin, pyridin, (C^_^alkyl)lithium, phenyllithium eller natriumhydrid ved en temperatur på fra -100 til 0°C i en inert atmosfære og derpå omsattes med en ækvivalent mængde af et lavere-alkylperoxid, methyl-t-butylperoxid, methylphenyl-sulfat, o-methyl-dimethylsulfoxoniummethosulfat, N-methoxypyri-diniummethosulfat, lavere alkyldisulfid, lavere alkansulfenyl-halogenid, t-butylhypohalogenit, perhalogenmethylhypohalogenit, N-halogensuccinimid eller molekylært halogen. I disse 7-benzyli-deniminocephalosporiner inkluderer substituenten K ikke en hydr-oxygruppe, og indførelsen af R^-substituenten sker ved anvendelse af specielle aktiverede forbindelser. Derimod er det ved tilstedeværelse af en hydroxygruppe i 4-stillingen på phenylringen muligt at fremstille mellemprodukterne ifølge den foreliggende opfindelse ved blot at oxidere udgangsforbindelsen med formlen (II) til en guinoidal form, som så kan omsættes direkte med en simpel alkohol ROH til indførelse af 7<*-substituenten. Yderligere fordele opnås ved anvendelsen af saltene med formlen (II) ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Por det første kan saltene fremstilles ved en simpel saltdannelse og omdannes tilbage igen ved simpel syrning. Sådanne trin medfører ingen mærkbare tab i udbytte, medens indførelsen og fjernelsen af en konventionel beskyttende gruppe sædvanligvis resulterer i et vist samlet tab i ud-
5 DK 155671 B
bytte. Endvidere udgør syrnings- og saltdannelsessekvensen en meget let måde at isolere og rense forbindelserne på.
Det oxidationsmiddel, som anvendes, skal være i stand til at omdanne phenoldelen i benzylidengruppen til den tilsvarende quinoid-form, men må selvfølgelig' ikke angribe cephem-kernen. Sådanne oxidationsmidler inkluderer: metaloxider, såsom blyoxid og man- gandioxid; quinonderivater med en kraftig oxiderende virkning, såsom dichlordicyanbenzoquinon; hypochloriter, såsom t-butyl-hypoéhlorit (når der anvendes et hypochlorit som oxidationsmiddel, '.askal reaktionen udføres i nærvær af en base, som er i stand til at omdanne phenoldelen i benzylidengruppen til en phenolat-ion); og andre oxiderende halogenforbindelser, såsom N-bromsuc-cinimid og N-chlorsuccinimid. Der kan anvendes en støkiometrisk mængde af oxidationsmidlet, men det foretrækkes normalt at anvende et overskud (almindeligvis fra 1,1 til 10 gange den støkiometriske mængde) af oxidationsmidlet for at fremskynde reaktionen.
Når der anvendes et hypochlorit eller sommetider andre halogenforbindelser som oxidationsmiddel, udføres oxidationen bedst i nærvær af en base. Basen kan for eksempel være en basisk metalforbindelse (f.eks. et alkoxid, såsom lithiummethoxid) eller en basisk nitrogenforbindelse (f.eks. en amin, især en tertiær amin, såsom l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, der sædvanligvis betegnes som "DBU"). Af disse foretrækkes det især at anvende alkalimetalalkoxider.
Oxidationsreaktionen udføres i nærvær af et opløsningsmiddel, og eksempler på sådanne inkluderer: aromatiske carbonhydrider, såsom benzen og toluen; halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform og methylenchlorid; og ethere, såsom dioxan og tetra-hydrofuran.
Den temperatur, hvorved oxidationsreaktionen gennemføres, er ikke særlig kritisk, og det foretrækkes normalt at udføre reaktionen ved stuetemperatur, selv om højere eller lavere temperaturer kan anvendes. Den tid, som kræves for reaktionens gennemførelse, vil afhænge af arten af udgangsmaterialet (II), oxidationsmidlet, det eventuelle opløsningsmiddel, og af reaktionstem-neraturen, men reaktionen vil sædvanligvis være fuldført inden
6 DK 155671B
for et tidsrum på fra 10 minutter til et par timer.
Det ved oxidationen dannede produkt kan om ønsket udvindes fra reaktionsblandingen ved konventionelle metoder; en sådan metode kunne bestå i at fjerne oxidationsmidlet fra reaktionsblandingen ved filtrering, fjerne opløsningsmidlet fra filtratet ved ind-dampning under formindsket tryk og efterfølgende rensning af produktet ved konventionelle midler, f.eks. søjlechromatografi. Imidlertid kan filtratet anvendes i sig selv, uden isolering og rensning af produktet, som udgangsmateriale for det efterfølgende trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Efter oxidationsreaktionen kan alkoxyleringsreaktionen let udføres ved at bringe oxidationsproduktet i kontakt med en alkanol med 1-4 carbonatomer. Eksempler på alkanoler, som kan anvendes i dette trin, er methanol, ethanol og propanol. Reaktionen vil foregå ved anvendelse af en støkiometrisk mængde alkanol, men fremmes af et overskud af alkanol. Derfor foretrækkes det normalt at anvende alkanolen i en mængde på fra 10 til 100 gange den støkiometriske mængde. Reaktionstemperaturen er ikke særlig kritisk, og det foretrækkes derfor sædvanligvis at udføre alkoxyleringsreaktionen ved stuetemperatur, selv om højere eller lavere temperaturer også kan anvendes. Den tid, som kræves for reaktionen, vil hovedsagelig afhænge af arten af udgangsmaterialet og den lavere alkanol og af reaktionstemperaturen, men sædvanligvis vil et tidsrum på fra 0,5 time til flere timer være tilstrækkeligt.
Selv om de to trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som beskrevet ovenfor, kan udføres i rækkefølge, således at oxidationsreaktionen efterfølges af alkoxyleringsreaktionen, undtagen hvor oxidationsmidlet let kan genvindes fra reaktionsblandingen, når oxidationen er fuldført (som det er tilfældet, når der anvendes et metaloxid som oxidationsmiddel), udføres de to trin fortrinsvis samtidigt ved at gennemføre oxidationen i nærvær af alkanolen.
I dette tilfælde udføres fremgangsmåden ifølge opfindelsen fortrinsvis som følger:
Udgangsmaterialet, 7-benzylidenamino-3-cephem-4-carboxylat (II), opløses i et egnet opløsningsmiddel; til den resulterende op
DK 155671 B
7 løsning sættes alkanolen, efterfulgt af oxidationsmidlet, for eksempel dichlordicyanbenzoquinon eller t-butylhypochlorit i nærvær af en base. Arten af det anvendte opløsningsmiddel er ikke kritisk, blot det ikke hindrer reaktionen, og der kan anvendes forskellige inerte organiske opløsningsmidler. Eksempler på sådanne opløsningsmidler er diethylether og tetrahydrofuran. Imidlertid er det også muligt at bruge den alkanol, som anvendes til alkoxyleringsreaktionen, som opløsningsmiddel. Oxidationsmidlet anvendes i dette tilfælde fortrinsvis i en støkiometrisk mængde eller i et ringe overskud, og hvor der anvendes en halogeneret forbindelse som oxidationsmiddel er der fortrinsvis også en ækvimolær mængde af en passende base (såsom de ovennævnte) til stede. Der er ingen særlig begrænsning for reaktionstemperaturen, men for at holde sidereaktioner på et minimum foretrækkes det at anvende en relativt lav temperatur; således udføres reaktionen fortrinsvis ved en temperatur under stuetemperatur, og mest fore-trukkent ved en temperatur under 0° C. Den tid, som kræves for reaktionens gennemførelse, vil hovedsageligt afhænge af arten af oxidationsmidlet og alkanolen og af reaktionstemperaturen, men almindeligvis vil et tidsrum på fra nogle minutter til et par timer være tilfredsstillende.
Det ønskede produkt, 7a-alkoxy-7p-benzylidenamino-3-cephem-4-carboxylatet (I), kan udvindes fra reaktionsblandingen ved en konventionel metode. For eksempel fjernes opløsningsmidlet og overskuddet af alkanol først fra reaktionsblandingen, således at produktet fås i en amorf form; dette amorfe rå produkt kan derpå renses ved konventionelle midler, f.eks. omkrystallisation eller søjlechromatografi.
De 7-benzylidenamino-3-cephem-4-carboxylater (II), der anvendes som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er også hidtil ukendte forbindelser. De kan fremstilles ved omsætning af et 7-amino-3-cephem-4-carboxylat med et passende aromatisk aldehyd, som vist i det følgende reaktionsskema:
DK 155671B
8 R* R2
Vi /V
/=( n 0 =*—tL^-R1
r4 V T
000' Y* j)3 ^2 -^H0-—/"V—Cll=NT-(/S's|
RiV^RS °~ C00'Y+ 12345 + hvori R,R,R,R,R,ogY har den tidligere angivne betydning. Denne reaktion kan udføres på konventionel måde. Om ønsket kan den resulterende reaktionsblanding, indeholdende det dannede 7-benzylidenamino-3-cephem-4-carboxylat (II) in situ, anvendes uden nogen mellemliggende isolering eller rensning som udgangsmateriale for fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Som eksempler på 7^-methoxycephalosporin-forbindelser, der kan fremstilles ud fra mellemprodukterne ifølge opfindelsen, kan nævnes: 1. 3-Acetoxymethyl-7^-azidomethylthioacetamido-7oc-methoxy-3-cep-hem-4-carboxylsyre.
2. 3 - Acet oxyme t hy 1 - 7^-cyanethy lsulfonyl amido- 7<x-methoxy - 3 - c ephem- 4-carboxylsyre.
3. 3 -Acet oxyme thy 1 - 7/S-cy anme thy 1 thi oace tamido- 7ος -me thoxy- 3 - cephem- 4-carboxylsyre.
4. 3-Acetoxymethyl-7y8-isoxazol-3-yloxyacetamido-7cR-methoxy-3-cep-hem-4-carboxylsyre.
5. 3-Acetoxymethyl-7j^-isoxazol-3-ylthioacetamido-7(£.-niethoxy-3-
9 DK 155671 B
cephem-4-carboxylsyre.
6. 3-Acetoxymethyl-7c^-methoxy-7^-propargylthioacetamido-3-cephem- 4- carboxylsyre.
7. 7i$-Azidomethylthioacetamido-3-carbamoyloxymethyl-7<*.-methoxy- 3-cephem-4-carboxylsyre.
8. 3-Carbamaoyloxymethyl-7$-cyanethylsulf onylacetamido-7<x-meth-oxy-3-cephem-4-carboxylsyre.
9. 3-Carbamoyloxymethyl-7/&-cyanmethylthioacetamido-'M-methoxy- 3-cephem-4-carboxylsyre.
10. 7jS-Azidomethylthioacetamido-7cK,-methoxy-3- (1-methyl-lH-tetra-zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
11. 7/S-Cyanethylsulfonylacetamido-7dlv-methoxy-3- (1-methyl-lH-tetra-zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
12. ΐβ- (1-Cyanethylthioacetsmido) -7Ar-meth0xy-3- (1-methyl-lH-te-trazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
13. ΐβ -Cyanmethylthioacetamido-7c^-methoxy-3- (1 -methyl-lH-tetra-zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
14. 7/$-Ethylsulfonylacetamido~7<£-methoxy-3- (1-methyl-lH-tetrazol- 5- ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
15. (2-Hydroxyethyl) thioacetamido-7<£-methoxy-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl )-3-cephem-4-carboxyl.syre.
16. 7/3-Isoxazol-3-yloxyacetamido-7cfc-methoxy-3- (1-methyl-lH-tetra-zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
17. 7/S-Isoxazol-3-ylthioacetamido-7<f\.-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetra-zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
18. 7<*.-Methoxy-7/?-methylsulfonylacetamido-3-(1-methyl-lH-tetra-
10 DK 155671 B
zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
19. 7<*-Methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-7$-propar-gylthioacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre.
20. 7<*-Methoxy-3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl ) -7i#-sydnon- 3-ylacetamido-*3-cephem-4-carboxylsyre.
Disse forbindelser betegnes i det følgende ved de ovenfor anførte numre. Af disse forbindelser har de følgende udmærket anti-bakteriel aktivitet og .er særligt foretrukne: nr. 3, 5, 7, 9, 10, 11 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 og 20. 7<A-methoxycephalosporinerne med den i krav l's indledning angivne formel har et bredt anti-bakterielt spektrum og har særlig god antibakteriel aktivitet over for både Gram-positive og Gram-negative organismer sammenlignet med andre 7^-methoxycephalosporin-derivater. Saltene af disse forbindelser har også del i deres gode antibakteriel le aktivitet.
De minimale inhiberende koncentrationer (^ug/ml) blev bestemt for visse af disse 7ot-methoxycephalosporiner, og resultaterne er anført i den følgende tabel. Disse resultater viser, at forbindelserne har udmærket antibakteriel aktivitet-over for et bredt område af pathogene mikroorganismer. I tabellen er mikroorganismerne identificeret ved de følgende koder:
IA = Staphylococcus aureus 209 P
IB = Staphylococcus aureus (CP- og PC-resistente)
IIA = Escherichia coli NIHJ
UB = Escherichia coli 609 (CER-resistent) III = Shigella flexneri Komagome IVA = Klebsiella pneumoniae 806 IVB = Klebsiella pneumoniae 846 (CER-res istent) V = Proteus vulgaris VI = Salmonella enteritidis Gartner
11 DK 155671 B
TABEL
Mikroorganisme__
Forbindelse ^ ^ nA nB m . IVA IVB y VI
I. 0,4 0 ,8 6 ,2 6,2 6, 2 6, 2 >200 3„1 1,; 3. 0,2 0,8 1,5 1,5 3,1 1,5 >400 6,2 0, i 5. 0 ,2 0,8 3 ,1 6,2 6,2 3,1 >400 3,1 1, i 6. 1,5 ' 6,2 .6,2 12,5 12,5 12,5 > 200 12,5 6,1 7. ·' 0,2 1,5 3 ,1 6,2 3,1 3,1 >400 3,1 1, £ 9. 0.,8 3, 1 1, 5 1 ,5 3,1 3,1 >400 6,2 1, £ 10. 0.,4 0,4 3 ,1 3,1 1,5 3,1 > 200 1,5 0,8 II. 1..,5 3,1 1 ,5 1,5 3,1 1,5 200 6,2' 0,8 12. 0,4 0,8 1, 5 3.,1 1,5 1,5 400 0,8 0,4 13. 0 ,2 0,8 0,8 0 ,8 0,8 0,8 >200 1 ,5 0,2 14. 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 >400 6,2 0,8 15. 0 ,8 1,5 1,5 1, 5 1, 5 1,5 200 3 ,1 0,8 16. 0.,2 0,8 3,1 3, 1 3,1 . 3,1 >400 6,2 1,5 17. 0 ,2 0,8 3,1 3,.l 3,1 6,2 >400 3,1 0,8 18. 0.,8 3,1 1,5 1,5' 1, 5 0,8 400 12, 5 0,4 19. 0.,,2 0,8 3,1 3 ,1 3,1 3,1 400 3, 1 0,8 20. 0,8 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 >200 6,2 0,8 i *
12 DK 155671 B
Opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler, hvor eksempel 1-8 belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af mellemprodukterne ifølge opfindelsen, og eksempel 9-18 belyser anvendelsen af mellemprodukterne ifølge opfindelsen til fremstilling af de antibakterielt aktive 70C-alkoxycephalosporin-forbindelser med den i krav l's indledning angivne almene formel.
EKSEMPEL 1
Dicyclohexylammonium-3-acetoxymethyl-7p-(4-hydroxy-3,5-di-t-butyl-benzylidenamino)-7tfy-methoxy-3-cephem-4-carboxylat__
Dicyclohexylammonium-3-acetoxymethyl-7j^- (4-hydroxy-3,5-di-t-butyl-benzylidenamino2-3-cephem-4-carboxylat 29,2 g 3-acetoxymethyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylsyre blev suspenderet i 600 ml methanol, og der sattes 18,1 g dicyclohexyl-amin til den resulterende suspension. Blandingen blev derpå omrørt i en time ved stuetemperatur til opnåelse af en halvtransparent opløsning, hvortil der sattes 24,0 g 4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzaldehyd, hvorpå blandingen blev omrørt i yderligere 2 timer ved stuetemperatur. Der tilsattes så 50 g molekylsi 3A, og omrøringen blev fortsat i yderligere 5 timer. Derefter blev reaktionsblandingen filtreret, og opløsningsmidlet blev afdampet fra filtratet under formindsket tryk til opnåelse af et krystallinsk stof, som efter tilsætning af isopropanol blev opsamlet ved filtrering, hvorved der blev opnået 45,03 g dicyclohexyl-ammonium-3-acetoxy ethyl-7P- (4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzyliden-amino)-3-cephem-4-carboxylat som hvide krystaller, der smeltede ved 183 - 185° C under dekomponering.
UV-spektrum (THF)^max: 280 nm (THF = tetrahydrofuran) NMR-spektrum (CDCl^) g ppm: 8,53 (singlet, -CH=N-) 7,66 (singlet, benzenring H) 5,60 (bred, OH) 5,37 (dublet, H ved 7-stilling)
13 DK 155671 B
5,19 (dublet, H ved 6-stilling) 5,05 (dublet af dublet, -CHg- i 3-stilling) 3,40 (dublet af dublet, H£ i 2-stil-ling) 2,07 (singlet, CH-^CO) 1,50 (singlet, CiCH^)^)
Tyndtlagschromatografi (silicagel):
Udviklingsmiddel: chloroform/methanol volumenforhold 4:1
Rf = 0,71.
Elementanalyse:
Beregnet for C^H^N^OgS: C 66,35 - H 8,28 - N 6,27 - S 4,79
Fundet: C 66,60 - H 8,44 - N 6,20 - S 4,65.
Dic^clohex^la^onium-^-acetoxYmeth^l-^-^-h^drox^-^^-di-t-· £2ΐ:Ζΐ]2222Ζΐΐ£2222ϊ222ιΖ2ιίϊϊ2!!£22Ζι^ι22Ε]ϊ22ιί!Γ02Ε]222Ζϊ&^ 13,4 g dicyclohexylammonium-3-aætoxymethyl-7p-(4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylidenamino)-3-cephem-4-carboxylat opløstes i 200 ml methanol, og den resulterende opløsning blev afkølet til -15° C. Til denne opløsning sattes dråbevis i løbet af 5 minutter en opløsning af 4,74 g 2,3-dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzoquinon i 40 ml methanol. Omrøringen fortsattes i 10 minutter ved 0° C, hvorefter der sattes 5,60 ml triethylamin til reaktionsblandingen, som derpå blev kondenseret til omkring 50 ml ved inddampning under formindsket tryk. Der sattes 300-400 ml chloroform til blandingen, som derpå blev vasket tre gange med vand og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet fra den tørrede blanding ved inddampning under formindsket tryk, hvorpå remanensen blev ekstraheret med diethylether. Etherekstrakten blev kondenseret, og der tilsattes n-hexan til udfældning af et bundfald, som blev opsamlet ved filtrering, hvorved der blev opnået 13,03 g dicyclohexylammonium-3-acetoxymethyl-7P-(4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylidenamino)-7oc-methoxy-3-cephem-4-carboxylat som et gult pulver. En ren prøve af dette salt, som havde et smelte-
14 DK 155671 B
punkt på 139 - l4l° C, blev opnået ved omkrystallisation fra en. blanding af chloroform og n-hexan.
UV-spektrum (THF)283 mn. (THF = tetrahydrofuran).
NMR-spektrum (CDCl^) & ppm: 8,38 (singlet, -CN=N-) 7,57 (singlet, benzenring-H) 5,52 (bred, OH) 4,96 (singlet H i 6-stilling) 4,87 (singlet -CH2- i 3-stilling) 3,47 (singlet, OCH3) 3,23 (dublet af dublet, H2 i 2-stilling) 1,92 (singlet, CH^CO) 1,40 (singlet, C(CE^)^)
Tyndtlagschromatografi (silicagel);
Udviklingsmiddel: chloroform/methanol i volumenforholdet 4:1
Rf = 0,74.
Elementanalyse:
Beregnet for C^gH^^N^O^S*l/2CgH-^^: C 66,29 - H 8,68 - N 5,66 - S 4,31
Fundet: C 66,12 - H 8,64 - N 5,70 - S 4,20.
EKSEMPEL 2
Lithium-3-acetoxymethyl“7^-_( 4-hydroxyp3^5-diisoprogylbenzylideny amino) - 3-cephém-4 - car boxy 1 at 544 mg 3-acetoxymethyl-7^-amino-3-cepheni-4-carboxylsyre blev suspenderet i 8 ml methanol. Til denne suspension sattes dråbevis en opløsning af 14 mg lithium i 2 ml methanol efterfylgt af en opløsning af 412 mg 4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzaldehyd i 5 ml chloroform. Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur, hvorefter uopløseligt materiale blev fjernet ved filtrering. Filtratet blev derpå inddampet til tørhed ved stuetemperatur under
15 DK 155671 B
formindsket tryk, hvorved der blev opnået 930 mg lithium-3-acet-oxymethyl-7/2-(4-hydroxy-3,5-diisopropylbenzylidenamino)-3-cephem- 4-carboxylat som et gulligbrunt pulver.
amino)=7a-ni2l^25Zz3-ce2hem=4:;carboxYlat
En opløsning af 467 mg lithium-3-acetoxymethyl-7P-(4-hydroxy- 3,5-diisopropylbenzylidenamino)-3-cephem-4-carboxylat i 10 ml vandfrit tetrahydrofuran blev afkølet til -40° C. Til denne afkølede opløsning sattes 3 ml methanol indeholdende 7 mg opløst metallisk lithium, efterfulgt af 130 mg t-butylhypochlorit. Blandingen blev omrørt under afkøling i 40 minutter, hvorefter den blev inddampet til tørhed under formindsket tryk, hvorved der blev opnået råt lithium-3-acetoxymethyl-7P-(4-hydroxy-3,5-diiso-propylbenzylidenamino) -7oc-methoxy-3-cephem-4-carboxylat. Denne forbindelse blev renset ved søjlechromatografi under anvendelse af tørret silicagel som adsorbent og en blanding af chloroform og methanol i volumenforholdet 9:1 som elueringsmiddel, hvorved der blev opnået 70 mg af den rene forbindelse.
NMR-spektrum (DMSO-dg/CDCl^) S ppm: (DMSO = dimethylsulfoxid) 8,48 (singlet, -CH=N-) 7,55 (singlet, benzenring-H) 5,08 (singlet, H i 6-stilling) 5,03 (bred singlet, -CH2- i 3-stilling) 3,57 (singlet, OCH^) 3,05 - 3,65 (multiplet, H2 i 2-stilling) /CH, og CH D ) \ch3 2,07 (singlet, CH^CO)
CH
1,27 (dublet, CH/'' “3 ) %
16 DK 155671 B
Tyndtlagschromatografi (silicagel):
Udviklingsmiddel: chloroform/methanol i volumenforholdet J>:1
Rf = 0,44.
EKSEMPEL 3
Picyclohexyla^oniim-T^-iJ-hydroxy-S^S-di-t-butYlbenzYliden^ amino)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem~4- 3,284 g 7/3-amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carboxylsyre blev suspenderet i 60 ml methanol. Til suspensionen sattes 1,81 g dicyclohexylamin, og blandingen blev omrørt i 1 time, hvorefter der tilsattes 2,40 g 4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzal-dehyd, 20 ml chloroform og 5 g molekylsi 3A, og omrøringen fortsattes i yderligere 5 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet blev inddampet til tørhed under formindsket tryk. Remanensen blev ekstraheret med en blanding af chloroform og iso-propylether i volumenforholdet 1:1, og ekstrakten blev kondenseret under formindsket tryk og derpå fortyndet med et stort overskud af isopropylether. Det derved dannede bundfald blev opsamlet ved filtrering, hvorved der blev opnået 7,04 g dicyclohexyl-ammonium-7^-(4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylidenamino)-3-(1-meth-yl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
5icZ£l2ii25Yi§:™22'iHSlZ§zli!:z^Z^i!25Iz2i5;di-t-butylbenzYlidenamino2- Z2zm2i^25Zz2ziiz52i^Zizl5zi®ii!252lz§zZi2i^i2S2i^Yiz2z22E^25zi!:z carb2xylat
En opløsning af 1,45 g dicyclohexylammonium-7P-(4-hydroxy-3j 5-di-t-butylbenzylidenamino )-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carboxylat i 20 ml methanol blev afkølet til -15° C, og der tilsattes dråbevis en opløsning af 475 mg 2,3-dichlor- 5,6-dicyan-l,4-benzoquinon i 4 ml methanol. Da tilsætningen var fuldført, blev reaktionsblandingen omrørt i 10 minutter ved -15° C, og derpå tilsattes 100 mg 2,6-di-t-butyl-p-cresol, og omrøringen fortsattes i yderligere 10 minutter ved 0° C. Derefter sattes 0,56 ml triethylamin til reaktionsblandingen, og denne blev kondenseret til omkring 10 ml. Til den kondenserede reak
17 DK 155671 B
tionsblanding sattes 5 ml chloroform, og blandingen blev vasket fire gange med det samme volumen vand og derpå tørret over vandfrit natriumsulfat. Derefter blev opløsningsmidlet fjernet ved afdampning under formindsket tryk, og remanensen blev ekstraheret med en blanding af chloroform og diethylether i volumenforholdet 3:7. Ekstrakten blev koncentreret, og der tilsattes et stort overskud af n-hexan til dannelse af et bundfald, som blev opsamlet ved filtrering og gav 926 mg dicyclohexylammonium-7P-(4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylidenamino) -7a:-methoxy-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat som et gult pulver.
UV-spektrum (THF) Amax: 285 nm. (THF = tetrahydrofuran) NMR-spektrum (CDCl^) &ppm: 8,47 (singlet, -CH=N-) 7,61 (singlet, benzenring-H) • 5,60 (bred, OH) NMR-spektrum (fortsat) 4,98 (singlet, H i 6-stilling) 4,42 (singlet, -C^- i 3-stilling) 3,80 (singlet, N-CH^) 3,48 (singlet, OCH^) omkring 3,4 (dublet, H2 i 2-stilling) 1,35 (singlet, 0(0^)^)
Tyndtlagschromatografi (silicagel):
Udviklingsmiddel: chloroform/methanol i volumenforholdet 4:1
Rj? = 0,72.
EKSEMPEL 4
Diisopropylammonium-7/?-(4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylidenamino)-7oc-methoxy-3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylat_ 16,5 g 7,8-amino-3- (1 .methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl )-3-cephem- 4-carboxylsyre blev suspenderet i 250 ml methanol. Til suspensionen sattes 4,545 g diisopropylamin, og blandingen blev omrørt i 15 minutter. Til blandingen sattes derpå 14,1 g 4-hydroxy-3,5-
18 DK 155671 B
di-t-butylbenzaldehyd og 60 ml chloroform og omrøringen fortsattes i yderligere 2 timer. Efter dette tidsrum sattes 30 g vandfrit magnesiumsulfat til blandingen, som derpå blev omrørt i yderligere 5 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet blev koncentreret ved inddampning ved formindsket tryk til et volumen på omkring 100 ml. Den resulterende koncentrerede opløsning blev afkølet til -15° C, hvorefter der dråbevis tilsattes 10 g 2,3-dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzoquinon i 50 ml methanol, og blandingen blev omrørt ved 15° C i 10 minutter. Derefter sattes 3,1 g 2,6-di-t-butyl-p-cresol til blandingen, som blev omrørt under isafkøling i yderligere 10 minutter. Derefter sattes 11,8 ml diisopropylamin og 400 ml benzen til blandingen, og denne blev vasket to gange med vand. Vaskeopløsningerne blev ekstraheret med 100 ml benzen, og ekstrakterne blev kombineret med den vanskede benzenopløsning. De kombinerede benzenopløsninger blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat og derpå koncentreret til 150 ml. Blandingen blev hældt ud i 500 ml. n-hexan, og det resulterende bundfald blev opsamlet ved filtrering, hvorved der blev opnået 19,1 g af det ønskede diisopropylammoni-ma-ΐβ-(4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylidenamino)-7«-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4“carboxylat som et gult pulver.
UV spektrum (THF) \ : 287 nm.
max NMR spektrum (CDCl^) <fppm: 8.54 (singlet, -CH=N); 7,70 (singlet, benzenring H); 5,66 (bredt, OH); 5,05 (singlet, H i 6-position); 4,50 (singlet, -C^- i 3-position); 3,85 {singlet, N-CH^); 3.54 (singlet, 0-CH3); 3,63 og 3,36 (dobbelt dublet, i 2-position); 1,43 (singlet, t-butyl).
19 DK 155671 B
EKSEMPEL 5
Trimethylbenzylammonium-7^-(4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzyliden-amino) -7oc-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cep-hem-4-carboxylat_
TrimethYlbenzYlammoniumz7§-£4-hYdroxY=5z5-di-t-butYlbenzYliden- amino2-3-^l-methYl-lH-tetrazol-5-^l2thiomethYl-3-ce£hem=4-carb- ox^rlat 984 mg 7-amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylsyre sattes til en blanding af 8 ml methanol og 13 ml tetrahydrofuran under omrøring og isafkøling. Til den resulterende blanding sattes 1,36 ml af en 40% methanolisk opløsning af "TRITON B" (et handelsnavn for trLmethylbenzylammoniumhydroxid). Blandingen fik lov at opvarmes til stuetemperatur, hvorved den blev til en homogen opløsning. Til denne opløsning sattes 712 mg 4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzaldehyd og 2 g vandfrit calciumsulfat, og den resulterende blanding blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Efter filtrering af reaktionsblandingen blev opløsningsmidlet afdampet fra filtratet, hvorved det ønskede trimethylbenzylammonium-7 β-(4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzyliden-amino)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carb-oxylat blev opnået i kvantitativt udbytte som et blegbrunt pulver.
Tyndtlagschromatografi (silicagel):
Udviklingsmiddel: chloroform/methanol i volumenforholdet 3:1
Rf = 0,50.
Trimethylbenzyla^oni^-7§-(4:hydroxy=3i5-di-t=butylbenzyliden;: amino)-7a-methoxy-3-(l25®i^Ziii5ii®ii§20l-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
En opløsning af 2,17 g trimethylbenzylammonium-7β-(4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylidenamino)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carboxylat i 13 ml methanol og 13 ml tetrahydrofuran blev omrørt og afkølet i et bad af tøris og ethanol; til den afkølede opløsning sattes 4 ml methanol indeholdende 42 mg op-
20 DK 155671 B
løst metallisk lithium, hvorefter en opløsning af 780 mg t-butyl-hypochlorit i 2 ml dichlorethan sattes dråbevis til blandingen. Omrøringen fortsattes i 35 minutter under afkøling af reaktionsblandingen, og derpå blev blandingen kondenseret til omkring 5 nil ved inddampning ved stuetemperatur. Der sattes 50 ml chloroform til den kondenserede blanding. Blandingen blev derpå vasket fire gange med vandig natriumchloridopløsning, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og derpå kondenseret til omkring 5 ml. Der sattes cyclohexan til remanensen, som derpå blev inddampet til tørhed, hvorved der blev opnået 1,5 g trimethylbenzylammonium-7β(4-hydroxy~3,5-di-t-butylbenzylidenamino)-3-(1-methyl-lH-tetra-zol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat som et bleggult pulver.
Tyndtlagschromatografi (silicagel:
Udviklingsmiddel: chloroform/methanol i volumenforholdet 3:1.
Rf = 0,53.
EKSEMPEL· 6 iz22iliÉ552SiH5lZ§li^:l^Z^i!25Iz2i.5z^iiiibutylbenzylidenamino) -7a-meth2xy-3-methyl-3-ce£hem-4-carb2xylat
En opløsning af 1,67 g t-octylammonium-7P-(4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylidenamino )-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, fremstillet som i første trin af eksempel 1, men idet "TRITON B" blev erstattet med t-octylammoniumhydroxid og 7-amino-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl~3-cephem-4-carboxylsyren blev erstattet med 7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre, i 150 ml methanol blev afkølet til 5-10° C, og til den afkølede opløsning sattes 0,70 g 2,3-dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzoquinon, og blandingen blev omrørt i 30 minutter ved stuetemperatur. Blandingen blev derpå inddampet til tørhed under formindsket tryk, remanensen opløstes i 100 ml ethylacetat, og den resulterende opløsning blev vasket successivt med en 5 % vandig opløsning af natrium-hydrogencarbonat og vand, hvorpå den blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet fra den tørrede opløsning ved inddampning under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 0,54 g t-octylammonium-7P-(4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylidenamino )-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat.
21 DK 155671 B
NMR-spektrum (CDCl^) s ppm: 8,23 (singlet, -CH=N-) 7,50 (singlet, benzenring-H) 5,05 (singlet, H i 6-stilling) 3,42 (singlet, OCH^).
EKSEMPEL 7
TrimethYlbenzYlanmonium-3-acetoxYmethYl2Zåliil]2YdrgxY-3.£_5::.di-t“ ^2^Yi^§S5Yli^SS§n}iS2ilZ<il:[i}SthoxY-3-ceghem-4-carboxYlat
Proceduren fra andet trin af eksempel 3 blev gentaget under anvendelse af de samme reagenser, undtagen at der anvendtes 3,185 g trimethylbenzylammonium-3-acetoxymethyl-7,£- (4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylidenamino)-3-cephem-4-carboxylat fremstillet som i første trin af eksempel 5, men idet 7-amino-3-(1-methyl-lH-tetra-zol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyren blev erstattet med 3-acetoxymethyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylsyre, i stedet for di-cyclohexylammonium-7A-(4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylidenamino)- 3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylatet.
Der blev opnået 2,56 g trimethylbenzylammonium-3-acetoxymethyl-7/3- (4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylidenamino)-7<K-methoxy-3-cephem- 4- carboxylat.
UV-spektrum (THF) X : 284 nm. c 'max EKSEMPEL 8
Natrium-S-acetoxymethYl-Z^-H-hydroxy-S^S-di-t-butylbenzyliden; Si&iioIlZ^I^thoxY^S^cephem^^^carboxYlat
En opløsning af 400 mg natrium-3-acetoxymethyl-7/^- (4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylidenamino)-3-cephem-4~carboxylat, fremstillet som i første trin af eksempel 5, men idet lithiumopløsningen blev erstattet med en natriumopløsning og 7/3-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyren blev erstattet med 3-acetoxymethyl-7/3-amino-3-cep-hem-4-carboxylsyre, i 8 ml vandfrit tetrahydrofuran og 4 ml methanol blev afkølet til -50° C. Til den afkølede opløsning sattes dråbevis 1 ml af en methanolopløsning af 20 mg metallisk natrium, efterfulgt af 110 mg t-butylhypochlorit. Blandingen blev derpå
22 DK 155671 B
omrørt i 30 minutter under afkøling, hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning ved stuetemperatur og efterlod 350 mg natrium-3-acetoxymethy 1-7/5- (4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzyliden-amino) -7if-methoxy-3-cephem-4-carboxylat.
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ ppm: 8,40 (bred singlet, -CH=N-) 7,61 (singlet, benzenring-H) 5,25 (singlet, H i 6-stilling) 4,80 (kvartet, -CH2- i 3-stilling) 3,46 (singlet, OCH^ i 7-stilling)- 3,41 (kvartet, H2 i 2-stilling) 2,00 (singlet, CH^CO) 1,38 (singlet, C(CH^)^).
EKSEMPEL 9 3- Acetoxymethyl-7/5-cyanmethylthioacetamido-7<rt-methoxy-3“cephem- 4- carboxylsyre (Forbindelse 3)__ 520 mg lithium-3-acetoxymethyl-7y£-(4-hydroxy-3,5-diisopropylbenz-ylidenamino)-7<*-methoxy-3-cephem-4-carboxylat, fremstillet ved den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde, blev opløst i 4 ml methanol, og der tilsattes 185 mg Girard T-reagens under omrøring og afkøling af blandingen i et is/salt-bad. Efter yderligere omrøring af blandingen i 10 minutter under afkøling tildryppe-des succissivt opløsninger af 450 mg Ν,Ν-diethylanilin i 1 ml methanol og 320 mg cyanmethylthioacetylchlorid i 1 ml dichlor-ethan. Omrøringen fortsattes i 30 minutter under afkøling af reaktionsblandingen i is/salt-badet. Derpå sattes 20 ml 0,2 N saltsyre til den således opnåede reaktionsblanding, og blandingen blev omrørt i 2 - 3 minutter og derpå ekstraheret med ethylacetat. Ektrakten blev vasket med vand, og det sure stof i ekstrakten blev skilt fra ved rystning tre gange med en 10% vandig opløsning af dikaliumhydrogenphosphat. Den vandige fase blev vasket to gange med ethylacetat, og dens pH-vaerdi blev derpå indstillet til 2,0 ved tilsætning af 10% saltsyre. Den resulterende opløsning blev igen ekstraheret med ethylacetat, ekstrakten blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet ved indampning under formindsket tryk. Remanensen blev vasket med
23 DK 155671 B
cyclohexan og en lille mængde diethylether, hvorved der blev opnået 95 mg 3-acetoxymethyl-7^-cyanmethylthioacetamido-7o^-methoxy.
3-cephem-4-carboxylsyre (forbindelse 3).
IR spektrum (Nujol ^) V^-l: 3280, 2250, 1775, 1735, 1690.
UV spektrum (pufferopløsning, pH 6,8)^max nm: 247, 267.
NMR spektrum (CD^CN) c£ ppm: 5,06 (IH, singlet, H i 6-position); 4,79 - 5,06 (2H, kvartet, -C^- i 3-position); 3,60 (2H, singlet, -C^SC^CO- eller -C^SCI^CO- i 7-position); 3,52 (3H, singlet, OCH^ i 7-position); 3,47 (2H, singlet, -CI^SC^CO- eller -OE^SCI^- i 7-position); 3,32 - 3,55 (2H, kvartet, H2 i 2-position); 2,02 (3H, singlet, -JDCOCH^ i 3-position).
EKSEMPEL 10 7/S’-Cyanmethylthioacetamido-7<A“methoxy-3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (forbindelse 13)_ 35,45 g dicyclohexylammonium-7/?-(4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzyl-idenamino)-7<3rmethoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylat, fremstillet som beskrevet i eksempel 3, blev opløst i'150 ml methylenchlorid, og der sattes 8,38 g phen-yleddikesyre-hydrazid til den resulterende opløsning. Blandingen blev derpå omrørt i 75 minutter ved stuetemperatur. Efter dette tidsrum blev blandingen afkølet til -15° C, der tilsattes 22,4 ml diethylanilin og 21,0 g cyanmethylthioacetylchlorid, og blandingen blev omrørt i 40 minutter ånder isafkøling. Reaktionsblandingen blev derefter koncentreret ved inddampning under formindsket tryk og fortyndet med ethylacetat, hvilket fik et krystallinsk stof til at udfældes. Dette krystallinske stof blev opsamlet ved filtrering. Den resterende ethylacetatopløsning blev vasket med en lille mængde vand og derpå ekstraheret to gan
24 DK 155671 B
ge med en 10% vandig opløsning af dikaliumhydrogenphosphat. Der sattes ethylacetat til den vandige fase, og blandingens pH-vær-di blev indstillet til 2,5 ved tilsætning af 3 N saltsyre, hvorefter blandingen blev rystet godt. Den vandige fase, som skilte ud, blev efter mætning med natriumchlorid ekstraheret gentagne gange med ethylacetat. De kombinerede ekstrakter blev vasket to gange med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og en gang med en lille mængde vand. Vaskeekstrakterne blev derpå tørret over vandfrit natriumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet ved inddampning under formindsket tryk gav 16,04 g af forbindelse 13 som et sirupsagtigt stof.
NMR spektrum (CD3CN+D20) <£ppm: 5,10 (singlet, H i 6-position); 4,3 - 4,6 (kvartet, -CH«- i 3-stilling); 3,98 (singlet, N-CH3 i 3-positi-on i tetrazolgruppen); 3,70 (singlet, -CH2SCH2CO- eller -CH2SCH2CO i 7-position); 3,60 (singlet, -CH2SCH2CO- eller -CH2SCH2CO- i 7-position); 3,5 - 3,7 (multiplet, H2 i 2-po- sition); 3,50 (singlet, OCH3 i 7-position).
EKSEMPEL 11 3- Acetoxymethyl-7/2-cyanmethylthioacetamido-7ck-methoxy-3-cephem- 4- carboxylsyre (forbindelse 3)_
Til en opløsning af 14,0 g dicyclohexylammonium-3-acetoxymethyl-7/3- (4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylidenamino) -7<X-methoxy-3-cephem- 4-carboxylat (fremstillet som beskrevet i eksempel 1) i 70 ml methylenchlorid sattes 3,60 g phenyleddikesyrehydrazid, og blandingen blev omrørt i 70 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derefter afkølet til -15° C, hvorefter der tilsattes 9,51 ml diethylanilin og 9,0 g cyanmethylthioacetylchlo-rid, og blandingen blev omrørt i 40 minutter under isafkøling.
Derpå sattes 50 ml methanol til reaktionsblandingen, som blev omrørt i yderligere 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter den
25 DK 155671 B
blev koncentreret ved inddampning under formindsket tryk og fortyndet med ethylacetat til udfældning af et krystallinsk stof, som blev udvundet ved filtrering.
Ethylacetatopløsningen blev vasket med en lille mængde vand og derpå ekstraheret tre gange med en 10% vandig opløsning af na-triumphosphat. De kombinerede ekstrakters pH-værdi blev indstillet til 2,5 ved tilsætning af 3 N saltsyre, og det olieagtige stof, som skilte ud, blev derpå ekstraheret med ethylacetat. Den vandige fase blev også ekstraheret grundigt med ethylacetat. De kombinerede ethylacetatekstrakter blev vasket med vand, og vaskeopløsningerne blev ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatopløs-ningerne blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 6,53 g af forbindelse 3 som et sirups-agtigt stof. Egenskaberne var som beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL 12 3 - Ace t oxyme thy 1 - 7/5 - i soxa zo 1 - 3 -y 1 thioacetamido- 7<*-methoxy- 3 -cep-hem-4-carboxylsyre (forbindelse 5)_
Den i eksempel 11 beskrevne procedure blev gentaget, undtagen at cyanmethylthioacetylchloridet blev erstattet med 10,9 g is-oxazol-3-ylthioacetylchlorid, hvorved der blev opnået 6,70 g af forbindelse 5, smp. 130 - 132° C (under dekomponering).
IR spektrum (Nujol ®) V^^cm 3500, 3270, 1780, 1730, 1700.
UV spektrum (pufferopløsning, pH 6,8)Amay nm: 261 (£. = 8000).
NMR spektrum (DMSO-dg) ^ ppm: 9,34 (singlet, -CONH- i 7-position); 8,63 (dublet, H i 5-position i is-oxazolgruppen); 6,34 (dublet, H i 4-position i is-oxazolgruppen); 5,15 (singlet, H i 6-position);
26 DK 155671 B
NMR spektrum (fortsat) 5,12 - 4,64 (dubletpar, -CB^-O- i 3-position); 5.01 (singlet, -S-CH2CO-); 3,68 - 3,14 (dubletpar, H2 i 2-po-sition); 3,43 (singlet, -OCH^ i 7-position); 2.02 (singlet, -COCH^ i 3-position).
EKSEMPEL 13 3- Acetoxymethyl-7/J-azidomethylthioacetamido-7cA-methoxy-3-cephem- 4- carboxylsyre (forbindelse 1)_
Den i eksempel 11 beskrevne procedure blev gentaget, undtagen at cyanmethylthioacetylchloridet blev erstattet med 9,93 g azido-methylthioacetylchlorid, hvorved der blev opnået 7,37 g 3-acetoxy-methy 1 - 7/3-az idomethy 1 thioacetamido- 7c(~methoxy- 3 -cephem- 4-carboxylsyre (forbindelse 1).
IR spektrum (Nujol ®) V" cm max 3280, 2110, 1775, 1730, 1720 (sk), 1690.
(sk = skulder).
UV spektrum (CoHc.0H) "X nm:
Zé D ItlclX
247 (6= 7,800), 269 (£. = 8,000).
NMR spektrum (DMSO-dg) <Sppm: 5,14 (IH, singlet, H i 6-positi- on); 4,69 - 4,98 (2H, kvartet, CH2OCO-i 3-position); 4,51 (2H, singlet, N3CH2S-); 3,40 (5H, singlet, -OCH3 i 7-po-sition og SCH2CO); 3,3 - 3,6 (2H, kvartet, H2 i 2-position); 2,00 (3H, singlet, -OCOCH3).
27 DK 155671 B
Elementanalyse: beregnet for C-^H3^N,-O^S2: C 38,97%; H 3,97%; N 16,23%; fundet: C 39,08%; H 4,21%; N 15,88%.
EKSEMPEL 14 3 - Acet oxyme thy 1 - 7/3- i s oxa z o 1 - 3 -y 1 oxyacetamido- 7cf\-methoxy- 3-cephem- 4-carboxylsyre (forbindelse 4)_
Den i eksempel 11 beskrevne procedure blev gentaget, undtagen at cyanmethylthioacetylchloridet blev erstattet med 9,7 g is-oxazol-3-yloxyacetylchlorid, hvorved der blev opnået 6,57 g 3-acetoxymethyl-7/3-isoxazol-3-yloxyacetamido-7dl“methoxy-3-cephem- 4-carboxylsyre.
IR spektrum (Nujol®) V^^cm 3500, 3270, 1780, 1725, 1700 (sh).
UV spektrum (pufferopløsning, pH 6,8)X nm:
IuaX
264 ( = 8,300).
NMR spektrum (DMSO-dg) <£ ppm: 9,56 (IH, singlet, -CONH- i 7- position); 8,70 (lH, dublet, H i 5-position i isoxåzolgruppen); 6,31 (IH, dublet, H i 4-position i isoxåzolgruppen); 5,30 (IH, singlet, H i 6-position); 5,12 - 4,18 (2H, dobbelt dublet, -CH20 i 3-position); 4,82 (2H, singlet, -OCH2CO); 3,85 - 3,14 (2H, dobbelt dublet, -CH2~ i 2-position); 3,41 (3H, singlet, -OCH3 i 7-po-sition);
28 DK 155671 B
2,00 (3H, singlet, -COCH^ i 3-po-sition).
Tyndtlagschromatografi (silicagel)
Udviklingsmiddel: methanol/chloroform (volumenforhold 1:2):
Rf = 0,28.
Elementanalyse: beregnet for C^gH-^OgN^S: C 44,97%; H 4,01%; N 9,83%,* fundet: C 45,12%; H 4,36%; N 9,66%.
EKSEMPEL 15 3 - Acetoxymethy 1 - 7<*.-methoxy-7j3-propar gy 1 thioacetamido- 3 -cephem- 4 -carboxylsyre (forbindelse 6)_
Den i eksempel 11 beskrevne procedure blev gentaget, undtaget at cyanmethylthioacetylchloridet blev erstattet med 8,85 g pro-pargylthioacetylchlorid, hvorved der blev opnået 6,50 g 3-acet-oxymethyl-7<*.-methoxy-7/Æ-propargylthioacetamido-3-cephem-4-carb-oxylsyre (forbindelse 6), smp.: 122 - 124 °C (med dekomponering).
IR spektrum (KBr) Ύ cm^: max 3260, 1775, 1730, 1705, 1660.
UV spektrum (C^HnOH) nm:
Z 3 ITlclX
245 ( = 7,800), 268 (£- = 8,200).
NMR spektrum (DMSO-dg) i^ppm: 5,05 (IH, singlet, H i 6-position); 4,9 - 4,6 (2H, kvartet, -CH20C0- i 3-position); 3,36 (3H, singlet, -OCH^ i 7-posi-tion); 3,2 - 3,5 (6H, multiplet, H2 i 2-position og -CH2SCH2“); μ DK 155671 Β 3,05 (1Η, triplet, HC = C-); 1,98 (3H, singlet, OCOCH^).
Elementanalyse: beregnet for : C 46,36%; H 4,38%; N 6,76%; fundet: C 46,21%; H 4,30%; N 6,55%.
EKSEMPEL 16 7/3-Cyanmethylthioacetamido-7c£-inethoxy-3- (1-methyl -lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (forbindelse 13)_ (a) Trimethylbenzylammonium-7/?-amino-7<£-methoxy-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat_ 1,5 g trimethylbenzylammonium-7/3-(4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzyl-idenamino)-7<*-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, fremstillet som beskrevet i eksempel 5, blev opløst i 5 ml dichlorethan, og der tilsattes 0,8 g phenylhydra-zin i 1 ml dichlorethan under omrøring og medens temperaturen holdtes ved 0 - 5° C. Efter 30 minutter sattes 40 ml cyclohexan til reaktionsblandingen, og det dannede bundfald blev opsamlet ved filtrering og vasket med en blanding af cyclohexan og diethyl-ether i volumenforholdet 1:1 hvorved der blev opnået 1,03 g tri-methylbenzylammonium77/3-amino-7fl^-methoxy-3- (1-methyl-lH-tetrazol- 5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
Tyndtlagschromatografi (silicagel)
Udviklingsmiddel: chloroform/methanol (volumenforhold 3:1):
Rf = 0,1.
Dette ammoniumsalt blev i sig selv anvendt til det næste trin, men den rensede frie carboxylsyre kan opnås ved chromatografi under anvendelse af tørret silicagel elueret med en blanding af (Bv chloroform og methanol i volumenforholdet 10:1 og "Sephadex^ LH-20" elueret med en blanding af chloroform og methanol i volu-
30 DK 155671 B
menforholdet 10:1. Der blev opnået 0,2 g af den rensede frie carboxylsyre.
IR spektrum (Nuiol®) ^ cm max 3300-3400 (NH ), 1740-1760 (β lactam).
NMR spektrum (DMSO-dg)<f ppm: 4,64 (IH, singlet, H i 6-position) ; 4,15 (2H, bred singlet, -CE^S- i 3-position); 3,80 (3H, singlet, N-CH3); 3,40 (2H, kvartet, i 2-position); 3,22 (3H, singlet, OCH^ i 7-positi-on).
(b) 7/Æ-Cyanmethylthioacetamido-7oi-methoxy-3- (1-methyl-lH-tetra-zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre_ 1,03 g Trimethylbenzylammonium-7/3-amino-7c£-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, fremstillet som beskrevet ovenfor, blev opløst i 14 ml dichlorethan. Til den resulterende opløsning sattes en opløsning af 0,9 g N,N-diethylanilin i 2 ml dichlorethan efterfulgt af en opløsning af 0,9 g cyanmethylthioacetylchlorid i 2 ml dichlorethan under omrøring og afkøling med en fryseblanding. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 40 minutter tilsattes 20 ml methanol, og omrøringen fortsattes i yderligere 1 time. Reaktionsblandingen blev derpå koncentreret ved inddampning ved stuetemperatur, og remanensen blev opløst i 10 ml chloroform og 30 ml af en 10% vandig opløsning af dikaliumhydrogenphosphat og omrørt i 10 minutter. Chloroformlaget blev skilt fra og ekstraheret to gange med en 10% vandig opløsning af dikaliumhydrogenphosphat. De kombinerede vandige ekstrakter blev vasket to gange med ethylacetat og pH-værdien blev indstillet til 2,0 ved tilsætning af 3 N saltsyre. Et olieagtigt stof skilte ud og blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket en gang med vand og tørret over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet, hvorved der blev opnået 706 mg 7/^-cyanmethylthioacetamido-7c6-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre, i rå form som et blegbrunt pulver.
31 DK 155671 B
En opløsning af dette rå produkt i 4 ml ethylacetat blev afkølet med is, og derpå tilsattes 0,45 ml dicyclohexylamin til dannelse af et krystallinsk produkt, som efter tilsætning af diethylether blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 473 mg af dicyclohexylaminsaltet som farveløse krystaller, smp. 152° C (under dekomponering). Til dette krystallinske salt sattes omkring 10 ml vand og 20 ml ethylacetat, og blandingens pH-værdi blev indstillet til 2-1,5 ved tilsætning af 10% saltsyre under omrøring. Blandingen blev omrystet i en skilletragt, og ethylacetatlaget blev skilt fra. Det vandige lag blev ekstraheret tre gange med ethylacetat, og ethyl-acetatekstrakterne blev kombineret med det oprindelige ethylace-tatlag, og det hele blev vasket en gang med vand og tørret over magnesiumsulfat. Derefter blev opløsningsmidlet fjernet, hvorved der blev opnået 240 mg 7/^-cyanmethylthioacetamido-7«K-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre som et næsten hvidt pulver.
EKSEMPEL 17 7<*-Methoxy-3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-7/^-propar-gylthioacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre (forbindelse 19)_
6,76 g Dii sopr opy 1 ammonium- ΐβ- (4-hydroxy-3,5-di-t-butylb'enzyliden-amino) -7<k-methoxy-3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cep-hem-4-carboxylat"(fremstillet ved den"i eksempel 4 beskrevne" fremgangsmåde) blev opløst i 25 ml methylenchlorid. Til den resulterende opløsning sattes 1,08 g phenylhydrazin, og blandingen blev derpå omrørt under isafkøling i 20 minutter. Efter denne tid blev reaktionsblandingen afkølet til -15° C, og der sattes 4,80 ml diethylanilin og 4,45 g propargylthioacetylchlorid til blandingen. Blandingen blev omrørt under isafkøling i 40 minutter, hvorefter der tilsattes 30 ml methanol, og blandingen blev omrørt i yderligere 2 timer ved stuetemperatur. Blandingen blev derpå inddampet til tørhed under formindsket tryk, og remanensen blev opløst i ethylacetat. Den resulterende opløsning blev vasket med en lille mængde vand og ekstraheret tre gange med en 10% vandig opløsning af dinatriumhydrogenphosphat. Ekstrakterne blev kombineret, og deres pH-værdi indstillet til 2,5 ved tilsætning af 3 N
32 DK 155671 B
saltsyre. Det dannede olieagtige stof blev ekstraheret med ethyl-acetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat, og ved afdestillering af opløsningsmidlet blev der opnået 2,72 g af forbindelse 19 som et sirupsagtigt stof.
NMR spektrum (CD3CN+D20) ppm: 5,10 (singlet, H i 6-position); 4,3 - 4,6 (kvartet, -d^** i 3-position); 3,98 (singlet, N-CH^ i 3-position i tetrazolgruppen); 3,70 (singlet, -CH2SCH2CO- eller -CH2SCH2CO- i 7-position); 3,60 (singlet, -CH2SCH2CO- eller -CH2SCH2CO- i 7-position); 3,5 - 3,7 (multiplet, H2 i 2-po-sition); 3,50 (singlet, -OCH3 i 7-position);
Ifølge den i eksempel 17 beskrevne procedure fremstilledes de følgende forbindelser under anvendelse af de følgende substituerede acetylchlorider i stedet for propargylthioacetylchlorid: 2,67 g 7<rt-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-7/2-syd-non-3-ylacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre (forbindelse 20) blev fremstillet ud fra 4,89 g sydnon-3-ylacetylchlorid.
2.91 g 7/3-(l-cyanethylthioacetamido)-7o(-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (forbindelse 12) blev fremstillet ud fra 4,90 g 1-cyanethylthioacetylchlorid.
2.92 g 7«*.-methoxy-7/3-methylsulfonylacetamido-3-(1-methyl-lH-tetra-zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (forbindelse 18) blev fremstillet ud fra 4,69 g methylsulfonylacetylchlorid.
2,85 g 7/3-ethylsulfonylacetamido-7cf\-methoxy-3- (1-methyl-lH-tetra-zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (forbindelse 14) blev fremstillet ud fra 5,11 g ethylsulfonylacetylchlorid.
3,05 g 7/5-cyanethylsulfonylacetamido-7c^.-methoxy-3- (1-methyl-lH-
33 DK 155671B
tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (forbindelse 11) blev fremstillet ud fra 5,86 g cyanethylsulfonylacetylchlorid.
2,53 g 7|^-azidomethylthioacetamido-7<A-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (forbindelse 10) blev fremstillet ud fra 3,70 g azidomethylthioacetylchlorid.
2,60 g 7/?-isoxazol-3-yloxyacetamido-7tf-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (forbindelse 16) blev fremstillet ud fra 4,85 g isoxazol-3-yloxyacetylchlorid.
2,91 g 7/?-isoxazol-3-ylthioacetamido-7<X-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (forbindelse 17) blev fremstillet ud fra 5,41 g isoxazol-3-ylthioacetylchlorid.
EKSEMPEL 18 ΐβ-(2-Hydroxyethyl)thioacetamido-7oC-methoxy-3~(1-methyl-lH-tetra-zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (forbindelse 15)_
Den i eksempel 17 beskrevne procedure blev gentaget, undtagen at propargylthioacetylchloridet blev erstattet med 7,18 g tetra-hydropyranyl-2-oxyethylthioacetylchlorid, hvorved der blev opnået 2,52 g 7o\“ methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-7β- (tetrahydropyranyl-2-oxyethylthioacetamido)-3-cephem-4-carb-oxylsyre som et bleggult pulver. Dette pulver blev opløst i 10 ml anisol, og der sattes 10 ml trifluoreddikesyre til opløsningen under isafkøling, hvorefter blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 5 minutter. Opløsningsmidlet blev afdestilleret, og remanensen blev opløst i en blanding af 200 ml ethylacetat og 50 ml af en 10% vandig opløsning af dikaliumhydrogenphosphat. Det vandige lag blev vasket med 10 ml ethylacetat, dets pH-værdi blev indstillet til 2,0, det blev mættet med natriumchlorid og derpå ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev tørret, og opløsningsmidlet afdestilleret. Remanensen blev renset ved præparativ tyndtlagschromatografi, hvorved der blev opnået 670 mg af forbindelse 15 som et amorft pulver.
34 DK 155671 B
IR spektrum (KBr) // cm ^: 1765, 1675.
UV spektrum (phosphatpuffer, pH 6,86) Xmax nm: 270 (£ = 9450).
Claims (6)
- 35 DK 155671 B Patentkrav : 1. 7c*-Alkoxy-7jB-benzylidenamino-3-cephem-4-carboxylater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 7flf-alkoxycepha-losporiner med den almene formel PR ' a-CHi-CO-HN-pY' ^ • CO OH hvori R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, betyder acetoxy- methyl eller 1“ ( C-j^alkyl) tetrazol-5-ylthiomethyl, og Q betyder cyanmethylthio, cyanethylthio, 2-hydroxyethylthio, propargylthio, azidomethylthio, isoxazol-3-ylthio,isoxazol-3-yloxy, methylsulfo-nyl, ethylsulfonyl, cyanethylsulfonyl eller sydnon-3-yl, kendetegnet ved, at de har den almene formel t?3 d2 K\ / pR H0-,—γΛ-—- CH = N -t/S )=\ OJ-N^Y-R1 (II Ri RS T , coo~ v* 1 o 2 3 4 5 hvori R og R har den ovenstående betydning, R , R , R og R er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og Y+ betyder en alkalimetalion eller en ammoniumion med formlen RK 1$ R —*N R c j a Rd hvori R&, R^, Rc og R^ er ens eller forskellige og betyder hydro- DK 155671 B gen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-8 carbonatomer, cycloalkyl med 5-7 carbonatomer eller phenylalkyl med 1-4 carbonatomer i alkyIdelen.
- 2. Forbindelser med den almene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Y er en t-butylammonium-, t-octylammonium-, dicyclohexylammonium-, diisopropylammonium-, triethylammonium- eller trimethylbenzylammonium.
- 3. Forbindelser med den almene formel I ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R er methyl, R* er acetoxy- 2 5 methyl eller 1-(C-, _9alkyl)tetrazol-5-ylthiomethyl, R og R 1 z 3 4 . begge er hydrogen, og R og R hver for sig er isopropyl eller t-butyl.
- 4. Fremgangsmåde til fremstilling af 7 <&-alkoxy-7^-benzylidenami-no-3-cephem-4-carboxylater med den almene formel I ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at et 7-benzylidenamino-3-cephem-4-carboxylat med formlen R3 Rz iitl·—fy—-CH = n -j— „r\s /-"V·'1'"1 C00‘Y+ hvori R1, R^, R^, R^, R~* og Y+ har den ovennævnte betydning, oxideres med overskud af et metaloxid, et guinonderivat, et hypochlo-rit eller et andet halogenholdigt oxidationsmiddel i et opløsningsmiddel, og produktet omsættes med en alkanol med 1-4 carbonatomer.
- 5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at oxidationen og omsætningen med alkanolen udføres efter hinanden i to adskilte trin.
- 6. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at oxidationen og omsætningen med alkanolen udføres samtidigt ved gennemførelse af oxidationen i nærvær af alkanolen. \
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49131761A JPS5159890A (en) | 1974-11-15 | 1974-11-15 | 77 arukokishisefuarosuhorinjudotaino seizoho |
| JP13176174 | 1974-11-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK515875A DK515875A (da) | 1976-05-16 |
| DK155671B true DK155671B (da) | 1989-05-01 |
| DK155671C DK155671C (da) | 1989-09-25 |
Family
ID=15065546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK515875A DK155671C (da) | 1974-11-15 | 1975-11-14 | 7-alfa-alkoxy-7-beta-benzylidenamino-3-cephem-4-carboxylater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 7-alfa-alkoxycephalosporiner og fremgangsmaade til fremstilling af carboxylaterne |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4048155A (da) |
| JP (1) | JPS5159890A (da) |
| CA (1) | CA1059990A (da) |
| CH (1) | CH618702A5 (da) |
| DE (1) | DE2550867C2 (da) |
| DK (1) | DK155671C (da) |
| FR (1) | FR2291205A1 (da) |
| GB (1) | GB1488068A (da) |
| NL (1) | NL183650C (da) |
| SE (1) | SE431210B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57188595A (en) * | 1981-05-14 | 1982-11-19 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 7alpha-methoxycephem compound and its preparation |
| EP0389176A3 (en) * | 1989-03-18 | 1992-01-15 | Beecham Group p.l.c. | Beta-lactams and processes for their preparation |
| US8250924B2 (en) * | 2008-04-22 | 2012-08-28 | Rosemount Inc. | Industrial process device utilizing piezoelectric transducer |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2258278C2 (de) * | 1971-11-29 | 1981-09-24 | Merck & Co., Inc., 07065 Rahway, N.J. | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin- und Penicillinderivaten |
| DE2258221C2 (de) * | 1971-11-29 | 1981-10-08 | Merck & Co., Inc., 07065 Rahway, N.J. | Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und Cepholosporinen mit einem weiteren Substituenten in 6- bzw. 7-Stellung |
| DE2221035C2 (de) * | 1972-04-28 | 1982-03-25 | Merck & Co., Inc., 07065 Rahway, N.J. | Verfahren zur Herstellung von substituierten 6-Iminopenicillinen und 7-Iminocephalosporinen |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1366682A (en) * | 1971-04-30 | 1974-09-11 | Merck & Co Inc | Process to prepare antibiotic intermediates |
| US3775410A (en) * | 1971-11-29 | 1973-11-27 | B Christensen | Process for preparing cephalosporin compounds |
| US3840532A (en) * | 1972-05-01 | 1974-10-08 | Lilly Co Eli | Process for cleaving cephalosporin compounds |
| JPS554115B2 (da) * | 1973-09-07 | 1980-01-29 | ||
| JPS557436B2 (da) * | 1974-04-03 | 1980-02-25 |
-
1974
- 1974-11-15 JP JP49131761A patent/JPS5159890A/ja active Granted
-
1975
- 1975-10-30 US US05/627,111 patent/US4048155A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-11-11 GB GB46592/75A patent/GB1488068A/en not_active Expired
- 1975-11-12 DE DE2550867A patent/DE2550867C2/de not_active Expired
- 1975-11-14 DK DK515875A patent/DK155671C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-11-14 CH CH1481775A patent/CH618702A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-14 SE SE7512830A patent/SE431210B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-14 CA CA239,639A patent/CA1059990A/en not_active Expired
- 1975-11-17 NL NLAANVRAGE7513423,A patent/NL183650C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-17 FR FR7535009A patent/FR2291205A1/fr active Granted
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2258278C2 (de) * | 1971-11-29 | 1981-09-24 | Merck & Co., Inc., 07065 Rahway, N.J. | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin- und Penicillinderivaten |
| DE2258221C2 (de) * | 1971-11-29 | 1981-10-08 | Merck & Co., Inc., 07065 Rahway, N.J. | Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und Cepholosporinen mit einem weiteren Substituenten in 6- bzw. 7-Stellung |
| DE2221035C2 (de) * | 1972-04-28 | 1982-03-25 | Merck & Co., Inc., 07065 Rahway, N.J. | Verfahren zur Herstellung von substituierten 6-Iminopenicillinen und 7-Iminocephalosporinen |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2291205A1 (fr) | 1976-06-11 |
| NL183650C (nl) | 1988-12-16 |
| SE7512830L (sv) | 1976-05-17 |
| NL7513423A (nl) | 1976-05-18 |
| JPS5521753B2 (da) | 1980-06-12 |
| DE2550867A1 (de) | 1976-05-26 |
| DK515875A (da) | 1976-05-16 |
| GB1488068A (en) | 1977-10-05 |
| CH618702A5 (da) | 1980-08-15 |
| NL183650B (nl) | 1988-07-18 |
| DK155671C (da) | 1989-09-25 |
| CA1059990A (en) | 1979-08-07 |
| US4048155A (en) | 1977-09-13 |
| JPS5159890A (en) | 1976-05-25 |
| FR2291205B1 (da) | 1979-06-01 |
| SE431210B (sv) | 1984-01-23 |
| DE2550867C2 (de) | 1984-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1039270A (en) | 3-thio-substituted cephalosporin antibiotics | |
| JPH0248559B2 (da) | ||
| JP3713282B2 (ja) | ３−（２−置換−ビニル）−セファロスポリンのｚ異性体の選択的製造方法 | |
| ES2240200T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de cefpodoxima proxetil de elevada pureza. | |
| JPS6360992A (ja) | ３−置換７−アミノチアゾリルアセトアミドセフアロスポラン酸の新規なオキシム誘導体 | |
| DK155671B (da) | 7-alfa-alkoxy-7-beta-benzylidenamino-3-cephem-4-carboxylater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 7-alfa-alkoxycephalosporiner og fremgangsmaade til fremstilling af carboxylaterne | |
| FR2583757A1 (fr) | Acides propenylaminothiazolylcephalosporaniques 3-substitues et leurs esters | |
| US4139618A (en) | Cephalosporin type antibacterials | |
| US5292733A (en) | Cephalosporin compounds | |
| WO1991009037A1 (fr) | Procede de production d'un compose thio-3-cephem substitue en 3 | |
| JP2004536870A (ja) | セフロキシムアキセチルの改良された調製方法 | |
| DK146539B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-methoxycephalosporin-derivater | |
| EP0806424A1 (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| IE50650B1 (en) | Method for producing penicillanic acid derivatives | |
| US3928333A (en) | Process for the preparation of 3 cephalosporin esters | |
| KR890002107B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JPH06234772A (ja) | 新規セファロスポリン誘導体 | |
| EP0481441B1 (en) | Novel cephem compounds, their preparation processes and antibacterial agents | |
| SU340173A1 (ru) | Способ получения3- | |
| KR920005817B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| HU183276B (en) | Process for producing 7-alpha-metoxy-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives and for producing pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| US4099000A (en) | Process for preparing di-7-azido cephalosporin compounds | |
| FI72122B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av derivat av kefalosporin | |
| KR790001503B1 (ko) | △3-세팔로스포린 에스테르의 제조방법 | |
| JPH0522719B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |