JPS6360992A - ３−置換７−アミノチアゾリルアセトアミドセフアロスポラン酸の新規なオキシム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３−置換７−アミノチアゾリルアセトアミド
セファロスポラン酸の新規なオキシム誘樽体に関する。

本発明の生塩は、抗生物質活性を有する次式Ｉ０２Ａ ｓｙｎ異性体 〔ここでＲは１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、
又は３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキル基、又
は基−Ｃ）Ｉ２−５−Ｒ，（ここでＲ１は２−メチル−
１１４−チアジアゾリル基又は１−メチルテトラゾリル
基又は次の基 （ここでＲ２は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
又は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を表わす
）を表わし、又はＲ１は２〜４個の炭素原子を有するア
シル基を表わす）を表わし、Ａは水素原子又は当量のア
ルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム若しくは有
機アミノ塩基を表わす〕 の化合物ｓｙｎ異性体の製造中間体となる次式Ａ〔ここ
で、Ｒ’　は酸加水分解若しくは水添分解により容易に
除去できる基を表わすか又はＲ′はクロルアセチル基を
表わし、 Ｒ５は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、又は３
〜５個の炭素原子を有するシクロアルキル基、又は基−
ＣＨ２−８−Ｒ，（ここでＲ１は２−メチル−１へ４−
チアジアゾリル基又は１−メチルテトラゾリル基又は１
−メチルテトラゾリル基又は次の基 （ここでＲ２は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
又は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を表わす
）を表わし、又はＲ５は２〜４個の炭素原子を有するア
シル基を表わす）を表わすか、又はＲ５はアセトキシメ
チル基を表わすか、又はＲ５はカルバモイルオキシメチ
ル基−ＣＴ（２−０−Ｃ−Ｃ）（２■ 基を表わすか、又はＲ５は塩素原子若しくはメトキシ基
を衣わし、 Ａ、は水素原子又は酸加水分解若しくは水添分解により
容易に除去できるエステル基の残基を表わし、 Ｒ６は１−メチル−１−メトキシエチル基又は水素原子
を表わす〕 の化合物のｓｙｎ異性体にある。

Ｒ′が表わすことのできる酸加水分解又は水添分解によ
り容易に除去できる基の中でも、ｔ−ペンチルオキシカ
ルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、トリチル、ベ
ンジル、ベンズヒドリル、トリクロルエチル、カルボベ
ンジルオキシ、ホルミル、トリクロルエトキシカルボニ
ル又は２−テトラヒドロピラニル基をあげることができ
る。

Ｒ５が表わすことのできるアルキル又はシクロアルキル
基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、５ｅｃ−ブチル、１−ブチル、ペンチル、
シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル基で
ある。

Ｒ２が表わすことのできるアルキル及びアルコキシ基は
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プ
ロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、５
ｅＣ−ブチルオキシ又はｔ−ブチルオキシ基である。

Ｒ１が表わすことのできるアシル基の中では、アセチル
、プロピオニル、ｎ−ブチリル又はイソブチリル基があ
げられる。

Ａ、が表わすことができる酸加水分解又は水添分解によ
り容易に除去できるエステル基の残基の中でも、ベンズ
ヒドリル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル及びトリクロルエチル基をあげることができる。

これらの化合物の中でも、特に、Ｒ５が前記の定義（た
だしアセトキシメチルを除く）を有する上記一般式Ａの
化合物、さらに詳しくはＲ６か水素原子を表わす該弐Ａ
の化合物があげられる。前記の弐Ａの化合物は、次式■
Ａ （ここでＲ５は上で示した意味を有し、Ａ１　　は水素
原子又は酸加水分解若しくは水添分解により容易に除去
できるエステル基の残基を表わす）の化合物を次式Ｖ ０−Ｃ−ＣＨ３ （ここでＲ’　は酸加水分解若しくは水添分解により容
易に除去できる基を表わすか又はＲ１はクロルアセチル
基を表わす） の酸のｓｙｎ異性体又はこの酸の官能性誘導体で処理し
て次式ＶＩ ＮＨＲ’ ｓｙｎ異性体 の化合物のｓｙｎ異性体を得、この化合物においてＡ、
が水素原子を表わすときは盛装ならばこの化合物を塩形
成し又は酸加水分解若しくは水添分解により容易に除去
できるエステル基の誘導体で処理し、そして式Ｖｔの化
合物又はその塩を（ｉ）無機酸水溶液で処理して次式５
ｎ ｓｙｎ　異性体Ｃ０２Ａ＋ の化合物ｓｙｎ異性体を得ることを％徴とする製造法に
より製造される。

上記製造法を実施する好ましい方法においては、式■よ
の化合物か式Ｖの酸の官能性誘導体、例えば酸無水物又
は醗クロリドによって処理される。

酸無水物は、核酸にクロルぎ酸イソブチル又はジシクロ
へキシルカルボジイミドを作用させることによって現場
で形成させることができる。その他のハロゲン化物酸る
いはその他のクロルぎ酸アルキル、ジアルキルカルボジ
イミド若しくはその他のジシクロアルキルカルボジイミ
ドを作用させることＫよって現場で形成されるその他の
無水物も用いることができる。また、酸アジド、酸アミ
ド又は、例えばヒドロキシスクシンイミド、ｒ−二トロ
フェノール若しくは２．４−ジニトロフェノールにより
形成された活性化酸エステルのようなその他の酸誘導体
も用いることができる。式ＩＩ人の化合物の反応が一般
式Ｖの酸のハロゲン化物又はクロルぎ酸イソブチルによ
り形成された無水物によって行なわれる場合には、それ
は好ましくは塩基性薬剤の存在下に行なわれる。

塩基性薬剤としては、例えば、炭酸アルカリ金属又はＮ
−メチルモルホリン、ピリジン若しくはトリアルキルア
ミン（例えばトリエチルアミン）のような第三有機塩基
を選ぶことができる。

式■の化合物の場合により行なわれる塩形成及びエステ
ル化は、通常の条件下で行なわれる。例えば、ジアゾジ
フェニルメタンの作用をあげることができる。

式■の化合物を得るために式■の化合物を処理する水性
無機酸は、好ましくは塩酸水浴液である。

これは、例えは、１Ｎ又は２Ｎ塩酸を用い、そして反応
を周囲温度で半時間から数時間にわたって実施すること
により行なわれる。次いでｐＨが酸性炭酸ナトリウムの
ような塩基を添加して中性にもたらされろ。

一般式Ｉの化合物は、一方ではぶどう球菌や連鎖球菌の
ようなグラム陽性細菌に対して、特にペニシリン耐性ぶ
どう球菌属細菌に対して、また他方ではダラム陰性細菌
、特に大腸菌群、クレブシェラ属、サルモネラ属及びプ
ロテウス属細菌に対して非常に良好な抗生物質活性を持
って〜・る。

Ｒ５が次の基 （ここでＲ２は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
又は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を表わす
） の式■Ａの化合物は、交換反応により、７−アミツセフ
アロスボラン酸と次式Ｂ の化合物をそれ自体仰られた方法によって反応させるこ
とにより製造することができる。

知られていない弐Ｈの化合物は、水酸化カリウムの存在
下に次式Ｃ の化合物に水硫化ナトリウム又はチオ酢酸ナトリウム又
はチオ尿素を作用させることにより製造することができ
る。

式Ｖの化合物は、次式 ＮＨＲ’ Ｎ＼ Ｈ の化合物に２−メトキシプロペンを作用させることＫよ
って製造することができる。

このような製造の例は、実験の部でさらに示す。

下記の例は本発明を例示するものであって、これを何ら
制限しない。

２．３３．９の２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−メチル−１−メトキシエトキシ
イミノ）酢酸、ｓｙｎ異性体を１０ｃｃの塩化メチレン
に加える。ｔ２５ｇの７−アミノデアセトキシセファロ
スポラン酸のｔ−ブチルエステルと２．５　ｃｃの塩化
メチレンを加える。その溶液を氷冷水浴で冷却し、１０
８２ｇのジシクロへキシルカルボジイミドを１ＱＣＣの
塩化メチレンに溶解してなる溶液を０＋５℃で１８分間
にわたり分離漏斗から導入する。

尋人を開始してから約１０分後にジシクロヘキシル尿素
が晶出する。０＋５℃で３時間かきまぜる。３０分間で
周囲温度に戻し、次いで２０〜２５℃で１時間かきまぜ
る。０＋５℃でさらに０、９３　ＣＣの１モルのジシク
ロへキシルカルボジイミドの塩化メチレン溶液を加える
。０＋５℃で１時間かきまぜ、生じた尿素を真空濾過し
、塩化メチレンで洗う。０．６７１　ｇの尿素を得る。

得られた溶液を真空下に蒸留乾固し、粗製の所期化合物
からなる４、６２２ｐｆ）樹脂状物を得る。

この生成物をベンゼンとエーテルとの混合物（１：１）
を溶離液としてシリカカラムで精製する。均一画分を回
収し、乾固させる。重量＝２．２５８９゜ 例１の出発時で用いた２　−（２−）　１，１チルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−メ
トキシエトキシイミノ）酢２、ｓｙｎ異性体は、次のよ
うに製造した。ｆ２．９．ｐの２−〔（ヒドロキシ）イ
ミノ）−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸、ｓｙｎ異性体を１２０ＣＣの塩化メチレンと
１２ｃｃの２−メトキシプロペン中で周囲温度で２０分
間かきまぜる。濃縮乾固し、次いで６０ｃｃの塩化メチ
レンと１２ｃｃのメトキシプロペン中でさらに３０分間
がきまぜる。減圧下に濃縮乾固する。

所期化合物を得、このまま用いる。

２０Ｃｅのトリフルオル酢酸を周囲温度でかきまぜなが
らアルゴン雰囲気中に置き、２．！７の例１で得られた
化合物を加える。周囲温度で１０分ｔ’、Ｊ５かきまぜ
る。次いで真空下にＢ　ｃｃの容積となるまで蒸留する
。その溶液を水浴で冷却し、６０ｃｃのイソプロピルエ
ーテルをゆっ（つと加える。周囲温度で１０分間かきま
ぜ、真空濾過し、インプロピルエーテルで洗う。真空乾
燥し、１５ｇの生成物を得る。

この生成物をアルゴン下に置き、５０Ｘの水を含む７．
５　ｃｃのぎ酸を加える１がきまぜながら４０℃に１５
分間加熱する。真空濾過し、５０ｃｃの水を含む１ＣＣ
のぎ酸で２回、１　ｃｃの蒸留水で３回洗う。３１９■
のトリフェニルヵルビノールヲ回収する。蒸留乾固し、
エタノールを加える。１５ｃｃのエーテルで溶解し、す
り砕き、真空濾過する。

エーテルで洗い、乾燥し、ｒＪ、９７３ｇの所期のカル
ボン酸を得る。Ｒｆ＝Ｑ、５　（１０Ｘの水を含有する
アセトン）。

１９２７ｇの上で製造したカルボン酸を４．８Ｃｅの１
モルの酢酸ナトリウムメタノール溶液に溶解する。その
溶液を真空濾過し、０．６　ＣＣの閤−の酢酸ナトリウ
ム溶液で２回、ｃＬ６ｃｃのメタノールで２回洗う。

その戸液に１２ＣＣの１００％エタノールをゆっくりと
加える。ナトリウム塩が沈殿する。周囲温度で真空濾過
し、エタノール（２ｃｃ、３回）、次（・でエーテルで
洗う。真空乾燥し、５１７〜の所期化合物を得る。

母液を６ＣＣのエタノールで希釈し、二次収量として５
８■の化合物を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル：（ＣＤ３）２ＳＯ１９ｓ　ｐｐ
ｍ　：　３位のメチル ｌｂ　６１　ｐｐｍ　：チアゾールのプロトン４．３９
の２’　−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、　　ｓｙｎ異性体を２
５ｃｃの塩化メチレンと４　ｃｃのメトキシプロペン中
で周囲温度で２０分間かきまぜる。濃縮乾固し、２５ｃ
ｃの塩化メチレンで浴解し、ｔｌｌ　（７）　ジシクロ
へキシルカルボジイミドを加える。

周囲温度で５０分間かきまぜた後、生じたジシクロヘキ
シル尿素（０，８，９’）を真空濾過し、涙液を一３０
℃に冷却し、’Ｌ６４ｉの７−アミノ−３−（１−メチ
ルテトラゾール−５−イルチオメチル）セファロスポラ
ン酸をＢ　ｃｃの塩化メチレンと＋２ＣＣのトリエチル
アミンとに溶解して一３０℃に冷却した溶液を加える。

１時間３０分で周囲温度に戻し、２０ＣＣの酢酸エチル
で溶解し、２０ｃｃの１Ｎ塩醒とともに１０分間かきま
ぜる。多（の２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、ｓｙｎ異性体が
沈殿する。この生成物を真空濾過し、分離漏斗でデカン
テーションし、脱水し、Ｃ縮乾固する。脂肪化合物を得
る。

工程Ｂニア−（２−（２−）リチルアミノチアゾ工程人
で得られた化合物を１０ＣＣの酢酸エチルで溶解する。

０．５ＣＣのジエチルアミンを加え、１ｏｏｃｃのエー
テルで沈殿させる。２．７４Ｂ、ｌｉ＋の所期の塩を真
空沖過する。

工程Ｂで得られた化合物を１０ｃｃのアセトン及びｘｓ
ｃｃの１Ｎ塩酸とともに４０分間かきまぜる。

アセトンを追出し、酢酸エチルで抽出し、脱水し、小容
積まで濃縮し、５０ＣＣのエーテルを加えて沈殿させる
。１８５．）ｉ＋の所期化合物を得る。

滲考例２ニア−（２−（２−アミノチアゾール−５ｙｎ
異性体 例２の工８Ｃで得られた化合物を４ＣＣのぎ酸水溶液（
２容の酸対１容の水）とともに１０分間かきまぜる。濃
縮乾固し、１０ＣＣの水中ですり砕き、真空濾過し、水
洗し、エーテルでペースト状にしてトリフェニルカルビ
ノールを除去する。粗生成物を２０％の水を含む１５ｃ
ｃのアセトンに溶解し、不溶物を真空沖過し、１０ｃｃ
のエタノール中ですり砕（。１ｇの不純な生成物を得、
これを５　ｃｃの塩化メチレンとエタノールとの混合物
（１：１）中でペースト状となし、次いで０．６９のＤ
ｒ期化合物を得る。

分析：Ｃ１５Ｉ−■１５０５Ｎ９Ｓ３・Ｉ　ＥｔＯＨ＝
　５４３．．５３計算＝Ｎ％２五１　　５Ｘ１７．７ 実測：　　　２２．２　　　　１７．７ＮＭＩＩ　：　
　（ＣＤ、）２ＳＯ ６、＋５５　ｐｐｍ　：チアゾールのプロトン７、２５
　ｐｐｍ　：遊離アミン β−ラクタムの特性である１７７０ｃ！ｒＬ　の吸収４
．３ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノｎ酸、ｓｙｎ異性体を２５
ｃｃの塩化メチレンと４　ｃｃのメトキシプロペン中で
周囲温度で２０分間かきまぜる。

次いで、例２の工程Ａにおけるようにして、＋２，９の
３−アセチルチオ−７−アミツセ７アロスボラン酸を加
えて実施する。

対応する遊！酸を単離することなく、例２の工程Ｂにお
けるようにして進め、２．６４１１の所期の塩を単離す
る。

工程Ａで得られた化合物を１０ＣＣのアセトンとＡ　５
　ｃｃの２Ｎ塩酸に加える。アセトンを追出し、酢酸エ
チルで抽出し、エーテルですり砕く。縮合物を真空濾過
し、所期化合物を得る。

例３の工程Ｂで得られた化合物を４ｃｃのぎ酸水溶液（
２容の酸対１容の水）とともに４５℃で１０分間かきま
ぜる。真臣下に濃縮乾固し、５ＣＣの水ですり砕き、真
空ヂ過し、真空乾燥する。１１の不純な生成物を得、こ
れを２０ＣＣのメタノールに溶解する。不溶物を真空濾
過し、半分まで濃縮し、２０ｃｃのエタノールを加え、
再び半分まで濃縮し、真空濾過し、エタノール、次〜・
でエーテルで洗う。ＩｌｌＬ５ｇの精製された化合物を
得る。

視：Ｃ１５Ｉ］１５０６Ｎ５Ｓ３　・０．５ＥｔＯＩ（
＝　４８　ｔ１５計算：ＮＸ１４．５７　　５Ｘ２０．
ＯＯ実測：　　　１４．３　　　　　２０．１ＮＭＲ：
　（ＣＤ、）２Ｓ。

６、６６　ｐｐｍ　：チアゾール環のプロトンＩＲスペ
クトル：ヌジョール β−ラクタムの特性である１　７７６　ａｎ−’の吸収
例１に記載の方法に従って４７．２５ｇの２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノ酢酸より出発して得た２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−メト
キシエトキシイミノ）酢酸、ｓｙｎ異性体を２３０ｅＣ
の塩化メチレンに溶解する。１’１．ｓｉのジシクロへ
キシルカルボジイミドを加え、周囲温度で１時間かきま
ぜる。生じたジシクロヘキシル尿素を真空濾過し、これ
を少量の塩化メチレンで洗５　（９，８２５を得る）。

１３．６Ｊの７−アミツセフアロスボラン酸を７０ＣＣ
の塩化メチレンと１４ｃｃのトリエチルアミンとに溶解
してなる溶液をＰ液に加える。周囲隠匿で２時間かきま
ぜる。分離ロート中で５ｓｏｃｃの１Ｎ塩酸で洗い、デ
カンテーションし、水洗し、脱水し、濃縮乾固する。そ
の残留物を１００ｅｅの酢酸エチルに浴解し、次いで結
晶化を開釦させる。

３０分間結晶化させ、真空濾過し、５．５ｇの出発化合
物を回収する。ν液を濃縮乾固させ、その残留物を２　
Ｇ　Ｏｃｃのイソプロピルエーテルとともに３０分間か
きまぜる。真空濾過し、乾燥した後、５７．５５１ｉの
粗細合物を得る。これを精製するために次のように処理
する。５．５　ｃｃのジエチルアミンを加え、６５０Ｃ
Ｃのエーテルにより強くかきまぜながら沈殿させる。真
空濾過し、エーテルで洗い、乾燥し、２６．３５９の所
期生成物を得る。次いでその戸数を濃縮乾固させ、５ｏ
ｃｃのエーテルで溶解し、薄層クロマトグラフィーで第
一収量と同一の２．８ｇの第二収量を得る。このジエチ
ルアミン塩は、そのまま次の合成のために用いる。

ＮＭＲ：　ＣＤＣｌ、　　６０　Ｍ１４ｚＣ５１ｓ　　
（ａ） ＯＣＨ５（ｂ） チアゾール環のプロトン：６．７８ｐｐｍノ〕アセチル
〕アミノセフー３−エム−４−カル４．１５　ｇの工程
Ａで得られたジエチルアミン塩を４０ｅｅの塩化メチレ
ンと５５ｃｃの（ＬＩＮ塩酸に入れる。

周囲温度で１０分間かきまぜ、有機相をデカンテーショ
ンし、２５ｃｃの水で２回洗う。次いでこの相を脱水し
、真壁ｆｐ過し、塩化メチレンで洗う。

１５ｃｃの８Ｘジアゾジフエニルメタンのベンゼン溶液
をかきまぜながら１０分間で導入する。周囲温度で１５
分間かきまぜ、次いで溶媒を３０℃で減圧下に蒸発させ
る。イソプロピルエーテルで溶解し、砕き、溶媒を減圧
下に蒸発させる。再びイソプロピルエーテルで溶解した
後、真空濾過し、洗う。乾燥した後、４．４１　ｇの０
１期化合物を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ：　ＣＤＣ１３ ＣＨｓ　（ｃｌ （ａ）＝　１．　５　３　　ｐｐｍ （ｂ）＝　２．０　１　　ｐｐｍ （ｃ）＝　１６　２　　ｐｐｍ （ｄ）＝　６．７　８　ｐｐｍ （ｅ）＝　７．ｓ　　３　ｐｐｍ ５ｙｌ異性体 ２．７７５９の工程Ｂで得られた化合物を１４ｃｃのア
セトンと４．５　Ｃｃの１Ｎ塩酸中に入れる。周囲温度
で２時間かきまぜ、アセトンを減圧下に追出す０ ２０ｃｃの酢酸エチルを加え、かきまぜ、次いでデカン
テーションする。有機相を１ｏｃｃの弱塩水で４回洗う
。洗浄水を５　ｃｃの酢酸エチルで抽出する。有機画分
を一緒にし、脱水する。真空濾過し、酢酸エチルで洗い
、次いで溶接を減圧下に蒸発させる。その残留物をエー
テルで洗い、結晶化させる。砕き、真空濾過し、エーテ
ルで洗う。乾燥後、ｔ８ａ、ｐの所期化合物を得る。

ＮＭＲ：　ＣＤ（Ｊ　　、　　６０　ＭＨｚ−□−−５ ６、８８　ｐｐｍ　：チアゾール環のプロトン７、５５
　ｐｐｍ　：フェニル核のプロトンＴｔｆ　＝α５（溶
離液＝２０％のアセトンを含有するエーテル） ｔａａｇの例４の工程Ｃで得られた化合物を１５ｃｃの
純トリフルオル酢酸中に入れる。溶解後、１５分間放置
し、次いでかきまぜながら１００ｃｃのイソプロピルエ
ーテルで希釈する。５分間かきまぜ、真空濾過し、イソ
プロピルエーテルで洗う。

乾燥後、得られたトリフルオル酢酸エステルをα２　ｃ
ｃのピリジンを含有する２　ｃｃのエタノールに溶解す
る。

真空濾過し、エタノールで２回洗〜・、所期化合物を得
る。

生性１ぴ　（ＣＤ、）２ＳＯ 、、、Ｃ０２Ｈ０ （ａ）＝　２．０１　ｐｐｍで一東線 （ｂ）＝　／ｈ　６７　ｐｐｍで一重脚（ｃ）＝　７．
０８　ｐｐｍで一重脚 ｆｄ）＝　１１５　ｐｐｍで−重巌 例５：３−アセトキシメチル−７−（（２−（２例１で
得られた２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−メチル−１−メトキシエトキシイミノ
）酢酸、ｓｙｎ異性体を１２０ＣＣの塩化メチレンに溶
解する。９８４ｇの７−アミツセフアロスボラン酸のｔ
−ブチルエステルを加える。＋１０℃に冷却し、６６ｇ
のジシクロへキシルカルボジイミドを加える。冷却浴を
はずし、かきまぜながら周囲温度で３時間放置する。得
られたジシクロヘキシル尿素（４ｇ）を真空濾過し、濃
縮乾固し、その残留物を２５ＣＣの酢酸エチルに溶解す
る。１００ｃｃのエーテルを加え、１ｏｏｃｃのα２Ｎ
塩酸、１００ｃｃの水、２０ｃｃの１モル酸性炭酸す）
　ＩＪウム溶液で洗う。出発物質のナトリウム塩を沈殿
させ、真空濾過し、乾燥し、５．９１を回収する。

水洗し、乾燥し、真空濾過し、濃縮乾固させる。

５ＱｅＣのエーテルで浴解し、結晶化を開始させ、５０
ＣＣのイソプロピルエーテルを加えて完了させる。真空
濾過し、洗浄し、乾燥する。１α８ｇの所期化合物を得
ろ。ＭＰ’ｌ：１６０℃。

メ１」すＣＤＣ１３ チアゾールのプロトｙ：　ｌ＞７６　ｐｐｍ　　　　　
Ｏ−Ｃ１１，（ｂ）柱体 α８１２ｇの工程Ａで得られた化合物を４　ｃｃのアセ
トンと１ＣＣの１Ｎ塩酸に溶解してなる溶液を周囲温度
で３時間かきまぜ続ける。１ｃｃの１モル酸性炭酸ナト
リウム水浴液、１６ｃｃの水及び５　ｃｃの酢酸エチル
を加える。１５５１ｇの所期化合物を得る。

ＭＰ＝２００℃。

分析：　ｃ５８Ｈ５７ｏ７ＮＳ”２ 計算：ＣＸ６ｔ６９Ｈ％５．０４Ｎ％９．４７８Ｘ８．
６６実測：６ｔ５５．０９１＆４ Ｎ　Ｍ　Ｒ：　ＣＤＣ／、、６０ＭＨｚｔ　５５　ｐｐ
ｍ　：　ｔ−ブチル ６、８８　ｐｐｍ　：チアゾールのプロトン性体 例４の工程ＡでＨｍした７、６ｇの３−アセトキシメチ
ル−７−（（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−メチル−１−メトキシエトキシ）
イミノ〕アセチル〕アミノセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸のジエチルアミン塩、ｓｙｎ異性体を３０ｃｃのア
セトンと１０ＣＣの２Ｎ塩酸に溶解する。周ＩＩＩＡ温
度で４０分間かきまぜ、２０ｅｅの水を加え、アセトン
を減圧下に３０℃で追出す。２５ｃｃの酢酸エチルを加
え、デカンテーションし、再抽出し、水洗し、脱水し、
真空濾過し、Ｆ液に１　ｃｃのジエチルアミンを加え、
砕き、冷却し、生じたジエチルアミン塩を真空ＩＰＡし
、エーテルで洗い、６ｇの純化合物を得る。

分析：Ｃ３８Ｉ−Ｉ４ｏＯ７Ｎ６Ｓ２ 計’Ｎ、　：　ＣＸ（Ｓα３０　ｌ−ｌＸ５．３３　Ｎ
％１ｔ１０Ｓ％８．４７実測：　　６α５　　５．７　
　１α９８．２Ｎ　Ｍ　Ｒ：　（ＣＤ、　）２Ｓ。

６、６５　ｐｐｍ　：チアゾールのプロトン７、５５　
ｐｐｍ　：　）リチルのプロトン工程Ａ：３−（（５−
メチル−ｔ３．４−チアシア２０℃で１００２ｇの２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（
（１−メチル−１−メトキシエトキシ）イミノ〕酢酸、
ｓｙｎ異性体を３ｃｃの塩化メチレンに入れる。次いで
窒素下に２０℃でＣＬ２３，９のジシクロへキシルカル
ボジイミドを導入する。２０〜２５℃で１時間かきマセ
、ジシクロヘキシル尿素の懸濁液を得る。

別に、１３４４ｇの７−アミノ−５−（（５−メチル−
ｔ５，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル〕セ
フー３−エムー４−カルボン酸と２ｃｃのニトロメノン
とを混合する。得られた懸濁液に２０〜２５℃で０．２
８ＣＣのトリエチルアミンを加える。褐色溶液を得、こ
れに２０〜２５℃でかきまぜながら、上記で得られた無
水物と尿素の懸濁液を５分間で加える。塩化メチレンで
洗〜・、２時間かきまぜる。ジシクロヘキシル尿素を真
空濾過し、これを塩化メチレンで洗う。α２ｇのジシク
ロヘキシル尿素を回収する。

得られた溶液をＢｃｃＱ）ＩＮ塩酸水溶液とともにかき
まぜる。褐色沈殿を真空濾過し、水洗し、塩化メチレン
で洗う。主として出発物質の７−アミノ−３−（（５−
メチル−１５，４−チアジアゾール−２−イル）チオメ
チル〕セフー３−エムー４−カルボン酸よりなる０、４
．９の生成物を得る。

有機溶液を蒸留水により中性となるまで洗う。

脱水し、減圧下に蒸留する。５　ｃｃの酢酸エチルで溶
解する。不溶物を周囲温度で真空Ｐ優し、これを酢酸エ
チルで洗う。

この不溶物は、０．３２９の２−（２−）リチルアミノ
チアゾールー４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、
ｓｙｎ異性体よりなる。

得られた溶液を約４ｃｃ２で濃縮する。０．　Ｉ　ＣＯ
のジエチルアミンを加え、２０℃で９ＣＣのイソプロピ
ルエーテルにより希釈する。

２０〜２５℃で１時間かきまぜ、塩を真空濾過し、酢酸
エチル及びイソプロピルエーテルで洗５゜脱水し、減圧
蒸留し、α７２．９の所期化合物を得ろ。

Ｎ　Ｍ　Ｒ：　ＣＤＣｌ！、６０　ＭＨｚｉ　７６ｐｐ
ｍ　：チアゾールの５位プロトン７、２８　ｐｐｍ　：
　）リチル基のプロトン＆９３ｙの工程Ａで得られた化
合物を２６ｃｃのアセトン中に入れる。得られた溶液に
２０〜２５℃でＢ、６　ｃｃの２Ｎ塩酸水浴液を加える
。２０〜２３℃で２時間３０分かきまぜる。さらに４．
５　ｃｃ０２Ｎ塩酸水溶液、次いで２８ｃｃの蒸留水を
加える。３５℃を越えないようにしてアセトンを真空蒸
留する。

周囲温度で真空濾過し、中性となるまで洗い、減圧下に
乾燥する。

５７９ｇの不紳な所期生成物を得る。

この生成物は次のように精製される。

２−７９ｇの上記生成物を６．４　ｃｃの塩化メチレン
に溶解する。２０〜２５℃で２８ＣＣの酢酸エチルを５
分間で加える。

３０分間かきまぜ、真空濾過し、酢酸エチルで洗い、減
圧下に乾燥し、２．２２．！ｉ’の化合物を得る。

有機母液を約５　ｃｃとなるまで真空下に濃縮し、真空
濾過した後、α２７ｇの二次収量を得る。

ＮＭＲ：　ＣＤＣＩＩ　　、　　６０　ＭＨｚ７、０１
　ｐｐｍ　：チアゾールの５位プロトン７、３１　ｐｐ
ｍ　：　）リチル基のプロトン２．４８ｇの例７の工程
Ｂで得られた化合物を、３３％の水を含有する１５　ｃ
ｃのぎ酸中に入れる。

窒素下ＶＣ４５〜５０℃で１５分かきまぜる。４５〜５
０℃で２．５　ｃｃの蒸留水を加える。沈殿したトリフ
ェニルカルビノールを５０℃でただちに真空濾過し、５
０９／；０）水を含む２．５　ｅｃ　ノぎ酸で３　［ａ
洗う。減圧下に乾燥し、＋１７７９のトリフェニルカル
ビノールを得る。Ｐ液を減圧下に蒸留し、５　ｃｃの蒸
留水で溶解する。すり砕き、２０℃で真空ｐ過し、蒸留
水で洗い、次いでエーテルで洗う。

真空乾燥し、１１５ｇの所期化合物を得る。

１ｔ５ＣＣのエタノール中で５０分間ペースト状となす
。真空沖過し、エタノールで洗い、次いでエーテルで洗
う。真空乾燥し、＋０６９の所期のカルボン酸を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ：　ＤＭＳｏ　、　　６０　ＭＨｚ６、７　
ｐｐｍ　：チアゾールの５位プロトン２、６８　ｐｐｍ
　：チアゾール基のメチル１ｇの上で得られたカルボン
酸を１５ｃｃのメタノールと２．２　ｃｃの１Ｍトリエ
チルアミンメタノール溶液により周囲温度でかきまぜな
がら５分間溶解する。不溶物（重量１０６６ｇ）を真空
濾過する。それをメタノールで洗う。ＰＭに５　ｃｃの
酢酸ナトリウムのメタノール溶液を加える。ナトリウム
塩が直ちに沈殿する。これを５ＱＣｅのエタノールで希
釈する。周囲温度で１５分かきまぜ、真空濾過し、２　
ｅｃのエタノールで３回、５　ｃｃのエーテルで３回洗
う。減圧下に乾燥し、０．５１１ｇの所期化合物を得る
。有機液体を減圧下に１５ｃｃまで濃縮し、真空濾過し
、１５　ｃｃのエタノールで３回、５　Ｃｅのエーテル
で３回洗う。真空乾燥し、α２００Ｉの化合物を得る。

この化合物の二つの収量を７偲のエタノール中で周囲温
度に３０分間ペースト状とする。真空濾過し、エタノー
ル及びエーテルで洗う。真空乾燥し、ｃＬ６７９ｇの所
期化合物を得る。

ＮＭＲ：　ＤＭＳＯｌ　６０　ＭＨｚ ２．６６ｐｐｍ：チアゾール基のメチル６、６５　ｐｐ
ｍ　：チアゾールの５位プロトン液体媒質中での希釈法 同−量の無菌栄養媒質を配分しである一組の試験管を用
意する。各試験管に量を増加させて研究化合物を分配し
、次いで各試験管に菌株を接種する。インキュベーター
で３７℃におい″′Ｃ２４時間（２４Ｈ）又は４８時間
（４８１−ｆ　）インキュベーションした後、増殖の抑
止を光線透過により評価する。これは最小抑止濃度Ｍ、
１．Ｃ，（μｇ／ｃｒｎ５で表わされる）を決定せしめ
る。

下記の結果が得られた。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）新規な工業用化合物としての次式Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ ｓｙｎ異性体 〔ここで、Ｒ＾１は酸加水分解若しくは水添分解により
   容易に除去できる基を表わすか又はＲ＾１はクロルアセ
   チル基を表わし、 Ｒ＿５は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、又は
   ３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキル基、又は基
   −ＣＨ＿２−Ｓ−Ｒ＿１（ここでＲ＿１は２−メチル−
   １，３，４−チアジアゾリル基又は１−メチルテトラゾ
   リル基又は１−メチルテトラゾリル基又は次の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿２は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   基又は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を表わ
   す）を表わし、又はＲ＿１は２〜４個の炭素原子を有す
   るアシル基を表わす）を表わすか、又はＲ＿５はアセト
   キシメチル基を表わすか、又はＲ＿５はカルバモイルオ
   キシメチル基▲数式、化学式、表等があります▼基を表
   わすか、又はＲ＿５は塩素原子若しくはメトキシ基を表
   わし、 Ａ＿１は水素原子又は酸加水分解若しくは水添分解によ
   り容易に除去できるエステル基の残基を表わし、 Ｒ＿６は１−メチル−１−メトキシエチル基又は水素原
   子を表わす〕 の化合物ｓｙｎ異性体。
2. （２）新規な工業用化合物としての、Ｒ＾１及びＡ＿１
   が特許請求の範囲第１項記載の意味を有し、Ｒ＿６が１
   −メチル−１−メトキシエチル基又は水素原子を表わし
   、Ｒ＿５が特許請求の範囲第１項記載の意味（ただしア
   セトキシメチル基を除く）を有する特許請求の範囲第１
   項記載の式Ａの化合物。
3. （３）新規な工業用化合物としての、Ｒ＿６が水素原子
   を表わす特許請求の範囲第１又は２項記載の式Ａの化合
   物。