DK155977B - Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil injicerbar vandig oploesning af et tetracyclin-antibiotikum og en jordalkalimetalforbindelse - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil injicerbar vandig oploesning af et tetracyclin-antibiotikum og en jordalkalimetalforbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK155977B DK155977B DK182578AA DK182578A DK155977B DK 155977 B DK155977 B DK 155977B DK 182578A A DK182578A A DK 182578AA DK 182578 A DK182578 A DK 182578A DK 155977 B DK155977 B DK 155977B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- solution
- piperidone
- caprolactam
- oxytetracycline
- activity
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims description 7
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 title description 7
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 title 1
- OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N tetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N 0.000 title 1
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 104
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 claims description 51
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 claims description 51
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 claims description 50
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 claims description 50
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 claims description 45
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 claims description 44
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 36
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 32
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 32
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 15
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001341 alkaline earth metal compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 claims description 7
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 claims description 6
- ADXMPQWGTCFPGL-UHFFFAOYSA-L [Mg+2].O=C.[O-]S[O-] Chemical compound [Mg+2].O=C.[O-]S[O-] ADXMPQWGTCFPGL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- QYAPHLRPFNSDNH-MRFRVZCGSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical group Cl.C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O QYAPHLRPFNSDNH-MRFRVZCGSA-N 0.000 description 20
- OGQYJDHTHFAPRN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C#N OGQYJDHTHFAPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960003185 chlortetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 11
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 8
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960004368 oxytetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 8
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 6
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- -1 lactic acid carboxamide Chemical class 0.000 description 5
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 5
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N doxycycline hyclate Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].CCO.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N 0.000 description 4
- 229960001172 doxycycline hyclate Drugs 0.000 description 4
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 4
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- PTNZGHXUZDHMIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical group Cl.C1=CC=C2C(C)C(C(O)C3C(C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O PTNZGHXUZDHMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004082 doxycycline hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 2
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003390 magnesium sulfate Drugs 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- RZCHTMXTKQHYDT-UHFFFAOYSA-N N-Lactoyl ethanolamine Chemical compound CC(O)C(=O)NCCO RZCHTMXTKQHYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N delta-aminovaleric acid Natural products [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 1
- 229940005740 hexametaphosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- SXQFCVDSOLSHOQ-UHFFFAOYSA-N lactamide Chemical compound CC(O)C(N)=O SXQFCVDSOLSHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074358 magnesium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L magnesium lactate Chemical compound [Mg+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000626 magnesium lactate Substances 0.000 description 1
- 229960004658 magnesium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000015229 magnesium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- AIOKQVJVNPDJKA-ZZMNMWMASA-L magnesium;(2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-5-oxo-2h-furan-3-olate Chemical compound [Mg+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] AIOKQVJVNPDJKA-ZZMNMWMASA-L 0.000 description 1
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I triphosphate(5-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
1 DK 155977B
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af en stabil injicerbar vandig opløsning af et tetracyclin-antibiotikum og en jordalkalimetalforbindelse.
USA-patentskrift nr. 3 957 980 omhandler vandige injicerbare opløsninger af doxycyclin omfattende en vandig opløsning af fra ca.
1 til 10 vægt% doxycyclin sammen med ca. 3 til 8 moldele phosphat-salt udvalgt blandt phosphorsyre, natrium- eller kaliumorthophosphat, -metaphosphat, -pyrophosphat, -tripolyphosphat og -hexametaphosphat, og ca. 3 til 8 moldele af et farmaceutisk acceptabelt magnesiumsalt, som er opløseligt i nævnte vandige farmaceutiske præparat, hvilket præparat har en pH -værdi i området fra ca. 1 til 3,5.
2
DK 155977 B
USA-patentskrift nr. 3.674.859 angår vandige opløsninger af doxycyclin som indeholder fra ca. 1 til 15% doxycyclin og fra ca.
5 til 40 vægt% polyvinylpyrrolidon med en gennemsnitlig molekylvægt i området fra ca. 10.000 til ca. 60.000, hvilket præparat har en pH-værdi i området fra ca. 5 til ca. 8.
USA-patentskrift nr. 2.980.584 omhandler vandige parenterale opløsninger af oxytetracyclinmetalkomplekser indeholdende 25-80% af et eddikesyre- eller mælkesyrecarboxamid, såsom N,N-dimethyl-acetamid eller N-(|3-hydroxyethyl)-lactamid med en pH-værdi på 8,5-9,5. Der angives koncentrationer på fra 10 til 100 mg/ml.
USA-patentskrift nr. 2.990.331 omhandler parenterale opløsninger af oxytetracyclinhydrochlorid og tetracyclinhydrochlorid indeholdende ca. 50 mg/ml med en pH-værdi mellem 5 og 7 og som indeholder magnesiumioner, et alkalimetalbisulfit og et carboxylsyre-amid, såsom mælkesyre-hydroxyethylamid.
USA-patentskrift nr. 3.062.717 omhandler vandige parenterale opløsninger af tetracyclin-calciumkomplekser indeholdende 35-80% af et amid af eddikesyre eller mælkesyre, såsom Ν,Ν-dimethylacetamid eller N-({3-hydroxyethyl)-lactamid, ved en pH-værdi mellem 7 og 9,5. Der angives koncentrationer på 10 til 100 mg/ml.
USA-patentskrift nr. 3.557.280 omhandler vandige opløsninger af oxytetracyclin indeholdende 1 til 20% oxytetracyclin, en magnesiumforbindelse og polyvinylpyrrolidon i en mængde på 7,5 til 25%, hvilke opløsninger har en pH-værdi mellem 8,0 og 9,5.
Belgisk patentskrift nr. 825.656 omhandler vandige opløsninger af oxytetracyclin indeholdende 4 til 11% oxytetracyclin, 20 til 30% polyethylenglycol, såsom polyethylenglycol 400, en magnesiumforbindelse og 0,1 til 0,35% af en stødpude, såsom tris-(hydroxymethyl)-amino-methan ved en pH-værdi mellem 8 og 9.
Fransk patentskrift nr. 2.258.187 omhandler vandige opløsninger af oxytetracyclin indeholdende 50 mg/ml oxytetracyclin, 5-7,49% polyvinylpyrrolidon og op til 24,9% af et syreamid med fra 1 til 6 carbonatomer, såsom dimethylacetamid, ved en pH-værdi på 8-til 9,5.
USA-patentskrift nr. 4.018.889 omhandler oxytetracyclinopløs-ninger indeholdende fra 1 til 40% oxytetracyclin i en vandig bærer indeholdende fra ca. 10 til 50 vægt% 2-pyrrolidon og ca. 0,8 til 1,3 moldele af en farmaceutisk acceptabel magnesiumforbindelse som er opløselig i opløsningen, hvilken opløsning har en pH-værdi mellem ca. 7,5 og 9,5.
3
DK 155977 B
Der er imidlertid fortsat behov for en fremgangsmåde, ved hvilken der tilvejebringes stabile opløsninger af tetracyclin, som er egnede som injektionsvæsker, og som selv ved relativt store tetra-cyclinkoncentrationer har lavere viskositet end de kendte opløsninger.
Det har vist sig, at sådanne opløsninger fås ved en fremgangsmåde af den i nærværende beskrivelses første afsnit definerede art, hvilken fremgangsmåde ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at et tetracyclinantibiotikum, udvalgt blandt oxytetracyclin, doxycyclin, chlortetracyclin eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, en farmaceutisk acceptabel jordalkalimetalforbindelse og, om ønsket, polyvinylpyrrolidon opløses i vandig caprolactam eller 2-pi-peridon, og pH-værdien, om nødvendigt, indstilles til opnåelse af en opløsning, idet jordalkalimetalforbindelsen, hvis antibiotikummet er chlortetracyclin, er en calciumforbindelse, som er opløselig i opløsningen, og jordalkalimetalforbindelsen, hvis antibiotikummet ikke er chlortetracyclin, er en magnesiumforbindelse, som er opløselig i opløsningen.
En foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden er ejendommelig ved, at fra 5 til 30 vægt/volumen-% oxytetracyclin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, og fra 0,8 til 1,1 moldele, beregnet på oxytetracyclinen, af en opløselig, farmaceutisk acceptabel magnesiumforbindelse, opløses i vandig caprolactam eller 2-piperidon, og pH-værdien, om nødvendigt, indstilles til en værdi fra 7,5 til 9,7, idet caprolactamen eller' 2-piperidonen anvendes i en koncentration fra 30 til 60 vægt/volumen-% af opløsningen.
En anden udførelsesform, der foretrækkes når den aktive forbindelse er doxycyclin, er ejendommelig ved, at fra 5 til 20 vægt/-volumen-% doxycyclin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og fra 1,8 til 2,2 moldele, beregnet på doxycyclinen, af en opløselig farmaceutisk acceptabel magnesiumforbindelse opløses i vandig caprolactam eller 2-piperidon, og pH-værdien indstilles, om nødvendigt, til en værdi fra 3 til 7,5, hvilken caprolactam eller 2-piperidon anvendes i en koncentration fra 50 til 70 vægt/volumen-% af opløsningen.
Den magnesiumforbindelse, som anvendes i de to ovenfor beskrevne udførelsesformer, er fortrinsvis magnesiumoxid.
Når den aktive forbindelse skal være chlortetracyclin, udføres fremgangsmåden fortrinsvis ved, at fra 10 - 15 vægt/volumen-% chlor-
DK 155977 B
4 tetracyclin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og fra 1,8 til 2,2 moldele, beregnet på chlortetracyclinen, af en farmaceutisk acceptabel calciumforbindelse opløses i vandig caprolactam eller 2-piperidon, og pH-værdien, om nødvendigt, indstilles til en værdi fra 8,5 til 9 ,5, hvilken caprolactam eller 2-piperidon anvendes i en koncentration fra 60 til 70 vægt/volumen-% af opløsningen. Den foretrukne calciumforbindelse ved denne udførelsesform er calciumchlorid.
Som polyvinylpyrrolidon anvendes fortrinsvis en sådan med en gennemsnitlig molekylvægt fra 5.000 til 100.000, og den anvendes fortrinsvis i en koncentration fra 1 til 7 vægt-% af opløsningens totalvægt.
Caprolactam eller 2-piperidon er til stede som co-opløsnings-midler for de tetracyclinantibiotika, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Caprolactam er også kendt som hexahydro-2H-azepin-2-on, ε-caprolactam, 2-oxohexamethylenimin, 2-ketohexamethylenimin og aminocapronsyrelactam.
Den har en oral LD^-værdi på 1,66 g/kg hos rotter og på 590 mg/kg ved intraperitoneal injektion hos mus.
2-Piperidon er også kendt som 5-aminopentansyrelactam og 6-va-lerolactam. Denne forbindelse har en oral LD^-værdi på 6,4 g/kg hos rotter.
Anvendelse af ovennævnte opløsningsmidler muliggør et minimalt volumen pr. dosis,og præparatet giver ingen problemer ved opsugning i en injektionssprøjte som følge af, at det har en lav viskositet.
Oxytetracyclin er en tetracyclintype, som finder udbredt anvendelse. Det er specielt beskrevet i USA-rpatentskrift nr. 2.516.080. Et foretrukkent koncentrationsområde for oxytetracyclin i de omhandlede opløsninger er sædvanligvis fra ca. 5 til 50 vægt/volumen-% af det totale præparat, i form af den frie base eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt. Den foretrukne form er som den frie base, idet den specielt foretrukne koncentration i dette tilfælde er fra ca. 20 til 30 vægt/volumen-%.
Eksempler på egnede oxytetracyclinsyreadditionssalte som kan anvendes er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte såsom hydrochloridet, hydrobromidet og sulfatet. Det foretrukne syreadditionssalt er imidlertid oxytetracyclin-hydrochlorid.
Magnesiumioher forener sig med oxytetracyclin i opløsning
DK 155977 B
5 til dannelse af magnesium-oxytetracyclinchelater. Magnesiumoxid er en bekvem og foretrukken kilde for magnesiumioner, men andre magnesiumforbindelser kan anvendes til dette formål omfattende magnesiumchlorid, magnesiumacetat, magnesiurasulfat, magnesiumascor-bat, magnesiumlactat og magnesiumgluconat. Det foretrukne molforhold mellem magnesium og oxytetracyclin i disse præparater er fra ca.
0,8 til 1,1.
Caprolactam eller 2-piperidon er til stede som et coopløsnings-middel for oxytetracyclin-magnesiumchelatet, fortrinsvis i en koncentration på fra ca. 30 til 60 vægt/volumen-%, idet den særligt foretrukne koncentration er fra ca. 40 til 50 vægt/volumen-%.
pH-Værdien indstilles fortrinsvis om nødvendigt til pH 7,5-9,5. Det særligt foretrukne område er mellem 8,5 og 9,0. pH-Værdien kan indstilles med organiske baser såsom aminoethanol, dimethyl-aminoethanol, dimethylamin etc. Af disse forbindelser er aminoethanol den foretrukne forbindelse.
Oxytetracyclin til parenteral administrering er sædvanligvis kommercielt tilgængelig i en koncentration på 50 mg/ml. Derfor vil en stud på 500 kg kræve 200 ml af et 50 mg/ml produkt injiceret i 5-10 forskellige områder til opnåelse af en effektiv dosis. Præparaterne ifølge opfindelsen afhjælper denne ulempe, idet de let kan håndteres i en injektionssprøjte,selvom de har store koncentrationer , f.eks. 200 mg/ml.
Doxycyclin er et udbredt anvendt antibiotikum af tetracycliri-typen som har kraftig virkning og fordelagtig halveringstid. Det er specielt beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.200.149 under det kemiske navn a-6-deoxy-5-oxytetracyclin. Et foretrukkent koncentra-tionsområde for doxycyclin i opløsningen fremstillet ifølge opfindelsen er sædvanligvis fra 1 til 25 vægt% af den totale opløsning i form af den fri base eller som et farmaceutisk acceptabelt syreadditions-salt. Den foretrukne form er som deri frie base, og det riærligt foretrukne koncentrationsområde er i dette tilfælde fra ca. 5 til 20 vægt/volumen-%, specielt fra ca. 10 til 20 vægt/volumen-%.
Eksempler på egnede doxycyclinsyreadditionssalte som kan anvendes omfatter sådanne farmaceutisk acceptable syreadditionssalte som hydrochloridet, hydrobromidet og sulfatet. Imidlertid er det foretrukne syreadditionssalt doxycyclin-hydrochlorid, f.eks. i form af doxycyclin-hyclat, som er doxycyclin-hydrochlorid-hemiethanolat-hemihydrat.
. 6 DK 155977 B
Magnesiumioner forenes med doxycyclin i opløsning til dannelse af magnesium-doxycyclinchelater. Magnesiumoxid er en bekvem og fore-trukken kilde for magnesiumioner, men andre magnesiumforbindelser som er egnede i forbindelse med nærværende opfindelse omfatter magensiumchlorid, magnesiumacetat og magnesiumsulfat. Molforholdet mellem magnesium og doxycyclin i disse præparater er fortrinsvis fra 1,8 til 2,2.
Caprolactam eller 2-piperidon er til stede som et coopløsnings-middel for doxycyclin, fortrinsvis i en koncentration på fra ca. 50 til 70 vægt/volumen-%. pH-Værdien indstilles fortrinsvis om nødvendigt til en værdi mellem 3,5 og 7,5. pH-Værdien kan indstilles ved hjælp af en syre som er farmaceutisk acceptabel såsom saltsyre eller ved hjælp af en organisk base såsom monoethanolamin.
Chlortetracyclin er et antibiotikum af tetracyclintypen som’ finder udbredt anvendelse. Det er specielt beskrevet i USA-rpatent-skrift nr. 2.482.055. Et foretrukket koncentrationsområde for chlortetracyclin i de omhandlede opløsninger er sædvanligvis fra ca. 5 til 15 vægt/volumen-% af den totale opløsning, i form af den fri base eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt. Den foretrukne form er som et syreadditionssalt, idet det særligt foretrukne koncentrationsområde i dette tilfælde er fra ca. 10 til 15 vægt/volumen-% .
Eksempler på egnede chlortetracyclin-syreadditionssalte omfatter farmaceutisk acceptable syreadditionssalte såsom hydrochloridet, hydrobromidet og sulfatet. Det foretrukne syreadditionssalt er chlortetracyclin-hydrochlorid.
Calciumioner forenes med chlortetracyclin i opløsning til dannelse af calcium-tetracyclin-chelater. Calciumchlorid er en bekvem og foretrukken kilde for calciumioner, men andre forbindelser som er egnede i forbindelse med opfindelsen omfatter calciumoxid, calciumacetat og calciumsulfat. Molforholdet mellem calcium og chlortetracyclin i disse præparater er fortrinsvis fra ca. 1,8 til 2,2.
Caprolactam eller 2-piperidon er til stede som et coopløsni.ngs-middel, fortrinsvis i en koncentration på fra ca. 60 til 70 vægt/volumen-% . pH-Værdien indstilles fortrinsvis om nødvendigt til mellem 8,5 og 9,5. Det særligt foretrukne område er pH 8,5-9,0. pH-Værdien kan indstilles med en organisk base såsom monoethanolamin eller med en farmaceutisk acceptabel syre såsom saltsyre.
De omhandlede tetracyclinpræparater er lette at anvende i injektionssprøjten over et bredt temperaturinterval, og de er karak-
DK 155977 B
7 teriseret ved god fysisk og kemisk stabilitet.
Anvendelse af disse højkoncentrerede tetracyclinantibiotika-præparater muliggør en formindskelse af antallet af injektioner som skal gives til store dyr såsom stude til opnåelse af en effektiv dosis. ·
Den primære anvendelse for disse præparater er som parenterale præparater, men præparaterne kan også anvendes til topisk eller oral administrering.
Som en eventuel bestanddel kan, som nævnt, anvendes polyvi-nylpyrrolidin, fortrinsvis med en molekylvægt mellem ca. 5.000 og 100.000 (K-12 til 30) i en koncentration fra ca. 1 til 7 vægt-%.
Den polyvinylpyrrolidon, som foretrækkes, har en gennemsnitlig molekylvægt på ca. 10.000-17.000 (hvor K-værdi = 17), i det følgende betegnet "polyvinylpyrrolidon, K-17". Den er til stede som et opløse-1ighedsfremmende middel og kan forbedre præparaternes evne til at kunne tolereres af vævet.
Som eventuelle coopløsningsmidler kan stoffer såsom propylen-glycol, polyethylenglycoler og glycerolformal være til stede i koncentrationer på op til 25 vægt/volumen-%.
Stabiliteten af de disse opløsninger til terapeutisk administrering forbedres yderligere ved anvendelse af antioxidanter såsom natrium- eller magnesiumformaldehydsulfoxylat og monothio-glycerol i mængder på fra ca. 0,01 til 1 vægt%.
De omhandlede præparater fremstilles fortrinsvis ved at blande caprolactamen eller 2-piperidonen med vand ved 50°C og tilsætte antioxidanten. Derpå tilsættes magnesium- eller calciumforbindelsen og det pågældende antibiotikum tilsættes langsomt under omrøring til opnåelse af en klar opløsning. pH-Værdien indstilles derpå til det ønskede område. Hvis der anvendes polyvinylpyrrolidon eller eventuelle coopløsningsmidler sættes disse til vandet på det tidspunkt, hvor dette blandes med caprolactamen eller 2-piperidonen.
8
DK 155977 B
Eksempel 1 g/100 ml
Oxytetracyclin (beregnet på basis af en aktivitet på 927 mcg/mg plus et overskud på 5%) 5,81
Mag nes iumox id 0,46
Caprolactam 30,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 2-Aminoethanol 0,08
Vand ad 100 ml
Caprolactamen blev opløst i vand. Opløsningen blev opvarmet til ca. 50°C og natriumformaldehydsulfoxylatet blev tilsat og opløst under omrøring. Magnesiumoxidet blev derpå opslænmet i opløsningen. Oxytetracyclimen blev tilsat langsomt under omrøring til der fremkom en klar opløsning. Opløsningen blev afkølet til stuetemperatur,og pH-værdien indstillet til 8,5 med 2-aminoethanol. Derpå blev tilsat vand til det ønskede volumen.
Ovenstående opløsning havde en aktivitet svarende til 50 mg/ml oxytetracyclin og en viskositet på 4,8 cts ved 25°C.
Eksempel 2 Følgende opløsning med en aktivitet svarende til 200 mg/ml oxytetracyclin blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne metode.
g/100 ml
Oxytetracyclin (basearet på en aktivitet på 927 mcg/mg plus et overskud på 5%). 22,65
Magnesiumoxid 1,85
Caprolactam 40,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 2-Aminoethanol 0,30
Vand ad 100 ml
Viskositeten var 18 cts ved 25°C.
En tilsvarende opløsning blev fremstillet ved at anvende 60 g caprolactam i stedet for 40 g. Denne opløsning havde en viskositet på 45 cts ved 25°C.
DK 155977 B
9
Eksempel 3 Følgende opløsning med en aktivitet svarende til 300 mg/ml oxytetracyclin blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne metode.
g/100 ml
Oxytetracyclin (beregnet på en aktivitet på 927 mcg/mg plus. fet overskud på 5%) 33,93
Magnesiumoxid 2,77
Caprolactam 50,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 0,45
VaM ad 100 ml
Viskositeten var 107 cts ved 25°C.
Eksempel 4 g/100 ml
Oxytetracyclin (beregnet på en aktivitet på 927 mcg/mg plus et overskud på 5%) 11,3
Mag nes iumox id 0,92
Caprolactam 40,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 2-Aminoethanol 0,08
Vand ad 100 ml
Caprolactamen og polyvinylpyrrolidonen blev opløst i vand. Derefter blev gået frem som beskrevet i eksempel 1.
Det resulterende produkt havde en aktivitet svarende til 100 mg/ml oxytetracyclin og en viskositet på 27 cps ved 25°C.
Ved at anvende 1,0 g monothioglycerol i stedet for natrium-formaldehydsulfoxylat fremkom et tilsvarende produkt.
Eksempel 5 Følgende opløsning med en aktivitet svarende til 200 mg/ml oxytetracyclin blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 4 beskrevne metode.
10
DK 155977 B
g/100 ml
Oxytetracyclin (beregnet på en aktivitet på 927 mcg/mg plus et overskud på 5%) 22,65
Mag nes iumox id 1,85
Caprolactam 40,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 2-Aminoethanol 0,08
Vand ad 100 ml
Viskositeten var 38 cts ved 25°C.
Eksempel 6 g/100 ml
Oxytetracyclin-hydrochlorid (beregnet på en aktivitet på 925 mcg/mg plus et overskud på 5%) 22,70
Magnes iumox id 1,85
Caprolactam 50,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 2-Aminoethanol 6,72
Vand ad 100 ml
Caprolactamen blev opløst i vand. Opløsningen blev opvarmet til ca. 50°C og natriumformaldehydsulfoxylatet tilsat og opløst under omrøring. Magnesiumoxidet blev derpå opslæmmet i opløsningen. Oxytetracyclin-hydrochloridet blev tilsat langsomt under omrøring. pH-Værdien blev derpå hævet ved tilsætning af monoethanolamin indtil alt gik i opløsning, og pH-værdien blev til slut indstilles til 8,5. Opløsningen blev derpå tilsat vand til det ønskede volumen.
Ovennævnte opløsning som indeholdt 200 mg/ml oxytetracyclin havde en viskositet på 37 cts ved 25°C.
Eksempel 7 g/100 ml
Oxytetracyclin-hydrochlorid (beregnet på en aktivitet på 925 mcg/mg plus et overskud på 5%) 22,70
Magnes iumoxid 1,85 fc !
Caprolactam 40,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Monothioglycerol 1,00 2-Ami no ethano1 7,87
Vand ad 100 ml
DK 155977 B
11
Caprolactamen og polyvinylpyrrolidonen blev opløst i vand.
Den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde blev fulgt.
Det resulterende produkt havde en aktivitet svarende til 200 mg/ml oxytetracyclin og en viskositet på 56 cts ved 25°C.
Eksempel 8 g/100 ml
Oxytetracyclin (beregnet på en aktivitet på 927 mcg/mg plus et overskud på 5%) 5,81
Magnesiumoxid 0,46 2-Piperidon 30,00
Natriumf ormaId ehyd sulfoxylat 1,00 2-Aminoethanol 0,08
Vand ad 100 ml 2-Piperidonen blev opløst i vand. Opløsningen blev opvarmet til ca. 50°C og natriumformaldehydsulfoxylat blev tilsat og opløst under omrøring. Magnesiumoxid blev derpå opslæmmet i opløsningen. Oxytetracyclinen blev tilsat langsomt under omrøring til der fremkom en klar opløsning. Opløsningen blev henstillet til afkøling til stuetempreatur, og pH-værdien indstillet til 8,5 med 2-amino-ethanol. Opløsningen blev derpå tilsat vand til det ønskede volumen.
Ovenstående opløsning havde en aktivitet svarende til 50 mg/ml oxytetracyclin og en viskositet på 4,1 cts ved 25°C.
Eksempel 9 Følgende opløsning med en aktivitet svarende til 200 mg/ml oxytetracyclin blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde.
g/100 ml
Oxytetracyclin (beregnet på en aktivitet på 927 mcg/mg plus et overskud på 5%) 22,65
Magnes iumoxid 1,85 2-Piperidon 40,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 2-Aminoethanol 0,30
Vand ad 100 ml
Viskositeten var 15 cts ved 25°C.
Ved at anvende 1,0 g monothiog'lycerol i stedet for natrium-formaldehydsulfoxylat blev fremstillet et orodukt svarende til
DK 155977 B
12 ovenstående.
Eksempel 10
Nedenstående opløsning med en aktivitet svarende til 300 mg/ml oxytetracyclin blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 8 beskrevne metode.
g/100 ml
Oxytetracyclin (beregnet på en aktivitet på 927 mcg/mg plus et overskud på 5%/ 33,98
Magnes iumox id 2,77 2-Piperidon 50,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 2-Aminoethanol 0,45
Vand ad 100 ml
Viskoteten var 96 cts ved 25°C.
Eksempel 11 Følgende opløsning med en aktivitet svarende til 200 mg/ml oxytetracyclin blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde.
g/100 ml
Oxytetracyclin (beregnet på en aktivitet på 927 mcg/mg plue et overskud på 5%) 22,65
Magnes iumox id 1,85 2-Piperidon 50,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 2-Aminoethanol 0,45
Vand ad 100 ml
Viskositeten var 39 cts ved 25°C.
Anvendelse af 0,44 g magnesiumformaldehydsulfoxylat gav et lignende produkt.
13 DK 155977B
Eksempel 12 g/100 ml
Oxytetracyclin (beregnet på en aktivitet på 927 mcg/mg plus et overskud på 5%) 11/3
Magnesiumoxid 0,92 2-Piperidon 40,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Natriumformaldéhydsulfoxylat 1,00 2-Aminoethanol 0,08
Vand ad 100 ml 2-Piperidonen og polyvinylpyrrolidon blev opløst i vand.
Der blev gået frem som i eksempel 8.
Det resulterende produkt som havde en aktivitet svarende til 100 mg/ml oxytetracyclin havde en viskositet på 22 cts ved 25°C.
Eksempel 13 Følgende opløsning som havde en aktivitet svarende til 200 mg/ml oxytetracyclin blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 12 beskrevne metode.
g/100 ml
Oxytetracyclin (beregnet på en aktivitet på 927 mcg/mg plus et overskud på 5%) 22,65
Magnesiumoxid 1,85 2-Piperidon 40,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Natriumformaldéhydsulfoxylat 1,00 2-Aminoethanol 0,30
Vand ad 100 ml
Viskositeten var 31 cts ved 25°C.
Anvendelse af 1,0 g monothioglycerol i stedet for natrium-formaldéhydsulfoxylat gav et lignende produkt.
Eksempel 14 g/100 ml
Oxytetracyclin-hydrochlorid (beregnet på en aktivitet på 925 mcg/mg plus et overskud på 5%) 22,70
Magnes iumox id 1,85 2-Piperidon 50,00
Natriumformaldéhydsulfoxylat 1,00 2-Aminoethanol 7,68 vand ad 100 ml 1 4
DK 155977 B
2-Piperidonen blev opløst i vand. Opløsningen blev opvarmet til ca. 50°C og natriumformaldehydsulfoxylatet tilsat og opløst under omrøring. Magnesiumoxidet blev derpå opslæmmet i opløsningen. Oxytetracyclin-hydrochloridet blev tilsat langsomt under omrøring. pH-Værdien blev hævet ved tilsætning af monoethanolamin til alt gik i opløsning, og pH blev til slut indstillet til 8,5. Opløsningen blev tilsat vand til det ønskede volumen. Ovennævnte opløsning som havde en aktivitet svarende til 200 mg/ml oxytetracyclin havde en viskositet på 32 cts ved 25°C.
Eksempel 15 g/100 ml
Oxytetracyclin-hydrochlorid (beregnet på en aktivitet oå 925 mcg/mg plus et overskud på 5%) 22,70
Magnes iumoxid 1,85 2-Piperidon 40,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 2-Aminoethanol 6,72
Vand ad 100 ml 2-Piperidon og polyvinylpyrrolidon blev opløst i vand. Den i eksempel 14 beskrevne fremgangsmåde blev fulgt. Det resulterende produkt havde en aktivitet svarende til 200 mg/ml oxytetracyclin og en viskositet på 49 cts ved 25°C.
Eksempel 16 g/100 ml
Oxytetracyclin (beregnet på en aktivitet på 960 mcg/mg plus et overskud på 5%) 5,47
Magnes iumoxid 1,00
Caprolactam 60,00
Monothioglycerol lrOO
Koncentreret saltsyre 1,90
Vand ad 100 ml
Caprolactamen blev opløst i vand. Opløsningen opvarmet til ca. 50°C og monothioglycerol tilsat og opløst under omrøring. Magnesiumoxid blev tilsat og opslæmmet i opløsningen. Doxycyclin blev tilsat under omrøring. pH-Værdien blev sænket ved tilsætning af den koncentrerede saltsyre til alt var gået i opløsning, og pH- 15
DK 155977B
værdien blev til slut indstillet til 5,2. Der blev derpå tilsat vand til det ønskede volumen.
Ovennævnte opløsning som havde en aktivitet svarende til 50 mg/ml doxycyclin havde en viskositet på 17 cts ved 25°C.
En lignende opløsning blev fremstillet under indstilling af pH-værdien til 7,2.
Eksempel 17
Nedenstående opløsning med en aktivitet svarende til 100 mg/ml doxycyclin blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 16 beskrevne fremgangsmåde.
g/100 ml
Doxybyclin (beregnet på en aktivitet på 960 mcg/mg plus et overskud på 5%) 10,93
Magnes iumoxid 1,99
Caprolactam 40,00
Monothioglycerol 1,00
Koncentreret saltsyre 3,80
Vand ad 100 ml
Viskositeten var 19 cts ved 25°C.
Eksempel 18
Nedenstående opløsning med en aktivitet svarende til 200 mg/ml doxycyclin blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 16 beskrevne metode.
g/100 ml
Doxycylin (beregnet på en aktivitet på 960 mcg/mg plus et overskud på 5%) 21,85
Magnesiumoxid 3,99
Caprolactam 60,00
Monothioglycerol 1,00
Koncentreret saltsyre 7,30
Vand ad 100 ml
Viskositeten var 41 cts ved 25°C.
Ved at anvende 0,30 g natriumformaldehydsulfoxylat eller magnesiumf ormaldehydsulfoxylat i stedet for monothioglycerol blev fremstillet produkter svarende til ovenstående.
DK 155977B
16 g/100 ml
Eksempel 19
Doxycyclin (beregnet på en aktivitet på 960 mcg/mg plus et overskud på 5%) 10,93
Magnes iumoxid 0,67
Magnesiumchloridhexahydrat 6,30
Caprolactam 60,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Monothioglycerol 10,00
Koncentreret saltsyre 1,00
Vand ad 100 ml
Caprolactamen og polyvinylpyrrolidonen blev opløst i vand. Opløsningen blev opvarmet til ca. 50°C og monothioglycerol blev tilsat og opløst. Magnesiumchlorid og magnesiumoxid blev tilsat under omrøring. Doxycyclinen blev tilsat langsomt under omrøring til alt var gået i opløsning. Opløsningen blev afkølet til stue-tempreatur, og pH-værdien indstillet til 5,2 med koncentreret saltsyre. Opløsningen blev derpå tilsat vand til det ønskede volumen. Ovennævnte opløsning havde en aktivitet svarende til 100 mg/ml doxycyclin og en viskositet på 94 cts ved 25°C.
Eksempel 20
Nedenstående opløsning med en aktivitet svarende til 200 mg/ml doxycyclin blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 19 beskrevne metode.
g/100 ml
Doxycyclin (beregnet på en aktivitet på 960 mcg/mg plus et overskud på 5%) 21,85
Magnesiumoxid 1,21
Magnesiumchlorid-hexahydrat 16,17
Caprolactam 60,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Monothioglycerol 10,00
Koncentreret saltsyre 0,30
Vand ad 100 ml
Viskositeten var 1.500 cts ved 25°C.
DK 155977B
g/100 ml 17
Eksempel 21
Doxycyclin (beregnet på en aktivitet på 960 mcg/mg plus et overskud på 5%) 10,93
Magnesiumoxid 0,36
Magnesiumchlorid-hexahydrat 7,87
Caprolactam 50,00
Propylenglycol 25,00
Monothioglycerol 10,00
Monoethanolamin 0,90
Vand ad 100 ml
Caprolactam og propylenglycol blev sat til vand og omrørt.
Der blev gået frem som i eksempel 16 med den afvigelse, at pH-vær-dien blev indstillet med monoethanolamin.
Ovennævnte opløsning havde en aktivitet svarende til 100 mg/ml doxycyclin og en viskositet på 56 cts ved 25°C,
Eksempel 22
Nedenstående opløsning med en aktivitet svarende til 100 mg/ml doxycyclin blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 19 beskrevne metode.
g/100 ml
Doxycyclin-hyclat (beregnet på en aktivitet på 850 mcg/mg plus et overskud på 5%) 12,35
Magnesiumoxid 1,99
Caprolactam 60,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Koncentreret saltsyre 2,50
Vand ad 100 ml
Viskositeten var 55 cts ved 25°C.
Eksempel 23
Nedenstående opløsning med en aktivitet svarende til 100 mg/ml doxycyclin blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde.
g/100 ml
Doxycyclin-hyclat (beregnet på en aktivitet på 850 mcg/mg plus et overskud på 51) 12,35
Magnes iumoxid 0,39 18
DK 155977 B
g/100 ml
Magnesiumchlorid-hexahydrat 7,87
Caprolactam 50f00
Propylenglycol 25,00
Monoethanolamin 1,60
Vand ad 100 ml
Viskositeten var 61 cts ved 25°C.
Eksempel 24 g/100 ml
Doxycyclin (beregnet på en aktivitet på 960 mcg/mg plus et overskud på 5%) 5,47
Magnes iumoxid 1,00 2-Piperidon 60,00
Monothioglycer ol 1,00
Koncentreret saltsyre 1,90
Vand ad 100 ml 2-Piperidonen blev opløst i vand. Opløsningen varmedes til ca. 50°C og monothioglycerol tilsat og opløst under omrøring. Magnesiumoxid blev tilsat og opslæmmet i opløsningen. Doxycyclin blev tilsat under omrøring. pH-Værdien blev derpå sænket under tilsætning af koncentreret saltsyre til alt gik i opløsning,og pH-vær-dien blev til slut indstillet til 5,2. Der blev tilsat vand til det ønskede volumen.
Ovennævnte opløsning med en aktivitet svarende til 50 mg/ml doxycyclin havde en viskositet på 9,5 cts ved 25°C.
En lignende opløsning blev fremstillet ved at indstille pH-værdien til 7,2.
Eksempel 25
Nedenstående opløsning med en aktivitet svarende til 100 mg/ml doxycyclin blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 24 beskrevne metode.
g/100 ml
Doxycyclin (beregnet på en aktivitet på 960 mcg/mg plus et overskud på 5%) 10,93
Magnesiumoxid 1,99 2-Piperidon 40,00
Monothioglycerol 1,00
Koncentreret saltsyre 3,80
Vand ad 100 ml
DK 155977 B
19
Viskositeten var 8,5 cts ved 25°C.
Lignende opløsninger blev fremstillet ved at indstille pH-værdien til henholdsvis 4,2 og 3,5.
Eksempel 26
Nedenstående opløsning med en aktivitet svarende til 200 mg/ml doxycyclin blev fremstillet under' anvendelse af den i eksempel 24 beskrevne metode.
g/100 ml
Doxycyclin (beregnet på en aktivitet på 960 mcg/mg plus et overskud på 5%) 21,85
Magnes iumoxid 3,99 2-Piperidon 60,00
Monothioglycerol 1,00
Koncentreret saltsyre 7,30
Vand ad 100 ml
Viskositeten var 29 cts ved 25°C.
Eksempel 27 g/100 ml
Doxycyclin (beregnet på en aktivitet på 960 mcg/mg plus et overskud på 5%) 10,93
Magnesiumoxid 0,67
Magnesiumchlorid-hexahydrat 6,30 2-Piperidon 60,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Monothioglycerol 1,00
Koncentreret saltsyre 1,00
Vand ad 100 ml 2-Piperidon og polyvinylpyrrolidon blev opløst i vand. Opløsningen blev opvarmet til ca. 50°C og der blev tilsat monothioglycerol som blev opløst. Magnesiumchlorid og magnesiumoxid blev tilsat under omrøring. Doxycyclin blev langsomt tilsat under omrøring til alt gik i opløsning. Opløsningen blev af afkølet til stuetemperatur, og pH-værdien indstillet til 5,2 med saltsyre. Opløsningen blev derpå tilsat vand til et ønsket volumen.
Ovennævnte opløsning havde en aktivitet svarende til 100 mg/ml doxycyclin og en viskositet på 72 cts ved 25°C.
DK 155977 B
20
Eksempel 28
Nedenstående opløsning med en aktivitet svarende til 200 mg/ml doxycyclin blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 27 beskrevne metode.
g/100 ml
Doxycyclin (beregnet på en aktivitet på 960 mcg/mg plus et overskud på 5%) 21,85
Magnesiumoxid 1,21
Magnesiumchlorid-hexahydrat 16,17 2-Piperidon 60,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Monothioglycerol 1,00
Vand ad 100 ml
Viskositeten var 780 cts ved 25°C.
Eksempel 29 g/100 ml
Doxycyclin (beregnet på en aktivitet på 960 mcg/mg plus et overskud på 5%) 10,93
Magnesiumoxid 0,36
Magnesiumchlorid-hexahydrat 7,87 2-Piperidon 50,00
Propylenglycol 25,00
Monothioglycerol 1,00
Monoethanolamin 0,90
Vand ad 100 ml 2-Piperidon og propylenglycol blev opløst i vand. Den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåde blev derpå fulgt med den afvigelse, at pH-værdien blev indstillet med monoethanolamin.
Ovenstående opløsning med en aktivitet svarende til 100 mg/ml havde en viskositet på 25 cts ved 25°C.
Eksempel 30
Nedenstående opløsning med en aktivitet svarende til 100 mg/ml doxycyclin blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåde. - g/100 ml 21
DK 155977 B
Doxycyclin-hyclat (beregnet på en aktivitet på 850 mcg/mg plus et overskud på 5%) 12,35
Magnesiumoxid 1,99 2-Piperidon 60,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Koncentreret saltsyre 2,50
Vand ad 100 ml
Viskositeten var 27 cts ved 25°C.
Eksempel 31
Nedenstående opløsning med en aktivitet svarende til 100 mg/ml doxycyclin blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 29 beskrevne fremgangsmåde.
g/100 ml
Doxycyclin (beregnet på en aktivitet på 850 mcg/mg plus et overskud på 5%) 12,35
Magnesiumoxid 0,39
Magnesiumchlorid-hexahydrat 7,87 2-Piperidon 50,00
Propylenglycol 25,00
Monoethanolamin 1,60
Vand ' ad 100 ml
Viskositeten var 59 cts ved 25°C.
Eksempel 32 g/100 ml
Chlortetracyclin-hydrochlorid (beregnet på aktivitet på 950 mcg/mg chlortetracyclin-hydrochlorid plus et overskud på 5%) 5,526
Calciumchlorid 2,534
Caprolactam 60,00
Monothioglycerol 1,00 2-Aminoethanol 1,84
Vand ad 100 ml
Fremstilling:
Caprolactamen blev opløst i vand. Opløsningen blev opvarmet til ca. 50°C og monothioglycerol tilsat og opløst under omrøring. Calciumchloridet blev derpå tilsat og opløst. Chlortetracyclin-hydrochloridet blev tilsat langsomt under omrøring til der fremkom
• DK 155977B
22 en klar opløsning. Opløsningen blev afkølet til stuetemperatur, og pH-værdien indstillet til 9,0 med 2-aminoethanol. Der blev derpå tilsat vand til ønsket volumen.
Ovenstående opløsning som havde en aktivitet svarende til 50 mg/ml chlortetracyclin-hydrochlorid havde en viskositet på 13 cts ved 25°C.
Eksempel 33
Nedenstående opløsning med en aktivitet svarende til 100 mg/ml chlortetracyclin blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 32 beskrevne fremgangsmåde.
g/100 ml
Chlortetracyclin-hydrochlorid (beregnet på en aktivitet på 950 mcg/mg chlortetracyclin-hydrochlorid plus et overskud på 5%) ' 11,052
Calciumchlorid 5,068
Caprolactam 60,00
Monothioglycerol 1,00
Aminoethanol 4,44
Vand ad 100 irti
Viskositeten var 47 cts ved 25°C.
Eksempel 34
Nedenstående opløsning som havde en aktivitet svarende til 150 mg/ml chlortetracyclin-hydrochlorid blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 32 beskrevne fremgangsmåde.
g/100 ml
Chlortetracycklin-hydrochlorid (beregnet på en aktivitet på 950 mcg/mg chlortetracyclin-hydrochlorid plus et overskud på 5% ) 16 ,578
Calciumchlorid 7,602
Caprolactam 60,00
Monothioglycerol 1,00 2-Aminoethanol 5,28
Vand ad 100 ml
Viskositeten var 15 cts ved 25°C.
DK 155977B
23
Eksempel 35
Nedenstående opløsning som havde en aktivitet svarende til 100 mg/ml chlortetracyclin-hydrochlorid blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 32 beskrevne fremgangsmåde.
g/100 ml
Chlortetracyclin-hydrochlorid (beregnet på en aktivitet på 950 mcg/mg chlortetracyclin-hydrochlorid plus et overskud på 5%) " 11,052
Calciumchlorid 5,068
Caprolactam 70,00
Monothioglycerol 1,00 2-Aminoethanol 4,44
Vand ad 100 ml
Viskositeten var 91 cts ved 25°C.
Eksempel 36 g/100 ml
Chlortetracyclin-hydrochlorid (beregnet på en aktivitet på 950 mcg/mg chlortetracyclin-hydrochlorid plus et overskud på 5%) 11,052
Calciumchlorid 5,068
Caprolactam 60,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Monothioglycerol 1,00 2-Aminoethanol 4,44
Vand ad 100 ml
Caprolactam og polyvinylpyrrolidon blev opløst i vand. Derpå blev fulgt den i eksempel 32 beskrevne fremgangsmåde.
Ovennævnte opløsning der havde en aktivitet svarende til 100 mg/ml chlortetracyclin-hydrochlorid havde en viskositet på 88 cts ved 25°C.
Eksempel 37 g/100 ml
Chlortetracyclin-hydrochlorid (beregnet på en aktivitet på 950 mcg/mg chlortetracyclin- hydrochlorid plus et overskud på 5%) 5,526
24 DK 155977 B
g/100 ml
Calciumchlorid 2 ,534 2-Piperidon 60,00
Monothioglycerol 1,00 2-Aminoethanol 1,84
Vand ad 100 ml 2-Piperidonen blev opløst i vand. Opløsningen blev opvarmet til ca. 50°C og monothioglycerol tilsat og opløst under omrøring. Calciumchloridet blev derpå tilsat og opløst. Chlortetracyclin-hydrochloridet blev tilsat langsomt under omrøring til der fremkom en klar opløsning. Opløsningen blev afkølet til stuetemperatur, og pH-værdien indstillet til 9,0 med 2-aminoethanol. Opløsningen blev derpå tilsat vand til ønsket volumen.
Ovenstående opløsning indeholdt 50 mg/ml chlortetracyclin-hydrochlorid og havde en viskositet på 10 cts ved 25°C.
Eksempel 38
Nedenstående opløsning med en aktivitet svarende til 100 ..mg/ml chlortetracyclin-hydrochlorid blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 37 beskrevne metode.
g/100 ml
Chlor t etr acy c 1 i n-hy dr ochl orid (beregnet på en aktivitet på 950 mcg/mg chlortetracyclin-hydrochlorid plus et overskud på 5%) “ 11,052
Calciumchlorid 5,068 2-Piperidon 60,00
Monothioglycerol 1,00 2-Aminoethanol 4,44
Vand ad 100 ml
Viskositeten var 33 cts ved 25°C.
Eksempel 39
Nedenstående opløsning med en aktivitet svarende til 150 mg/ml chlortetracyclin-hydrochlorid blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 37 beskrevne fremgangsmåde.
g/100 ml
Chlortetracyclin-hydrochlorid (beregnet på em aktivitet på 950 mcg/mg chlortetracyclin-hydrochlorid olus et overskud på 5%) ‘ 16,578
25 DK 155977 B
g/100 ml
Calciumchlorid 7,602 2-Piperidon 60,00
Monothioglycerol 1,00 2-Aminoethanol 5,28
Vand ad 100 ml
Viskositeten var 52 cts ved 25°C.
Eksempel 40
Nedenstående opløsning med en aktivitet svarende til 100 mg/ml chlortetracyclin-hydrochlorid blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 37 beskrevne fremgangsmåde.
g/100 ml
Chlortetracyclin-hydrochlorid (beregnet på en aktivitet på 950 mcg/mg chlortetracyclin-hydrochlorid plus et overskud på 5%) " 11,052
Calciumchlorid 5,068 2-Piperidon 70,00
Monothioglycerol 1,00 2-Aminoethanol 4,44
Vand ad 100 ml
Viskositeten var 47 cts ved 25°C.
Eksempel 41 g/100 ml
Chlortetracyclin-hydrochlorid (beregnet på en aktivitet på 950 mcg/mg chlortetracyclin-hydrochlorid plus et overskud på 5%) 11,052
Calciumchlorid 5,068 2-Piperidon 60,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Monothioglycerol 1,00 2-Aminoethanol 4,44
Vand ad 100 ml 2-Piperidonen og polyvinylpyrrolidon blev opløst i vand.
Derpå blev den i eksempel 37 beskrevne fremgangsmåde fulgt.
Ovennævnte opløsning med en aktivitet svarende til 100 mg/ml chlortetracyclin-hydrochlorid havde en viskositet på 30 cts ved 25°C
Claims (7)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en stabil injicerbar vandig opløsning af et tetracyclin-antibiotikum og en jordalkalime-talforbindelse, kendetegnet ved, at et tetracyclin-antibiotikum udvalgt blandt oxytetracyclin, doxycyclin, chlortetracyclin eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, en farmaceutisk acceptabel jordalkalimetalforbindelse og, om ønsket, polyvinyl-pyrrolidon, opløses i vandig caprolactam eller 2-piperidon og pH-værdien, om nødvendigt indstilles til opnåelse af en opløsning, idet jordalkalimetalforbindelsen, hvis antibiotikummet er chlortetracyclin er en calciumforbindelse, som er opløselig i opløsningen, og jordalkalimetalforbindelsen, hvis antibiotikummet ikke er chlortetracyclin, er en magnesiumforbindelse, som er opløselig i opløsningen.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at fra 5 til 30 vægt/volumen-% oxytetracyclin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og fra 0,8 til 1,1 moldele, beregnet på oxytetracyclinen, af en opløselig, farmaceutisk acceptabel magnesiumforbindelse opløses i vandig caprolactam eller 2-piperidon, og pH-værdien, om nødvendigt, indstilles til en værdi fra 7,5 til 9,5, idet caprolactamen eller 2-piperidonen anvendes i en koncentration fra 30 til 60 vægt/volumen-% af opløsningen.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at fra 5 til 20 vægt/volumen-% dexocyclin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og fra 1,8 til 2,2 moldele, beregnet på doxycyclinen, af en opløselig farmaceutisk acceptabel magnesiumforbindelse opløses i vandig caprolactam eller 2-piperidon og pH-værdien indstilles, om nødvendigt, til en værdi fra 3 til 7,5, hvilken caprolactam eller 2-piperidon anvendes i en koncentration fra 50 til 70 vægt/volumen-% af opløsningen.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2 eller 3, kendetegnet ved, at magnesiumforbindelsen er magnesiumoxid.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at fra 10 til 15 vægt/volumen-% af chlortetracyclin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og fra 1,8 til 2,2 moldele, beregnet på chlortetracyclinen, af en farmaceutisk acceptabel
27 DK 155977 B calciumforbindelse opløses i vandig caprolactam eller 2-piperidon, og pH-værdien, om nødvendigt, indstilles til en værdi fra 8,5 til 9,5, hvilken caprolactam eller 2-piperidon anvendes i en koncentration fra 60 til 70 vægt/volumen-% af opløsningen.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at calciumforbindelsen er calciumchlorid.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 -6, kendetegnet ved, at polyvinylpyrrolidonen har en gennemsnitlig molekylvægt fra 5.000 til 100.000 og anvendes i en koncentration fra 1 til 7 vægt% af opløsningens totalvægt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79162777 | 1977-04-27 | ||
| US05/791,627 US4126680A (en) | 1977-04-27 | 1977-04-27 | Tetracycline antibiotic compositions |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK182578A DK182578A (da) | 1978-10-28 |
| DK155977B true DK155977B (da) | 1989-06-12 |
| DK155977C DK155977C (da) | 1989-10-30 |
Family
ID=25154289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK182578A DK155977C (da) | 1977-04-27 | 1978-04-26 | Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil injicerbar vandig oploesning af et tetracyclin-antibiotikum og en jordalkalimetalforbindelse |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4126680A (da) |
| JP (1) | JPS53136514A (da) |
| AR (1) | AR217844A1 (da) |
| AT (1) | AT360148B (da) |
| AU (1) | AU503139B1 (da) |
| BE (1) | BE866419A (da) |
| BG (1) | BG47943A3 (da) |
| CA (1) | CA1100875A (da) |
| CH (1) | CH630260A5 (da) |
| CS (1) | CS199527B2 (da) |
| DD (1) | DD135445A5 (da) |
| DE (1) | DE2817335C3 (da) |
| DK (1) | DK155977C (da) |
| EG (1) | EG14348A (da) |
| ES (1) | ES468749A1 (da) |
| FI (3) | FI801196A7 (da) |
| FR (1) | FR2388561A1 (da) |
| GB (1) | GB1563478A (da) |
| GR (1) | GR70062B (da) |
| HU (1) | HU179050B (da) |
| IE (1) | IE47049B1 (da) |
| IL (1) | IL54581A0 (da) |
| IN (1) | IN148197B (da) |
| IT (1) | IT1094557B (da) |
| LU (1) | LU79547A1 (da) |
| MX (1) | MX6087E (da) |
| NL (1) | NL7804455A (da) |
| NO (1) | NO148280C (da) |
| NZ (1) | NZ187046A (da) |
| OA (1) | OA05949A (da) |
| PH (1) | PH12962A (da) |
| PL (1) | PL110459B1 (da) |
| PT (1) | PT67895B (da) |
| RO (2) | RO77953A (da) |
| SE (1) | SE443507B (da) |
| YU (1) | YU87178A (da) |
| ZA (1) | ZA782400B (da) |
| ZM (1) | ZM3878A1 (da) |
Families Citing this family (80)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4386083A (en) * | 1980-04-10 | 1983-05-31 | Walter Hacke | Injectable oxytetracycline compositions |
| US4399127A (en) * | 1980-04-10 | 1983-08-16 | Diamond Shamrock Corporation | Injectable oxytetracycline compositions |
| US4806529A (en) * | 1982-11-18 | 1989-02-21 | Trustees Of Tufts College, Tufts University | Tetracycline activity enhancement |
| US5589470A (en) * | 1990-02-26 | 1996-12-31 | Trustees Of Tufts College | Reducing tetracycline resistance in living cells |
| US5064821A (en) * | 1982-11-18 | 1991-11-12 | Trustees Of Tufts College | Method and compositions for overcoming tetracycline resistance within living cells |
| US4769232A (en) * | 1984-03-22 | 1988-09-06 | Pfizer Inc. | Parenteral formulations of indolmycin |
| US6756365B2 (en) | 1991-11-06 | 2004-06-29 | Trustees Of Tufts College | Reducing tetracycline resistance in living cells |
| EP0621033A1 (en) * | 1993-04-20 | 1994-10-26 | Nostras S.A. | Antibiotic composition containing oxytetracycline and glycofurol |
| US8106225B2 (en) * | 1999-09-14 | 2012-01-31 | Trustees Of Tufts College | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries |
| US6500812B2 (en) | 1999-09-14 | 2002-12-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 13-substituted methacycline compounds |
| PT1240133E (pt) | 1999-09-14 | 2006-07-31 | Tufts College | Processos para preparar tetraciclinas substituidas com quimicas baseadas em metais de transicao |
| US6849615B2 (en) | 1999-09-14 | 2005-02-01 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 13-substituted methacycline compounds |
| CA2397863A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-07-26 | Trustees Of Tufts College | Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders |
| WO2001074761A1 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Trustees Of Tufts College | 7-and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline compounds |
| US6642270B2 (en) | 2000-05-15 | 2003-11-04 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7-substituted fused ring tetracycline compounds |
| US20040224927A1 (en) * | 2000-06-16 | 2004-11-11 | Trustees Of Tufts College | 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds |
| WO2001098236A2 (en) | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Trustees Of Tufts College | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
| US20020132798A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-09-19 | Nelson Mark L. | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
| US20050143353A1 (en) * | 2000-07-07 | 2005-06-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 13-Substituted methacycline compounds |
| IL153672A0 (en) * | 2000-07-07 | 2003-07-06 | Tufts College | 7-substituted tetracycline compounds |
| MXPA03000036A (es) | 2000-07-07 | 2003-07-14 | Tufts College | Compuestos de metaciclina sustituidos en posicion 13. |
| US7094806B2 (en) * | 2000-07-07 | 2006-08-22 | Trustees Of Tufts College | 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds |
| SI1301467T1 (sl) | 2000-07-07 | 2007-02-28 | Tufts College | 9-substituirane minociklinske spojine |
| ATE504562T1 (de) | 2000-07-07 | 2011-04-15 | Tufts College | 7-, 8- und 9-substitutierte tetracyclinverbindungen |
| US7553828B2 (en) | 2001-03-13 | 2009-06-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 9-aminomethyl substituted minocycline compounds |
| AU2002250331A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-24 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof |
| EP1368305B1 (en) | 2001-03-13 | 2008-08-13 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7, 9-substituted tetracycline compounds |
| WO2002072031A2 (en) | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents |
| CA2457234A1 (en) | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Mark L. Nelson | Substituted tetracycline compounds as antifungal agents |
| DE60235083D1 (de) | 2001-04-24 | 2010-03-04 | Paratek Pharm Innc | Substituierte tetracyclin-verbindungen zur behandlung von malaria |
| US8088820B2 (en) * | 2001-04-24 | 2012-01-03 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria |
| ES2551708T3 (es) | 2002-01-08 | 2015-11-23 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de 4-desdimetilamino tetraciclina |
| EP1482926A4 (en) | 2002-03-08 | 2006-04-12 | Paratek Pharm Innc | AMINO METHYL SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS |
| WO2003079984A2 (en) | 2002-03-21 | 2003-10-02 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| EA200900540A1 (ru) | 2002-07-12 | 2009-12-30 | Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. | Замещённые соединения тетрациклина, фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта |
| AU2003287218C1 (en) | 2002-10-24 | 2010-07-15 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria |
| EP1648859B1 (en) | 2003-07-09 | 2013-02-27 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| JP4738333B2 (ja) | 2003-07-09 | 2011-08-03 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ９−アミノメチルテトラサイクリン化合物のプロドラッグ |
| NZ544826A (en) * | 2003-07-25 | 2008-07-31 | Warner Chilcott Co Inc | A doxycycline metal complex in a solid dosage form |
| US7786099B2 (en) * | 2004-01-15 | 2010-08-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds |
| TWI261038B (en) * | 2004-08-11 | 2006-09-01 | Bo-Cheng Chen | Bicycle gear-shifting handgrip |
| WO2006047671A2 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminotetracyclines and methods of use thereof |
| EP2269991A3 (en) | 2004-10-25 | 2011-09-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| WO2006084265A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 11a, 12-DERIVATIVES OF TETRACYCLINE COMPOUNDS |
| US7919483B2 (en) * | 2005-06-24 | 2011-04-05 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne |
| US8722650B1 (en) | 2005-06-24 | 2014-05-13 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Extended-release minocycline dosage forms |
| US7541347B2 (en) * | 2007-04-02 | 2009-06-02 | Medicis Pharmaceutical Coropration | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US20080241235A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US7544373B2 (en) * | 2007-04-02 | 2009-06-09 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US8252776B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-08-28 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US20080242642A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US9192615B2 (en) | 2008-08-06 | 2015-11-24 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof |
| US9078811B2 (en) * | 2006-01-24 | 2015-07-14 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of increasing oral bioavailability of tetracyclines |
| CN101489987A (zh) * | 2006-04-17 | 2009-07-22 | 特瓦制药工业有限公司 | 四环素衍生物的分离 |
| US8198470B2 (en) * | 2006-04-24 | 2012-06-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof |
| DK2016045T3 (da) * | 2006-04-24 | 2015-02-02 | Teva Pharma | Krystalform af tigecyclin og fremgangsmåder til fremstilling heraf |
| CA2652347A1 (en) * | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds |
| ES2315123B1 (es) * | 2006-09-25 | 2009-12-30 | Divasa-Farmavic, S.A. | Composiciones farmaceuticas estables de tetraciclinas en solucion, procedimiento para su obtencion y sus usos. |
| US8440646B1 (en) | 2006-10-11 | 2013-05-14 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for treatment of Bacillus anthracis infections |
| EP2450347B1 (en) | 2006-12-21 | 2015-06-24 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline derivatives for the treatment of bacterial, viral and parasitic infections |
| PT2120963T (pt) | 2006-12-21 | 2018-12-17 | Paratek Pharm Innc | Compostos tetraciclina substituídos para tratamento de distúrbios inflamatórios da pele |
| AU2012230089B2 (en) * | 2007-03-23 | 2013-11-21 | Molecular Research Center, Inc. | Anti-inflammatory compositions comprising tetracyclines and use thereof in therapy |
| KR20090122994A (ko) * | 2007-03-23 | 2009-12-01 | 몰레큘러 리서치 센터, 인크. | 테트라사이클린류를 함유하는 항염증성 조성물 및 이의 치료 용도 |
| US20080241197A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline dosage forms for the treatment of acne |
| WO2008127722A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating spinal muscular atrophy using tetracycline compounds |
| JP2010525069A (ja) * | 2007-04-27 | 2010-07-22 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | アミノアルキルテトラサイクリン化合物の合成方法および精製方法 |
| BRPI0813990A2 (pt) | 2007-07-06 | 2011-09-13 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | métodos para sintetizar compostos de minociclina substituìda |
| US20090253660A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-10-08 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Minocycline Compounds and Methods of Use Thereof |
| PT2271348T (pt) | 2008-03-28 | 2018-04-16 | Paratek Pharm Innc | Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina |
| JP2011517697A (ja) * | 2008-04-14 | 2011-06-16 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 置換テトラサイクリン化合物 |
| TWI680117B (zh) | 2008-05-19 | 2019-12-21 | 派洛泰克藥物股份有限公司 | 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體 |
| US20100190755A1 (en) * | 2008-09-19 | 2010-07-29 | Paul Abato | Tetracycline compounds for the treatment of rheumatoid arthritis and related methods of treatment |
| EP2416799B1 (en) | 2009-04-10 | 2017-11-01 | Tufts Medical Center, Inc. | Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1) |
| US9255068B2 (en) | 2011-05-12 | 2016-02-09 | Warner Chilcott Company, Llc | Crystalline salts of (4S,4AS,5AR,12AS)-4-dimethylamino-3,10,12,12A-tetrahydroxy-7-[methoxy(methyl)amino)-methyl] acid amide and methods of using the same |
| US9561241B1 (en) | 2011-06-28 | 2017-02-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Gastroretentive dosage forms for minocycline |
| EP2805732B1 (en) * | 2013-05-20 | 2016-09-28 | Fundación Comunidad Valenciana Centro de Investigación Principe Felipe | Polymer-drug conjugates for the treatment of amyloidosis |
| AU2016235237B2 (en) | 2015-03-23 | 2021-03-11 | BioPharmX, Inc. | Pharmaceutical tetracycline composition for dermatological use |
| SG10201913599RA (en) | 2016-11-01 | 2020-02-27 | Paratek Pharm Innc | 9-aminomethyl minocycline compounds and use thereof in treating community-acquired bacterial pneumonia (cabp) |
| AU2018303807B2 (en) | 2017-07-21 | 2023-08-24 | Almirall, Llc | Treatment of non-inflammatory lesions |
| CN113655052B (zh) * | 2021-08-03 | 2023-12-12 | 哈尔滨工程大学 | 基于高活性MgO对四环素类抗生素可视化检测的方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1913323A (en) * | 1931-02-28 | 1933-06-06 | Hoffmann La Roche | Stable concentrated solution for therapeutic purposes |
| DE647766C (de) * | 1931-03-01 | 1937-07-12 | Hoffmanni La Roche & Co Akt Ge | Verfahren zur Darstellung haltbarer, konzentrierter, waessriger Loesungen der Cinchonaalkaloide |
| GB381012A (en) * | 1931-12-04 | 1932-09-29 | Andrew Home Morton | Process for the manufacture of stable concentrated solutions for therapeutic use |
| DE662812C (de) * | 1931-12-08 | 1938-07-22 | Hoffmanni La Roche & Co Akt Ge | Verfahren zur Herstellung haltbarer, waessriger Arzneimittelloesungen |
| DE673500C (de) * | 1933-01-15 | 1939-03-23 | Hoffmann La Roche & Co Akt Ges | Verfahren zur Herstellung von haltbaren Loesungen schwer loeslicher Arzneimittel |
| GB1019164A (en) * | 1963-01-30 | 1966-02-02 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Hemostatic preparation for injection and process for the production thereof |
| DK129969B (da) * | 1973-01-11 | 1974-12-09 | Rosco Ak | Fremgangsmåde til fremstilling af en klar, stabil, i det væsentlige vandig opløsning af oxytetracyclin. |
| GB1508601A (en) * | 1974-01-19 | 1978-04-26 | Norbrook Labor Ltd | Oxytetracycline solution |
| US4018889A (en) * | 1976-01-02 | 1977-04-19 | Pfizer Inc. | Oxytetracycline compositions |
-
1977
- 1977-04-27 US US05/791,627 patent/US4126680A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-02-16 SE SE7801816A patent/SE443507B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-30 IN IN234/DEL/78A patent/IN148197B/en unknown
- 1978-04-03 PH PH20970A patent/PH12962A/en unknown
- 1978-04-07 DD DD78204656A patent/DD135445A5/xx unknown
- 1978-04-07 MX MX787004U patent/MX6087E/es unknown
- 1978-04-08 RO RO78102215A patent/RO77953A/ro unknown
- 1978-04-08 RO RO7893756A patent/RO75099A/ro unknown
- 1978-04-11 ZM ZM38/78A patent/ZM3878A1/xx unknown
- 1978-04-12 PT PT67895A patent/PT67895B/pt unknown
- 1978-04-12 YU YU00871/78A patent/YU87178A/xx unknown
- 1978-04-13 ES ES468749A patent/ES468749A1/es not_active Expired
- 1978-04-13 PL PL1978206050A patent/PL110459B1/pl unknown
- 1978-04-13 HU HU78PI616A patent/HU179050B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-04-14 BG BG039431A patent/BG47943A3/xx unknown
- 1978-04-14 CS CS782444A patent/CS199527B2/cs unknown
- 1978-04-14 AR AR271783A patent/AR217844A1/es active
- 1978-04-15 EG EG256/78A patent/EG14348A/xx active
- 1978-04-20 DE DE2817335A patent/DE2817335C3/de not_active Expired
- 1978-04-21 NZ NZ187046A patent/NZ187046A/xx unknown
- 1978-04-24 JP JP4865978A patent/JPS53136514A/ja active Granted
- 1978-04-24 AU AU35378/78A patent/AU503139B1/en not_active Expired
- 1978-04-25 GB GB16167/78A patent/GB1563478A/en not_active Expired
- 1978-04-25 CA CA301,904A patent/CA1100875A/en not_active Expired
- 1978-04-26 BE BE187143A patent/BE866419A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-04-26 AT AT300478A patent/AT360148B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-26 IE IE828/78A patent/IE47049B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-04-26 FI FI801196A patent/FI801196A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-04-26 FI FI801197A patent/FI801197A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-04-26 FI FI781300A patent/FI781300A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-04-26 IL IL54581A patent/IL54581A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-04-26 FR FR7812299A patent/FR2388561A1/fr active Granted
- 1978-04-26 OA OA56480A patent/OA05949A/xx unknown
- 1978-04-26 IT IT22720/78A patent/IT1094557B/it active
- 1978-04-26 GR GR56113A patent/GR70062B/el unknown
- 1978-04-26 DK DK182578A patent/DK155977C/da active
- 1978-04-26 NO NO781457A patent/NO148280C/no unknown
- 1978-04-26 NL NL7804455A patent/NL7804455A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-04-26 ZA ZA00782400A patent/ZA782400B/xx unknown
- 1978-04-26 CH CH453678A patent/CH630260A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-04-27 LU LU79547A patent/LU79547A1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4126680A (en) | Tetracycline antibiotic compositions | |
| US4086332A (en) | Doxycycline compositions | |
| ES474215A1 (es) | Procedimiento para la preparacion de derivados imidazolile- tiloxialcoxilicos y sus analogos con agrupacion tio | |
| US4081527A (en) | Chlortetracycline compositions | |
| JOP20240217A1 (ar) | مشتقات الكوينولين كمُعدِّلات للعضو x2 لمستقبل بروتين g مرتبط بـ mas ومنتجات ذات صلة | |
| EP0769951B1 (en) | Long-acting oxytetracycline composition | |
| JPS60239469A (ja) | ２―アミノ―３―エトキシカルボニルアミノ―６―（ｐ―フルオル―ベンジルアミノ）―ピリジン―グルコネート，その製法及びこの化合物を含む消炎及び鎮痛剤 | |
| KR850001300B1 (ko) | 옥시테트라사이클린 조성물의 제조방법 | |
| US6310053B1 (en) | Long-acting oxytetracycline composition | |
| US6110905A (en) | Long-acting oxytetracycline composition | |
| JPH0317094A (ja) | レベカマイシン類似体の安定な溶液およびその製造 | |
| NO145528B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt antibiotikapreparat | |
| US2553515A (en) | N-(p-arsenoso-benzyl)-urea | |
| FI82378C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av injiserbara oxitetracyklinloesningar. | |
| FI57883C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil klortetracyklinloesning | |
| US3646137A (en) | Substituted toluidides and compositions containing them | |
| CA1072447A (en) | Stable solutions of chlortetracycline in aqueous 2-pyrrolidone | |
| FI72651B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en laongtidsverkande injektionsloesning av sulfametazin. | |
| BG47026A3 (en) | Method for preparing of tetracycline composition | |
| WO2016080687A1 (ko) | 페메트렉시드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능 한 염을 함유하는 안정한 약제학적 조성물 |