DK156411B

DK156411B - Stabilt praeparat til anvendelse ved fremstilling af technetium-99m-baserede radiografiske scanningsmidler

Info

Publication number: DK156411B
Application number: DK133979AA
Authority: DK
Inventors: Mahdi Bakir Fawzi
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 1978-03-31
Filing date: 1979-03-30
Publication date: 1989-08-21
Also published as: DE2960805D1; JPS5513258A; AU537689B2; CA1122524A; EP0004684A3; EP0004684A2; NZ190089A; EP0004684B1; JPS6148485B2; AU4559579A; DK156411C; DK133979A; IE48095B1; JPS61210042A; PH16295A; ZA791470B; US4233284A; IE790659L; JPH0149329B2

Description

DK 156411 B

Den foreliggende opfindelse angâr et præparat til anvendelse ved fremstilling af technetium-99m-baserede radiografiske scannings-midler og indeholdende et pertechnetatreducerende middel, en effek-tiv mængde af en stabilisator og eventuelt en organ-specifik bærer.

5

Scintigrafi og lignende radiografiske metoder finder stadig stigende anvendelse inden for biologisk og medicinsk forskning og ved diag-nostiske fremgangsmâder. I almindelighed involverer scintigrafiske fremgangsmâder fremstilling af radioaktive midler, der ved intro-duktion i et biologisk subjekt lokaliseres i specifikke organer, væv 10 eller skeletmateriale, der skal undersdges. Nàr de er lokaliseret der, kan der laves spor, afbildninger eller scintifotografier af fordelingen af det radioaktive materiale ved hjælp af forskellige strâlingsdetektorer, sâsom traversscannere, scintilationskameraer og lignende. Den resulterende fordeling og de tilsvarende relative intensiteter kan bruges til indikation af den plads, der optages af det væv, hvori radionuklidet er lokaliseret, sâvel som til indikation af forekomst af afvigelser, patologiske forhold og lignende.

I almindelighed og afhængigt af den anvendte radionuklid-type og hvilket organ, der er af interesse, omfatter et scintiscannings-middel, som det anvendes pâ hospitalet, et radionuklid, et bære-middel, der tjener til at ramme det specifikke organ, forskellige hjælpemidler, som fæstner radionuklidet til bæreren, vand eller anden tilfprselsvehikel, der er egnet til injektion i eller aspiration af patienten, fysiologiske puffere, salte og lignende.

Technetium-99m er et radionuklid, som er almindeligt kendt til anvendelse i vævsscanningsmidler. Dette radionuklid er let opnâeligt ^ fra kommercielle pertechnetatkilder.

Pertechnetat foreligger i +7 oxidationstrinnet, hvilket er for hpjt til at kunne bruges til fremstillingen af scanningsmidler, sâsom de, der bruges til den uorganiske del af benvævet og lunger. Dette problem overvindes let ved at reducere pertechnetatet til, hvad der formodes at være +3, +4 og/eller +5 oxidationstrinnet.

QQm I almindelighed fremstilles Tc-mærkede scanningsmidler ved at blande en pertechnetat-99m isoton saltoplpsning med et

2 DK 156411 B

pertechnetatreducerende middel, sâsom stanno-, ferro- eller chromosalte af svovlsyre eller saltsyre, og det dnskede bæremiddel for at ramme det organ, der er af interesse. F.eks. omtales i beskrivelsen til US patent nr. 3.983.227 brugen af reducerende salte 5 sammen med radioaktive pertechnetatoplpsninger og organisk knoglevævssegende phosphatbærere til fremstilling af knoglevævsscanningsmidler. I beskrivelsen til US patent nr.

QQm 4.002.730 beskrives Te lungescanningsmidler fremstillet ved sammenblanding af en pertechnetatopldsning fra kommercielle 10 generatorer med stanno/stivelsespartikler, hvilken sammenblanding tilvejebringer et kombineret reducerende middel/bærer.

Skpnt disse fremgangsmâder tilvejebringer scanningsmidler, der er overlegne sammenlignet med de tidligere til râdighed værende, er de 15 dog behæftet med visse mangler. Mest idjnefaldende har det vist sig, at traditionelle technetiumholdige scintigrafiske scanningsmidler er ustabile i nærvær af oxygen og radiolyseprodukter. Derfor er tidligere beskrevne technetiumbaserede scanningsmidler blevet gjort oxygenfrie ved at mætte sammensætningen med oxygenfri nitrogengas 20 eller ved at fremstille midi et i en oxygenfri atmosfære eller under vakuum. Imidlertid er selv sâdanne omhyggelige forsigtighedsforan-staltninger ikke helt tilfredsstillende, eftersom det er yderst vanskeligt at opretholde oxygenfrie forhold. F.eks. kan pertechne-tatoplpsninger indeholde opl0st oxygen, som, hvis det ikke bliver 25 pâvist f0r kombinering med det pertechnetatreducerende middel, danner et produkt, der er ustabilt og resulterer i en U0nsket dannelse af frit pertechnetat-99m.

André har redegjort for mâder, hvorpâ det ovennævnte ustabiütets-

30 problem kan overvindes ved tilsætning af kemiske stabilisatorer. I

tysk offentligg0relsesskrift nr. 2.618.337 er der sâledes omtalt en anvendelse af ascorbatstabilisatorer sammen med technetiumscannings- midler. I beskrivelsen til US patent nr. 4.075.314 er der endvidere omtalt en anvendelse af ascorbat til inhibering af oxidationen af +2 35 Sn og til inhibering af reoxidationen af reduceret technetium i et pyrophosphatbaseret knoglescanningsmiddel.

Stoffer, der er anvendelige som stabilisatorer for radiodiagnostiske midler, mâ hâve fplgende egenskaber:

DK 15641 1 B

3 1. ) Være toksikologisk acceptabel under de anvendte forhold; 2. ) Virke stabiliserende pâ produktet i en rimelig opbevarings- periode og under anvendelsesforholdene, og 3. ) Ingen væsentlig interferens med afgivelsen af radionuklidet til 5 det tilsigtede organ.

Det er nu blevet opdaget, at gentisatforbindelser er sikre, effek-tive og ikke-interfererende stabilisatorer for scanningsmidler, der bruges ved den radiografiske diagnose af væv (herunder den uorga-10 niske de! af knogler) fra mennesker og laverestâende dyr, og sâledes opfylder ovennævnte kriterier for stabilisatorer.

I overensstemmelse hermed angâr opfindelsen et stabilt præparat til anvendelse ved fremstilling af technetium-99m-baserede radiografiske 15 scanningsmidler og indeholdende et pertechnetatreducerende middel, en effektiv mængde af en stabilisator og eventuelt en organ-specifik bærer, hvilket præparat er ejendommeligt ved, at stabilisatoren er udvalgt blandt gentisinsyre og vandoplpselige, farmaceutisk acceptable salte og estere heraf, idet vægtforholdet mellem stabilisator 20 og reducerende middel ligger i omrâdet fra 20:1 til 1:20.

Præparatet ifplge opfindelsen er en meget stabil sammensætning, der er anvendelig ved fremstillingen af technetium-99m-baserede scinti-grafiske scanningsmidler.

25

Den stabiliserende mængde gentisatstabilisator, der bruges i præparatet ifplge opfindelsen, er en mængde, der inhiberer eller reduce- rer oxidationen af det pertechnetatreducerende middel (f.eks. oxida-+2 +4 tionen af Sn til Sn ) under opbevaring og/eller hæmmer eller 30 reducerer reoxidationen af reduceret technetium og/eller dannelse af technetiummærkede urenheder under brug.

Aile heri angivne procenter og forhold er efter vægt, med mindre andet er specificeret.

35

Opfindelsen er baseret pâ erkendelsen af, at gentisinsyre og dets salte og estere (i det fplgende betegnet "gentisater") kan bruges til fremstilling af meget stabile technetium-99m-baserede scinti-grafiske scanningsmidler. Som det er kendt inden for omrâdet,

DK 15641 1 B

4 QQm fremstilles Tc-mærkede scanningsmidler ved at blande en per-technetatopldsning med et pertechnetatreducerende middel. Det har vist sig, at smâ mængder gentisinsyre, dets sa!te eller estere kan kombineres med det pertechnetatreducerende middel, og derved til-5 vejebringe sammensætninger, der er enestâende egnede til fremstil-ling af forbedrede, stabile Tc-scanningsmidler.

Der er adskillige kompositionelle udfprelsesformer for den fore-liggende opfindelse. Disse udfprelsesformer fremgâr bl.a. af under-10 kravene 2-6.

Under anvendelsen af præparatet ifpige den foreliggende opfindelse er den kompositionelle form, der bruges til fremstilling af det endelige technetiumbaserede scanningsmiddel, ikke kritisk. Kommer-15 cielle producenter af pertechnetatgeneratorer kan finde det dnske-ligt at oplpse lave niveauer af gentisatstabilisatorpræparatet ifplge opfindelsen direkte i pertechnetatoplpsningen, medens den elueres fra generatoren eller at inkorporere gentisatstabilisatorpræparatet ifplge opfindelsen direkte pâ generatorkolonnen. I 20 begge tilfælde tilvejebringes et forbedret, meget stabilt scanningsmiddel ved at blande pertechnetatoplpsningen med gentisatstabilisatorpræparatet ifpige opfindelsen.

Gentisinsyre (kemisk: 2,5-dihydroxybenzoesyre) er en handelsvare, 25 der kan fremstilles ved adskillige kendte metoder, herunder oxida-tion af salicylsyre med kaliumpersulfat (tysk patentskrift 81.297), ved opvarmning af hydroquinon og kaliumbicarbonat i glycerol under en strpm af CO,, (Ann. 351, 321, 1907) eller ved kogning af hydroquinon med carbontetrachlorid og natriumhydroxid i nærvær af kobber 30 (tysk patentskrift nr. 258.837).

De farmaceutisk acceptable salte og estere af gentisinsyre kan fremstilles ved velkendte standardneutralisations- og esterifice-ringsprocedurer. En grundig diskussion af egnede fremgangsmàder til 35 fremstilling af salte og estere af carboxylsyre kan findes i The Chemistry of Organic Compounds, Third; Noller (Ed.) 1966. I al-mindelighed kan de farmaceutisk acceptable salte af gentisinsyre fremstilles ved syre-baseneutralisering, idet der bruges en base, som er udvalgt sâledes, at der tilvejebringes et vandoplpseligt

DK 15641 1 B

5 reaktionsprodukt, som har en farmaceutisk acceptabel mod-ion. Pâ samme mâde kan de farmaceutisk acceptable estere af gentisinsyre (esterificeret ved carboxyldelen) fremstilles ved at lade ækvimolære mængder af syren reagere med udvalgte al koholer. Gentisinsyre kan 5 ogsâ esterificeres ved en eller begge af dets hydroxylgrupper ved omsætning med et syrehalogenid. Forskellige salte, estere og deri-vater af gentisinsyre kendes fra litteraturen.

I praksis kan de gentisinsyresalte og -estere, der er egnede til 10 brug ved den foreliggende opfindelse, udvælges pâ basis af deres opldselighed i en pertechnetatopl0sning. Det foretrækkes selv-fdlgelig, at gentisinsyresaltene og -esterne er letopl0selige i en pertechnetatopldsning. F0lgelig omfatter egnede gentisinsyresalte opl0selige alkalimétal-, jordalkalimetal-, tungmetal- og ammonium-15 salte. Alkalimetalsaltene, sâsom natrium- (foretrukket), kalium- og lithiumsalte af gentisinsyre er letopldselige og derfor ganske nyttige her. Natriumgentisat er tilgængelig som 5,5 hydratet; det binder stærkt 0,5 krystalvandmolekyler; det er tilgængeligt under varemærker som "Gentinatre", "Gentisod" og "Legential" og bruges som 20 smertestillende middel og diaphoretisk middel, meget lig den mâde salicylaterne anvendes pâ.

Forskellige gentisinsyreammoniumsalte, hvor kationen er N(R'er ogsâ egnede til brug her. Disse indbefatter f.eks. alkylammonium-, 25 alkanolammonium- og arylammoniumsalte af gentisinsyre. Det siger sig selv, at oplpseligheden af ammoniumsalte i stor udstrækning er afhængig af antallet og naturen af substituentgrupperne pâ nitrogen-atomet. I almindelighed, og som brugt her, inkluderer foretrukne letoplpselige gentisatammoniumsalte de, hvori hvert R' enten er 30 hydrogen eller en Cj- til ca. Cg-carbonhydridgruppe. Ikke-begræn-sende eksempler pâ farmaceutisk acceptable ammoniumsalte af gentisinsyre, der er nyttige her, er ammonium-, méthylammonium-, dime-thylammonium-, tetramethylammonium-, di s-(tetramethylammonium)-, 2-hydroxypropylammonium-, bis-(2-hydroxypropylammonium)-, éthanol-35 ammonium-, diéthanol ammonium-, tri éthanol ammonium-, bis-(triéthanol -ammonium)- og phenylammonium, naphtylammonium- og quinolylammoniumsalte.

Oordalkalimétalgentisatsaltene, f.eks. calcium- og magnesiumsaltene,

e DK 15641 1 B

6 er ogsâ egnede til brug her, skdnt de er mindre oplpselige.

Tungmetalsalte, f.eks. jern- (ferro og ferri) og tin(stanno)saltene er ogsâ egnede til brug her. Stannosaltene og ferrosaltene er 5 særligt nyttige,. eftersom disse forbindelser hver tilvejebringer +2 +2 bâde det reducerende middel for technetium (Sn eller Fe ) og gentisationstabilisatoren.

De farmaceutisk acceptable estere af gentisinsyre (esterificeret ved 10 carboxylgruppen i gentisinsyre), som er tilstrækkeligt oplpselig i pertechnetatoplpsninger, inkluderer f.eks. de lavere Cj- til Cg-alkylestere, sâsom methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- og pentylesterne af gentisinsyre.

15 Opl0selige gentisater, der er esterificeret ved hydroxylgruppen, inkluderer ogsâ 2-, 5- og 2,5-alkyl (Cj-Cg) esterne. Disse er noget mindre effektive stabilisatorer end de andre gentisater.

Ved de forskellige udforelsesformer for den foreliggende opfindelse 20 er valg af reducerende middel ikke kritisk. Udtrykket "pertechnetat-redücerende middel" omfatter heri forbindelser, komplekser eller lignende, der omfatter en reducerende ion, som er i stand til at reducere heptavalent technetium (TcO^) til trivalent, tetravalent og/eller pentavalent technetium. Frie métal!er, sâsom tin, kendes 25 ogsâ til brug som pertechnetatreducerende midler, skpnt uoplpst métal skal fjernes fra scanningsoplpsningen for injektion i pati-enten. Det er sâledes mere bekvemt at bruge métalforbindelser, som tilvejebringer den reducerende métalkation i oplpselig form.

30 Egnede pertechnetatreducerende midler kan kombineres med talrige adjuvanser, sâsom fyldmaterialer og skelet- eller andre organ-speci-fikke bærere. Som omtalt i beskrivelserne til US patenterne nr. 3.983.227 og nr. 4.002.730 er skeletscanningsmidler blevet frem-sti 11 et ved at bruge métal sa!te af svovlsyre eller saltsyre, sâsom 35 stannochlorid, chromochlorid og ferrosulfat, som det pertechnetatreducerende middel i kombination med forskellige organiske phos-phonater og/eller phosphater som den knoglespgende bærer. Andre systemer, der er i stand til at reducere pertechnetat-99m, er f.eks. sure thiosulfater, sure hydrogensulfater, jernkolloider og sure

Ί DK 15641 1 B

borhydrider. I beskrivelserne til US patenterne nr. 3.735.001, 3.863.004, 3.466.361, 3.720.761, 3.723.612, 3.725.295, 3.803.299 og 3.749.556 omtales forskellige pertechnetatreducerende midler om-fattende reducerende ioner, der er i stand til at reducere hepta-5 valent pertechnetat til hensigtsmæssigt lavere valenstrin.

Gentisatstabilisatormængden, der bruges i udfprelsesformerne for den foreliggende opfindelse, ifplge hvilken gentisatet kombineres med et reducerede middel, vil variere afhængigt af den endelige anvendelse 10 af sammensætningen og mængden af anvendt inert eller fyldmateriale.

For meget gentisat kan medf0re overskudsoptagelse i blpdt væv og kan interferere med organ- (især knogle-) afbildning. I almindelighed ligger vægtforholdet gentisatstabilisator:reducerende middel i en sammensætning indeholdende gentisat og reducerende middel i omrâdet 15 fra 20:1 til 1:20, fortrinsvis fra 10:1 til 1:1, mere fortrinsvis fra 5:1 til 1:1, mest fortrinsvis pâ 3:1.

Hvor det er pnskeligt at inkorporere gentisatstabilisatorpræparatet direkte i pertechnetatoplpsningen, kan præparatet ganske simpelt 20 oplpses enten under eller efter eluering af pertechnetatkilden. Elueringsprocessen er beskrevet grundigt i beskrivelsen til US patentskrift nr. 3.369.121.

Ved udfprelsesformer for den foreliggende opfindelse, ved hvilke 25 gentisatstabilisatorpræparatet oplpses i en pertechnetatoplpsning, vil koncentrationen af gentisat variere afhængigt af den vandige fortyndingsgrad. Ved gængse kommercielle pertechnetatkilder tilveje-bringes en gentisatkoncentration, der ikke er stprre end ca. 0,1%, fortrinsvis ikke stdrre end 0,05%, efter vægt, har tilstrækkelig 30 stabilitet og som ikke interfererer med organfordelingen af scan-ningsmidlet. En koncentration inden for omrâdet fra ca. 0,0005% til ca. 0,05% er ganske acceptabel for mange anvendelser.

Scanningsmidler indeholder ogsâ typiske bæremidler, der dirigerer 35 eller "styrer" radionuklidet til det pnskede organ. Stort set findes der to klasser af sâdanne bæremidler: De, der ranimer organer af blodt væv, sâsom hjerte, marv, lever, milt, nyrer og lunger, og de, der rammer forkalket væv, sâsom knogler og andet væv, som mâske er ved at undergâ patologisk forkalkning. Eksempler pâ sâdanne bære-

8 DK 156411 B

eller "malrettede" midler for bl0dt væv er: kolloidt svovl, albumin og lignende. Mâlrettede midler for den uorganiske del af knoglerne inkluderer de vandopleselige phosphater og (fortrinsvis) phosphona-ter.

5

Til opnàelse af formaiene med den foreliggende opfindelse bruges normalt en fysiologisk acceptabel pH-værdi pâ fra 3 til 8, fortrinsvis 4 til 6 ved fremstilling af scanningsmidler.

10 I en foretrukket og egnet udf0relsesform kan et stabilt technetium-baseret skeletscanningsmiddel dannes ved den direkte tilsætning af en vandig, radioaktiv pertechnetatoplpsning til en sammensætning omfattende: en mængde af et pertechnetatreducerende middel inde-holdende en metallisk reducerende ion i vandig opl0selig form, sâsom 15 stannochlorid, der er tilstrækkelig til at reducere pertechnetatet; en mængde af en vandopl0selig gentisatforbindelse, der er tilstrækkelig til at stabilisere skeletscanningsmidlet, og en mængde af en skeletspecifik bæreforbindelse, udvalgt blandt mono-, di- eller polyphosphonater, der er tilstrækkelig til at overf0re det radio-20 aktive technetium til knogler. Forholdet reducerende middel:phos-phonat:gentisat kan indstilles sâledes, at der opnâs en skeletop-tagelse og en tilstrækkeligt lav optagelse i bl0dt væv til at scanningskvaliteten ikke pâvirkes upnsket.

25 En bred klasse af mono-, di- og polyphosphonater vides at koncen-treres pâ skelettet ved injektion af oplpsninger heraf i en patient.

Disse phosphonater tjener til at "styre" det radioaktive technetium til den uorganiske del af knoglen. Anvendelige arter til dette formai inkluderer mono-, di- og polyphosphonater udvalgt fra gruppen 30 bestâende af: Γ H -i i

I R--C---R

35 P°3H2 - J n hvor hvert R betegner hydrogen eller CI^OH, og n er et helt ta! fra 3 til 10;

DK 15641 1 B

9 II P03H2 R,-C-R-,

1 I

po3h2 ...

5 hvor Rj betegner hydrogen, alkyl indeholdende fra 1 til ca. 20 carbonatomer, alkenyl indeholdende fra 2 til ca. 20 carbonatomer, aryl (f.eks. phenyl, maphtyl), phenyl-ethenyl, benzyl, halogen (f.eks. chlor, brom og fluor), hydroxyl, amino, substitueret amino (f.eks. dimethylamino, diethylamino, N-hydroxy-N-ethylamino, ace-10 tylamino), -CHgCOOH, -CH2P03H2, CH(P03H2)(OH) eller -(CH2C(P03H2)-2)n~H, hvor η = 1 til 15, R2 betegner hydrogen, lavere alkyl (f.eks. methyl, ethyl, propyl eller butyl), amino, benzyl, halogen (f.eks. chlor, brom og fluor) hydroxyl, -CHgCOOH, -CH2P03H2 eller -CH2CH2P03H2; 15 _P0^H9 1 . i.

III <Œ2>n Œ- 20 L-^ P03H2 hvor n er et helt tal pâ fra 3 til 9; 25 |°3H2 r-c-R3 i •®3 /R3 ». Q p->-.C 1,1 ”“PO_Ho IV H2°3P I 1 32 30 R3 R3 hvor hvert R3 betegner hydrogen eller lavere alkyl (f.eks. methyl, ethyl, propyl og butyl); - —:-c - po3h2 35 V (CF2>n -c - po3h2 hvor n er et helt tal fra 2 til 4;

10 DK 15641 1 B

O

OH-P-OH O

C-O-P-OH

VI | I

OH-P--O-C

c O OH-P--OH

3 l!

O

COOH COOH

10 VI1 ç —ç H P03H2 15 r / H-Ç-(f 20 vm 0-,I_0H _«

. I

OH . OH

OH

H 0=P-OH

25 IX I I

IX c.......- C

I I

H 0=P-OH

OH

30

COOH COOH

X X-C-C-Y

35 P03H2 P03H2 11

DK 156411 B

hvor X og Y hver betegner hydrogen eller hydroxy, og de ikke- toksiske salte af hvert af de foregâende phosphonater, som i en i ait væsentligt neutral vandig opl0sning vil reagere med de efter-fplgende opregnede reducerende/kompleksdannende materialer; d.v.s.

5 stanno-, ferro- eller chromsalte under dannelse af de tilsvarende stanno-, ferro- eller chromphosphonatsalte. Egnede reaktive phos- phonatsalte (i det fplgende anfprt som farmaceutisk acceptable salte) til brug ved den foreliggende opfindelse inkluderer natrium-, kalium-, ammonium- og lavmolekylære substituerede ammonium- (f.eks.

10 mono-, di- og tri éthanol amin og quaternært ammonium) salte af de ovenfor nævnte phosphonater og blandinger heraf.

Anvendelige polyphosphonater med den ovenfor nævnte formel (I) inkluderer propan-l,2,3-triphosphon$yre; butan-l,2,3,4-tetraphos-15 phonsyre; hexan-l,2,3,4,5,6-hexaphosphonsyre; hexan-l-hydroxy- 2,3,4,5,6-pentaphosphonsyre; hexan-l,6-dihydroxy-2,3,4,5-tetraphos-phonsyre; pentan-l,2,3,4,5-pentaphosphonsyre; heptan-1,2,3,4,5,6,7-heptaphosphonsyre; octan-l,2,3,4,5,6,7,8-octaphosphonsyre; no-nan-l,2,3,4,5,6,7,8,9-nonaphosphonsyre; decan-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-20 decaphosphonsyre og de farmaceutisk acceptable salte af disse syrer, f.eks. natrium-, kalium-, ammonium-, triethanolammonium-, diethanol-ammonium- og monoethanolammoniumsal te.

Propan-l,2,3-triphosphonsyre og salte heraf kan fremstilles if0lge 25 en fremgangsmâde, der er beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 3.743.688.

Butan-l,2,3,4-tetraphosphonsyre og salte heraf kan fremstilles if0lge en fremgangsmâde, der er beskrevet i beskrivelsen til US 30 patent nr. 3.755.504.

De h0jere aliphatiske vicinale polyphosphonater og salte heraf kan fremstilles ifplge fremgangsmâden, der er beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 3.584.035.

35

Blandt de anvendelige polyphosphonater, der omfattes af den ovenfor angivne formel (II) er ethan-l-hydroxy-l,l-diphosphonsyre; methan-di phosphonsyre; methanhydroxydi phosphonsyre; ethan-1,1,2-tri phos-phonsyre; propan-1,1,3,3-tetraphosphonsyre;

DK 156411 B

12 ethan-2-phenyl-l,l-diphosphonsyre; ethan-2-naphtyl-l,l-diphosphon-syre; methanphenyldiphosphonsyre; ethan-l-amino-l,l-diphosphonsyre; methandi chlordiphosphonsyre; nonan-5,5-di phosphonsyre; n-pentan-1,1-diphosphonsyre; methandifluordiphosphonsyre; methandibromdiphosphon-5 syre; propan-2,2-diphosphonsyre; ethan-2-carboxy-1,1-diphosphonsyre; propan-1-hydroxy-1,1,3-triphosphonsyre; ethan-2-hydroxy-l,1,2-tri - phosphonsyre; ethan-1-hydroxy-1,1,2-triphosphonsyre; propan-1,3-di-phenyl-2,2-di phosphonsyre; nonan-1,1-diphosphonsyre; hexadecan-1,1-dîphosphonsyre; pent-4-en-l-hydroxy-l,l-diphosphonsyre; octadec-9-10 en-l-hydroxy-l,l-diphosphonsyre; 3-phenyl-l,l-diphosphon-prop-2-en; octan-1,1-diphosphonsyre; dodecan-1,1-diphosphonsyre; phenylamino-methandiphosphonsyre; naphtylaminomethandiphosphonsyre; N,N-dime-thylaminomethandiphosphonsyre; N-(2-dihydroxyethyl)-aminomethandi- phosphonsyre; N-acetylami nomethandi phosphonsyre; ami nomethandi phos-15 phonsyre; dihydroxymethanphosphonsyre og de farmaceutisk acceptable salte af disse syrer, f.eks. natrium-, kalium-, ammonium-, trietha-nolammonium-diéthanol ammonium- og monoethanolammoniumsalte.

Ethan-l-hydroxy-l,l-diphosphonsyre, et specielt foretrukket poly-20 phosphonat, har molekylformlen CH^CfOH)(P02H2)2* (If0lge nomenclatur for' radikaler kan syren ogsâ kaldes 1-hydroxyethylidendiphosphon-syre).

Selv om et hvilket som helst farmaceutisk acceptabelt sait af 25 ethan-l-hydroxy-l,l-diphosphonsyre kan bruges ved ud0velsen af opfindelsen, er blandinger af dinatrium- og trinatriumsaltene mest foretrukket. De andre natrium-, kalium-, ammonium- og mono-, di- og tri éthanolammoniumsalte og blandinger heraf er ogsâ egnede, forudsat man udviser forsigtighed ved regulering af totalindfpringen af 30 kationarter i saltsammensætningen. Disse forbindelser kan frem-stilles ved passende kendte fremgangsmâder; en specielt foretrukket fremgangsmâde er beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 3.400.149.

35 Methanhydroxydiphosphonsyre og beslægtede forbindelser, som kan bruges her, kan fremstilles ved f.eks. at lade phosgen reagere med et alkalimetaldialkylphosphit. En fuldstændig beskrivelse af disse forbindelser og en fremgangsmâde til fremstilling af samme findes i beskrivelsen til US patent nr. 3.422.137.

13

DK 156411 B

Methandihydroxydiphosphonsyre og sa!te, der er nyttige her, og en fremgangsmâde til fremstilling af samme, er beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 3.497.313.

5 Methandiphosphonsyre og beslægtede forbindelser, der er nyttige her, er beskrevet i detaljer i beskrivelsen til US patent nr. 3.213.030.

En foretrukken fremgangsmâde til fremstilling af sâdanne forbindelser er beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 3.251.907.

110 Ethan-l,l,2-triphosphonsyre og beslægtede forbindelser, som kan bruges i sammensætningerne ifplge denne opfindelse, sâvel som en fremgangsmâde til deres fremstilling, er fuldt beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 3.551.339.

15 *Propan-l,l,3,3-tetraphosphonsyre og beslægtede forbindelser, der er nyttige her, og en metode til fremstilling af samme, er fuldt ibeskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 3.400.176. De h0jere af -methylen afbrudte methylendiphosphonatpolymerer kan fremstilles ved ^polymérisation af ethylen-l,.l-diphosphonat.

:20

Pentan-2,2-diphosphonsyre og beslægtede forbindelser kan fremstilles i overensstemmalse med fremgangsmâden beskrevet af G.M. Kosolopoff i J. Amer. Chem. Soc., 75, 1500 (1953).

25 Anvendelige phosphonater med den ovenfor nævnte formel (III) inklu-derer felgende:

Methancyclobutylhydroxydi phosphonsyre Methancyclopentylhydroxydi phosphonsyre 30 Methancyclohexylhydroxydiphosphonsyre

Methancycloheptylhydroxydi phosphonsyre Methancyclooctylhydroxydi phosphonsyre Methancyclononylhydroxydi phosphonsyre Methancyclodecylhydroxydi phosphonsyre.

35

Hvert af natrium-, kalium-, ammonium-, monoethanolammonium-, di-ethanolammonium- og triethanolammoniumsalterae af de ovenfor nævnte methancycloalkylhydroxydiphosphonsyrer sâvel som ethvert andet farmaceutisk acceptabelt sait af disse syrer sdger ogsâ selektivt

DK 15641 1 B

14 til skelettet.

Phosphonater med formlen (III) kan fremstilles ved fremgangsmâder, der er fuldt beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 3.584.125, 5

De for den foreliggende opfindelse foretrukne phosphonater med formlen (IV) er tri s(1-phosphonmethyl)amin; tris(l-phosphonethyl)-amin; tris(2-phosphon-2-propyl)amin og deres farmaceutisk acceptable salte. Tris(phosphonmethyl)amin er specielt foretrukket. De f0lgende 10 eksempler repræsenterer forbindelser, som ogsâ kan bruges.

(a) bi s(phosphonmethyl)-1-phosphonethylamin; (b) bis(phosphonmethyl)-2-phosphon-2-propylami n; (c) bi s(1-phosphonethyl)phosphonmethylami n; 15 (d) bis(2-phosphon-2-propyl)phosphonmethylamin; (e) tri s(1-phosphon-l-pentyl)ami n; (f) bis(phosphonmethyl)2-phosphon-2-hexylamin og (g) de farmaceutisk acceptable salte af syrerne (a) til og med (f), f.eks. natrium-, kalium-, ammonium-, triethanol- 20 ammonium-, diéthanol ammonium- og monoethanolammoniumsalte.

Tris(phosphonalkyl)aminerne kan fremstilles ved f.eks. f0rst af fremstille den tilsvarende ester i overensstemmelse med den généré! le reaktîon: 25 **1 0 R1

3(R0)2P(0) (H) + 3 C = O + NH3-=^[(RO) 2“P-c] 3N

R2 R2 30 hvor R betegner alkyl, og Rj og Rg betegner hydrogen eller 1 avéré alkyl. ..........

De frie syrer kan fremstilles ved hydrolyse af esteren, idet der bruges stærke mineralsyrer, sâsom saltsyre. Saltene fremstilles 35 selvf0lgelig ved at neutralisere syren med basen af den 0nskede kation. Fremstillingen af tris(phosphonalkyl)aminer er fuldt beskrevet i beskrivelsen til CA nr. 753.207.

Phosphonater med formlen (V) inkluderer f0lgende: (1) 3,3,4,4,5,5-

DK 15641 1 B

15 hexafluor-1,2-diphosphon-cyclopent-1-en ; (2) 3,3,4,4-tetraf1 uor- 1,2-diphosphoncyclobut-l-en og (3) 3,3,4,4,5,5,6,6-octafluoro-l,2-diphosphoncyclohex-l-en.

5 Perfluordiphosphoncycloalkenerne kan fremstilles ved f.eks. at omsætte trialkylphosphitter med 1,2-dichlorperfluorcycloalk-l-ener i overensstemmelse med de fremgangsmâder, der er beskrevet udfprligt af Frank i J. Org. Chem., 31» 5, side 1521.

10 Phosphonatet med formlen (VI) kaldes her cyklisk tetraphosphonsyre.

:Denne forbindelse og dens farmaceutisk acceptable salte kan frem-stiïes ved kendte fremgangsmâder; imidlertid er en specielt fore-trukken fremgangsmàde beskrevet af Oscar T. Quimby i beskrivelsen til US patent nr. 3.387.024.

USB

iAnvendelige phosphonater, der jomfattes af den ovenfor nævnte formel (VU), er ethen-l,2-dicarboxy-l-phosphonsyre og de farmaceutisk acceptable salte af disse syr.er., if.eks. natrium-, kalium-, ammonium-, triethanolammonium-, :dtethanol ammonium- og monoethanolammo-20 niumsalte. Medens den ovenfor nævnte formel (VII) er repræsentativ for çis-isomerer, er de tilsvarende trans-isomerer ogsâ nyttige her.

Nâr der i det fplgende omtales ethen-l,2-dicarboxy-l-phosphonsyre eller salte heraf, skal dette, med mindre andet er angivet, opfattes som cis- og trans-isomererne og blandinger heraf.

25

Ethen-l,2-dicarboxy-l-phosphonsyre og beslægtede forbindelser, der er nyttige her, kan fremstilles ved at omsætte en ester af acetylen-dicarboxylsyre med et dialkylphosphit efterfulgt af hydrolyse og forsæbning. Denne fremgangsmàde er mere fyldestgprende beskrevet i 30 beskrivelsen til US patent nr. 3.584.124.

Natriumsaltene af forbindelse med formlen (VIII) kan fremstilles ved en omlejringsreaktion af en 2-haloethan-l-hydroxy-l,l-diphosphonsyre med ca. 3 ækvivalenter natriumhydroxid, som beskrevet i beskrivelsen 35 til US patent nr. 3.641.126.

Phosphonatet med formlen (IX) kan fremstilles ved fremgangsmâden, der er beskrevet i beskrivelsen til tysk offentliggprelsesskrift 2.026.078.

DK 15641 1 B

16

Anvendelige carboxyphosphonater med den ovenfor nævnte formel (X) inkluderer ethan-1,2-di carboxy-1,2-di phosphonsyre; ethan-1,2-di- carboxy-1,2-di hydroxy-1,2-diphosphonsyre; ethan-1,2-di carboxy-1-hy-droxy-1,2-diphosphonsyre og de farmaceutisk acceptable salte af 5 disse syrer, f.eks. natrium-, kalium-, ammonium-, tri éthanol ammonium-, diéthanol ammonium- og monoethanolammoniumsalte.

Ethan-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonsyre, der er et heri foretrukket carboxyphosphonat, har molekylformlen CH(COOH)(PO^Hg)CH(COOH)-10 (POgHg). De mest velegnede krystalliserbare salte af disse syrer opnâs, nâr 3, 4 eller 5 af de sure hydrogenatomer erstattes med natrium.

Medens ethvert farmaceutisk acceptabelt sait af ethan-1,2-dicar-15 boxy-l,2-diphosphonsyre kan anvendes ved ud0yelse af den foreliggen-de opfindelse, er tetranatriumdihydrogensaltet, trinatriumdihydro-gensaltet, dinatriumtetrahydrogensaltet, mononatriumpentahydrogen-saltet og blandinger heraf anvendelige. De andre kalium-, ammonium-og mono-, di- og tri éthanol ammonium-, osv. salte og blandinger heraf 20 er ogsâ egnede, forudsat man er forsigtig ved regulering af total-indfpringen af kationarter i saltsammensætningen.

Ethan-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonsyre og egnede salte heraf kan .fremstilles pâ kendt mâde. F.eks. kan den af Pudovik i "Soviet 25 Research on Organo-Phosphorus Compounds", 1949-1956, de! III, 547-850 beskrevne reaktion benyttes til fremstilling af esteren af ethan-1,2-dicarboxy-l,2-diphosphonsyre, som atter kan omdannes til fri syreform ved kendte hydrolysereaktioner. Neutralisation med alkaliforbindelser, sâsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, carbo-30 nater og lignende kan benyttes til fremstilling af et pnsket sait af syren. En mere detaljeret beskrivelse af fremstillingen af disse forbindelser er beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 3.562.166.

35 Ethan-1,2-dicarboxy-l,2-dihydroxy-l,2-diphosphonsyre og beslægtede forbindelser, der er anvendelige her, kan fremstilles ved at lade en ester af ethan-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonsyre reagere med et alkalimetalhypohalogenid efterfulgt af hydrolyse og forsæbning.

Denne metode er nærmere beskrevet i beskrivelsen til US patent nr.

17 DK 15641 1 B

3.579.570,

Blandinger af enhver af de foregâende phosphonsyrer og/salte kan bruges ved udpvelse af den forelfggende opfindelse.

5

En meget foretrukken udfprelsesform for den fore!iggende opfindelse er en blanding af dinatrium- og trinatrium-ethan-l-hydroxy-l,l-di-phosphonatsalte, hvori molforholdet mellem dinatriumsaltet og trinatriumsaltet er pâ fra 4:1 tilTlrl, mere fortrinsvis fra 3:1 til 10 1:1, og som tilsættes det pertechnetatreducerende middel sammen med en gentisatstabilisator og en redueerende métal ion. Disse foretrukne phosphonat/reducerende ion/gentisatblandinger tilvejebringer spe-cielt gode scintiscannere med forÆræffelig stabilitet og skelet-optagelse og lille optagelse i blpdt-væv.

15

De aminophosphonater, især amiinopmpandiphosphonaterne, der er beskrevet i beskrivelserne til US pp'atenterne nr. 4.054.598 og 3.962.432, er ogsâ anvendelige ved fEemstilling af knoglescannings-midler stabiliseret med gentisater.

20 rDe dfterfplgende eksempler illustrerer præparater fremstillet ifolge den forel-iggende opfindelse. Kvantiteten af hver opfprt komponent er -;i mill tgram.

25 30 35

DK 156411 B

18

hh CO

HH CTi *"H

I—l **

> CO CJ O

CO

hh σι 1—1 HH #» Λ > H- - ° £

io CO

en r—i i—i 1 I *- ^ ·" > LO O O l"'*

CM

LO CM

CO

en 1—1 5» ~

_1 I—I LO O

LU

O.

Σ.

LU

00

ÏZ

LU

CO

I—t σ> ^ i—i - P*·

i—i LO O CM

CO

en ·—· 1 -I .

i—i LO O

CO

en ·—· — *>

i—i LO o N

CM

i i o tu i >,o-c:S- >> X -e o- >ï x o o. w « 0 s- <o o c s_ x o .c o

Ό >> -5 °· -E

>j -Ε Ω. t* cl £ i XJ o>

1 1—1 X L O

ri i 1 C -C

i +J C +4 C te CL

C <β tO «J CO. , -C..- -1- tocJrcx: 4-> X _ _ x _C O +J O +-> tu CX Χ-Γ- +4 .C tu -E CD B OJ-Γ- *r-S_ CL) Q. 1 CL £ l -3 J- +4 o I 00 £00 I B +> o te Ο I—

I— ε o 30 ε 3 tUi— 4-1— -C

Z i Æ -r- x: 3 £= -= r- -C o LU -r- CL S» Q. ·Γ“ S- S- o) 3 U ε 2 i- ·γ“ +* ·γ— S- 4-) O O O) O 3 O 4-» X f0X+J <e I— C p ε -r- o-tei ci te c Æcs-ps- r- T—[ -I— —I C4-3 -r- +4 (J (0 i- S- 4-5 O-I- i. -1-tO S-te -r- 4-> tu x te

N^Q-4 1— r-H QC 1— E Q 00 u_ O Z

19 DK 15641 1 B

H-H

I—I LD

t—H ·>

> O

I—i LD

1—I *>

S- O

r--.

V—I *> > ο

> LO LD

O O

LO

> _T

_I i—i O

LU

Cl.

Σ

LU

C/5

LU

i—i f~~ i—i *>

h-1 O

t LO

I—( I— «-

t—I ;'ÇV| O

LO

r>

l-H O

+> ns

LO

•r·

M

e φ en ε (ϋ +j c

CO fO O

•r- ω oo ε +J S- ·<- ε

C >> 4-> «S

i_ ai oo c i— z en c eu o lu as ε -r- en c 2 cO 3 OO I— ro ο o ·-·>->» -= a. υ %. <-> .c +-> Σ =s +J c +-> Φ O i— as a) tu -i_ ο Z O S ο

DK 15641 1 B

20

Hver af sammensætningerne i eksemplerne I til og tned VIII giver ved tilsætning af ca. 5 ml af en pertechnetat-99m oplpsning fra en kommerciel technetiumkilde og grundig rystning et skeletscannings-middel, der er egnet til intravends injektion i en human-patient.

5 Stabiliteten under brug af sâdanne skeletscanningsmidler er mere end 3 timer, hvilket er rigeligt under ordinære hospitalsforhold. Fortrinsvis bruges ca. 1 ml af ske!etscanningsopl0sningen til en voksen person med en legemsvægt pâ 50-100 kg, og den injiceres langsomt over en période pâ ca. 30 sekunder. Indfpringen foretages 10 fortrinsvis inden 3 timer efter præparatets fremstillelse. Analyse-sæt kan selvfplgelig indeholde flere eller fraktioner af ovennævnte mængder for at give mulighed for fremstilling af tilstrækkeligt middel fra en enkelt beholder til udf0relse af ethvert 0nsket antal scanninger.

15

De foregâende eksempler bar illustreret brugen af gentisater til fremstilling af scanningsmidler ved brug af forskellige phospho-natmaterialer til at "ranime" den uorganiske de! af knoglen. Uorga-niske phosphater er ogsâ anvendelige til frembringelse af knogle-20 scanningsmidler, og radiodiagnostiske produkter indeholdende uorganiske phosphater kan ogsâ stabiliseres med de her nævnte gentisater.

US patentskrift nr. 4.016.249, indeholder en npje omtale af brugen ,af uorganiske phosphater af forskellige typer ved fremstilling af 25 knoglescanningsmidler. Især er visse oplpselige pyrophosphatarter, der har en molekylvægt pâ mindre end 300, hvorhos pyrophosphatet ikke indeholder mere end ca. 25% forgrenet polyphosphat, ganske nyttige til knoglescanning. Som med de organiske phosphonater, bruges pyrophosphater passende ved blanding med et pertechnetatredu-30 cerende sait og en gentisatforbindelse, og derved tilvejebringes et stabilt præparat. Ved brug fyldes præparatet med en vandig oplpsning af pertechnetat, hvorefter det heptavalente technetium reduceres til et 1 avéré oxidationstrin, hvor det gâr i forbindelse med pyrophosphatet. Nàr det injiceres i patienten, styrer pyrophosphatet mod den 35 uorganiske del af knoglen sammen med technetiumradionuklidet pâ samme mâde som de organiske phosphonater. Et eksempel pâ et sâdant produkt er som fplger: 21

DK 156411 B

EKSEMPEL IX

Bestanddel Mænade (ma)

Natriumgentisat 0,20 5 Stannochlorid 1,30

Natriumpyrophosphat* 40,0 * som beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 4.016.249.

10 Sammensætningen ifplge eksempel IX fremâtiTles ved enkel tilsætning af de anfprte bestanddele og anvendes pâdden ovenfor beskrevne mâde.

Ved en alternativ mâde fremstilles sammensætningen ifdlge eksempel IX ved at opldse bestanddelene i vand fÇZO .ml), sterilfiltrere og 15 frysetprre, idet der bruges standardudstyr.iMeget foretrukne genti-satstabiliserende knoglescanningsmidler er.fdlgende:

EKSEMPEL X

•20 Bestanddel Mi 11iaram/hætteflaske "EHDP* 5,9

SnCL2 0,16

Gentisinsyre 0,50

NaCl 26,5 25 * Blanding af di- og trinatriumsalte af ethan-l-hydroxy-l,l-diphos-phonsyre.

Bestanddelene blandes i t0r tilstand. 5 ml Eluat fra en kommerciel 30 pertechnetatkilde sættes til en hætteflaske indeholdende sammensætningen ifdlge eksempel X og tilvejebringer tilstrækkelig oplpsning til 5 knoglescanninger.

Sammensætningen ifdlge eksempel X modificeres ved at erstatte EHDP 35 med en lige sâ stor mængde 3-amino-l-hydroxypropan-l,l-diphosphon-syre, og et stabiliseret knogleafbi1dningsmiddel opnâs.

22

DK 15641 1 B

EKSEMPEL XI

Ethan-1 hydroxy-l,l-diphosphonat, en blanding af di- og trinatri-umsaltet (5,9 mg), stannochlorid (0,16 mg) og gentisinsyre (0,50 mg) 5 blev oplpst i 1 ml deoxygeneret vand ved stuetemperatur. Den vandige oplpsning filtreredes gennem et milliporefilter og frysetprredes pâ et kommercielt apparat.

Det frysetprrede pu!ver, der er fremstillet pâ ovenstâende mâde, 10 blandes med ca. 5 ml af en pertechnetat-99m oplpsning fra en kommer-ciel kilde. Det frysetprrede pu!ver oplpses let, og der opnâs et stabilt skeletscanningsmiddel, der er egnet til intravenps brug.

Ved en alternativ udfprelsesform fremstilles stannogentisat, ferro-15 gentisat og chromgentisat ved at blande stpkiometriske mængder af gentisinsyre og de respektive métalhalogenider i oxygenfrit vand, og métalgentisatforbindelsen anvendes som kombinerede reducerende/sta-biliserende midler i sammensætninger af den foregâende type.

20 Som det fremgâr af det foregâende, frembringer gentisatstabilisa-torer fortræffelig opbevaringsstabilitet og stabilitet under brug af QQm

Tc-baserede scanningsmidler.

Nâr der i sâdanne sammensætninger benyttes en organspecifik bærer, 25 sâsom et organisk phosphonat eller uorganisk phosphat, pâ den be-skrevne mâde, foretrækkes det, at vægtforholdet gentisat:bærer ligger pâ fra 10:1 til 1:30, fortrinsvis 1:1 til 1:20, mere for-trinsvis fra 1:5 til 1:12.

30 Som det er kendt ligger vægtforholdet reducerende middel:bærer i sâdanne sammensætninger generelt pâ fra 1:50 til 1:20, skpnt dette forhold kan variere med den anvendte type af organspecifik bærer. Gentisatstabilisatoren ændrer ikke disse forhold mærkbart.

35

Claims

1. Stabilt præparat til anvendelse ved franstilling af technetium-99m-baserede radiografiske scanningsmicfler og indeholdende et per- 5 technetatreducerende middel, en efféktiv mængde af en stabilisator, og eventuelt en organ-specifik bærer, kendetegnet ved, at stabilisatoren er udvalgt blandt gentisinsyre og vandoplpselige, farmaceutisk acceptable sa!te og estere heraf, idet vægtforholdet mellem stabilisator og reducerende middel ligger pâ fra 20:1 til 10 1:20.

2. Præparat ifpige krav 1, kende.tegnet ved, at vægtforholdet mellem stabilisator og reducerende middel ligger pâ fra 10:1 til 1:1. 15

3. Præparat ifplge krav 1 eller 2, ,kee n d e t e g n e t ved, at det pertechnetatreducerende middel er ét-aplpseligt stanno-, chromo-eller fermait. :;Z0

4. Præparat ifplge krav 1-3, k e n e due t e g n e t ved, at den organspecifikke bærer er et organisk phasphonat.

5. Præparat if pige krav 1-3, kendetegnet ved, at den organspecifikke bærer er.et vandopl.psél igt, uorganisk phosphat. ,25

6. Præparat lifplge kravene 1-5, kendetegnet ved, at stabilisatoren/reduktionsmidlet er udvalgt blandt stanno-, ferro- og chromogentisater. 30 35