JPS61210042A - 安定な放射線写真用スキヤニング剤の調製用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、テクネチウム−９９ｍを使用する安定なシン
チグラフィー用スキャニング（５ｃｉｎｔｉ　−ｇｒａ
ｐｈｉｃ　ｓｃａｎｎｉｎｇ、または「放射線診断」）
試剤の調製に有用な組成物に関する。より詳細には、ゲ
ンチシン酸（または可溶性グンヂセート化合物）は、そ
のような組成物の非干渉性安定剤として使用される。

シンチグラフィーおよび類似の放射線写真技術は、生物
学および医学研究および診断方法でまずます床用されつ
つある。一般に、シンチグラフィー法では、生物学的検
体に導入された場合、研究中の特定器官、組織または骨
格物質に局限される放射線写真用スキャニング剤の調製
が行なわれる。

そのように局限されると、放射性物質の分布のトレース
、プロットまたはシンチフオト（５Ｃｉｎｔｉ　−ｐｈ
ｏｔｏｓ）を種々の放射線検出器すなわちトラパージン
グスキャナー（ｔｒａｖｅｒｓｒｎｇ　５ｃａｎｎｅｒ
）シンチレーションカメラ等によりつくられることがで
きる。次に、得られた分布および対応する相対強度を用
いて放射性核種が局限される組織により占められる位置
を指摘しまた迷錯の存在、病理学状態等を指摘すること
ができる。

一般に、また使用される放射性核種の種類および関心の
ある器官に応じて、病院で使用されるシンヂグラフィッ
クスキャニング剤は、放射性核種、特定器官に向うよう
に意図された担体試剤、放射性核種を担体に付着させる
種々の助剤、水または患者に注入するかまたは吸引させ
るのに適した他の供給ビヒクル、生理学的緩衝剤および
塩を含む。

テクネチウム−９９ｍは、組織スキ１−ニング剤で使用
するのに広く知られている放射性核種である。この放射
性核種は、商業的パーテクネテート源から適当に入手す
ることが出来る。

バーテクネテートは＋７酸化状態であり、これは余りに
高い状態であるため、骨ミネラルおよび肺臓用に使用さ
れるようなスキャニング剤の調製に使用することが出来
ない。この問題は、バーテクネテートを→−３、＋４・
および（または）＋５酸化状態であると考えられる状態
に還元することにより容易に解決される。

９ｍ 一般に、　　ＴＣラベル付きスキャニング剤は、バーテ
クネテートー９９ｍ等浸透性塩水溶液をパーテクネテー
ト還元剤たとえば硫酸または塩酸の第一錫、第一鉄また
は第一りＯム塩および関心のある器官に向わせる所望の
担体試剤と混合することにより調製される。たとえば、
米国特許第３．９８３．２２７号明ｍ占には、骨スキ１
シニング剤を調製するために放射性バーテクネテート溶
液および有機ホルホネート骨追求担体と共に還元塩を使
用することが開示されている。米国特許第４．００２．
７３０号明細書には、商業的製造石からのバーテクネテ
ート溶液を一緒にされた還元剤／担体を与える第一錫／
殿粉粒子と混合することにより調製された９９ｍＴＣ肺
臓スキャニング剤が記載されている。

そのような方法は、従来入手されるものより優れている
スキャニング剤を与えるけれども、それらは欠点を有す
る。最も顕著には、通常のテクネチウム含有シンチグラ
フィックススキｔ？ニング剤は酸素および放射線分解生
成物の存在下で不安定であることが見い出された。した
がって、前述したテクネチウム基スキャニング剤は、組
成物に酸素不含窒素ガスを飽和させるかまたは上記試剤
を酸素雰囲気または真空中で１１製することにより酸素
不含とされる。しかしながら、そのような骨の折れる予
防手段でさえ完全に満足ではない。何となれば、酸素不
含状態を維持することは著しく困難であるからである。

たとえば、バーテクネテート溶液は、たとえバーテクネ
テート還元剤と組合せる前に検出されな（とも、不安定
な生成物を形成しかつ遊離パーテクネテートー９９ｍの
望ましくない生成をもたらす溶解酸素を含有するであろ
う。

他の文献には、化学安定剤を用いて前述の不安定問題を
解決する手段が開示されている。西ドイツ特許公開公報
２，６１８．３３７号明細書（１９７６年１１月１１日
付）には、テクネチウムスキャニング剤と共にアスコル
ビン酸塩安定剤を使用することが開示されている。米国
特許第４．０７５．３１４号明細書（１９７８年２月２
１日付）には、Ｓｎ＋２の酸化を阻止しかっビロリン酸
塩に基づく骨スキャニング剤中還元されたテクネチウム
の再酸化を阻止するためにアスコルビン酸塩を使用する
ことが開示“されている。

ゲンチセード化合物は、人間および低級動物の組織（骨
ミネラルを含む）の放射線写真診断で使用されるスキャ
ニング剤に対する完全有効な非干渉性安定剤であること
が新たに見い出された。

１乱匹崖Ｉ 放射線診断剤の有効な安定剤である物質は、下記の特性
を示すことが必要である。

１）　使用条件下で毒物学的許容性、 ２）　生成物を貯蔵のかるい期間および（または）使用
条件下で安定化することが出来ること、および ３）　放射性核種の意図せる器官への供給に対して実質
的に非干渉性であること。

本発明は、「ゲンチセード」すなわちゲンチシン酸およ
びその水溶性塩およびエステルは、放射線＠新剤をその
ような試剤が特定器官に向う能力を干渉することなく安
定化するという発見に基いている。本文に記載のように
して使用する場合、ゲンチセードは安定剤に対する上記
３つの基準のすべてを満たす。　　一 本発明は、テクネチウム−９９ｍ１シンチグラフィー用
スキャニング剤の調製で有用な非常に安定な組成物を提
供するものである。本発明の組成物は、ゲンチシン酸第
一錫、ゲンチシン酸第一鉄およびゲンチシン酸第一クロ
ムから選ばれたゲンチシン酸金属塩を含む、水溶性組成
物である。

上記のゲンチシン酸金属塩は、本発明者により提案され
ている安定な放射線写真用スキャニング剤（特開昭５５
−１３２５９号公報参照〉における（１）バーテクネテ
ート還元剤と、（２）ゲンチシン酸およびその可溶性の
医薬的に許容出来る塩およびエステルから選ばれる安定
化量のゲンチセ−１・安定剤との二成分の役割を併Ｕ持
つ、結合された還元剤／安定剤として用いられる。

なお、上記の安定な放射線写真用スキャニング剤につい
ての発明を以下、「関連発明」と略記する（特願昭５４
−３９２４３号）。

本文において％および比はすべてことわりがない限りす
べて重量基準である。

発明の詳細な説明 本発明は、ゲンチシン酸およびその塩およびエステル（
以下「ゲンチセード」と呼ぶ）を用いて非常に安定なテ
クネチウム−９９ｍ基シンチグラフィー用スキャニング
剤を調製することが出来るという発見に基いている。当
業界で知られている９ｍ ように、　　ＴＣラベル付きスキャニング剤は、バーテ
クネテー１−溶液をパーテクネテート還元剤と混合する
ことにより調製される。少量のゲンチシン酸、その塩ま
たはエステルをバーテクネテート溶液またはパーテクネ
テート還元剤と組合せて９ｍ 安定性の優れた　　ＴＣスキャニング剤の調製に格別に
適した組成物を提供出来ることが児い出された。

本発明にとって幾つかの組成面が存在する。一つの面に
おいて、本発明の組成物は、ゲンチシン酸第一錫、ゲン
チシン酸第一鉄およびゲンチシン酸第一クロムから選ば
れた少なくとも一種のゲンチシン酸金属塩（バーテクネ
テート還元剤／ゲンチセード安定剤）を含むものである
。いずれの場合においても、パーテクネテート溶液を還
元剤およびゲンチセード安定剤と組合せると、改良され
た非常に安定なスキャニング剤が与えられる。

’ｆｄよユ凡ｉ」 ゲンチシン酸（化学的には、２，５−ジヒドロキシ安息
香酸）は、サリチル酸の過硫酸カリウムによる酸化（ド
イツ国特許第８１．２９７号明細店）、ハイドロキノン
および重炭酸カリウムのグリ１２ｏ−ル中でＣｏ２流下
加熱（Ａｎｎ、３５１．３２１．１９０７）およびハイ
ドロキノンの四塩化炭素および水酸化ナトリウムとの銅
存在下沸騰（ドイツ国特許第２５８，８３７号明細書）
を含む幾つかの公知方法により調製することが出来る商
業物品である。

ゲンチシン酸の医薬的に許容出来る塩およびエステルは
、標準の周知の中和およびエステル化法により調製する
ことが出来る。カルボン酸の塩およびエステルの調製に
適当な方法の完全な議論は、Ｔｈｅ　　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　ｏｆ　Ｑｒｇａｎｉｃ　　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ。

Ｔｈ１ｒｄ　　Ｎｏ１ｌｅｒ　　（Ｅｄ　、　）　１９
６６に見い出すことが出来る。一般に、ゲンチシン酸の
医薬的に許容出来る塩は、医薬的に許容出来る対イオン
を有する水溶性反応生成物を与えるように選ばれる塩基
を用いる酸−塩基中和により調製することが出来る。同
様に、ゲンチシン酸の医薬的に許容出来るエステル（カ
ルボキシル部分でエステル化）！、等モル最の酸と選ば
れるアルコールとの反応により調製することが出来る。

また、ゲンチシン酸は、そのヒドロキシル基の一つまた
は両方で酸ハライドとの反応によりエステル化すること
が出来る。ゲンチシン酸の種々の塩、エステルおよび誘
導体は文献で知られている。

実際、本発明で使用するのに適したゲンチシン酸の塩お
よびエステルは、パーテクネテート溶液へのその溶解度
により選ぶことが出来る。もちろん、ゲンチシン酸の塩
およびエステルはパーテクネテート溶液に容易に溶解す
るのが好ましい。したがって、適当なゲンチセードとし
て、可溶性アルカリ金属、アルカリ土類金属、重金属お
よびアンモニウム塩が挙げられる。ゲンチシン酸のアル
カリ金属塩たとえばナトリウム（好ましい）、カリウム
およびリチウム塩は容易に溶解し、しだがって非常に有
効である。ゲンチシン酸ナトリウムは、５，５水和物と
して入手され、それは０．５水和物を強固に保持し、そ
れはゲンチシン酸（Ｑ　ｅｎｔ　１ｎａｔｒｅ）、ゲン
チシン酸（Ｇ　ｅｎｔｉｓｏｄ）およびレゲンシアル（
ｌ　ｅｇｅｎｔｉａｌ）のような登録商標で入手されそ
してサリチレートとはず同様に鎮痛剤および発汗剤とし
て使用される。

カチオンがＮ（Ｒ’＞４である種々のゲンチシン酸アン
モニウム塩も本発明で使用するのに適当である。これら
のものとしてたとえば、ゲンチシン酸のアルキルアンモ
ニウム、アルカツルアンモニウムおよびアリールアンモ
ニウム塩が挙げられる。もちろん、アンモニウム塩の溶
解度は、窒素原子上の置換基の数および性質に大きく左
右される。一般に、また本発明で使用されるように、好
ましい易溶性ゲンチセードアンモニウム塩として、Ｒが
水素または０１〜約０５ヒト０カルビルであるものが挙
げられる。本発明で有効なゲンチシン酸の医薬的に許容
出来るアンモニウム塩の非限定的例は、アンモニウム、
メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、テトラメ
チルアンモニウム、ビス−（テトラメチルアンモニウム
）、２−ヒドロキシプロピルアンモニウム、ビス−・（
２−ヒドロキシアンモニウム）、エタノールアンモニウ
ム、ジェタノールアンモニウム、トリエタノールアンモ
ニウム、ビス−（トリエタノールアンモニウム）、フェ
ニルアンモニウム、ナフチルアンモニウムおよびキノリ
ルアンモニウム塩である。

アルカリ土類金属ゲンチシン酸塩、たとえばカルシウム
およびマグネシウム塩も溶解性は劣るけれども本発明で
使用するのに適当である。

重金属たとえば鉄（第一鉄および第二鉄）および錫（第
一錫）塩も本発明で使用するのに適当である。第一錫塩
および第一鉄塩は特に有効である。

何となれば、これらの化合物は各々テクネチウム（Ｓｎ
＋２またはＦｅ＋２）の還元剤およびゲンチシン酸イオ
ン安定剤の両方を提供する。

パーテクネテート溶液に十分溶解するゲンチシン酸の医
薬的に許容出来るエステル（ゲンチシン酸のカルボキシ
ル えばゲンチシン酸のＣ　−Ｃ５低級アルキルエスチルた
とえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチルおよびフェニルエステルが挙げられる。

ヒト０キシル基でエステル化された可溶性はゲンチセー
ドとして、２．３−および２．５−アルキル（Ｃ１〜Ｃ
５）エステルも挙げられる。これらは、他のゲンチセー
ドより幾らか有効性が劣る安定剤である。

ーｉー１ ゲンチシン酸化合物がバーテクネテート還元剤と組合せ
られる本発明の実施態様において、還元剤の選択は臨界
的でない。［パーテクネテート還元剤」とは、七個テク
ネチウム（Ｔｃ　Ｏ４−　）を三価、四価および（また
は）五個テクネチウムに還元し得る還元イオンを含む化
合物、錯体等を包含する。遊離金属たとえば錫もパーテ
クネテート還元剤として使用するために知られているが
、未溶解金属は患者に注入する前にスキャニング溶液か
ら除去しなければならない。したがって、還元金属カチ
オンを可溶性形で与える金属化合物を使用することがよ
り適当である。

適当なパーテクネテート還元剤は多数の助剤たとえば充
填剤および骨格または他の器官特異性担体と組合せるこ
とが出来る。上記米国特許第３、９８３．２２７号明細
書およびドイツ国特許公開公報第２．６１８．３３７号
明細書に開示されているように、骨格スキャニング剤は
、パーテクネテート還元剤として硫酸および塩酸の金属
塩たとえば塩化第一錫、塩化第一クロムおよび硫酸第一
鉄を骨追求担体としての種々の有機ホスホネートおよび
（または）ホスフェートと組合せて用いることによりｍ
Ｖされる。バーテクネテートー９９ｍを還元し得る他の
系として、たとえば酸性チオ硫酸塩、酸性水素硫酸塩、
鉄コロイドおよび酸性硼水素化物が挙げられる。米国特
許第３、７３５．００１号（１９７３年５月２２日付）
、３，８６３．００４号（１９７５年１月２８日付＞、
３，４６６、３６１号（１９６９年９月９日付）、３，
７２０，７６１号（１９７３年３月１３日付）、３，７
２３，６１２号（１９７３年３月２７日）、３，７２５
．２９５（１９７３年４月３日付＞、３，８０３．２９
９号（１９７４年４月９日付）および３，７４９゜５５
６号明細書（１９７３年７月３１日付）（これらはすべ
で参考して本文に引用）には、七個バーテクネテートを
適当なより低い原子価状態に還元し得る還元イオンを含
む種々のパーテクネテート還元剤が開示されている。

ゲンチセードを還元剤と組合せる本発明の実施態様で使
用されるゲンチセード安定剤のｍは、組成物の究極的用
途および使用される不活性物質または充填剤物質の聞に
応じて変化するであろう。

ゲンチセードが余り多過ぎると、過度の軟組織吸収が起
りかつ器官（￥ｆに骨）映像が干渉を受ける可能性があ
る。一般に、ゲンチセード＋還元剤組成物中のゲンチセ
−１・安定剤：還元剤の重量比は、約２０：１〜約１：
２０、好ましくは約１０：１〜約１：１、より好ましく
は約５：１〜１：１、最も好ましくは約３：１である。

ゲンチセード安定剤をパーテクネテー１へ溶液に直接配
合することが望ましい場合、可溶性ゲンチセード化合物
をパーテクネテート源の溶離中または後に単に溶解する
ことが出来る。溶離工程は米国特許第３．３５９，１２
１号明細書（参考として本文に引用）に完全に記載され
ている。

ゲンチセード安定剤をパーテクネテート溶液に溶解する
関連発明の実施態様において、ゲンチセードの濃度は水
性希釈度に応じて幾らか変化するであろう。現在の商業
的パーテクネテート源では、約０．１重世％以下、好ま
しくは０．０５重量％以下、のゲンチセード濃度は、適
度の安定性を与えかつスキャニング剤の器官分布を干渉
しない。

約０．０００５〜約０．０５％の範囲内の濃度は多くの
用途に完全に許容することが出来る。

関連発明はまた、ゲンチセード安定剤およびバーテクネ
テート還元剤をパーテクネテート水溶液に共溶解するこ
とを含むテクネチウム基スキャニング剤を調製する改良
方法を包含する。前述したように、ゲンチセード化合物
およびパーテクネテート還元剤は、パーテクネテート溶
液に同時にまたは連続的に溶解することが出来る。いず
れの共溶解法も改良されたテクネチウム基スキャニング
剤をもたらす。

ｓｔｙ＜ａ肚腟 また、スキャニング剤は放射性核種を所望の器官に方向
づけるまたは［到達させるＪ　　（Ｃａｒｇｅｔ）担体
試剤を使用するのが典型である。一般に、そのような担
体試剤の二つの種類すなわち軟組Ｉａ器官たとえば心臓
、骨髄、肝臓、牌臓、腎臓および肺臓に到達させるもの
および石灰化組織たとえば骨ｄ３よび病理学的石灰化を
受は得る他の組織に到達さゼるものが存在する。軟組織
に対するそのような担体または［ターゲット（ｔａｒｇ
ｅｔｉ（１）　Ｊ試剤の例として、コロイド硫黄、アル
ブミン等が挙げられる。骨ミネラルに対してターゲット
試剤として、水溶性ホスフェートおよび（好ましくは）
ホスホネートが挙げられる。

本発明の目的に対して、スキャニング剤の調製において
約３〜８、好ましくは４〜約６、の通常の生理学的に許
容出来るｐＨが使用される。

関連発明の好ましい適当な実Ｍ態様において、安定なテ
クネチウム基骨格スキャニング剤は、上記バーテクネテ
−１〜を還元するのに十分な最の水溶性形の金属還元イ
オンたとえば鴬化第−錫を含有するパーテクネテート還
元剤、骨格スキャニング剤を安定化するのに十分な階の
水溶性ゲンチセード化合物および放射性テクネチウムを
骨に運ぶのに十分な量のモノ−、ジーまたはポリホスホ
ネートから選ばれる骨格特異性（ｓｐｅｌｅｔａｌ　５
ｐｅｃｉｆｉｃ）担体化合物を含む組成物に放射性パー
テクネテート水溶液を直接添加することにより形成する
ことが出来る。還元剤：ホスホネート：ゲンチセードの
比は、走査性能が望ましくないほど影特されない十分に
低い軟組織吸収を以って骨格吸収を与えるように調節す
ることが出来る。

広範囲のモノ−、ジーおよびポリホスホネートが、それ
らの溶液を態者に注入すると骨格上に濃縮されることが
現在知られている。これらのホスホネートは、放射性テ
クネチウムを骨ミネラルに「到達させる」働きをする。

この目的に使用出来る種として、下式からなる群より選
ばれるモノ−、ジーおよびポリホスホネートが挙げられ
る。

〔式中各Ｒは水素またはＣＨ２０Ｈ１：′あり、ｎは３
〜１０の整数である〕、 〔式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜約２０のアルキル炭素
数２〜約２０のアルケニル、アリール（たとえば、フェ
ニル、ナフチル）、フェニルエチニル、ベンジル、ハロ
ゲン（たとえば塩素、臭素および弗素）、ヒドロキシル
、アミノ、置換アミノ（たとえばジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−エチルアミノ、アセ
チルアミノ）、−ＣＨ２Ｃ００Ｈ１−ＣＨ２ＰＯ３Ｒ２
、ＣＨ（ＰＯ３Ｈ２）　（ＯＨ）または −（ＣＩ−４２Ｃ（ＰＯ３Ｈ２）２　）。−Ｈ（式中ｎ
は１〜１５）であり、Ｒ２は水素、低級アルキル（たと
えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、アミ
ノ、ベンジル、ハロゲン（たとえば、塩素、良木および
弗素）、ヒドロキシル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ，−ＣＨ２Ｐ
Ｏ３Ｈ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２である〕、〔
式中ｎは３〜９の整数である〕、 〔式中、Ｒ３は水素または低級アルキル（たとえば、メ
チル、エチル、プロピルおよびブチル）である〕、 Ｃ−ＰＯ３Ｈ２ 〔式中ｎは２〜４の整数である〕、 　Ｈ Ｈ 〔式中、ＸおよびＹは各々水素またはヒドロキシである
〕、 および本質的に中性の水溶液中で後述する還元／錯化物
質すなわち第一錫、第一鉄または第一クロム塩と反応し
て対応する第一錫、第一鉄または第一クロムホスホネー
１・塩を形成する前述のホスホネート各々の非毒性塩。

本発明で使用するのに適当な反応性ホスホネート塩（以
下医薬的に許容出来る塩と呼ぶ）として、前述のホスホ
ネートのナトリウム、カリウム、アンモ・ニウムおよび
低分子量置換アンモニウム（たとえばモノ−、ジーおよ
びトリエタノールアミンおよび第四アンモニウム）塩お
よびこれらの混合物が挙げられる。

前記式（１）の使用出来るポリホスホネートとして、プ
ロパン−１，２，３−トリホスホン酸、ブタン−１，２
，３，４−テトラホスホン酸、へキサン−１，２，３，
４，５，６−へキサホスホン酸、ヘキサン−１−ヒドロ
キシ・２．３．４゜５．６−ペンタホスホン酸、ヘキサ
ン−１，６−シヒドロキシー２．３．４．５−テトラホ
スホン酸、ペンタン−１，２，３，４，５−ペンタホス
ホン酸、ヘプタン−１，２，３，４，５，６，７−へブ
タホスホン酸、オクタン−１，２，３，４゜５．６．７
．８−オクタホスホン酸、ノナン・・１゜２．３，４．
５，６．７，８．９−ノナホスホン酸、デカン−１，２
，３，４，５，６，７，８゜９．１０−デカホスホン酸
、およびこれら酸の医薬的に許容出来る塩たとえばナト
リウム、カリウム、アンモニウム、トリエタノールアン
モニウム、ジェタノールアンモニウムおよびモノエタノ
ールアンモニウム塩が挙げられる。

プロピン−１，２，３−ｔ−ジホスホン酸およびその塩
は、米国特許第８２．８１９号明細書（１９７０年１０
月２１日出願、米国特許第３．７４３，６８８号明細書
）に開示されている方法により調製することが出来る。

ブタン−１，２，３，４−テトラホスホン酸およびその
塩は、米国特許第６７．２００号明細書（１９７０年８
月２６日出願、米国特許第３．７５５，５０４号明細書
）に開示されている方法により調製することが出来る。

高級脂肪族ビシナルポリホスホネートおよびその塩は、
米国特許第３．５８４．０３５号明細書（１９７０年６
月８日付）に開示されている方法により調製することが
出来る。

上記式（Ｉ）により包含される使用可能なポリホスホネ
ートとして、エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホス
ホン酸、メタンジホスホン酸、メタンヒドロキシジホス
ホン酸、エタン−１，１゜２−トリホスホン酸、プロピ
ン−１，１，３，３−テトラホスホン酸、エタン−２−
フェニル−１゜１−ジホスホン酸、エタン−２−ナフチ
ル−１゜１−ジホスホン酸、メタンフェニルジホスホン
酸、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸、メタ
ンジクロルジホスホン酸、ノナン−５，５−ジホスホン
酸、ｎ−ペンタン−１，１−ジホスホン酸、メタンジフ
ルオロジホスホン酸、メタンジブロモジホスホン酸、プ
ロパン−２，２−ジホスホン酸、エタン−２−力、ルホ
キシー１．１−ジホスホン酸、プロパン−１−ヒドロキ
シ−１，１，３−トリホスホン酸、エタン−２−ヒドロ
キシ−１゜１．２−）−ジホスホン酸、プロパン−１，
３−ジフェニル−２，２−ジホスホン酸、ノナン−１゜
１−ジホスホン酸、ヘキサデカン−１，１−ジホスホン
酸、ベント−４−エン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホ
スホン酸、オクタデカ−９−エン−１−ヒドロキシ−１
，１−ジホスホン酸、３−７エ二ルー１．１−ジホスホ
ン−プロブ−２−エン、オクタン−１，１−ジホスホン
酸、ドデカン−１゜１−ジホスホン酸、フェニルアミノ
メタンジホスホン酸、ナフチルアミノメタンジホスホン
酸、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ−（２−ジ
ヒドロキシエチル）−アミノメタンジホスホン酸、Ｎ−
アセチルアミンメタンジホスホン酸、アミノメタンジホ
スホン酸、ジヒドロキシメタンジホスホン酸、およびこ
れら酸の医薬的に許容出来る塩たとえばナトリウム、カ
リウム、アンモニウム、トリエタノールアンモニウム、
ジェタノールアンモニウムおよびモノエタノールアンモ
ニウム塩が挙げられる。

特に好ましいポリホスホネートであるエタン−１−ヒド
ロキシ−１，１−ジホスホン酸は、分子式ＣＨ３Ｃ（Ｏ
Ｈ）　（Ｐ０３Ｈ２）２を有する（基による命名法によ
れば、この酸は１−ヒトＯキシエチリデンジホスホン酸
と呼ぶことも出来る）。

本発明の実施においてエタン−１−ヒドロキシ−１，１
−ジホスホン酸の任意の医薬的に許容出来る塩が使用出
来るが、ジナトリウムおよびトリナトリウム塩の混合物
が最も好ましい。他のナトリウム、アンモニウムおよび
モノ−、ジーおよびトリエタノールアンモニウム塩およ
びそれらの混合物も、塩組成物中のカチオン種の全吸収
量を制御するに際して注意を守る限り適当である。これ
らの化合物は、任意の適当な方法により調製することが
出来るが、しかし特に好ましい方法は米国特許第３．４
００．１４９号明細書（１９６８年９月３日付）に開示
されている。

本発明で使用出来るメタンヒドロキシジホスホン酸およ
び関連化合物は、たとえばホスゲンとアルカリ金属ジア
ルキルホスハイドとの反応により調製することができる
。これら化合物およびその製造法の完全な記載は、米国
特許第３．４２２．１３７号明細書（１９６９年１月１
４日付）見い出される。

本発明で有効なメタンジヒドロキシホスホン酸および塩
およびその製造法は、米国特許第３．４９７，３１３号
明細書（１９７０年２月２４日付）に開示されている。

本発明で有効なメタンジホスホン酸および関連化合物は
、米国特許第３．２１３．０３０号明細１（１９６５年
１０月１９日付）に詳述されている。そのような化合物
の好ましい製造法は、米国特許第３．２５１．９０７号
明細書（１９６６年５月１７日付）に開示されている。

本発明の組成物で使用することが出来るエタン−１，１
，２−トリホスホン酸および関連化合物ならびにその製
造法は、米国特許第 ３．５５１．３３９号明１ｌ！（１９７（１：１２月２
９日付）に詳述されている。

本発明で有効なプロパン−１，・１．３．３−テトラホ
スホン酸および関連化合物およびその製造法は、米国特
許第３．４００．１７６号明細書（１９６８年９月１３
日付）に詳述されている。

高級メチレン中断メチレンジホスホネート重合体は、エ
チレン−１，１−ジホスホネートの重合により調製する
ことが出来る。

ペンタン−２，２−ジホスホン酸および関連化合物は、
Ｇ、Ｍ、Ｋｏｓｏｌｏｐｏｆｆ、　　Ｊ、Ａｓ＋ｅｒ。

Ｃｈｅｗ、　　Ｓｏｃ、　　７５．　　１５００（１９
５３）に記載されている方法により調製することが出来
る。

上記式（１）の使用可能なホスホネートとして下記のも
のが挙げられる。

メタンシクロブチルヒドロキシジホスホン酸メタンシク
ロペンチルヒドロキシジホスホン酸メタンシクロへキシ
ルヒドロキシジホスホン酸メタンシクロへブチルヒドロ
キシジホスホン酸メタンシクロオクチルヒドロキシジホ
スホン酸メタンシクロノニルヒドロキシジホスホン酸メ
タンシクロデシルヒドロキシジホスホン酸上記メタンシ
ク０アルキルヒドロキシジホスホン酸のナトリウム、カ
リウム、アンモニウム、モノエタノールアンモニウム、
ジェタノールアンモニウムおよびトリエタノールアンモ
ニウム塩ならびにこれら酸の任意の他の医薬的に許容出
来る塩の各々も骨格を選択的に求める。

式（Ｉ［）のホスホネートは、米国特許第３．５８４，
１２５号明細書（１９７１年６月８日付）に詳述されて
い、る方法により調製することが出来る。

本発明の目的にとって式（ＩＶ　）の好ましいホスホネ
ートは、トリス（ホスホノメチル）アミン、トリス（１
−ホスホノエチル）アミン、トリス（２−ホスホノ−２
−プロピル）アミン、およびそれらの医薬的に許容出来
る塩である。トリス（ホスホノメチル）アミンが特に好
ましい。下記のものも使用することが出来る化合物の例
である。

（ａ）　　ビス（ホスホノメチル）−１−ホスホノエチ
ルアミン、 （ｂ）　　ビス（ホスホノメチル）−２−ホスホノ−２
−プロピルアミン、 （Ｃ）　　ビス（１−ホスホノエチル）ホスホノメチル
アミン、 （ｄ）　　ビス（２−ホスホノ−２−プロピル）ホスホ
ノメチルアミン、 （ｅ）　トリス（１−ボスボッ−１−ペンチル）アミン
、 （ｆ）　　ビス（ホスホノメチル）２−ホスボッ−２−
ヘキシルアミン、および （ａ）　　酸（ａ）〜（ｆ）の医薬的に許容し得る塩、
たとえばナトリウム、カリウム、アンモニウム、トリエ
タノールアンモニウム、ジェタノールアンモニウムおよ
びモノエタノールアンモニウム塩。

トリス（ホスホノアルキル）アミンは、たとえばまず下
記の反応により対応するエステルを調製することによっ
て調製することが出来る。

〔式中、Ｒはアルキルであり、ＲおよびＲ２は水素また
は低級アルキルである〕。

遊離酸は、強鉱酸たとえば塩酸を用いてエステルを加水
分解することにより調製することが出来る。塩はもちろ
ん酸を所望のカチオンの塩基で中和することにより調製
される。トリス（ホスホノアルキル）アミンの調製は、
カナダ国特許７５３．２０７号明細書（１９６７年２月
２１日付）に詳述されている。

式（ｒＶ）のホスホネートとして下記のものが挙げられ
る。（１）３．３．４．４．５．５−ヘキサフルオロ−
１，２−ジホスボノシクロベントー１−エン、（２＞３
．３．４．４−テトラフルオロ−１，２−ジボスホノシ
クロブトー１−エン、および（３）３，３，４，４．５
．５，６．６−オクタフルオロ−１，２−ジホスホノシ
クロへシス−１−エン。

パーフルオロジホスホノシクロアルケンは、たとえばＪ
、　Ｏｒｂ、　　Ｃｈｅｗ　、３ユ、　＃５゜Ｐ、１５
２１に詳述されている方法によりトリアルキルホスファ
イトを１，２−ジクロルパーフルオロシクロアルク−１
−エンと反応させることにより調製することが出来る。

式（ＶＩ　）のホスホネートは、本文で環状テトラホス
ホン酸と呼ばれる。この化合物およびその医薬的に許容
出来る塩は、任意の適当な方法により調製することが出
来るが、しかし特に好ましい方法は米国特許第３．３８
７．０２４号明細書（１９６８年６月４日付）に開示さ
れている。

上記式（■）により包含される使用可能なホスホネート
は、エテノ−１，２−ジカルボキシ−１−ホスボン酸お
よびこれらの酸の医薬的に許容し得る塩、たとえばナト
リウム、カリウム、アンモニウム、トリエタノールアン
モニウム、ジェタノールアンモニウムおよびモノエタノ
ールアンモニウム塩である。上記式（Ｗ　）はシス異性
体を代表するものであるが、対応するトランス異性体も
有効である。以下エテノ−１，２−ジカルボキシ−１−
ホスホン酸またはその塩に言及する場合ことわりがない
限りシス−およびトランス−異性体およびそれらの混合
物を意図するものとする。

本発明で有効なエテノ−１，２−ジカルボキシ−１−ホ
スホン酸および関連化合物は、アセチレンジカルボン酸
のエステルとジアルキルホスファイトとを反応させ、次
いで加水分解および酸化を行うことにより調製Ｊること
が出来る。この方法は、米国特許第３．５８４．１２４
号明細書（１９７１年６月８日付）に詳述されている。

式（■）のナトリウム塩は、米国特許第３．６４１，１
２６＠明細ｍに記載されているＪ：うに２−へロエタン
ー１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸と約３当最の
水酸化す］−リウムとの転位反応によりつくることがで
きる。

式（ｒＸ　）のホスホネートは、ドイツｌ特許公開公報
第２．０２６．０７８号明細書の方法によりつくること
が出来る。

上記式（Ｘ）の使用可能なカルボキシホスホネートとし
て、エタン−１，２−ジカルボキシ−１゜２−ジホスホ
ン酸、エタン−１，２−ジカルボキシ−１，２・−ジヒ
ドロキシ−１，２−ジホスホン酸、エタン−１，２−ジ
カルボキシ−１−ヒドロキシ−１，２−ジホスホン酸、
およびこれら酸の医薬的に許容出来る塩たとえばナトリ
ウム、カリウム、アンモニウム、トリエタノールアンモ
ニウム、ジェタノールアンモニウムおよびモノエタノ一
ルアンモニウム塩が挙げられる。

本発明において好ましいカルボキシホスホネートである
エタン−１，２−ジカルボキシ−１，２−ジホスホン酸
は、分子式 ％式％） （ＰＯ３Ｈ２）を有する。この酸の最も適当な結晶塩は
、酸水素の３つ、４つまたは５つがナトリウムで置換さ
れる場合に得られる。

本発明の実施において、エタン−１，２−ジカルボキシ
−１，２−ジホスホン酸の任意の医薬的に許容出来る塩
を使用することが出来るが、テトラナトリウムニ水素塩
、トリナトリウム三水素塩、ジナトリウム四水素塩、ト
リナトリウム五水素塩およびこれらの混合物が有効であ
る。他のカリウム、アンモニウム、およびモノ−、ジー
およびトリーエタノールアンモニウム塩およびこれらの
混合物も、塩組成物中のカチオン種の全吸収量を制御す
るに際して注意を守る限り適当である。

エタン−１，２−ジカルボキシ−１，２−ジホスホン酸
およびその適当な塩は、任意の適当な方法により調製す
ることが出来る。たとえば、ｐ　ｕｄｏｖｉｃ、　　　
“５ｏｖｉｅｔ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ｏｎ　　０ｒａａ
ｎｏ−Ｐ　ｈｏｓｐｈｏｒｕｓ　Ｃｏａ＋ｐｏｕｎｄｓ
”　１９４９−１９５６゜Ｐａｒｔ　ｍ、　　５４７−
８５ｃ　上記１ｉｆ）反応ヲ用イてエタン−１，２−ジ
カルボキシ−１，２−ジホスホン酸のエステル（このも
のは次いで通常の加水分解反応により遊離酸形に変換す
ることが出来る）を調製することが出来る。アルカリ化
合物たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
塩による中和を用いて酸の所望の塩を調製することが出
来る。これら化合物調製の詳細な記載は、米国特許第３
．５６２．１６６号明細書（１９７１年２月９日付）に
記載されている。

本発明で有効なエタン−１，１−ジカルボキシ−１，２
−ジヒドロキシ−１，２−ジホスホン酸および関連化合
物は、エタン−１，２−ジカルボキシ−１，２−ジホス
ホン酸のエステルおよびアルカリ金属ハイポハライドを
反応させ、次いで加水分解および鹸化を行って調製する
ことが出来る。

この方法は、米国特許第３．５７９，５７０号明細書（
１９７１年５月１８日付）に詳述されている。

本発明の実施において、前記ホスホン酸および（または
）塩の混合物を使用することが出来る。

本発明の非常に好ましい実施態様において、ジナトリウ
ム対トリナトリウム塩のモル比が約４：１〜１：１、よ
り好ましくは３：１〜１：１であるジナトリウム−およ
びトリナトリウム−エタン−１−ヒドロキシ−１，１−
ジホスホネート塩の混合物は、バーテクネテート還元剤
でゲンチセード安定剤および還元金属イオンと共に使用
される。

これらの好ましいホスホネート／還元イオン／ゲンチセ
ード混合物は、優れた安定性および骨格吸収およびほと
んどない位の軟組織吸収と共に特に良好なスキャン（５
ＣｉｎｔｉＳＣａｎ）を与える。

アミノホスホネート、特に米国特許第 ４．０５４．５９８および３，９６２．４３２号明細書
（参考として本文に引用）に開示されているアミノプロ
パンジホスホネートもゲンチセードで安定化された骨ス
キャニング剤の調製に有効である。

例 下記の路傍によって、本発明を説明する。示される各成
分の聞はηである。

例■〜ＸＩは関連発明による実施例であり、例Ｘ「〜Ｘ
　［Ｖは本発明による実施例である。

キシ−１，１−ジホスホネート　　５．９　　　　　　
５．９　　５．９トリナトリウム−エタン−１−ヒド ロキシ−１，１−ジホスホネート　　　　　５．９ジナ
トリウム−メタン−ジホスホ ネート トリナトリウム−メタン−ジホスホ ネート ジクロルメタンジホスホン酸 塩化第一錫　　　　　　　０．１６　０．１６硫酸第一
鉄　　　　　　　　　　　　０．１６塩化第一クロム　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１６
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　２７　　　　　　
．２７グルコース　　　　　　　　　２７２７ゲンチシ
ン酸ナトリウム　　　　　　　０．５ゲンチシン酸　　
　　　　　　　　　　　　　０．５ゲンチシン酸メチル
　　　　　　　　　　　０，７ジエタノールアンモニウ
ムゲンチ セード ＶＶＩ　　　　■　　　■　　　ｌＸＸ５．９　　　　
　　　　　　　　　　　４　　　３１．９ ５．９ ５．９ ５．９ ０、１６　　　　　　０．１６　　　　　　　　　　　
０．１６０、１６　　　　　　　０．１６ ０．１６ ｏ、ｓ　　　　　　　　　　　　　ｏ、ｓ　　　ｏ、ｓ
ｏ、５ ０．７ ０．５ 例■〜Ｘの組成物の各々は、商業的テクネチウム源から
パーテクネテートー９９ｍ溶液を約５ｄ添加しそして完
全に振盪すると、人間の患者に静脈注射するのに適した
骨格スキャニング剤を与える。そのような骨格スキャニ
ング剤の使用中安定性は、３時間以上であり、これは通
常の病院条件下で十分である。約５０−１００ｋｇ体重
の成人で約１−の骨格スキャニング溶液を使用し、約３
０秒にわたって徐々に注入するのが好ましい。もちろん
、キットは単一のガラスびんから所望のスキャニング数
を達成するのに十分な試剤を調製することが出来るよう
に上記１の倍数または分数を含有することが出来る。

下記の例ＸＩは、ゲンチセード安定剤を溶解して有する
パーテクネテート溶液を説明するものである。

例　　Ｘｌ ００１１１ｇのゲンチシン酸ナトリウムを含有する捕集
ガラスびんをパーテクネテートー９９ｍ発生器のオリフ
ィスに置く。塩水溶出液をガラスびんに集め、ゲンチシ
ン酸ナトリウムを完全に溶解する。

溶解ゲンチシン酸ナトリウムを含有する約５１ｄｌのパ
ーテクネテート溶液を、エタン−１−ヒドロキシ−１，
１−ジホスホン酸のナトリウム塩５．９Ｉｔｇおよび塩
化第一錫０．１６５Ｉ９を含むパーテクネテート還元剤
に添加する。完全な振盪後、人間の患者に静注注射する
のに適当な安定な骨スキャニング剤が調製される。

上記例において、ゲンチシン酸ナトリウムの代、りに、
等酒屋のゲンチシン酸、ゲンチシン酸メチル、ゲンチシ
ン酸エチル、ジェタノールアミンゲンチセード、ゲンチ
シン酸カルシウム、ゲンチシン酸カルシウム、ゲンチシ
ン酸カリウム、およびテトラメチルアンモニウムゲンチ
セードを使用し、安定なスキャニング剤を調製する。

例　　Ｘｆｆ １′　　　　　ン　　　　　　　　　　　　ｆｉｔ　　
（＋ｙ）ゲンチシン酸ナトリ、ウム　　　　　　０１２
０塩化第一錫　　　　　　　　　　　　１．３０ピＯリ
ン酸ナトリウム　＊　　　　４０．０＊米国特許第４．
０１６，２４９号明細書に開示 例Ｘｆｆの組成物は、上記成分を単に混合することによ
り調製され、上記方法で使用される。

別法として、例Ｘ■の組成物は、成分を水（２０ｄ）に
溶解し、濾過により滅菌しそして標準装置を用いて凍結
乾燥することによりＩＩ製される。

非常に好ましいゲンチセード安定化骨スキャニング剤は
次の通りである。

ＥＨＤＰ　　＊　　　　　　　　　　　　５．９ＳｎＣ
１２０，１６ グンチシンＭ　　　　　　　　　　　　Ｏ，５ＯＮａＣ
ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２６．５
＊エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸のジ
ーおよびトリーナトリウム塩の混合物 成分を乾式混合する。商業的パーテクネテート源からの
溶出液５−を例ＸＩＶの組成物の一つのガラスびんに添
加すると、五つのスキャニングに十分な溶液が得られる
。

例Ｘ　ＩＶの組成を、ＥＨＤＰの代りに等」の３−アミ
ノ−１−とドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸を
用いて修正し、安定化された骨映像試剤を得る。

例　　ＸＩＶ エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホネート（ジ
ーおよびトリーナトリウム塩の混合物）（５，９■）、
塩化第一錫（０，１６ｍｇ）およびゲンチシン酸（０，
５０■）を１ｄの脱酸素水に室温で溶解する。水溶液を
ミリボア（■ｉ　ｌ　ｌ　１ｐｏｒｅ）フィルターで濾
過し、商業的袋装置で凍結乾燥する。

前述のようにしてｌｌ製した凍結乾燥粉末を商業源から
の約５ｄのパーテクネ７−トー９９ｍ１液と混合する。

凍結乾燥粉末は容易に溶解し、静脈注射用に適した安定
な骨格スキャニング剤が得られる。

別法として、ゲンチシン酸第一錫、ゲンチシン酸第一鉄
およびゲンチシン酸第一クロムを、化学量論的量のゲン
チシン酸および各金属ハライドをＳ素を含有しない水中
で混合することによりＩＩ！Ｊし、金属ゲンチシン酸塩
を前述の種類の組成物にＪ３いて結合された還元剤／安
定化剤として使用する。

前記から分るように、ゲンチセード安定剤は、９９ｍ１
−Ｃ１スキャニング剤に対して優れた貯蔵安定性および
使用中安定性を与える。器官特異担体たとえば有機ホス
ホネートまたは無機ホスホフェートをそのような組成物
で記載された方法で用いる場合、ゲンチセード：担体の
重量比は約１０：１〜約１：３０、好ましくは１：１〜
約１：２０゜最も好ましくは約１：５〜約１＝１２であ
るのが好ましい。

当業界で開示されているように、そのような組成物にお
ける還元剤：担体の重量比は一般に１＝５０〜約１：２
０であるが、この比は使用される器官特異担体の種類に
より変化することが出来る。

ゲンチセード安定剤はこれらの比をたいして変化させな
い。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ゲンチシン酸第一錫、ゲンチシン酸第一鉄およびゲンチ
   シン酸第一クロムから選ばれたゲンチシン酸塩を含む、
   テクネチウム−９９ｍ基放射線写真用スキャニング剤の
   調製において有用な水溶性組成物。