DK157002B - 1,3-dihalogenpropan-2-oler - Google Patents

Description

DK 157002 B

Opfindelsen angàr hidtil ukendte 1,3-dihalogenpropan-2-ol er, der kan anvendes som mellemprodukter ved fremsti11ingen af triazol- og imidazolforbindelser, der er nyttige som fungicide og plantevækstregulerende produkter og som farmaceutiske og 5 veterinære produkter, specielt sâdanne produkter, der er oralt eller topisk virksomme mod svampesygdomme hos mennesker og an-dre dyr. Disse produkter er særligt nyttige til behandlingen af candidiasis og human dermatophyt-infektioner.

10 Fra DE patentskrift nr. 168.941 kendes symmetriske dihalogen-derivater af tertiære alkoholer, fra US patentskrift nr. 2.061.377 kendes en dichlor- og trichlor-tert.-butylalkohol, fra GB patentskrift nr. 1.144.063 kendes 1,1,1,3-tetrachlor-2-chlormethyl-2-propanol og fra tidsskriftet "Journal of the 15 Chemical Society (London)", 1961, side 3452-3457 kendes blandt andet 1,3-dif1uor-2-phenylpropan-2-ol, hvilke forbindelser er beslægtede med forbindelserne ifolge opfindelsen.

Opfindelsen angâr 1,3-dihalogenpropan-2-oler som er ejendom-20 melige ved, at de har den almene formel:

OH

Xl-CH2-C-CH2-X2 25 Rl hvor Xl og X2, der er ens eller forskellige, hver er halogen, og Rl er en alkyl- eller en cykloalkylgruppe, som hver eventu-elt er halogen- eller (C1-C4)-alkoxysubstitueret, og som hver indeholder 3-6 carbonatomer, eller R1 er en (Cj-C^J-alkoxysub-30 stitueret alkylgruppe med 1-2 carbonatomer, eller Rl er usub-stitueret benzyl eller phenyl eller benzyl, som begge er sub-stitueret en eller flere gange med halogen, alkyl, alkenyl eller halogenalkyl, der hver indeholder fra 1 til 5 carbonatomer, alkoxy eller halogenalkoxy, der hver indeholder fra 1 til 35 4 carbonatomer, nitro, cyano, hydroxy, alkylthio, der indehol der fra 1 til 4 carbonatomer, eller phenyl, halogenphenyl eller phenoxy, og hvori benzylets alkyldel eventuelt er substi-tueret med alkyl, der indeholder fra 1 til 4 carbonatomer, eller phenyl .

2

DK 157002 B

Forbindelserne ifolge opfindelsen kan anvendes som mellempro-dukter ved fremsti11ingen af forbindelser med den almene formel I :

5 OH

Y1—N —CH 2—c —CH 2 —N Y2 (I) V a* w

N N

hvor γΐ og Y2, der er ens eller forskellige, er N eller CH, og Rl har den ovenfor anforte betydning, samt salte, metalkom-plekser, ethere, som er alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aryl eller aralkylethere, og estere, som er alkanoyl-, benzoyl- eller sulfonoylestere, deraf.

15

Bis-azolylforbindelserne med formlen I kan indeholde chiral-centre. Sâdanne forbindelser opnâs almindeligvis i form af ra-cemiske blandinger. Disse og andre blandinger kan imidlertid adskilles i de enkelte isomerer ved hjælp af i teknikken kend-2Q te metoder.

Saltene af forbindelserne med formlen I kan være saltene med uorganiske eller organiske syrer, f.eks. saltsyre, salpetersy- re og svovlsyre, eddikesyre, p-toluensulfonsyre eller oxalsy- oc re. Saltene kan ogsà være kvaternære salte.

2 o Métalkomplekset er hensigtsmæssigt et kompleks, der som métal indeholder kobber, zink, mangan eller jern.

3Q Forbindelserne ifolge opfindelsen kan anvendes ti 1 fremstil- ling af fungicide og plantevækstregulerende produkter, der som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse af formlen I som defineret ovenfor eller et sait, et metalkompleks, en ether eller en ester deraf. Disse produkter kan indeholde et bære- stof for den aktive bestanddel.

Forbindelserne ifolge opfindelsen kan endvidere anvendes til fremstilling af et farmaceutisk eller veterinært fungicidt 35 3

DK 157002 B

produkt, som omfatter en forbïndelse af formlen I som define-ret ovenfor eller et sait, et metalkompleks, en ether eller en ester deraf sammen med et farmaceutisk eller veterinaert accep-tabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.

5

Eksempler pâ forbindelser, der kan fremstilles ud fra forbin-delserne ifolge opfindelsen, er angivet i tabel I.

10 15 20 25 30 35 4

DK 157002 B

ΤΑΒΈΖ- I

Forb-lndelse R^* Y^ Y^ Smelte- punkt l°C) 1 4-Cl-C6H4- . =N- =N- 153-155 3 4-F-CgH4- =11- =N- 124-126 4 2f4-diCl-C6H3- =N- =N- 183-186 5 2,4-diCl-C6H3-CH2- =N- =N- 137-140 6 4-CH--C^H,- =N- =N- 179-180 3 6 4 7 4-C6H5-C6H4- =N- =N- 165-170 8 4-CH30-C6K4- =N- =N- 141-143· 9 2-Cl-C6H4- =N- =N- 145-148 10 4-C6H50-C6H4- =N- =K- 163-165 11 2-CF3-C6H4- =N- =N- 12 2,4-diCl-C6H3- =CH- =CH- 160-175 13 2/4-diCl-C6H3- =N- ^CH- 169-170 14 n-C4H9- =N- =N- 61-62 15 4-Cl-C6H4CH2- =N- =N- 16 _ 2-Cl-C6H4CH2- =N- =N- 17 2,6-diCl-C6H3CH2- =N- =N- 18 4-CH30-C6H4CH2- =N- =N- 19 C6H5CH2- =N- =N- 101-102 20 2,4-diClC6H3CH- =N- =N- iHj 21 4-Cl-C6H4ÇH- =N- =N- oH5 _______ 5

DK 157002 B

TABEL T fortsat 5

Forbindelse r^ y^· y^ Smelte- punkt (°C) 10 23 2,6-diClC6H3- =N- =N- 24 4-CF30C5H4- =N- =N- 25 ' 2,4,6-triClC6H2- =N- =N- 26 4-(Cl-C6H4)C6H4- =N- =N- 27 2-(C6H50)C6H4- =N- =N- 15 28 4-CH2=CH-C5H4- =N- =N- 126_128 29 t-C4H9- =N- =N- 85-87 30 i-C4K9- =N- =N- 31 / \ =N- =N- 20 ' ' 32 t-C^CH^ =N- =N- 33 3,4-diClC6H3- =N- =N- 140-145 aq. éthanol/ vand 1:9 25 34 t-C4Hg- =N- =CH- 129-130 35 4-CF3-C6H4- =N- =N~ 164-165 I den ovennævnte tabei er der anvendt f0lgende forkortelser. 30 t- = tertiær i- = iso / \— = cyklohexyl 35 ' ' diCl = dichlor-triCl = trichlor-

DK 157002 B

6

Forbindelserne med den almene formel I, som er angivet oven-for, kan fremstilles ved at omsætte en 1,3-dihalogenpropan-2-ol af den almene formel II,

5 OH

χΐ - CH2CCH2 - X1 (II)

Rl hvori χΐ og X^, der er ens eller forskellige, hver er halogen 10 i (chlor eller brom), og R* har den ovenfor anforte betydning, med imidazol eller 1,2,4-triazol eller et sait deraf (f.eks. natriumsaltet). Denne reaktion kan gennemfores i et egnet op-lesningsmiddel, sâsom methanol, éthanol, acetonitril eller dimethylformamid, ved en temperatur fra 20-100°C. Dihalogen- 1 5 propan-2-olen sættes fortrinsvis til et overskud af natrium-saltet af den heterocykliske base i dimethylformamid ved 100°C. Produktet kan isoleres ved at sætte oplosningen til vand efterfulgt af omkrystallisation.

20 1.3- dihalogenpropan-2-olerne kan fremstilles ved at omsætte en 1.3- dihalogenacetone med det passende Grignard-reagens ifolge kendte metoder (f.eks. Johnson et al., J. Org. Chem., 1962, 27, 2241-2243).

5

Saltene og métalkomplekserne af forbindelserne af den almene formel I kan fremstilles ud fra sidstnævnte pâ kendt mâde.

Komplekserne kan f.eks. fremstilles ved at omsætte den ikke- kompleksdannende forbindelse med et metalsalt i et egnet op- losni ngsmiddel.

30

Ethrene kan fremstilles ved at behandle natriumsaltet af alko- holen med en reaktiv halogeneret forbindelse (f.eks. methyl- bromid eller -jodid, benzylchlorid eller al lylbromid.). Esterne kan fremstilles pâ en tilsvarende mâde ved at behandle natrium-35 7

DK 157002 B

saltet af alkoholen med et syrechlorid (f.eks. acetylchlorid, benzoylchlorid eller methansulfonylchlorid).

Forbindelserne og saltene, metalkomplekserne, ethrene og 5 esterne deraf er virksomme fungicider specielt mod sygdom- mene:

Piricularia oryzae pâ ris

Puccinia recondita, Puccinia striiformis og andre former for 10 rust pâ hvede, Puccinia hordei, Puccinia striiformis og an dre forner for rust pâ byg og rust pâ andre værter, f.eks. kaffe, æbler, gr0ntsager og prydplanter,

Plasmopara viticola pâ vin,

Erysiphe graminis (pulvermeldug) pâ byg og hvede og andre I5 pulvermeldugarter pâ forskelliger værter, sâsom

Sphaerotheca fuliginea pâ agurkeplanter (f.eks. agurk), Podosphaera leucotricha pâ æbler og üncinula necator pâ vin, Helminthosporium spp. og Rhynchosporium spp. pâ korn, Cercospora arachidicola pâ jordn0dder og andre Cercospora-20 arter pâ f.eks. sukkerroe, bananer og soyab0nner,

Botrytis cinerea (grâskimmel) pâ tomater, hindbær, vin og andre værter,

Phytophthora infestans (skimmel) pâ tomater,

Venturia inaequalis (skurv) pâ æbler.

25

Nogle af forbindelserne har ogsâ udvist et bredt virknings-omrâde overfor svampe in vitro. De er virksomme mod for-skellige sygdomme pâ frugt efter h0st (f.eks. Pénicillium digatatum og italicum pâ appelsiner og Gloeosporium musarum 30 pâ bananer). Nogle af forbindelserne er yderligere virk somme som sâbejdsemidler mod: Fusarium spp., Septoria spp., Tilletia spp. (dvs. hvedens stinkbrand, en fr0bâren syg-dom pâ hvede), üstilago spp., Helmithosporium spp. pâ korn, Rhizoctonia solani pâ bomuld og Corticium sasakii pâ ris.

Forbindelserne kan bevæge sig midtpunkts0gende i plantevævet. Forbindelserne kan desuden være flygtige nok til i damp-fasen at være aktiye'mod svampe pâ planten.

35

DK 157002 B

8

Forbindelserne og deres derivater, soin er defineret oven-for, har ogsâ plantevækstregulerende virkninger.

Forbindelsernes plantevækstregulerende virkninger ytrer sig 5 f.eks. som en væksthæmmende eller dværgvækstfremmende virk- ning pâ den végétative vækst af træagtige og urteagtige en-og tokimbladede planter. En sâdan væksthæmning eller dværg-vækst kan være nyttig, f.eks. hos jordn0daer, kornsorter og soyab0nne, hvor formindsket stængelvækst kan reducere 10 risikoen for, at planterne gâr i leje,og ogsâ kan tillade tilf0rsel af for0gede mængder af g0dningsstof. Vækstreduk-tion hos træagtige planter er nyttig ved regulering af væksten af bundvegetation under h0jspændingsledninger etc. Forbindelser, som bevirker væksthæmning eller dværgvækst 15 kan ogsâ være nyttige til modifikation af stængelvækst hos sukkerr0r for sâledes at for0ge koncentrationen af sukker i r0ret ved h0st, I sukkerr0r kan blomstringen og modnin-gen reguleres ved tilf0rsel af forbindelserne. Vækstreduk-tion hos jordn0dder kan lette h0stningen. Væksthæmning hos 20 græsser kan hjælpe med til at bevare gr0nsvær. Eksempler pâ egnede græsser er Stenotaphrum secundatum (St. Augustine-græs)., Cynosurus cristatus, Lolium multiflorum og perenne, Agrostis tenuis, Cynodon dactylon (Bermuda-græs), Dactylis glomerata, Festuca spp. (f.eks. Festuca rubra) og Poa spp.

25 (f.eks. Poa pratense). Forbindelserne kan bevirke reduceret græsvækst uden signifikante fytotoksiske virkninger og uden skadelig pâvirkning af græssets udseende (specielt farven). Dette g0r sâdanne forbindelser attraktive til anvendelse pâ prydgræsplæner og pâ græsrabatter. De kan ogsâ hâve en 30 indvirkning pâ blomsterhovedemergens i f.eks. græsser.

Forbindelserne kan ogsâ bevirke reduceret vækst hos ukrudts-arter, som findes i græsserne. Eksempler pâ sâdanne ukrudts-arter er halvgræsser (f.eks. Cyperus spp.) og tokimbladede ukrudtsarter (f.eks. bellis, vejbred, pileurt, ærenspris, 35 tidsel, syre og brændbærer). Væksten af végétation, der ikke er afgr0de (f.eks. ukrudt eller dækvegetation), kan hæmmes og sâledes hjælpe med ved opretholdelse af beplant ning og markafgr0der. I frugtplantager, specielt plantager

DK 157002 B

9 der er udsat for jorderosion, er nærværelsen af græsdække vig-tig. Kraftig græsvækst kræver imidlertid væsentlig vedligehol-delse. Forbindelserne kunne være nyttige i denne situation, da de kunne begrænse væksten uden at dræbe planterne, hvilket 5 ville fore til jorderosion. Samtidigt ville graden af konkur-rence for næringsstoffer og vand af græsset blive reduceret, og dette kunne resultere i et foroget frugtudbytte. I nogle tilfælde kan én græsart bibringes reduceret vækst mere end en anden græsart. Denne selektivitet kan være nyttig, f.eks. til 10 at forbedre kvaliteten af en gronsvær ved fortrinsvis at un-dertrykke væksten af uonskede arter.

Dværgvæksten kan ogsà være nyttig, nâr man onsker smà pryd-, stue-, hâve- og planteskoleplanter (f.eks. julestjerner, chry-15 santhemum, nelliker, tulipaner og pàskeli1jer).

Som angivet ovenfor kan forbindelserne ogsâ anvendes til at bevirke dværgvækst hos træagtige arter. Denne egenskab kan anvendes til at styre væksten af levende hegn eller til at 20 forme frugttræer (f.eks. æbler). Nogle nâletræer fâr ikke væksten reduceret signifikant af forbindelserne, sâledes at forbindelserne kunne være nyttige til at bekæmpe uonsket végétation i nâletræs-plantesko1er.

25 Den plantevækstregulerende virkning kan (som antydet ovenfor) vise sig ved en forogelse af afgrodeudbytte.

I kartoffel kan slyngplantebekæmpelse pâ marken og hæmning af spiring under lagring være mulig.

30

André plantevækstregulerende virkninger forârsaget af forbindelserne omfatter ændring af bladvinkel og dannelse af et storre antal skud fra stængelen hos enkimbladede arter. Den forstnævnte virkning kan være nyttig, f.eks. ved ændring af 35 bladorienteringen af f.eks. kartoffelafgroder med det formâl at lette lystilfersien til afgreden og bevirke en forogel se af fotosyntese og knoldvægt. Ved at foroge skudsætning i enkimbladede afgroder (f.eks. ris) kan antallet af blomstrende skud

DK 157002 B

10 pr. arealenhed foroges og derved foroge det samlede kornudbyt-te af sâdanne afgrcder. I gronsvær kunne en forogelse i skud-sætningen fore til et tættere græslag, hvilket kan resultere i foroget spændstighed i brug.

5

Behandlingen af planter med forbindelserne kan fore til, at bladene antager en mere morkegron kulor.

Forbindelserne kan hæmme eller i det mindste forsinke blom-10 stringen af sukkerroe og kan derved foroge sukkerudbyttet. De kan ogsâ reducere sterrelsen af sukkerroen uden derved signi- fikant at reducere sukkerudbyttet og derved muliggore, at planterne kan stâ tættere. Pâ lignende màde kan det være mu-ligt i andre rodafgroder (f.eks. turnips, kàlroe, runkelroe, 15 pastinak, rodbede, yams og cassava) at for0ge tætheden af planterne.

Forbindelserne kunne være nyttige til at begrænse den végétative vækst af bomuld og derved fore til et foroget bomuldsud- 20 bytte.

Forbindelserne kan være nyttige til at gore planterne mod-standsdygtige over for klimatiske pâvirkninger, da forbindelserne kan forhale emergensen af planter, der dyrkes af fro, 25 forkorte stængelhojden og forsinke blomstringen. Disse egen- skaber kunne være nyttige til at hindre frostbeskadigelse i lande, hvor der er et væsentligt snelag om vinteren, da de behandlede planter sâ ville blive under snelaget under den kolde période. Forbindelserne kan desuden gore visse planter 30 modstandsdygtige mod torke eller kulde.

Ved anvendelse til frobehandling i smâ mængder kan forbindelserne hâve en vækststimulerende virkning pâ planter.

35 Ved gennemforelse af plantevækstregulering med forbindelserne vil den mængde forbindelse, som skal tilfores for at regulere væksten af planter, afhænge af en række faktorer, f.eks. den specielle forbindelse, som man vælger at anvende, og identité-

DK 157002 B

11 ten af de plantearter, hvis vækst skal reguleres. Der anvendes imidlertid i almindel ighed en mængde pâ 0,1-15, fortrinsvis 0,1-5 kg/ ha. Pâ visse planter kan imidlertid ogsà mængder uden for disse intervaller give uonskede fytotoksiske virknin-5 ger. Det er n0dvendigt at gennemfore rutineundersogelser til bestemmelse af den optimale mængde af en bestemt forbindelse til et bestemt formâl, hvortil den er velegnet.

Forbindelserne kan anvendes som sâdanne til fungicide eller 10 plantevækstregulerende formâl, men tilberedes mere hensigts-mæssigt til produkter til sâdan anvendelse. Hertil tilveje-bringes et fungicidt eller plantevækstregulerende produkt, som omfatter en forbindelse af den almene formel (I) som tidligere defineret eller et sait, et métalkompleks, en ether eller en 15 ester deraf og eventuelt en bærer eller fortyndingsmiddel.

En fremgangsmâde til bekæmpelse af svampe bestâr i, at der til en plante, til fre af en plante eller til stedet for en plante eller et fro tilfores en forbindelse, et sait, et me-20 talkompleks, en ether eller en ester deraf, som tidligere defineret .

En fremgangsmâde til regulering af plantevækst bestâr i, at der til en plante, til fro af en plante eller til stedet for 25 en plante eller et fro tilfores en forbindelse eller et sait, et metalkompleks, en ether eller en ester deraf, som tidligere defineret.

Forbindelserne, saltene, métalkomplekserne, ethrene og esterne 30 kan tilfores pâ en række màder, f.eks. tilberedt eller utilbe-redt direkte til en plantes lov, eller de kan ogsâ tilfores til buske eller træer, til fra eller til et andet medium, hvori planter, buske eller træer dyrkes eller skal plantes, eller de kan pàsprojtes, pudres pâ eller pâfores som en creme 35 eller en pasta, eller de kan pâfores som en damp. Tilforslen kan ske til en hvilken som helst del af planten, busken eller træet, f.eks. til lovet, stænglerne, grenene eller rodderne eller jorden, som omgiver rodderne eller til fræene for sâning

DK 157002 B

12

Udtrykket "plante” skal i den foreliggende tekst ogsâ omfatte spirer, buske og træer. Den fungicide fremgangsmâde omfatter yderligere hindrende, beskyttende, profylaktisk og udryddende behandli ng.

5

Forbinde1serne anvendes fortrinsvis til landbrugs- og gartne-riformâl i form af et tilberedt produkt. Den anvendte produkt-type vil i mange tilfælde afhænge af den pâtænkte anvendelse.

10 De falgende eksempler belyser opfindelsen.

Eksempel 1

Dette eksempel belyser fremsti11ingen af forbindelsen 15 l,3-bis-(l,2,4)-triazolvl-2-p-chlorphenylpropan-2-ol (forbindelse nr. 1 i tabel 1) T r i η 1. Et Grignard-reagens [fremstillet af p-chlorjodbenzen (0,22 mol) i natrium-tarret diethylether (65 ml) og magnesium-20 spâner (0,24 g atomer)] blev i labet af 1 time dryppet til en omrart oplasning af 1,3-dichloracetone (0,2 mol) i natrium-tarret diethylether (270 ml) holdt ved -60°C. Blandingen blev omrart i yderligere 1 time ved -60°C efter endt tilsætning. Iseddikesyre (21 ml) i diethylether (320 ml) blev dryppet til 25 oplasningen, og temperaturen fik lov til at stige til 0°C. Oplasningen blev vasket med vand (2 x 150 ml) og tarret (Na2S04). Fjernelse af oplasningsmidlet gav en lysegul olie, som blev destilleret ved oliepumpen til opnâelse af 1,3-di-chlor-2-p-chlorp'henylprôpan~2-ol (85%), kogepunkt 100-102°C/ 30 0,2 mmHg.

Trin 2. 1,2,4-triazol (0,045 mol) blev portionsvis sat til en omrart suspension af natriumhydrid (0,045 mol - under anvendelse af en 50% suspension i olie) i dimethylformamid (15 ml), 35 og omraringen blev fortsat, indtil brusningen opharte. 1,3-di-chlor-2-p-chlorphenylpropan-2-ol (0,015 mol) i dimethylformamid (5 ml) blev dryppet til oplasningen ved 20°C, og omrarin-gen blev fortsat ved 100°C i 6 timer. Efter afkaling til stue- 13

DK 157002 B

temperatur blev blandingen hældt i vand, og det dannede faste stof blev filtreret fra og vasket med diethylether. Omkrystal-lisation fra ethylacetat gav titelforbindelsen som et krystallinsk fast stof (udbytte 50%), smp. 153-155eC.

5

De resterende forbindelser i tabel I, dvs, forbindelserne nr.

3-32 blev fremstillet pâ tilsvarende màde som beskrevet i trin 1 og 2 under anvendelse af passende udgangsforbindelser. En-keltheder vedrerende krystal1isation og andre rensningsmetoder 10 er som felger:

Forbindelse nr. Omkrystallisationsdetaljer og kommen- _ tarer vedrerende fremsti11ingen_ 1 Fra ethylacetat.

15 3 Fra ethylacetat: 60-80 benzin efter kromatografi pâ si!ica.

4 Fra ethylacetat efter kromatografi pâ si 1 ica.

5 Fra kromatografi pâ silica.

20 6 Fra ethylacetat efter kromatografi pâ silica.

7 Fra kromatografi pâ silica.

8 Kromatograferet pâ aluminiumoxid. Omkrystall i seret fra methanol/ethy1ace- 25 tat som oxalatsalt.

9 Fast ràprodukt sonderdelt med ether.

Omkrystal1isation fra ethylacetat.

Eksempel 2 30

Dette eksempel belyser fremstilligen af forbindelsen l,3-bis-(l,2.4)-triazolvl-2-(2,4-dichlorphenyl)-propan-2-ol (Forbindelse nr. 4 fra tabel I) 35 Trin 1. Et Grignard-reagens (fremstillet ved tilsætning af 30 g 2,4-dichlorjodbenzen (0,11 mol) til 3,0 g magnesiumspàner (0,125 g atomer) i tilbagesvalende ether (200 ml i ait) i lo-bet af 3 timer) blev dryppet til 12,7 g 1,3-dichloracetone 14

DK 157002 B

(0,10 mol) - omrort i 100 ml tor ether i et bad af toris-ace-tone - i lebet af 45 minutter. Reaktionsblandingen blev omrort i yderligere 4 timer, idet kolebadet fik lov til at antage temperaturen ca. 0°C, og der blev tilsat 10 ml eddikesyre i 5 100 ml ether i lobet af 5 minutter.

Der blev fortyndet med 400 ml vand, og det etheriske lag skilt fra og vasket successivt med kaliummetabisulfitoplosning (ca. 10%), vand og mættet saltvand. Filtrering gennem vandfrit na-10 triumsulfat og inddampning i vakuum gav 27,2 ml af en lysebrun olie. Denne ràblanding af l,3-dichlor-2-(2,4-dichlorphenyl)-propan-2-ol og 1,2-epoxy-3-chlor-2-(2,4-dichlorphenyl)-propan blev anvendt direkte i det næste trin.

15 Trin 2. Natriumhydrid (50% dispersion i olie) 14,4 g (0,3 mol) blev vasket med 60-80 benzin to gange, suspenderet i 50 ml ter DMF under argon, og 1,2,4-triazol 21 g (0,30 mol) i 60 ml DMF blev tilsat i lebet af 30 minutter ved en temperatur under el-ler 1i g med 50°C. Efter hydrogenudviklingens opher (ca. 30 mi-20 nutter efter tilsætningen) blev den râ dichlorid/epoxidblan-ding fra fer, 27,2 g i ait, sat til reaktionsblandingen, op-lest i 25 ml DMF inklusive vaskevæsker i lebet af 10 minutter ved 25-35°C under omroring. Efter tilsætningen blev reaktionsblandingen opvarmet under omroring i 6 timer ved 100°C. Den 25 blev derpâ omrert natten over ved stuetemperatur og sterste-delen af DMF afdampet i vakuum ved ca. 50-80°C. Den merke rest blev fordelt mellem 200 ml vand og 200 ml chloroform. Den van-dige de! blev ekstraheret igen med chloroform (2 x 100 ml) og de forenede ekstrakter vasket med 100 ml vand og 100 ml salt-30 vand. Filtrering gennem vandfrit natriumsulfat og inddampning i vakuum gav 20,5 g fugtigt brunt fast stof. Senderdeling med 200 ml kogende ether og filtrering (kold) gav 10,2 g 1,3-bis-(l,2,4)-triazolyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-propan-2-ol som et lysebrunt fast stof, smp. 182-185eC, rent ved H.c. (silicagel 35 K60, ethylacetat:methanol 4:1). Moderluden fra kromatografe- ringen pâ silicagel i CH2C12 og fremkaldelse med ethylacetat efterfulgt af methanol/ethylacetat (1:4) gav yderligere 0,90 g materiale af samme renhed. Samlet udbytte: 33% (beregnet pâ DCA).

DK 157002 B

15

Analyse: Beregnet for Ci3Hi2cl2N6° (339) C, 46,0; H, 3,50; N, 24,8. Fundet: C, 45,9; H, 3,6; N, 24,7.

P.m.r. CDC13 (90 MHz) δ 4,83 (q, 4H, CH2N) 5 5,64 (s, 1H, OH), 7,31 (m(ABX), 3H, Ar), 7,83 (s, 2H, Tr), 8,07 (s, 2H, Tr) ppm.

Eksempel 3 10 Dette eksempel belyser fremsti11ingen af forbindelsen l,3-bis-(l,2,4)-triazolyl-2-n-butvlpropan-2-ol (Forbindelse nr. 14 fra tabel I) T r i η 1. Et Grignard-reagens [fremstillet af n-butylbromid 15 (0,08 mol) i natrium-torret ether (50 ml) og magnesiumspâner (0,08 g atomer)] blev i lobet af 1 time dryppet til en omrort oplosning af 1,3-dichloracetone (0,08 mol) i natrium-torret diethylether (100 ml) holdt ved -60°C. Blandingen blev omrort i yderligere 1 time ved -60°C efter endt tilsætning. Iseddike-20 syre (10 ml) blev tildryppet, og temperaturen fik lov til at stige til 0°C. Oplasningen blev vasket med vand (2 x 150 ml) og torret over vandfrit natriumsulfat. Fjernelse af oplos-ningsmidlet gav en lyserod væske, som blev destilleret ved oliepumpen til opnâelse af l,3-dichlor-2-n-butylpropan-2-ol 25 (30%), kogepunkt 44°C/0,04 mm Hg.

Tr i n 2 . 1,2,4-1 r i azo 1 (0,067 mol) blev portionsvis sat til en omrort suspension af natriumhydrid (0,076 mol - under anven-delse af 50% suspension i olie) i dimethylformamid (30 ml) og 30 omroringen fortsat, indtil brusningen ophorte. 1,3-dichlor-2-n-butylpropan-2-ol (0,022 mol) i dimethylformamid (5 ml) blev dryppet til oplosningen ved 20°C og omroringen fortsat ved stuetemperatur i 24 timer. Blandingen blev hældt i vand, og det dannede faste stof blev filtreret fra og torret. Omkrys-35 ta 11isation fra ethylacetat gav titelforbindelsen (3 0%), smp.

61- 62 e C.

DK 157002 B

16

Biologiske forsoq, funqicid virkninq

Forbindelserne blev afprovet over for en lang række bladsvam-pesygdomme hos planter. Den anvendte tekm'k var sorti folger: 5 Planterne blev dyrket i John Innés Potting Compost (nr. 1 el-ler 2 ) i minipotter med en diameter pâ 4 cm. Et lag af fint sand blev anbragt i bunden af potterne, som indeholdt de dico-tyledone planter, for at lette roddernes optagelse af testfor-bindelsen. Testforbindelserne blev tilberedt enten ved kugle-10 formaling med vandig Dispersol T eller som en oplosning i acétone eller acetone/ethanol, som blev fortyndet til den krævede koncentration umiddelbart for brug. T il bladsygdommene blev der sprojtet suspensioner (100 ppm aktiv bestanddel) pâ jor-den. Undtagelser herfra var undersogelserne pâ Botrytis cine-15 rea og Venturia inaequalis. Sprojtevæskerne blev tilfort til den maksimale rétention og rodderne gennemvædet til en slut-koncentration svarende til ca. 40 ppm a.i./tor jord. Tween 20 til opnâelse af en koncentration pà 0,05¾ blev tilsat, nâr sprojtevæskerne blev anvendt til korn.

20

Til storstedelen af undersogelserne blev forbindelsen tilfort til jorden (rodderne) og til lovet (ved sprojtning), en eller to dage for planten blev inficeret med sygdommene. En undtagel-se var undersogelsen pà Erysiphe graminis, hvor planterne blev 25 inficeret 24 dage for behandlingen. Efter inficeringen blev planterne anbragt i et passende miljo, som tillader, at der sker infektion og derpà inkuberet, indtil sygdommen var klar til bestemmelse. Perioden mellem infektionen og bestemmelsen varierede fra 4-14 dage ait afhængigt af sygdommen og miljoet.

30

Sygdomsbekæmpelsen blev bestemt ved hjælp af folgende skala: 4 = ingen sygdom 3 = spor - 5¾ sygdom pâ ubehandlede planter 2 = 6-25% sygdom pâ ubehandlede planter 35 1 = 26-59% sygdom pà ubehandlede planter 0 = 60-100% sygdom pà ubehandlede planter

Resultaterne er vist i tabel II.

DK 157002 B

17 03

< H

M J

OS I

p an ^ ^σ® ssal

> B

H

'<

• P

2S| · .

03 Q 2· «* ^ O H « U βΈ « O g H §-F, - - V KO, < 03

' H

E-<

W S CO O CO

. - Ο Μ π ffl UC- h' H <

T H

jri PS w. · s < < PP J N —

< B> >-* uî O O

^ U g -H

H O ^ OS —

H

PU

a 03 PP H PU B — H M Cn 03 2 >1 ^ ^ >* < Λ os « w o < <· H H ^ B H Ci) H Q 13 _ CJ B <D co ^ U O > D U Λ PU W'-'

OS

S

^ . rH CO ^ p |i 1 1 18

DK 157002 B

Bioloqiske forseq, plantevækstrequlerende virkninq

Disse forseg belyser forbindelsernes plantevækstregulerende egenskaber. Forbindelserne blev tilfert i form af en 4000 ppm 5 oplesning i destilleret vand, og oplesningen blev tilfert til levet af unge spirer af forskellige planter. Forsegene blev gentaget to gange. 12 eller 13 dage efter behandlingen blev planterne undersegt med hensyn til p1antevækstregu1erende virkninger og fytotoksiske symptomer.

10

Tabel III viser forbindelsernes væksthæmmende virkning pâ den végétative vækst under anvendelse af felgende karakterskala: 1 = 0-30% retardering 15 2 = 31-95% retardering 3 = 75% retardering.

Hvis der ikke er anfert noget tal, var forbindelsen i ait væ-sentligt inaktiv som væksthæmningsmiddel. Yderligere plante-20 vækstregulerende egenskaber er angivet som folger: G = mere morkegren bladfarve A = apikal-virkning T - indvirkning pà skud-sætning.

25 30 35 19 r-........ .

g ' * DK 157002 B

g O O

O CN ΟΊ

EH

co

b O

H

SJ

EH

< OC

P CN CS

si

CO

H

P

H · rH

H

- . CO Εη- Η ρ£ ·- P K -η

. . - . >h H H

Eh S!

U O si P Q O

H

H

H CO.

H

P · P< P P n

ffl W H S

rtj O iH |~( eh 5 rfj

S

CJ

CO CO H H Eh P

co P 04

O P Pi P

0 rfj j

Pi w

PH

«O 2 2

P Pi rM H

CO

sS CO H

δ

CO

H

CO

Il H *

Pu__

DK 157002 B

20

Eksempel 4

Dette eksempel belyser fremsti11ingen af 2,6-dichlorbenzyl-etheren af forbindelsen i f0lge eksempel 1 (forbindelse nr. 1 i 5 tabel I). Reaktionen var som f0lger: Ο. Ο Λ r\ —* S/v0

Xe*· y. Γ p O Q.

cl 20 Forbindelsen fra eksempel 1 (forbindelse nr. 1 fra tabel I) 3,04 g (10 mmol) blev portionsvis sat til 0,50 g 50% NaH-dis-persion i olie (vasket oliefri med 50-80 benzin) ved 20-35eC i 15 ml DMF. Efter at H2-udviklingen var ophort, blev der tilsat 2,0 g 2,6-dichlorbenzyIchlorid (10 mmol) i 20 ml DMF, og reak-25 tionsblandingen blev omrort ved 90-100eC i 48 timer. Den blev fordelt mellem ethylacetat og vand og det organiske lag skilt fra og vasket tre gange med vand og én gang med saltvand. Ter-ring med vandfrit Na2S04 og inddampning i vakuum gav 4,40 g af en lysegul olie. Efter afkoling i ether/ethy1acetat blev der 30 opnâet 1,2 g af et tjæreagtigt fast stof og 1,35 g af et lyse-gult fast stof (andet udbytte), og det ferste udbytte havde smeltepunktet 133-139°C. Omkrystal1isation af de forenede ud-bytter gav 2,20 g af nssten farvelese plader, smp. 133-138°c.

Rent ved tyndtlagskromatografi pâ silicagel (ethylacetat/ 35 CH30H; 9:1).

Analyse: C 48,0/4,2/16,8 for 020^ΐ7^ΐ3Νρ0 2H2Û (463,5; 36)

Claims (1)

15 Rl hvor X1 og X2, der er ens eller forskellige, hver er halogen, og Rl er en alkyl- eller en cykloalkylgruppe, som hver eventu-elt er halogen- eller (C1-C4)-a 1koxysubstitueret, og som hver indeholder 3-6 carbonatomer, eller R* er en (C1-C4)-alkoxysub-20 stitueret alkylgruppe med 1-2 carbonatomer, eller Rl er usub-stitueret benzyl eller phenyl eller benzyl, som begge er sub-stitueret en eller flere gange med halogen, alkyl, alkenyl eller halogenalkyl, der hver indeholder fra 1 til 5 carbonatomer, alkoxy eller halogenalkoxy, der hver indeholder fra 1 til 25 4 carbonatomer, nitro, cyano, hydroxy, alkylthio, der indehol der fra 1 til 4 carbonatomer, eller phenyl, halogenpheny1 eller phenoxy, og hvori benzylets alkyldel eventuelt er substi-tueret med alkyl, der indeholder fra 1 til 4 carbonatomer, eller phenyl. 30 35