DK157021B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-polymethylen-4-oxo-4h-pyrido- eller -azepinooe1,2-aaapyrimidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternaere salte deraf - Google Patents

Description

DK 157021 B

Den foreliggende opfindelse angâr en analogifrem-gangsmâde til fremstilling af 2,3-polymethylen-4-oxo-4H-py-rido- eller -azepino[l,2-a]pyrimidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternaere salte deraf.

5 Fremstillingen af kun nogle lignende forbindelser er beskrevet i den kendte teknik. 2-Aminopyridin og 2-ethoxy-carbonyl-cyclohexanon omsættes sâledes f.eks. i polyphos-phorsyreethylester ved 165°C, og efter chromatografi pâ en aluminiumoxidsdjle er der fremstillet 2,3-tetramethylen-4-10 oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin i et udbytte pâ 50% (J. Chem.

Soc. C 1971r 2163). 2,3-Tetramethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin er fremstillet i et 78% udbytte ud fra et indre sait af ll-oxo-1,2,3,4,5,7,8,9,10,11--decahydro-pyrido[l,a-b]cinnolin-6-ium-hydroxid ved en fo-15 toisomeriseringsreaktion, der varer 5 dage. Samme forbindelse er kun fremstillet i et 14% udbytte ved opvarmning af 2-imino-piperidin-hydrochlorid og 2-ethoxycarbonyl-cyclohe-xanon under nitrogenatmosfære i eddikesyre ved en reaktion, der varer 20 timer (J. Org. Chem. 4Ç), 220lf 1975). For nylig 20 er 2-aminopyridin og nogle derivater deraf, der er substi-tuerede i 3-stillingen, blevet omsat med 2-ethoxycarbonyl-cyclopentanon, eventuelt i nærværelse af et indifferent oplbsningsmiddel. Som katalysator kan der ved omsætningen anvendes koncentreret svovlsyre, methansulfonsyre, p-toluen-25 sulfonsyre eller en ionbytterharpiks i syrefase. Denne metode resulterer i 50-68% 2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-]pyrimidinderivater, der som beroligende og antianxiolytiske forbindelser er genstand for US-PS nr. 3.965.100.

Det er angivet, at 2-amino-cyclohexan-carboxylsyre 30 og 2-methoxy-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin reagerer med hin-anden i acetone i 2 timer til frembringelse af 2,3-tetrame-thylen-4-oxo-2,3,4,6,7,8,9,10-octahydro-pyrido [ 1,2-a] azepin, der smelter ved 100°C (US-PS nr. 2.992.221 og DE-PS nr. 1.088.968).

35 Ved den her omhandlede analogifremgangsmâde gennem- fdres ringslutningen med et godt udbytte i nærværelse af

DK 157021 B

2 phosphorsyre under sure betingelser eller i nærværelse af aromatiske tertiære aminer under basiske betingelser, dvs. det chromatografiske trin er elimineret. De fremstillede, hidtil ukendte forbindelser udviser en analgetisk og morfin-5 potenserende aktivitet og kan anvendes som terapeutisk ak-tive, analgetiske, farmaceutiske præparater.

De fremstillede pyrido- eller -azepino[l,2-a]pyrimi-dinderivater har den almene formel R4 10 / "P* (I)

. R e E

15 hvor R betyder hydrogen, halogen, C1_4-alkyl, hydroxy, nitro, amino, carboxy, C1_4-alkoxycarbonyl eller carbamoy1, R1 betyder hydrogen eller C1_4~alkyl, R2 betyder hydrogen eller Ci_4-alkyl, R3 betyder hydrogen, R4 betyder hydrogen eller 20 C^_4-alkyl, R4 betyder hydrogen, R6 betyder hydrogen, eller R3 og R4 og/eller R5 og R6 eventuelt tilsammen danner en kemisk binding, m er 1, 2, 3 eller 4, n er 1 eller 2 og de punkterede streger eventuelt betyder en dobbeltbinding, hvis n er 1, eller de er farmaceutisk acceptable syread-25 ditionssalte eller kvaternære salte deraf.

Anvendt nedenfor betyder udtrykket "C-j^-alkyl" li-gekædet eller forgrenet C1_4-alkyl, sâsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og isobutyl. Udtrykket "halogen" betyder chlor, brom, iod og fluor.

30 Foretrukne er sâdanne forbindelser med den almene formel (I), hvor R betyder hydrogen, methyl, ethyl, chlor, brom, nitro, amino, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl eller carbamoyl, R1 betyder hydrogen eller methyl, R2 betyder hydrogen, methyl, ethyl eller tert.butyl, R3, R4, R5 og R6 35 hver betyder hydrogen, eller R3 og R4 og/eller R5 og R®

DK 157021 B

3 tilsammen danner en kemisk binding, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf.

Særlig foretrukne er nedenstâende forbindelser med den almene formel (I) 5 7-methyl-2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyri- midin samt salte og kvaternære salte deraf, 8-methyl-2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyri-midin samt salte deraf, 6,8-dimethyl-2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2— 10 a]pyrimidin samt salte og kvaternære salte deraf, 6-methyl-2,3-tetramethylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin samt salte og kvaternære salte deraf, 2, 3-pentamethylen-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin samt salte og kvaternære salte deraf og 15 2,3-hexamethylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin samt salte og kvaternære salte deraf.

Analogifremgangsmâden til fremstilling af forbindel-serne med ovenstâende almene formel (I) eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf, 20 er karakteriseret ved, at man a) omsætter et 2-amino-2-pyridinderivat med den almene formel .h 25 [ (II) nh2 eller et syreadditionssalt deraf, hvor R og R1 har den oven-for angivne betydning, med en cyclisk oxoforbindelse med 30 den almene formel R7 ^ ! (CH.) <IXI> 2ra 35 cr 4

DK 15702 1 B

hvor m har den ovenfor angivne betydning, R7 betyder £±-4.--alkoxycarbonyl, et carboxylsyreradimal, carboxamido eller nitril, og omsætningen, hvis der fremstilles 2,3-trimethylen--9-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, 2,3-trimethylen-5 -9-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, 2,3-tetramethyl-en-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin eller 2,3 -tetramethylen-4-oxo-2,3,4,6,7,8,9,10-octahydro-pyrido-[l,2-a]azepin, gennemf0res i nærværelse af phosphorsyre eller en aromatisk tertiær amin, eller 10 b) kondenserer en amin med den almene formel NH2

I n II

R if N (IV) 15 R1 hvor R, R1 og n har den ovenfor angivne betydning, med en cyclisk oxoforbindelse med den almene formel (III), hvor m, R2 og R7 har den ovenfor angivne betydning, i et indifferent oplosningsmiddel, eventuelt i nærværelse af phosphorsyre, 20 eller c) kondenserer en iminoether med den almene formel OR8

Ex f <v> 25 R1 hvor R, R1 og n har den ovenfor angivne betydning, og R8 betyder C1_4-alkyl, med en amin med den almene formel 7 R6 R' f 30 \i/\ (CH,) (VI> . < * 2. m H„tï Δ. R5 hvor R2, R5, R6, R7 og m har den ovenfor angivne betydning, 35 i et indifferent oplbsningsmiddel, eventuelt i nærværelse af phosphorsyre, og, om onsket, reducerer den fremkomne

DK 157021 B

5 forbindelse med den almene formel (I), hvor den punkterede streg er en eventuel dobbeltbinding, og R3 og R4 og/eller R5 og R6 danner en kemisk binding, til reducering af dob-beltbindingen pâ de punkterede stregers sted og/eller den 5 dobbeltbinding, der er dannet af R3-R4 og/eller R5-R6, og, om onsket, omdanner den fremkomne forbindelse med den almene formel (I) til et farmaceutisk acceptàbelt syreadditionssalt eller kvaternært sait og/eller reducerer det fremkomne kva-ternære sait og/eller frigor en forbindelse med den almene 10 formel (I) fra dets sait.

Ved en udforelsesform for fremgangsmâde a) ifolge opfindelsen omsættes 2-amino-pyridinderivater med den almene formel (II) eller et syreadditionsalt deraf, hvor R og R·*· har den ovenfor angivne betydning, med en cyclisk oxoforbin-15 delse med den almene formel (III), hvor m har den ovenfor angivne betydning, R7 betyder C-^-alkoxycarbonyl, carboxyl-syre, carboxamido eller nitril, hvorved der opnâs sâdanne forbindelser med den almene formel (I), hvor R, R1, R^ og m har den ovenfor angivne betydning, n er 1, den punkterede 20 streg betyder en dobbeltbinding, og R3 og R4 og/eller R^ og R6 danner en kemisk binding.

2-Amino-pyridin med den almene formel (II) eller et syreadditionssalt deraf kondenseres med en cyclisk oxofor-bindelse med den almene formel (III), fortrinsvis i nær-25 værelse af phosphorsyre. Kondenseringen kan imidlertid ogsâ gennemfores ved omsætning af syreadditionssaltet af 2-amino--pyridin med den almene formel (II) med den cycliske oxofor-bindelse med den almene formel (III) i nærværelse af en aromatisk tertiær amin.

30 Ved en udforelsesform for fremgangsmâde b) kondenseres en forbindelse med den almene formel (IV), hvor R, R1 og n har den ovenfor angivne betydning, med en cyclisk oxoforbin-delse med den almene formel (III) under opvarmning af blan-dingen i et indifferent opl0sningsmiddel, om 0nsket i nær-35 værelse af et syrekondenseringsmiddel, fortrinsvis phosphorsyre eller polyphosphorsyre. Pâ denne mâde fâs forbindelser

DK 157021 B

6 med den almene formel (I), hvor R, R1, R2, m og n har den ovenfor angivne betydning, og R3 og R-, R5 og R6 damier en kemisk binding.

Ved en udf0relsesform for fremgangsmâde c) ifdlge 5 opfindelsen kondenseres en iminoether med den almene formel (V) , hvor R, R1 og n har den ovenfor angivne betydning, og R8 betyder C1_4-alkyl, med en amin med den almene formel (VI) , hvor R2, R5, R6, R7 og n har den ovenfor angivne betydning, under opvarmning af blandingen i et indifferent 10 oplosningsmiddel, om 0nsket i nærværelse af et syrekonden-seringsmiddel, fortrinsvis phosphorsyre eller polyphosphor-syre. Pa denne mâde fâs forbindelser med den almene formel (I), hvor R, R1, R2, R5, R6, m og n har den ovenfor angivne betydning, og R3 og R4 danner en kemisk binding.

15 Den pyrido[l,2-a]pyrimidinforbindelse med den almene formel (I) , der fâs ved en hvilken som helst af fremgangs-mâderne a) , b) og c), hvor mindst den punkterede streg er en dobbeltbinding, eller R3 og R4 og/eller R5 og R6 danner en kemisk binding, reduceres om 0nsket med et komplekst 20 metalhydrid eller katalytisk aktiveret hydrogen.

Den fremkomne forbindelse med den almene formel (I) kan om 0nsket omdannes til et syreadditionssalt eller et kvaternært sait, eller den kan frigdres fra syreadditions-saltet, eller det kvaternære sait kan reduceres.

25 Nar 2-amino-pyridin med den almene formel (II) eller syreadditionssaltet deraf kondenseres med en cyclisk oxo-forbindelse med den almene formel (III) , kan der som phosphorsyre fortrinsvis anvendes polyphosphorsyre. Reaktions-blandingen kan behandles yderligere ved fortynding af reak-30 tionsblandingen med vand og neutralisering med en 10 vægt/-volumenprocents alkalisk oplesning, fortrinsvis natrium-hydroxid, under afk0ling. De udfældede krystaller kan fil-treres eller centrifugeres til udvinding af krystallerne. Kondenseringen kan ogsâ gennemf0res ved anvendelse af phos-35 phortrichlorid som opldsningsmiddel, og pâ denne mâde kan den ncdvendige mængde af polyphosphorsyren reduceres. Nâr

DK 157021 B

7 reaktionsblandingen behandles yderligere, sonderdeles den med alkohol, og hydrochloridet udfælder fra den afk0lede reaktionsblanding i form af krystaller, som kan udvindes ved filtrering. Reaktionsblandingen kan ogsâ sdnderdeles 5 med vandig alkalisk opl0sning, nâr ringslutningen gennemf0res i nærværelse af phosphortrichloridoxid. I dette tilfælde opnâs den ringsluttede forbindelse i form af en base. Ring-slutningen kan gennemf0res ved 20-250°C, fortrinsvis ved 80-160°C.

10 Kondensationen af hydrohalogenidet af 2-amino-pyr idin med den almene formel (II) med en cyclisk oxoforbindelse med den almene formel (III) gennemfores fortrinsvis i nærværelse af en aromatisk, tertiær, nitrogenholdig base. Som aromatiske, tertiære, nitrogenholdige baser anvendes for-15 trinsvis f.eks. pyridin, picolin, quinolin og lutidin. Reak-tionen gennemfores fortrinsvis ved det anvendte opl0snings-middels kogepunkt. Reaktionsblandingen inddampes ved for-mindsket tryk og krystalliseres fra alkohol. Pâ denne mâde opnâs hydrohalogenider.

20 Om onsket frig0res basen fra hydrohalogeniderne ved kendte metoder.

Som indifferente oplosningsmidler ved fremgangsmâdeme b) og c) kan der anvendes alkoholer, fortrinsvis methanol eller éthanol, aromatiske carbonhydrider, sâsom benzen, 25 toluen og xylen, halogenerede carbonhydrider, sâsom chloro-form, dichlormethan, chlorbenzen og carbontetrachlorid, ketoner, sâsom acetone og ethylmethylketon, samt estere, sâsom ethylacetat. Omsætningen gennemfdres fortrinsvis ved det indifferente oplesningsmiddels kogepunkt. Efter inddamp-30 ning krystalliseres remanensen fra et hensigtsmæssigt opl0s-ningsmiddel eller opl0sningsmiddelblanding. Omsætningen kan ogsâ gennemf0res i nærværelse af et syrekondenseringsmiddel.

Som syrekondenseringsmiddel kan der anvendes phosphorsyre, fortrinsvis polyphosphorsyre. Omsætningen gennemferes ved 35 20-250°C, fortrinsvis ved 80-160°C. Reaktionsblandingen behandles yderligere ved fortynding med vand, efterfulgt af

DK 157021 B

8 neutralisering med en alkalisk oplesning, fortrinsvis med 10 vægt/voluxnenprocents nafcriumhydroxidoplesning. De udfæl-dede krystaller kan fjernes ved filtrering.

Hvis R betyder nitro i de tricycliske forbindelser 5 med den almene formel (I), kan omsætningen gennemfores i vandigt medium med metallisk jern under betingelserne for Béchamp-reduktionen, og pâ denne mâde reduceres nitrogruppen til en aminogruppe.

Palladium og Raney-nikkel eller platin og platinoxid 10 kan fortrinsvis anvendes som katalysatorer under den kata-lytiske hydrogenering, der fortrinsvis gennemfores ved 0-50°C ved fra atmosfærisk tryk til et overtryk pâ 10 atm i nær-værelse af et indifferent opl0sningsmiddel.

Som indifferente opl0sningsmidler kan der fortrinsvis 15 anvendes alkoholer. Det reducerede produkt kan udvindes efter fjernelse af katalysatoren ved filtrering, efterfulgt af inddampning af den fremkomne opl0sning. Nâr reduktionen gennemferes med komplekse metalhydrider, kan der fortrinsvis anvendes natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, natrium-20 -bis-(2-methoxy-ethoxy)-aluminiumhydrid eller lithiumalumi-niumhydrid. Som opl0sningsmiddel kan der anvendes vand, alkohol, benzen, ether eller tetrahydrofuran afhængigt af det anvendte komplekse metalhydrid.

Reduktionen kan fortrinsvis gennemf0res ved 0-50°C.

25 Det reducerede produkt udvindes ved f jernelse af opldsnings-midlet ved destiliering, eller, hvis der anvendes vand, ved udrystning med et vandublandbart, organisk opl0sningsmîddel, sâsom chloroform, benzen eller ethylacetat, samt ved afdamp-ning af det organiske opl0sningsmiddel.

30 Ved kvaterniseringsreaktionen kan der anvendes de gængs anvendte kvaterniseringsmidler, sâsom alkylhalogeni-der, f.eks. ethyliodid, methylbromid og methylchlorid, ar-alkylhalogenider, sâsom benzylchlorid, alkylsulfater, sâsom dimethylsulfat og diethylsulfat, benzensulfonater og alky-35 lerede dérivater deraf, sâsom benzensulfonsyremethylester og p-toluensulfonsyreethylester, alkylphosphater, sâsom

DK 157021 B

9 trimethylphosphat og triethylphosphat, samt tetraalkyloxo-niumfluorborat. Reaktionen kan gennemfores i et overskud af kvaterniseringsmidler eller et indifferent oplosningsmiddel ved en temperatur pâ fra 0 til 200 °C. Som indifferent op-5 l0sningsxuiddel foretrækkes apolære, aromatiske carbonhydri-der, sâsom benzen eller toluen, halogenerede carbonhydrider, sâsom chloroform og chlorbenzen, ethere, sâsom dioxan, eller aprotiske, dipolære opl0snîngsmidler, dimethylformamid eller nitriler, sâsom acetonitril, nitrerede carbonhydrider, sâsom 10 nitromethan eller nitrobenzen, ketoner, sâsom acetone og ethylmethylketon, hexamethyl-phosphortriamid eller opl0s-ningsmiddelblandinger.

Ved kvaterniseringsreaktionen udfælder det dannede kvaternære sait fra reaktionsblandingen, og det kan f.eks.

15 fjernes ved filtrering.

Ud fra forbindelserne med den almene formel (I) kan der dannes syreadditionssalte med farmaceutisk acceptable organiske syrer eller uorganiske syrer ved kendte metoder.

Pâ denne mâde kan der fortrinsvis fremstilles hydrohaloge-20 nider, sâsom hydrochlorid, hydrobromid og hydroiodid, samt salte af f.eks. svovlsyre, phosphorsyre, perchlorsyre, my-resyre, eddikesyre, citronsyre og maleinsyre.

Forbindelser med den almene formel (II), (III), (IV), (V) eller (VI) kan fremstilles ud fra kommercielt tilgæn-25 gelige forbindelser ved kendte metoder, eller selve forbindelserne er kommercielt tilgængelige.

Opfindelsen indbefatter ligeledes fremstilling af de éventuelle stereoisomere af forbindelser med den almene formel (I).

30 De fremstillede forbindelser er dels nyttige som aktive bestanddele i farmaceutiske præparater og dels nyttige mellemprodukter ved syntesen af biologisk aktive forbindelser.

Nogle af de her omhandlede forbindelser har antiin-35 flammatorisk, analgetisk og antipyretisk aktivitet eller anden gunstig aktivitet, der indvirker pâ centralnervesy-

DK 157021 B

10 stemet, sâsom sedativ, hypnotisk og beroligende aktivitet, og andre forbindelser har PG-antagonistisk, thrombocytag-gregeringshindrende, antiastmatisk aktivitet, gunstig cirku-lations- og anti-arteriosclerotisk aktivitet.

5 Nogle repræsentanter kan hâve betydelig antibakteriel og antimikrobiel aktivitet.

Nogle af derivaterne har særlig signifikant, anal-getisk og morphin-potenserende aktivitet. De tilsvarende fors0gsresultater er angivet i tabel I.

10 Ved afprevning af toksiciteten iagttages musene i 48 tinter efter indgiften af forbindelserne, hvorefter LD50-værdierne bestemmes ved Litchfield-Wilcoxon's grafiske me-tode. De analgetiske og morphin-potenserende aktiviteter underseges pâ mus. De fors0gsresultaterf der er opnâet ved 15 et ,,varmeplade"-fors0g [J. Pharm. Exp. Therg. 80, 130 (1944) og Kisérl. Orvostudomâny 2, 295 (1950)], og de resultater, der er fremkommet ved det laparotomiske fors0g ifolge Knoll [Animal and Clinical Pharmacologie Techniques in Drug Evaluation, bind 2, 305-321 (1967), Year Book Publ. Chicago), 20 er angivet i tabel I.

DK 157021 B

C

H

Λ O, P O P g Φ P lT>

CD S

to > C m a) o -h -P m lo o co o oo r·» mo O (Sû tr - “ - *· ** _* *

(i 1¾ M H ^ H r- n ^ JQ

P CD 51 CD -P g

•ti CD -P

0J >

H Ή [fl -P

o m q m

CD

rçj U CO LD LO

td ·ι i r i co ο γη o tji co H

a, ιο ,x (DD \ ë ÏÏ tn .

p g > r* m cn i i i ro (d , •sJ* CO -sf* ^

> -H

Û o o o tn · 1 I I I co O en o^i οι co m C' en \

Q

d g · > ο ο ο ο o ino

(_) . CN CN CN CD H CN CN

•H H H H H CN H CN

I—1

CD

Λ rd E-ι l 1

0 0 1 I I

Ό Ό <—? n es

HH I Ό Ό (ti y S

P M W -M -H I -g 3

o, cl, iOKO _*· g.S

1 I O H H I H i: 44 m ω x i p=: o *- 3 'cr ·*· oüOOTd o se

I fl [Ti i Ο X Ο H Ό Ό OM

OH ο -H 'Cf P Ο Μ M -H -H 71 n

XPXPIr0l[Û>iPP

00 00 £>,^>,0,0 >i f t:

1 H I H φ Jl I rü I H fl, ' P

£ H1 .C H | CI iÜÆÎI 7 ' I ü |0 >, C CDC^ÜÜî 'T.

CO C0 rC H H-H |p 7 'ΰ 7 ï CD M (DM +> Ό ÏP Ό 0P l-H C1 2 H'ÜH'O CD ·Η il ·Η XT5 0 ^ ^

>-,>1 >, >i g g -P g 0 >i X O O

3 3 3 rC -H -H φ H I XI 0H ® 2 PI -PI P P g P I « Λ « ’Γ

CDC CDC -P >1 (d>i I P! Ί1 U o H

g-H g H IPUPPU C H 10¾¾ •H Ifl -H Ό Hr-1 -P i . (DO β P ,L , PH PH - (d CD (d HH <U ^ ^ 1 7Γ -P g -P g cn i -pi >t S d ^ j S ^

I H I H I CN I CN Xi H >1 d- 7 CW

copcopH-m-.pp,Cl nïï

CD * >i * >i >i H " H Φ t? H (S) X H

tfl N ft M D, ί 1—1 CN·— g ft φ zj 'O/ nm

H | i—i I r-, -P 0 10 Cd .—i S ^ - V

CD Hed H (d (DO HTi -Prd ^ H r, ' T

d >, I >11 SH >i H Cl X S g 7 h c i n îîcn hp x\ p o)cn a) h 5^5 H -P ·> -P * Q >, -P >1 Ph T^y SsLm Λ (DH (DH I CL, a) CP IH ' >< ë g1 £ p g —·1 § ·—· 00 I g | ro·—‘πα,ΚΡκ

0 1 I - I - “ H

1¾ co CO CO CN cn-

DK 157021 B

12

Som referenceforbindelse anvendes den analgetiske SïPROBONH® , og de samme data for denne er ogsâ vist i tabel-len.

Forbindelsernes fremragende, morphin-potenserende 5 aktivitet kan ses ud fra de i tabellen angivne data. Pâ samme mâde potenserer forbindelserne de analgetiske midler af morphintypen og andre vigtige analgetiske midler, og disses terapeutiske dosis kan sâledes reduceres i stort omfang, hvorved de skadelige bivirkninger ogsâ reduceres.

10 De tricycliske nitrogenbrohovedforbindelser med den almene formel (I) kan anvendes som aktive bestanddele i præ-parater indeholdende indifferente, ikke-toksiske, faste eller flydende fortyndingsmidler eller bærere. Præparateme kan anvendes i fast form, sâsom tabletter, kapsler og dragées, 15 eller i flydende form, sâsom opl0sning, suspension eller émulsion.

Som bærer kan der anvendes de gængse forbindelser, sâsom talkum, calciumcarbonat, magnesiumstearat, vand og polyethylenglycolat. Om onsket kan præparateme ogsâ inde-20 holde gængse additiver, sâsom disintegreringsmidler og emul-geringsmidler.

De tricycliske nitrogenbrohovedforbindelser med den almene formel (I) kan i ovenstâende præparater kombineres med andre analgetiske forbindelser, sâsom morphinderivater, 25 f.eks. morphin, azidomorphin og azidocodein, morphininderi-vater, benzomorphanforbindelser, sâsom phenazocin og pen-tazocin, samt phenylpiperidinderivater, sâsom petidin og nisentil. Sidstnævnte derivater kan anvendes i en mindre dosis pâ grund af deres synergistiske aktivitet, og det er 30 sâledes praktisk taget ikke n0dvendigt at tage hensyn til de u0nskede bivirkninger, sâsom tolérance, afhængighed og ândedrætsbesvær.

Yderligere detaljer ved opfindelsen er illustreret i nedenstâende eksempler.

35

DK 157021 B

13

Eksempel 1-20 20 mmol 2-ethoxycarbonyl-l-oxo-cycloalkan (jvf. tabel II) og 20 mmol 2-amino-pyridin omreres sammen i 20 g poly-phosphorsyre i 90 minutter ved 100°C. Reaktionsblandingen 5 fortyndes med 20 ml vand, og efter afkeling indstilles blan-dingens pH-værdi pâ 7 ved tilsætning af 10 vægt/volumenpro-cent natriumhydroxidoplosning. De præcipiterede krystaller filtreres, vaskes med en ringe mængde vand og terres. Den fremkomne nitrogenbrohovedforbindelse omkrystaliseres fra 10 det givne oplesningsmiddel. De fremkomne forbindelser og deres konstanter er opsummeret i tabel II.

14 DK 157021 B

mvo Ο'ιΓ'- σι cm οι ώ c U* cj s> o cm çyico <yi t— σι h <3% r- or»

O'PLDID O Mi* mm oo oo OCM

£5 i—li—I t—il—i t—I t—I rl rl i—li—i t—lr-1

•P

a a +j m ü a i—i si* "^*10 Mt*o Mi* cm en en >l Dl Ό Mi* O OCM OCM OO OH ΙΠΙΠ

Hac5o\° -- »· » * * *- »· *· *· a ii 0 a m in a a oo oo oo oo G a a <! g LT) CO COÏT) CD O CD Ml* m oi oo en r-- en r-- en ι> σιο en γ» cd en k» ». h. >, »·» ·>» *» *> ^

o\° O O H H i—1 i—I H C'J j—li—1 CNCN

O r- r» i'- r- h r-- r- h h

0 O O O O O

Λί CM CM CM CM CM CM

m g S S g S 2 H H O CM CM CM CM Mi*

M a H H H H H H

-H S K g M g K g

a P H CM CM CM CM O

g O H H H H H H

H H U U U O g u

I ai I

•rl «L H H -P

H H a v>i G

h a *α a -p g ο Ό o a

p [fl H P H H U H H

en G S a ο o a ο o

>t 0 Μ O P G G H G G

w-Htntnaa a >1 a a ,y +J G H 43 40 40 Λ 43 40 S g η η -p -p -p -P -ρ -Ρ Ο (Π G Q a Η Η 53 Η Η U CM Η Ο Ο Ml* ο Ο Ο ΜΙ* ο ο Η Η ι—I Η ΟΙ Η • II I ΙΟΙ a Η ο ο ω Η ο g ιη ο μι* ο ο CD Η Η Η Η Η η a Η -Ρ -Ρ Η >Ί ο’Ρ Ο Mi* CM Mi* Η Η

φ Λ Ο CD r- CD CD CO

A s a g

Eh

1 I I I I U

mi* o t" i co i en l B 0

I G II Ig 1 g 1 ffl IIG y CM

Gl-rl G g. I G Mf | G *3*. I G^.l G'd’l-H 0 O

a o *0 a ^|\, a i I\ a i |\. a i |\. a ι ο φ h h

I—j ’Ό ·Η H i td rl 0 (ΰ Η O (d rHOidj r—i r*4 Φ ·Η 0 I

>1 H g >1 0 I >ι X I >M X 1 >ι X I >1 >·* H g p o

i H-H 43 X CM G O CM ί O CM G O CM ΐΛ H -H 0 O

•P >1 U -PO,*· -Pl,^ -PI,*· -PI.*· -P -P >1 P H H

a a >i a i M, g a mî* h, g a m*H g a mi* h, g a a a >1 A

S i,a B mi* n -h B i \|h g ι \|η g i -^|h S fi i.a u -P H g H I 0 *0 -HH 0*0 -H rl 0 Ό H H 0 *0 -H H g |\. _ .y pVa ph*g-h p >1 *o h ρ >h *0 h p >i 'O h p ό ^ g| *0 a G Eh I I E >rH Ë Eh 40 H g Eh 40 H g Eh 40 H g Eh 1 I 1 0) fi *a I O CM ι Λ prl I -P P H | -P P H l-PPH i CD O CM g 01 o n x, * o +i >ι h o a >ί ρ o a >h p oa>iP co - x ~ ρ - oh > a a >* ^ s a i=h »ga>i * g a >h -o o|h g *· a cmi\| cMgia cm ι i a cMiia cm ι i a cm ι i \| o g •p o I 44 o a ι ι ι i - ι ρ a

O in Mi* o Mi* H +J-P

IG IG IIG IIG IIG IIG I G “if 0H OH 0 H H 0 H H O H H 0 H H 0 il H 44 >i a G Ό G Ό G >ι*0 G >(« G >i*0 G >ι*0 G -P *0 <ü Λ H Η H H H H Λ H H A H H 40 H H 43 H H a H Ό

G g P gp g-PP S-PP B-PP S-PP SSP *0 G

h SiN Si >4 Si a >ι ι5ΰ <d >1 a >i S! a >1 < h >i a ρ i a ia isa isa ifia isa i*oa > *

a CM I CM I CM I I CM t I CM I I CM 1 1 CM I I O

JJ MO

es a h g | I I I I I I Ό · ai A 41 G 43 G Λ G -PS Λ G Λ G G ^ a ρ i g ρ t a ρ i a pig pig piG pig h o

G GOG G0-P GO-P GO-P G0-P G0-P G0-P > O

G ü X 44 ü X G ü X G Ο X G OXG UXG OXG *0 a>iOH >ioa >1 o « >ioa >1 o a >ioa >1 o a G o *o x i g xia xia xia xia xia xia

g 0 H 0 O H O 0 H 0 Ο H Ο 0H0 0H0 0H0 -P

40 I H 40 I H 40 I H ί I H 401H ί I H £ I H 0) P

-PHD +J H U -PHO -PHO -PHD -P HO -PHO -P G

H >1 >i H >i >» H >i >1 M î>i >i g >1 >: >i >i 53 !>i >i 44 I G ü I G tï I G ü I G U 1 G Ο I S D I G ü G Ώ CM 0 I CM O ï CM 0 I CMOl cm 0 ! CM 0 I cm o I OAi 0 '

P CD

. a g

ta » KO

15 DK 157021 B

en cd co "d1 cd o co cm rooj en cm

CO H CO h .-10- OH OH O O

K H SS SS s s SS s s ,f no roro CD r- roro OH ro ·μ·

S HH HH HH HH HH HH

•P

0) φ -p U) β Φ H 00 00 Ο] Ο1Γ0 OH CÛ CM m1 en >, tn Ό ho oh oh m r- coo oo H φ fi dP * » - - - - - - -- - *- ιί ^ 3 üi n in ro m1 coco o-r- coco β eu ü.

<1 ffl

C000 ΓΟΟΙ «d* ^1* CO "d1 CO O CO O

coco rooj h co oo r- en co en oo

HS SS SS SS SS SS

o\° ο o mm r~ co η m hh

Uioin coco inin o* r- o- r- r-o- 0 o) _ „

H O ro O O O

MO O] O CM O] O] ω O! s ro s 2 2 •HH 2 O 2 ^ o g

P Φ O H O H O] H

•HS w w w « « m

à P H H H Γ0 CO H

s 0 Ή Ή H H H H

H fi-t U U O U O O

I .

i en i,

•H ·& H I

H H (U 0 H

H Οι Ό P ft ni 0 Ό ft P,

•P (fl ·Η H «P H H P

tndso ο ο o a ,

ÎHOWSfi fü β β P P OP

p -h tn d > +i ni d g) Φ en Φ

^ -P β ,β β rC Xh X X « X

^ g d ·η -P ο φ -p -P -P -P -p J-1 P O en β W r- ü Φ H W H O® d .p u ο] o P 0 en ^ co o- ^ °

ο H σι H CD o- H

l+i . | in | I I

W O H I—I CD CO H Γ0 a in co co g

H CD H H H

H

H d O

(U -P o Λ -P en d >1 dp CM O LO co P- ÇD o· phXîco co M’ r- m co h u >o I o >5 te n

• - O

O H H

1 III I I O O |

r- OK Ο- I H I β I OlHO

Il I 'vf II IK >ι I ffi ® ο β nf 01 c a i β i i βΜΐ co -d1, ι •Pco-m’.i ho -h h., φ îj|\. φ o|\. eu ^ iii l^, β i 11^. fei-rj 'O ' · ·· H i d H X d| h i d| h ~ g d| m ~ o d| Λ P -h co q, .

tH 0 I >1 0 I >i 0 I >ι β X I · β X I +J>iS g S a £ X CM £ | CM ,β Xi CM £ (I) O M +)(1)00] (Uft-H Heng

+) O - JJ -d1, *· -PO,' -PHI,» PHI.*· BIP M

d) I H, β Φ I H. β 0) I H. β Φ >|Cf H β Φ >ι ^ | H β dffi >1 " - S 'd1 \ H S -H S 'd1 \ -H g Xi I \|-H +) ,β I \|·Η P f * àP -

•p -H I 0 Ό -hSoO -ΗΙΟΌ Ι-ΡΗΟΌ Ι-ΡΗΟΌ -P I |\. QlOdP X P P Ό -H ΡΟΌ-Η P Ο Ό -H ΗΦ^Ό-Η CM Φ >i O -H Φ 0 d| |PO

P EHO-HS Eh p -h S B PH a '-'Sxfi-HS γ S Xfi -H S B * I “ co rjj | H fi H | Ό p -H I -P P -H I -H -P P -H | -H -P P -H I O O] Ο Γ0 ,β >1 P CO >1 >1 fi ro -H >1 fi ro p Φ >i p d fi ® >1 fi ^ I, ' * φ ·· P «· o a >i - ,β a >i ^ β a >ι η) B ft>i » -P S a >1 * ^Ir1. ,¾ -P φ

ffi CM | I a CM I I a cm I I a CMIIia CM I I I a CMI\| CO -P -P

m >, +) Xt >1 ·· ’ϋ Xi œ 3d i i i i i Ή β in roiin co co I β I β 1>)β I β 1 I β I I, C Ιβ 0 ·Η 0 ‘Η 0Χ·Ρ 01 ·Η 0 Η Η S'z'ri 2‘d â10·-1 φ β Ά βΌ β Ο Ό β Ο Ό β >ι Ό β>ιΌ β d ^Η°0 Η -Η ·Η -Η ·Η -Η Ρ ·Η ·Η Ρ ·Η ·Η X -Η ·Η X ·Η ·Η ·Η β CM C0 dSP SP S'ÛSh S-'-'h1 -H^>| <!i>t «>(>| 1¾ -H >1 (3g)>i « | >1 J- - - p i a ia ixfia ida isa i sa ia

û) CM I CM I (Mil CM I I CM|| Olll Oïl g P P

jj h en en

nj I · H H

Si I I I 110 II I co (0X3 X3 β X3 β X3 β Χ3ιηΗ Χ3·=3*1β X3 iS"” ÎJ) fi 1 fi Pld Pld Η'β y I Ο Ηλ'ΐίίΐ pdOd dO-P dO-P do-p dOfio dOÎP-Ρ ^ 0 d cdUînlX!: ο^β ΟΧβ Ο ><! β ϋΧϋ 2¾¾ ro..

& >ι0Η 5ί 0 Φ >ι 0 Φ ÎH Ο ® ί^ΟΙ feePSï 2υ fdxiid xia xia χ ι, a g η RiX3a J.2,2

DOHO oao 0 H 0 O H O 0H>ifi 0H;0 2H2 PCOCO

ÆIH £|H X3IH XfilH XfilXfid β 1 β H ΛΙΗ «·· +)Hü 4JHÜ +) H ü -P H U 4JH+J-P -PHPU •β'Γ'Ρ H >s fH W >) >i H>i>i Η>ιΦβ Η>ιΦ>ι “ ® ® ιβο ιβο ι β ο ι β ο ΐβΒΦ ΐβ-Ρο ι β Ο (fii fl

CM 0 I CM 0 I ΟΙ Ο I CM 0 I CM 0 I a CM O I I CMOI I CJ O

lu . · ·.

t P(b bl • + ί

16 DK 157021 B

CO CM Cû O CÛ ’-'i I" · 'Ό H H i'· Cf oo crio ocn cm co n m cm *i k fc, Ifc tk I. k ». «» «*·>»

dp M Mi Μ η M CM CM CM H CM CM CM

g i—I H rl rl HH HH HH HH

H

Md® a r» en 'd* en co w o Mi mî cg fi* >iCr>O un ao m co m en ocm 00 o o 01 H II) fi if » » »» » » ' » » v*· <d in fi K co co m in coco r» r» m co r» co G a) h

OQ

CÛO LO CM COM LO O OCM LOLO

coco cor·' coco cqlo o en coco h, ^ a, a. ^ ^ ^ s *» ** *· *"·

o\° CM CM COCO CM CM MM CO Γ» MM

OO'O' COCO Γ'Γ' Γ'-Γ'- COCO O'O-

CM CM

O O O O O O

VJ CM CM CM CM CM CM

raS S S S S &

HH Mi CM Mi CO Mi CO

Md) H H H H H H

H S ffi W MS M K

Qj 5M M CM M Mi M Ml"

S 0 H H H H H H

H il-l U U O U U O

ira H I I,

Η-Θ-Η 10 -P H 10 H

H H O) 0 Hl fd >1 O fi H HO MO -P ft M(d Qi

td ο Ό a HS φ p fl P

+> M H H -PH Ο M -P -P M

en c fi o in td td a θ'® ft.

>, o ra g aj H om W OM

M h a fd > -P >1 rao > -P “S

_ y jJ d Ô fi H H H! fi HH

+J I «s H H O O 4J HH ο Φ -A H

rd orafiH f~ o H Q Φ nu Qfl) en

Μ O M _ g LO

0 o cm œ H h en co en h h

· | CM Μ I I I

a CM H H r~ Mi H g CM en m h

H W H HH

iH

0) Λ Φ

(rt H

g-t H N H Mi H 'Ci CO

>1 o\° co r» 00 co co co Λ

B

fi |\ g i |\ fil fi Mi il l'x. 1 1 § 1 id| Φ 0 td| Φ o G Φ 1 Φ o nj| G 0 fi

H 0 I H X I H Ό H H 0 1 H X I

N X CM km O CM N -H Ό *1^-1 d Tl ^

xi 0 » π! 1 , » H M H Hl 0 fd| Hl 1 , » N M H

H I |h, +J Mi H, +1 I» S -Pi I +» ^*|h Λ N S

ai \ ® 1 \ φ a h φ «ci cm φ 1 \| h a h gin SkmO SlM fil» fi NO ΦΙΜ

Φ H Ό fi rd X Ό G td CC N tdH|Hfi ni X ·Α Û S W N

m n-m h m o h h h Mi. a y n\ h y p -m h g ^ a H Η H Μ Ό U H Hd fil K, fi Hl 0 Ό fiMMO X I |\

Μ ΦΗΝΗ Φ13ΝΗ Φ 0 <d I Φ H Ό H Φ’ΟΝΗ Φ 0 td I

fi b 1 ae EnNas a x 1 a g y e a n a s κ * '

Ό I fi 1 -M | Λ I H I O cm I fi Μ H 1 Ηί I H ION

O M 1 m M MIKM Ml,» MlNM CO I Μ M M I I 1* M » CO Mi >1 » en Mi N "i H » co a N ' φ N J’nC1! a cm 1 1 a cMiia cmi\| cMiia cMiia cmi\|

Il II

CO M| CO M| 1 fi iifi 1 n fi ifi iifi '£75 '5

OH OH H Ο X H 0 ^ Q iH 0 X M Q -H

Φΰτΐ fiNO fi Ο Ό fifO G N Ό q P 'O, S TJ

H H H H H! H H Μ H H H H Λ H H M H H H

ttiSM B H M Bd X B H i+'b 0¾ § y,

H (¾ N <! Φ N rtîNN

îm i a isa i hî a ift isa inia > a

φ CM I CM I I CM I I CM I CNII CM I 1 CMI

H

fil! I 11 I I

A Λ OlfiXIfiHîGHî^ tnMIfi Mlfi Mlfi Μ I Id M|td Mltd Mlfi c td o § Îd0§ idoid φοη tdon <doy efi o cfi

SoXrX oxx oxx o x a p x a u x a o x y

a N 0 H N 0 Φ ΝΟΦ ΝΟΦ Ν0Φ r?°2 &*?R

σχίίΰ x i hi xih: x i h xin: x i, a x j, o DOHO 0H0 0 H O 0 H O O H O OHO 0H0

c!IH HIlH H | H HIIH H3 I —Î Π5 I H XllH

ShO HHO HHÜ HHü ÎHÜ UH ü UH O

PONN H N N HNN HNN KNN H N N

i fi O ï fi ü i fi O ! fi O ! 15 t» I fi 0 t 0

CM ο I CM ο i CM Ο I CM 0 i CM 0 I CM Ο I CM 0 I

BJ ·

17 DK 157021 B

«3 σι Γ' m in ro ^ cm * ^ ^ >

cfP «—I i—I HH

£3 H H HH

-P

(U (U JJ

tn β tu en cn o ^ N a d ^ m co uo H (U fi o\° “ “ d Μ β a r- t*- ΰ ^ fi Q) ü)

C fQ

m ο oo cn co cn oo ^ ». ». s »· # ^ oo oo U Γ" co co

0 O

X CM CN

tn S S

H H 00 CO

M (U H H

H S E W

a M m ^

S O H H

ptl ‘H O U

i tn h

H Ol i—I I O

H H tU 0 β h a d Μβ d O d a Λ

JJ M H H +J JJ

tn β s o a tu

>i o tn β S

P H a (0 ί> -P

X JJ β Λ β — B d H -P O tu JJ O tn β H Γ' ü d tn jj U oo MO w

o CN H

ιρ . σ i — an oo a

HW H

H

i—1 a) tu

Ά -P

<d jj m cn B N o\° r- co >§

P

, I ,1 1 N·, il fi ι d β 0 d| tu o i tu x i

H X CN H O CN

NO, ' NI, 7 Λ l H JB -CfH, JJ -vî· \ JJ i

tu I O (UNO

S h d fi β X d fi

β N -Μ -H d O H H

jj x β m d x Μ m d X (U-PN-H U Ό Ν·Η p a ω a e a n a a

d I B I H 1 X I H

O o i IB μ oo ι a M

M > tû N1 N «σι <ί N

a cn i i a (N i i a

I I

to 00 I

i β i i β ι N β

OH O H H Ο X H

tu fi d fi N d β o d Η Η Η Η JB Η Η Μ Η λ ÊH ji ^ b Η N < ϊ Ν 1¾ N Ν μ ι a ι a a ι λ a

eu CN I CN I I CN ι I

JJ

d i i

tn JB Λ rQ

a M I fi M I β M I β β d o d dOd dod

d ü X JB υ X JJ ü X -P

a N O H NOO N O ü d χ ι d x ι ο x ι o

a O H O O H O O H O

JB I H JB I H JB I H

JJ H ü JJHÜ JJ H ü

H N N H N N H N N

I β ü I β Ο I β o cn ο ι a ο ι cn ο ι tn ·

DK 157021 B

18

Eksempel 21-35 0,1 mol 2-ethoxycarbonyl-l-oxo-cycloalkan ifelge tabel III og 0,1 mol 2-amino-pyridin omreres i en blanding af 28 ml phosphortrichloridoxid og 7,0 g polyphosphorsyre 5 i 3 timer ved 100°C. Reaktionsblandingen senderdeles ved 70-80°C med 100 ml éthanol. Blandingen afkeles, og det præ-cipiterede hydrochlorid filtreres fra og vaskes med éthanol, terres og krystalliseres fra det givne oplesningsmiddel. De fremstillede forbindelser og deres konstanter er opsummeret 10 i tabel IIÏ.

9

19 DK 157021 B

<NH COH CO^ CO <31 CO CM

CyiO dl tT) (J1 CO ΟΊ Cl 01 (>1

^ k % k ^ ^ KH

0\° in co "d1 -d1 H1

£5 H H HH HH HH HH

d) Q) +J

in d a> coin -sj1 σ> si1 h -=31 h >t tn n3 οι h in H1 in cm lo H m co H d) d o\° » » » - » - ' ' - - id P 3 13 mt en mm mm m co m m d 0) fe f< Λ m ο σ> ld ai'vt1 σι r» σι t~~ en o ooM1 co r- co m co co 0\οσισ oo oo ο o oo O m m coco coco coco coco

0 O O O O

H H H H H

ο ο α u υ

Ci CM CM CM O] CM

en S S 2 S fc •H h H co m en en

^-1 φ r-1 i—i rH rH H

h SW w w w w

ft M H CM CM CM CM

S 0 •“J rH rH rH rH

w «h ο u u υ υ

I H Μ P P

i ta ai a) fl) gj H ft H ,d Λ A »3

H H (U +3 -P -P -P

H ft T3 (D 0) <ü <ü (d Ο Ό ^ \

PCO'iHrH rH ^1 rH rH

w cî s o g g o g ïp o <n 3 q q q g P H Cl (d fd ni s 2 A A G A A Λ A Λ

S cd H -P +> -P -P A

OtOCiS H H W W

Or- H1 en ο o

O CO CM H H CO

H CM CM CM H

* 1 1 1 1 Λ

ft CO H co CM O

S CO CM O O r-

CQ H CM CM CM H

H

H

H 0) +) H -P H1 r- co o r- o) >1 o\o co co co co r- 3 !§ * D I . I ^ | | H Ό I H Ό | H >3 I H Ό

| CD I P H r- I P -H CO I P H ΟΙ I P H

1 G I W >i P I !B >i P I K >i P I 3 >1 Ü

G I -H d sr. ft Ο d -tf. ft 0 rt'tf.ftO C^ PhO

φ ο Ό Φ i N. H a) i \h a) i \h d) i |\h H Ό H 'd H O (d Λ H O fd ,d h O fti|,Û H 0 (d|Æ >1 -H a -H >1 K 10 ÎP Xi 1 O >1 ><! I ü >i X 1 o ,d p H P H O CM O H O CM O ÆOCMO î! o cm p

-p !P P 0 -P I , » P -P I , - P -P I » P -P I - P

d) ft îph gj H.-d Φ ^ ïï HiT? S f a i.ûî a i \ >i s i >1 >i a i, >1 > a >1 à +J -ri ΒΚΰ H H o A H H Ο Λ H H O A H H O Æ λ; p m1 id o p >ί ό i Pîp'di p îp Ό ι p îp i 3 EHI I P Em Λ H d E-f .3 H d Eh .3 H d Eh ,3 H d

"d I 0 CM ’d I -P P H I -P P H I -P P H I -P P H

O co Xi. » |p en d) >l'd en d) >ι Ό en SJ >ι Ό en dJ !P Ό

P ». Ο H Λ » S Οι·Η ». a ft -d >· S ft'd ^ P4 H

p< CM I '-si I CM I I B cm I I a CM I I S CM | I a

I I I I

co en 'd1 co id id iid i i d iid lie!

OH 0 O H H 0 H H 0 H H O H H

eu d Ό d 3) d>iTi d !p ft S Xt) d îp ft

H H H H H H ,d H HH H H H H H H -H

rd a p ap a -p p a -p p a -p b a -p b

HrS>t s>i Sd)>i i3flj>i Sd)>i pift i ft i a ft 1 a ft i a ft ',??4

d) CM I CM I CM | | CM I I CMII CM II

H

<d aii i i 1 1

en A Λα Λ C Λ C -PS -P.S

ftpid piid p i (d p i «) piid y i nî

d id o id <do-P ido+J id04-> d o ^ ni ο -M

(3 U X! Λ! OX!d OX!d üX!d P X fd bi XOH >iOd) >1 O d) >1 0 d) ^I°S 9 S

OXilid Xilft Xîlft X! I ft X I ft aJjS4

D O HO O H O O H O O H O OHO OHO

Λ | H ,dlH I H Λ I H r5 I H Λ I H

+J H ü +JHO +J H ü HHO HHO P’t'P

H >1 >i ia >1 >1 H>t>i W >i >1 W>1>I H>i>i

Idü ido Idü ido SP

CM Ο I CM Ο I CM Ο I CMOI CMOI CMOI

m · i

20 DK 157021 B

1 I OJ θ', r··!; H —J i*-', O r-‘ HO P- Lf) i—I >*D r-HV£) O^Cs ^ S ^ ^ ** *“ ** v s o\o *d< m m m mP m cm cm mp mp

g H H HH HH HH HH

-P

en fi lu m mp cm o m ^p o en ^ >iCin3 oh cno ο o ^ ° ’cd p fi a co co m ^ w 'i r-E·'· mm fi fi ft ^ ® t^. cm ocri r^r' m co en m cm mro cm en co co com *» ' - * * -.- - -

o\° cm cm hh cmh mm CO O

U co co mm ώ vo coco coco ο 0cm ο o g

H H H

0 O U U u v cm m cm cm cm

ω 2 2 S S S

H h m o m h m

P fi H H H CM H

h s a a a a a

ftp m H m cg CM

SOH H H , H .1-1 H il O O O O o IP P P b

i m eu ÿ 2 S

H -0. H Λ Λ Λ 5

H H 0) -P -y +J +J

H ft Ό fi œ ® ® ιβ Ο Ό \ , M > J>

P fi H H H H H H

fi G S O 0 O O 0

>i O fi G H S S S

p-Pftfi 2 2 2 r ~ A! P fi Λ Λ Λ Λ 5 +) B ιί -H -P -P -P +! f:

tdOWfiH W H H H

m P U m cd co o m ο ο ο ο ω o m

tjH CM CM H CM H

· I I I * J, q, o m œ en co H S en o r- 2 2 H en rH (N H «H f-1

H

rH

Û) (1) fi P CM CD œ m r- Çh >i o\o r- r- co mp ^ Λ

S

D il

| I H I 13 I

I |\ -H >ι I I H I P H fi I I

Il fi I fi| I P Λ 0 fi ><ΙΚ>ιΡ fi 0 G

G MP I H fil I ' 0 -P P Ό H ^ ^ ^ fi I Ο Ό fi O CM P I fi -H Ό PI I l^-.H T1 d H H Ό H Φ H X. - Ό HSPH'd ®θ9 Î*li3 ft B ’c ^

>t >i H SH >i O H >i >ι I tpg-P .fiXl D -PNE H

Λ Λ P H P S I \|Λ Λ CO ftH P p fi 0 CM p ë ^ ’d S

P P >1 p O P MP 0 I +J1IPO H I ‘ W | J, (D fi ft >i H fi I Ό G fi -, a >1 H fi C1!^ 2 15 ïbd ssiftD! bp-p h a g mp, a λ +1 -g 1 >1 >? N ^nP1 £

P H H a \ o -H 0 P fi fi I fi I |\. U I +j H Ο Λ P I |\ U

,Μ P Ό MP «J O p H >i H H H H O fi O CM fi >ι Φ 1 fiOfilp

fi f I I I P ^ Λ ft S P ^ >|X I | " S fi P β t-ι * I P

d I CO O Cl fi I U I H 0 I fi O CM fi 1 d P p h > ? 04 Ü 0 m - miffipH m P I , - >i m P fi >tfi m l - >i

P .(O 0H.fi >- C^- ^ >H 4fi » fi Mp|H Λ - P S ft H ? T lr* I ΐ· ft CM I I \| I CM I I ft O CM S I ^1 I CM I I I S CM I \| I

co -I I I l

^p H m CO CD

I G I >i « ICI I I, q Mû ' « OH ΟΛΗ gin 0 H P O ^ P 2 d fi G Ό G P τ! G P Ό fi >t Ό S >?fi g *0

H H H H fi H HO H H Λ H H Λ H H H

dsp ssp s h p Sb H S >i §H >i ΛΛ>1 i ïï >l ?

Scif A 7 f1 A??- A ? ? A?? A? «I '

SI l l 110 I I I

rao n fi Di fi Λ m H Λ Τ' I fi A

CnPIfi Plfi Plfi P I O PIHfi b'S

fi fi 0 fi ιϋΟΛ ‘ÛO-H ιΰ o >i fiOfp+J 2S5

ni π « Id OXfi OXfi ΟΚΟ ΟΧΛΟ ONX

ft>iOH >)Ofi >1 0 fi >iOI >i 9 fi fi î??2 n3Xltd Xlft Xl ft >< I H K I Λ ft nHn

OOH0 0 H 0 0 H 0 OH>ifi Q H · O O fi O

Λ I H Λ I H Λ I H ΛΙΛΡ ΛΙ-ΡΗ ΛΙΗ 4JHO -p H O P H Ο PHPP PHPü ^ Γ1 ü

H >1 !>1 K N >i H ÊN >1 H >H 2 fi K N fi >f M >H

! fi O ! fi O 1 fi Ό Ifipfi iwP ü ICO

CM O I CM O I CM O I CM O I a mois CN0I

m

21 DK 157021 B

^ en "nTco ο ο σι co cn ·\Ρ ho ho on oh r- o k, i, ta. h. ·*** ^ ^ ^ *>

o\o NT ιφ Hj* OO OO CN CN

g H H HH HH HH HH

G

01 0) G _ wca) ο ο r- r- o r^o Γ^σ !>, σ Tl oo o r- ^ o ^ ο οοσ H 01 G o\° * * ·· ·» >·“· "·“ G M s w ο o ο o o oo oo G ®S f£ ffl r~cN r- o ho ho cn in N CO CN CN LO H 1/1 Μ οσ

o\o CN H OCM O "3< OO "3* O

(J O O OO OO O C£> oo 0 o o o o

H H H H H

U U ü O CJ

Λί CN CN CN CN CN

ω g g g g g h h o in r~ en

MO) H H H H H

H SW W W W W

a S ο o ^ "sf

& O H H H H H

W MH U U O U U

IM Μ Μ Μ M

ι oi ai ai ai ai ai

H d· H G G pG rG pG

h h ai +i G -P -P "P

h a τι ai ai ai ai ai ni 0¾ \ \ \

G M H H H H H H

01 G g 0 O 0 0 O

>i O » G G G G G

M H tn G G G G G

_ G G G G G G Λ Λ +J S G H -P -P -P -P ^

nj O en G W W H W M

01

M O CD H I" O O

o oh œ cn ο o

(LJ CN H cn O CM

W . ! I I II

O H LO CN CN O

H SH Γ- CN O O

H en CN H CN H CN

H

r—| ai o

o G

G G CN H CD CN CD

Fh >) o\° O CD O O O

G

Tl .

O *

Il I H

1,1 I I M P U W Μ T) G G i i G Μ H III I 'f >f -fl oiigi aïoG ai i >i m g o g g i ft m H Ο I 0 HT! H H 0,ft 0 ai TJ H Jl 0 1 0 (Μ X CN Μ >ι H Ό kH Xl^.H H H Tl H Χΐ^Η

G 0, - Tl G P H Tl pGO G G >1 M H 03 >1 0 G|G

+-> I H, >1 G >i S H G I I Ο Λ >i S H G I I ü 01 Ni< \ G ai a H P 01 ^ CN 0 G ft H P G "31 CN 0

ΒΙΟΙ SlMO SI.'M G I Μ O 01 I , ·“ M

G H Tl G GW !>i H G HH T3 S W >i H S Glr-I Tl M >h H H G ft G G >i\| >h G sr a G g

4J G Λ M Tl Tl G I P G ί Q ί XI P X pG 0 G

X GG h H H GOGO G G Ό I G O G|0 GGTll

G Eh G a S M a X I P a G H G W X I P WG -H G

1¾ I S I H 0 I0CNTI I S P H I0CNTJ I Ê ^ j 0 OIWMH Ο | , * >t Ο I >i T) Ο I , < >t OI>iT)

M * O Nf >i G « sJ H G -oa-H ' ίγΗ G a CN I I a P CN I \| I CNIlS CNI\|| CNIlS

ό O CD

IG IIG IG I I G IG IIG

OH OH H O H 0 H H OH 2 71 d

G G Tl G 5h Ti G Tl G >ι Ό G Tl g h TJ

H ·Η H H G H H H -H G H H H H G H

GSM S G M SP S -P H ja H § B

•H 1¾ >1 iGG>i S >1 ÎÇG^ rfiiM ^G>i

Midi I g Pi Ift I S Ο) I ft I S

U CN I CN|| CNI CN|I CN I CNil

Si i i i l i

&MIG MIG MIG MIG MlG P IG

§ S 83 g § g S 8 x S § a S8 3 gSÜ

σ >1 0 H ÎMOG >1 O ® >1 0 G !>< O U >H O O

ο X I G XI G X l G X I pG XI, 0 >4 JO

O 0 H 0 0 H 0 0 H O 0 H 0 S1-10, 2^2

GlH GlH G I h G I H G I H G I H

GHO G H ü GHÜ ? P ü G H O ^ P ü W >i >i W >i >1 W >1 >i W >< >t W >< >i Ç >i IÜO I G P I G P I G P I G P fg?

CN Ο I CN 0 I CN Ο I CN Ο I CN Ο I CNOI

DK 157021 B

22

Eksempel 36 15,6 g 2-ethoxycarbonyl-l-oxo-cyclopentan og 10,8 g 2-amino-6-methyl-pyridin omrores i et vandbad i en blan-ding af 28 ml phosphortrichloridoxid og 7,0 g polyphosphor-5 syre i 3 timer. Reaktionsblandingen afkoles og S0nderdeles forsigtigt med 50 ml vand under afk0ling udefra med is og neutraliseres med en 10 vægt/volumenprocents natriumhydrox-idopl0sning. Den præcipiterede olie krystalliseres ved tri-turering. De fremkomne krystaller filtreres, vaskes med vand, 10 torres og krystalliseres fra éthanol. Der fâs 17 g (85%) 2,3--trimethylen-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, der smelter ved 160-161°C, og ved blanding af produktet med produktet fra eksempel 2 sænkes smeltepunktet ikke.

15 Eksempel 37 0,02 mol 2-amino-pyridin-hydrochlorid koges under tilbagesvaling i 16 timer med 0,03 mol 2-ethoxycarbony1-1--oxo-cyclopentan i 50 ml pyridin. Oplosningsmidlet og det uomsatte 2-ethoxycarbonyl-l-oxo-cyclopentan destilleres ved 20 formindsket tryk, og remanensen krystalliseres fra en blanding af éthanol og ether. Der fâs 2,15 g (48%) 2,3-trimethy-len-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-hydrochlorid med smp.: 222-224°C. Ved blanding med produktet fra eksempel 22 sænkes smeltepunktet ikke.

25

Eksempel 38

Fremgangsmâden gennemf0res som beskrevet i eksempel 37, idet der som udgangsmateriale anvendes 2-amino-pyridin--hydrobromid i stedet for 2-amino-pyridin-hydrochlorid, og 30 efter en omæætning, der varer 8 timer, fâs 3,3 g (62%) 2,3--trimethylen-4-oxo-4H-pyrido [ 1,2-a] pyrimidin-hydrobromid med smp.: 275-277°C (omkrystalliseret fra éthanol).

Analyse for CnHn^BrO:

Beregnet: C = 49,46%, H = 4,15%, N = 10,49%, Br = 29,91%.

35 Fundet: C = 49,80%, H = 4,37%, N = 10,62%, Br = 29,85%.

DK 157021 B

23

Basen frigores fra hydrobromidet ved de gængse meto-der, og den omkrystalliseres fra éthanol. Der fâs 2,3-tri--methylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, som ved blanding med produktet fra eksempel 1 ikke giver nogen smeltepunkts-5 sænkning.

Eksempel 39

Reaktionen gennemfdres som i eksempel 37, idet der anvendes 2-amino-pyridin-hydroiodid i stedet for 2-amino-10 -pyridin-hydrochlorid, og idet reaktionen varer 6 timer.

Der fâs 4,74 g (76%) 2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2--a]pyrimidin-hydroiodid, det fremkomne produkt omkrystal-lisérés fra éthanol, og det smelter ved 212-2140C.

Analyse for C^iHi^IO: 15 Beregnet: C = 42,06%, H = 3,53%, N = 8,92%, I = 40,40%.

Fundet: C = 41,85%, H = 3,60%, N = 9,09%, I = 40,21%.

Eksempel 40 2,31 g 2,3-trimethylen-7-nitro-4-oxo-4H-pyrido[l,2“ 20 -a]pyrimidin og 3,9 g pulveriseret jern suspenderes i 20 ml vand. Reaktionsblandingen omrores i 3 timer pâ vandhad, medens 3,4 ml saltsyre tilsættes drâbevis. Blandingen fil-treres pâ et draperet filter, filtratet neutraliseres med 10 vægt/volumenprocents natriumhydroxidopl0sning, og den præ-25 cipiterede, fnugagtige forbindelse koncentreres ved opvarm-ning. Den fremkomne reaktionsblanding udrystes tre gange med chloroform. Den kombinerede chloroformoplosning t0rres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Der fâs 0,72 g (35%) gult 2,3 -tr imethy len-7-ainino-4 ->oxo--4H-pyr ido [ 1,2 -a ] ™ 30 pyrimidin, der omkrystalliseres fra éthanol, smp.? 260—264 °C.

Analyse for C11H11N3O:

Beregnet: C = 65,67%, H = 5,51%, N = 20,88%.

Fundet: C = 65,33%, H = 5,40%, N = 20,86%.

35

DK 157021 B

24

Eksempel 41 20 g 2,3-trimethylen-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-aJ-pyrimidin oploses i 25 ml acetone, og oplesningen fyldes sammen med 7fl g methyliodid i et bomberor. Det forseglede 5 bomberor hoIdes ved 100°C i 10 timer. Reaktionsblandingen afkoles, og bomberoret âbnes, efterfulgt af inddampning til et volumen pâ 15 ml. Reaktionsblandingen fâr lov at henstâ natten over, og de præcipiterede krystaller frafiltreres og dækkes med en ringe mængde acetone. Der fâs 2,15 g (67%) 10 gult 1,6-dimethyl-2,3-trimethylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidiniumiodid, og produktet omkrystalliseres fra éthanol, smp.: 228-230°C.

Analyse for Οι3Ηχ5Ν20Ι:

Beregnet: C = 45,63%, H = 4,42%.

15 Fundetî C = 45,62%, H = 4,43%.

Eksempel 42 4,0 g 2,3-trimethylen-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin opl0ses i 50 ml acetone, og efter tilsætning af 20 2,52 g dimethylsulfat koges blandingen i 16 timer. Reak tionsblandingen inddampes dernæst til det halve volumen. Produktet præcipiterer i form af krystaller ved afkoling.

De præcipiterede krystaller filtreres og vaskes med acetone.

Der fâs 4,96 g (76%) l,6-dimethyl-2,3-trimethylen-4-oxo-25 -4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinium-methylsulfat, der krystal-liseres fra en blanding af éthanol og ether. Smp.: 148-150°C. Analyse for Ci4Hi8N2°5S:

Beregnet: C = 51,52%, H = 5,56%, N = 8,58%.

Fundet: C = 51,98%, H = 5,58%, N = 8,53%.

30

Eksempel 43-52 20 mmol 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin ifelge tabel IV oploses i 50 ml éthanol, og opl0sningen hydrogeneres i 3-6 timer i nærværelse af 5 g Raney-nikkelkatalysator ved atmos-35 færetryk. Den teoretiske mængde hydrogen forbruges, hvorefter hydrogenforbruget standser. Katalysatoren fjernes ved fil-

DK 157021 B

25 trering, oplbsningen inddampes, og remanensen krystallisérés fra det givne opl0sningsmiddel. De fremstillede forbindelser er angivet i tabel IV.

26

DK 157021 B

π οι «Ni-tf ro w m cm o iv.(X) r-' co en oo r'-co ^ I, «. V ·* S ** *· *“*· 0\o COCO CM CM CM CM en ro

g H H HH HH HH HH

+J

mco! 05 O OO H 05 CO 2 S

£^101¾ ^ LO oo m CM \Q \0 CK CO

H Q) fi o\° ·. «, '*· -* fi fi fi K o· Γ'οο CO oo oooo fi Q) Pu ^ ffl ^«o vom cm en co cm vog; ^ ro m co cm in·^1 h. K ·. - - « * · *· *"

/ tfpoo OO HH OIN O O

/ ôwovo r^o- o- r-· θ' r~~ γ~ο- /

oooo O

M O! OJ oi 05 05 m S S 3 2 2 H h ^ υο oo o Vfl

fi (D H H H 05 H

HS « ® ® ®.

ft fi H O! m ^ CM

B 0 H H H H H

pq H O O O U O

i m .

H & H I }n H H (U m ïï h ans a § jj 8 h <u s g fi a) mesH m $ h

>1 o m 0 M K K K 0M

fi h en fi a) φ φ ,¾ H 2 ^ +J fi -P Æ Œ « ® -ft-g £ fi H 0) 4) L L *.

O M fi ft ® fi fi G fta> + + 0 H ^ no- θ' F- ο h ο ο co • I I ΙΟ H 1

D) O CM H H VD

S Ο Γ" 0°

> ω H

H

HQ) ~ Π a> +J ----------- o fi >1 O 00 ΙΟ θ' ÇO Ej Μ Λ <» en en en en en r1 S oo O vo • I—1 H H H H H fi “ fi 2 2 2 2 3 ,^(¾ i! & & | I g | s SS 3 3 1 I 3 I s

I I 1 I 2 H

Λ S ii-8 fii-8 I i) -8 ù ^ S ·; | jj | fi § +5 H fi CD 4> ’H fi fi +) H fi I I fi .® 5 fi Q) O H H I ΜΗ H I fi H CD 1 hf S . i ,9 ‘.d ti 0)4-)¾¾ i»cn>^ >iO) ^1¾ fiQ) ® i S ’O 'O n r.

H 1 H H A *- ft-H h * Q) H >i * ft H H 0 fi H H O H

^O) Î5 S HCOIS +100IB G m I B ^ m îï § °ιη >3 rJ^S-.pj (D ** ffi H d) n Μ Ή *p * tU Ή il O Q) ?1 *H “J 2 HœftjH s^^fi s r" 7 fi g ^ 7 fi, S ° g n IB a Mcooft +i m o, ft fi <4) 0. ft Sien ffi. ft J. _ ti fi g A 3¾ Si^i |0|'*| fi §<;?'>! s g 1 ?A8A ÎSâA Î8.&A f g t- Z a O rn ^ fd, *- η I id. * ro ] td - ^ l [û, * 00 S . ^ _7 n *.

05 I CM I 4J'VJ 05 I 4)'\| CM | 4) \| CM | I ^ g

. H CM

Q) I Q C I Û H 0 ^ 3 5fi2 ii'>i Ai'>i Li'fi 3,6 % o| M >1 >j S 4)^1 4)^1 >) >1. 2

’ d) iSQj’ri d) 1 cm d) 1 cm 4J|cm M P

h 4>iS ao* s ο. ~ •fil1?! h à nj a) ΕΠ >1 id X|h fi fi X H fi a K H, G Φ W I U g

S a ^ S fi O \|H 4) O S.|H fi O \)H B CM g· S

m h 1 |\ 4)10¾ 0 10¾ $10¾ -h 1 1 ·>- -G h tn U 0 fi Q) H1 ¾ H 0) 7 ^ H S T J a h 8'\l d U °

fi & X 1 Ml H S Ρι I H g WIHB H

fi I O CM IfiMH I fi Μ H I fi fi H I 0 0 H ^ g, ro | ^ ro(D>ifi HOJ^fi W m prt *. ^ H *.HQj>i H Ûi >i f*

ο ΟΙ I 'vil N >t I S Ol ϊ>ι I il| tM >1 1 ft CM | fi S * O

S J

M lO

m · + . .

27

DK 157021 B

co %}< r- a oo =¾1 cd co CO (Ti O O 00 00 CO (T Γ'Γ'' ¢,¾ * fc.*. * e=»fc» û\0 CNJ CN CN CM HH CN C3 & ‘p

g H H HH HH HH HH

φ 0 +J ^

Cfl £ (D H <N œ H OO H c\J ?)2 >1 tf) Φ a a CD 00 OH 00 a CM a H © G o\° <* ** » - * ·* “· *" © p 3 a co oo oo œ σο en oo co cd cd G Φ a ^ ® a cd co ^ oo^r m m o co msi1 00·^ H O en sf 00 θ' «*, «t» e* C t» ** "· ** ·».«>» o\=HH a a 0000 rl rl 00 00 ü r·' i> r~ r·' r- r- t" r- f"

0 O O O O

X CM a CM CM CM

ma a z z s •P H 00 O CM 00 ^

P Cl) H CM CM H CM

-h s a a a ®

dl M 00 sr LO 00 CD

S O H H 1-1 ,H r-l

H Ίη Ο Ο O U U

i m -rH Ό r-H I 1 h h φ m m rl Οι Ό g g 3 0¾ 3 do ^

4-1 m -H U (1) eu G

m G S © h h © lA O m X OP OP X y Μ Ή SI m P © MO) © % 4ί ο a a -p λ p .g a h

3 © -P I ©P (U-P | HJ

<3 m g G ' a © a © g h »r—» © ü O , _, o m O 00 "M1 H H co 4j r-4 σι r- cd 1 i

Vi · i i i i 1 O ft CO oo O 00 00 m g cm oo r- oo en “ an r* H © r. ,r.

jj in loi en H jj «· < a) >1 o\° r- oo ^ co 15

£1 λ CD CD CD CD CD

© t!

ÊH D

•H -H -H ri 3 P Z Z a ? ?

oi i i ' J

I 4-1 >1 >1 >i >0 >0 © © © © © © ©

p w g B B B S

a h a a a a a

1 I

d G t I 1' I >—I

0)1 l G ©I IG G I IG -H 4) Oi ÎPI , JG

H Ο I O -P HOIO-H ¢0104 P -P - I , J +J 10·^ NXdai'd NXG'd'd rH x λό© P οι cd aK 31¾¾¾

fl O P -H -Η Λ O P -H -H >< 0 P -P -P H g - ^ ©| ffl rj I P -H -H

S l -U *-J S -P l i> M S il-PPS S r^ 5 · £ O -P M S

© 4- © >, -P © 4< © £ H B 4* © R -3 rG CO - O CM P ©, X © >C ‘P

g I i) Qi p G | fl Οι X ü) I fl Οι p fl I CD P. «· P H O P Oc P

© h ι i & © * i ï i ko S h ι i >, ©rr> 'dlr'i B © £· Λ λ rl p ;>,cd a. a fl h© w.ft cd^iCDa.Gc ? B 8 & fi fi ? ^ fl fl fl s if v (3 il .M'K Xfll -ΜΊν I © Xfl 0¾ I 4-1 I »

44 a) fl oo i © ©pal ©I ©Pool ©| 4 4 o d © -h cM©r-iœi co I

3 fh © -01 a © * 0 1 a © - 0 1 ^ îp 1 p -p s s >1 ^ 0 i

Ό I g D P (Μ I g D P CN Igr-'PCM Iflfl^rPP-P I-Hpl^-PCM

O a 1 * ¾ » ai - <ϋ, - ai - a p 1 © >-c p a p p ·.© >

P ' CO CO >i|H 'COCûNiH. - CD CD ^H. ^ « H P ft >1 ' P © CD N H

a ail ail £Vl a 1 l £'\| ag^ilft aigi,G\| © ! ! G , , B . .

H G O -P II I H II

Cd © X ¾ 11 1 H I Ο I CD 1 'd , I d -H I

•P HO -P DIHIÎP ^^¾ 3 1 fi à* 3

p >, 1 g P>i>i, Ph h I -P I >cr X S ififi&iH

© fl Μ1 I P © -G ft|\, PHP-P 4fl G Ο I ·Ρ ppiop gpi©| ©>c>cp p©iop pg©iû © ©H¾>1 ©©ai §4fla>t ©h^'On © 3 ? S^i

g g >c -p , ft Pg'd'a ©Pl.Oe S >i I -P.ft p p l ^ ©I

m ri G PS Gll.-G X © B V I fl 4 fl|\. IPCDII

tn PP ^ © | © CD 0 -p -p © g "d* © HP>|>(©! ^Ι'Ω^,η

g p © S I ai x -3¾ aii ig ^ © λ a 1 ^ ^ Si r B

© ©gia 1GOO-P icooa-p igpia iïpGoIp.-p ai b IB, - a©^g a I X, -¾ a -p © a. - ap©i -^1¾ ¾ |C0©’P, rH'd'-p-P * G O | P. -P ‘ P fi cf|p

a a 1 i \| a>iipp a©i\|g aPi i\| a K >h 1 ¾ S

DK 157021 B

28

Eksempel 53-61 20 mmol 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin if0lge tabel V opioses i 50 ml éthanol, og opl0sningen hydrogeneres i nærværelse af 1 g 10 vægtprocents palladium-pâ-trækul-ka-5 talysator ved atmosfaeretryk. Den beregnede mængde hydrogen forbruges i lobet af 6-10 timer. Ratalysatoren filtreres fra, og reaktionsblandingen inddampes og krystalliseres fra det givne oplosningsmiddel. De fremstillede forbindelser er angivet i tabel V.

G

29 DK 157021 B

CO CO (MO (OH CO O N Cl

f— t— [--00 CO O O t—! Γ- CO

t« %, <* <«, e» ** *s» *a sp H1 en m cm en cm cm en en

^ H H i—I H HH HH HH

P ,

Φ d) -P

tn fi (U CMH OCM H in 00 CM OCO

îh Cp Ό MfMj» cnoo rncM cor- en en H U fl dP - - - - - - - ' - - td n 3 B r- r- r-r- oooo ooco t" r-

d tu M

« PÔ

^CO CO CO CM CM C0H CD H

in co m ^ oo un m

df σι 01 O O HH CM CM O O

O o d) r-r- r-r- r-r- r- ΓΟΟ O O O

Λ! CM CM cm CM CM

03 3 S S £ Z

H H si· CO CO O CO

P CU H H H CM H

H g B B B B B

a M H CM en ^ CM

S O H H H H H

Mm u ο ο ο o i 1 m

H "S H I I

h h ai en 2 H ftti S § (0 Ο d 3 . 3 -ρωπα) d d d tu endgH (d d d d

îx 0 en ο P X! X X p P

p h tn χ tu tu eu eu P d

ÎU d Ufl B B B -PB

H d -rl (U -P I I I tu P

o tn d a tu d d fi B tu + o en o O r- lo t"" r- H h o œ • o r i h i a cm co H co g r- LD œ m h h > tu ·

+J LD LO U

H P — — O

<D ΐ>-! o\° r- co mu co ^ o ,q .Q en en en en en r- td d r1 ^ p ci

CO

P H

, 5 id (d U O O O p P en \ \ \ \ \ a rd >i d d 'd d d g M h a a a a a tn

|| I dP

i ^ i i il , p 'd; l(d ) d lid d'td ) P, i d •-ΓΡ dM d p IP co d|\.

iPid tuPid tuPid dPid i >i «s| dtuo-P Ηα)θ·Η hcuo-h ai eu o -h d ,d i tu

tu p d d >|P d d p d d h P d d euiidcM P

H I H H B I H H rd I ·Ρ h |X I H -H H O P - P

xoi p g P on p g pcnpg ,fi en p g Χι M p|h >i

,ίπ * *rl 0) * >i *H Q) * Ή Ή Λ O (U 'Ns-.[ rQ

pooap gooap geo ftp dooap p i p cj 'S

tu » i ix (d-i>i (d » i >1 - B - i >1 a M1 i d d d

gr-B,a pr-B,a pr-B,a idr-B.a aïoi-PH

P H - d1 \ P - ^ fi - d'I'--. X! - d'I'--. -h h - P d - ,Μ p co i ed tu co i (d tu co i cd I tu co i cd | P Xffl >ι π m 3 E-t I Ο I E-ι i o i aïoi bioi b b - a S r- d i 0 P cm i ο P cm i 0 P cm l ο P cm ιΡγ-ih en

O en X d. * roXJd.» en X d, - en M d. «· en tu -BP H

P - Ο !Xd. - Ο >ί|H - O k-iIh - o X|H - a CO ^ >i a CM I BS 'V.l CMlri^l CM1B'--I N I il\| CM I 1 i a -

I O

(U I .1 d O fi I I fi CM

Hdi ,i tudH fifiri ™ (d tu h i i i (d| i i |\, h h d tu P d •H H P H B B 1 id B (d| >1 P H HO H - P ÎX !x P P -¾1 CM P Μ1 I ,d ÎX g >(l S o eu λ a tu i <u i cm pan b-^ih p p i a a o h ao,- <y i p piop td tu B|\, (d x!| , d (d x!|h, d a B îx g d d îx · a a <dl p o ^Ih p ο ·\|η fl f.ft s £iH,a § tn h i i P i o d d i o d x iK -H g a p o cm tuH'dH tu d p tuotdl p p x id| -fi

d Eh Xi, - d Eh I H a a I Η β B « I B $ a î O

(d ΙΟΙΗ,Η IdPH IdPH lOCM iglCM

bi tn I \|d en a) îx p tn ® S fl en i ^ en ι B, - d - Mi1 O H >· H ft X - H a !* - d -CO'S'jH ÎT·

D CM I d a CM IX I a CM !x I a CM l \| CM ? S '-—I P

30 DK 157021 B

nui νοο Γ'-'Φ mm vo r» œ m oh m m· œr- r-oo K >. >. ·.«. - > ' ' if M ts CM CM HH CM CM 2 e)

Jg HH HH HH HH HH

P

tn β o h co cdcm om h cm SS

>,01^ η η ιο r~ ο oi m'tf cMm H 0) C if ' ‘ * * - - *·- Λ- ^ id ρ β K co oo coco σι co coco σ>σι 5 o) fe

ffl cm o coin mn cmco SS

m vo mcM h cm m ^ coco ·* k. ·>, *· S·* ** ** ** *“ ύΡ ,_{ r-ι c^cnj rom hh mm q r** r^r>

O O O o O

cm cm cm cm cm

m 2 2 2 3 S

H H 00 o CM g ^

p Q) H CM CM H CM

H S K K 2 H ®.n CU M m ^ m g g

S O H H H H H

h m u ο ο ο O

i ω

ifi *©; H I I

H H (U 2 W

H ft Ό g S

td 0 Ό β ? - -P 03 H G ai a) g ra β s <d 1-1 1-1 ïï .

>iOtn*i OP OM X

p -h tn ο Mo Mo ο o ,3 -p β K -P fifi -P fifi H h S (d -H I O *P 0-P I +j o id a h pu o Si HJ sa 3 V ο o h h 2 o H tj. g r1 a . i en i i i jj ο, σ> ο σι σ' p g cm co σ'

o CQ H

ip > jj mm •P ** ·»

H>|oV>C0 U> S

aj fi en en σ> en en Λ Ό

o D

M

O

ό ο u α α o u -p M \ \ \ \

ij >i Ό tl V £ V

2 H Al PU PU 1¾ 111 voô ιο ό ιό ι,ι .fl <

» tj | ipi vt> Sj I H 1 O l*P H

il fllv! A γΒ|< T r3|< I >1 Φ nj H 0) I U

» £,'«1 ® £«H B £«1 Jlgu-HB £?“, g

Si!" èi s,"· s.i s,” saisis s ÏJ * +J|H, +3 X +J|H, Λ X -PH, NIÇOIS m-t'· ii O O 0\ O O O \ -P O O \| fi t® *· W -H Pil.nP0^

Sl-PO Sl-PO OI-PO 4-> 1 Γ" 'd1 Μ Μ Ο ΙΟ M. « fd 4< ι 'Ο β (ΰ^ιΌβ S μ· ι ·ΰ β 2 fL i 5,1^1 M I σι H H -P I CI -H H (fl I en H H S β Ό O. PU "V δ1 S P1

Jj -p H * p Ό ch~mo k h > p ό 101 M|\. 1 ·*Α * -S ° Μ o >1 00 N H O N CO N H O >1 CD N -H H ’CÎ 9 'S ί ^ £S m ? S J <-

Έ IP Jél * Qj S QiXÎ^QiS K ,β > PU S '-'NXN Ο I M H H

r§ | +3 Γ- I H I +3 t- I H l+3r-IH ι Λ ο Λ cm '§ ? & £ O m o -EM n 0) -B M m O » K M n U I ff. ‘ 00 T1 _L μ λ ^ M ^Sio^N - S co ^ N ·* S m ^ N MH, ~ N ’CÎ V 94 a

ftCMIllS CM I I 1 Qi CM I I I PU CM a I fi \| CM-PNllS

H H I H I II I I I I H

ONlÔ NlÔ H I Ο I ΙΟ I H ·Μ* Q Ό H j? Ό jB'cf'd Τΐ'ν 1 S1 j, S ’d M -P I H I fi ! fi I Λ I H I ^ , ,1 fl 17 T1 §

O OHM -H OHM -H -P H M H ÎÛOIH

-P SNNM SNNM ONNM +> 0 I Ô M il S , κί

id SxlCUN idfifiPUN SrOCUN ΟΗ'ί’ΌΝ OS-PÇUN

H P 4-i I Pi 4J4JI.CU (dfi->I.PU S >1 l τ’ι-Ρ4 V 'Cl S ηιΈ4 m 4J o £0 \ ΰ O tu—, !< Ο ώ|\. I Λ H Ml^i I M S ®Ι^·ι σ OS'd' ldl OS'fftdl 5j S M1 ld| Hm?7nlî^r« ΰ P in î ί β Efi I I I C PU I I I s Kl lie ^ ÿ fi A 1 A T'CÎSirl, rd | 10 O CM -rfi I 10 0 CM Ή I 10 O CM ·Η I S -P I CM H < rt1 1 S ^ ij ιη 1 X *D miX,*-O m 1 X - Ü3 ηηοΚ *·Ό g _»

>d * β 0|H -fi - β O H H - β O H. -H - M S |H|H · β β 0|H

p NO) | \| g N O I \| S N O I Nia en fi I i\|S M m ® l N

râ · _

DK 157021 B

31

Eksempel 63 2,7 g 2-amino-3,4,5,6-tetrahydro-pyridin-hydrochlorid behandles i 20 ml éthanol med en ækvivalent mængde natrium-ethylat. Det præcipiterede natriumchlorid fjernes ved fil-5 trering, og der sættes 3,4 g 2-ethoxycarbonyl-l-oxo-cyclo-hexan til den fremkomne oplpsning, efterfulgt af kogning af reaktionsblandingen i 1 time. Reaktionsblandingen inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af acetone og hexan. Der fâs 3,02 g (74%) 2,3-tetramethylen-4-oxo-6,7,8,-10 9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin med smp.: 171-172°C, og der ses ingen smeltepunktssænkning ved blanding af pro-duktet med produktet fra eksempel 44 eller 54.

Eksempel 64-67 15 55 mmol 2-amino-l-cyclohexan-carboxylsyre ifolge tabel VI og 5 mmol lactimether koges i 20 ml chlorbenzen i 5 timer, reaktionsblandingen inddampes til tprhed, og remanensen opldses med 4 x 25 ml ether. Etheroplpsningen inddampes. Det fremkomne produkt omkrystalliseres fra det givne 20 oplpsningsmiddel if0lge tabel VI. De fremstillede produkter og deres data er angivet i tabel VI.

32 DK 157021 B

co φ oo eu n h mm m ^ m Φ γ·~ φ h cm V1» ·» < ^ 1· 2 à? en en m en cm cm ο o

â H H H H H rl HH

+J

0) Û) -P H Γ'· ω β <d o φ oh in cm n ri >i d> >d oo Φ coco ho --

H 0 C o\° » 1- '«· -- OO

id m P B oo co cooo en co hh

Û (D fe ri! CQ

i" h t'- φ φγ~ co^ oo r- coro oo m « « 1 1. ·. » ► » o\p ο o O O OH ro ro ΟΦΦ ΦΦ r~ r~ Γ" r-·

0 O O O

Ü CM CM CM CM

m a a a 13

H H 00 00 O CO

U 0) H H CM CM

H g B B B M

Ci) M cm cm ro r-

S 0 H H H H

H CH O U U U

1 Oi

H S. H I

H H 0) CO

H Qitl S

ni Ο Ό 3 +? w h © g tn a g h (fl

IX O en M O M M X

M -h tn a) m eu a> ® X V G A -P .3 -g w

B (fl H -P d) -P -P I

0 M (5 W Ai fl) H 3 O 0+0

OH en cm O

P-1 H 00 H

* I I I I

Ci œ en h Φ

g CO CM 00 O

B H

h a) > Ü h >i o\° co en m ^ 0) Λ co r- Φ t" A 2

(d D

, l - (d i i i 0 i i 0 M<d i(d on «os +> ι X ι β idixiel i η ·η n -P h h a

0)00)0 H MOQJOH 1 0 1 ft 1P IM - Q) H

E) X il Ό ”0 -P H Λ Ό Tl ιΰ X Ο) ® Ά (dû) O) d) d

'-'Ο I HH 0) ο I -H -H M O - N -H M P> - N -H

i i en M S BicnMS -P i œ 3 Θ -PiiooiflS

m ^ ^ >t h »>iri ai ^ 1 i τΐ φ oo q - i -h ^icoftM iiœftM B i r- p Μ ΕηιΧΓ'ΟΜ

(M ^ - I >) tO-—«-l>) ^ Μ !X w ^ O » M !X

1 en o b, P) ήοΐ^Β,Ο) i η φ fl ft i η i φ a Oi +) m o) 1. ^i1 t\ (d a) - ^|\, ωΑ)'>ΐΓ—i tn a) ^ 1 ixr—i X H H CM I ld Μ H φ I (d | HH-tf+jlfl -H H I ^ Λ (d P Ο ίχ ~ Ο I +> ïx - Ο I Ü >1 > P 1 ü &1 T1 “ ^ 1 cl i ün HCM i il η M cm ι ,β m ·Ρ cm l Λ ϊ^κη -P cm n ro-P'-'d1· m+J'-'d, " o-P-yi- ro+J-P-O- M - 0) Φ !x|H, - 0) CM >JH. > ® (M O h - ç n cm oh

Ai CM S I H \| CM s 1 A \| CM S I I ^ CM i Λ I I 1—1 • 0 I I I 1110 ο Ο Ο I H fl) B o p M Müm>i+Jm q

Ilfl3 ΙΙΌ 1 I Ό H l-PII H

kpd >i η jx φ >i s |b i> h ft &1 3 ^ P

1 ^ ,β H R ·» 1P H ?4 1 h fl) ^ »P M 3 1 fljg o m id fl ο οι «i fl Q Φ (d n o · eo Ό -h H H M il 1 P -H ί 1Κ·Η P 1· M (d &

nj+)o> P'vf.PM jj-dt+jp -P in -P i +) m m h û) S

H Ο Λ M - 0) >1 H - Q) >i W · fl) B W ® - (fl N M

M (d P i m +> Οι im-POi i-sf + o i +) •sp μ nJ

fl) H 0) CM I I I CM I I I CM I I I CMII-PI · n 00

Cd i i i l φ

s fl) o 3 fl) dfl) 3 a> O

oiiM iii n <3 ih i p m i § p · cncixoKH h>c>i g κ îx 2¾^ 2 β i <d en P a) ίχ §2“ 3 g en 3 a) en 2 (dH^HHrdR 1¾ rP H "3 ^ 13 ^ 'tlî ^

w i 0) îx s ο o ι o ix § ο ίχ § 9 >( J

2 d Ο P ><! S H P CM H il ^1-1¾ ? d} 1 1-1

0300 I 0 P 100 I ο Ο I ü O

H H Λ CM >1 rd en ίχ Λ CM ÎX iO CM ίχ Λ · sum loüfl) cüm iüm ι ο m ^ i3 >t (d w i i M td i ccJ cnind cniid 3 I Ο Ο -H H β ÎX MHÜ H HO -P H Ç)

CM ! I ülidtn P>ll 011 O I I B

P) • s

«i < Q

Μ M ιη Φ ,

DK 157021 B

33

Eksempel 68-71 5 mmol tricycliske nitrogenbrohovedforbindelser op-l0ses i 5 ml methanol, og 10 mmol natriumborhydrid, der er opiost i 10 ml vand, sættes drâbevis til den methanoliske 5 opl0sning under omrystning. Efter 2 timers reaktionstid S0nderdeles overskuddet af reduktionsmiddel med nogle fâ drâber eddikesyre, og overskuddet af eddikesyre neutraliseras med natriumbicarbonatopl0sning. Methanolen afdestil-leresf og den vandige del ekstraheres med 3 x 20 ml ether 10 og inddampes efter tprring. Den hvide krystallinske remanens krystalliseres fra ether. De fremstillede produkter og deres data er angivet i tabel VII.

34 DK 157021 B

Ln i—ï m σι ocm co co vcm n coco οσι ^ t» «. ^ *· w ^ ^ a'P O sr O m CM CM Ο ΟΊ

JÉï r-I rI i—! i—I H H P

p eu a) -P vo cm MCtu co •fi1 coco r- o œ > >, 51¾ CO Γ- CO fi1 o co - -

P 0 fi dP - - -- ' - OO

fi p fi 2 en en en σι en en h p fi 0 &h C m „ ^ en cm or- coco no

i—l CM rio CM i—I f) CM

H H H H H H - - 0\o en en en en ο ο η n

Û co Ό coco r- r- r- ΓΟΟ O O

Λ! CM CM CM CM

0 2 2 2 z_

•H r—I O O CM O

p (U CM CM CM CO

P S K 2 2 2 ή P cm cm η Γ-

ΒΟ H H H H

H M-t O U O O

i m

•H *0. iH

H rA <D

H (¾¾ ιί 0¾ P U) -ri

ιη fi S

>i 0 0 P M M M

P -H tn <u a) 0 ® X -P G -G X Λ £

6 fi P -P -P P P

O 0 G H H H W

η n co co co OP r- cm en

H H H H

• 1 I I I

ft P CO CO ^

g 1-1 Γ- CM CO

VI H H H H

H

H 0 > ΰ

H >1 o\° co r- CM O

(U Λ r- r- r- r-

A S

rd D

B 1 ~ JL Λ Ί? 0

Il fi ι i (d ni l i r £ r-Hid 0 fi ο Λ 1 'Z JS* ^ ^ p en p en fi o cm G co ^ o (U-l >1-1 ® h - 0 p p h σι o .ceno p - p p i - 1 'b p - Ό >i ο '—1 Nooi 0

jd 00 P 0 00 -H p P 0 P ié P O S

p - p s-p p -p po -a 2 0r~>iû rj r- >1 fi 0 en -h 0ΐσι.ρ -fi a - a p p - a p s -a s f >· a p njcoiib p 0 i d <d co ® cdieoiu 0 p - 2 p 0-2 -P P -N P P - U ^

Pn’d’S Eh n fi1 g P r- fi ‘ P >i r- fi

(U-l-P - 1 -p 0 -1 0 P - l O

E-ι cm 0 P I cm 0 P E· C00 Eh fi CO ο O

— - p >1 ta-p>i —' -'pfi'-p-pfi h

I H d Pi β p fi.ft 1 "fi1 Το P 1 · •d1 nd P 'P

P m I >i|\ fi 1 >1 h-., ωι - >1Ό 0 P - >ι Ό CM

λ; ·ρ o a fi p ο Λ fil p o n .fi -p -p p η p -p 1 σ oxfii PXfii o^-fig 0 ^ ~ ® 0 ® d | O P CH I O P CM I O CM OP I P CM U P 10 o nio,- nio,- ni-a)pni-0p cm P -M1 OH, - fi* 0|P. p tî > - C0 P P >1

Pi CM I I \| CM I I \| CM | I I ft CM I I Γ ·0 >

I I I I I I

p I 1 Ο! ΙΟ Λ P 10 p P fi i fi pog pîhcoc fi

Ο Ό 0 X I G fi I X I G 0 H P fi 0 P H.Ρβ P

pi 0 s 00 p p o 0 o p S - a p § H ' a p d fi p > ta -ΟΌΌ P X P Ό Ό fi en 0 Ό fi P entuTd 0 PO 0 P I P P 0 Ο I p P P -NPP· - N P s pPOifi P l σι P g Eh I en M g Piœfig PP CO0S ®

0 00 0 0 - >P 'Pf - >iP 00-· P 0 P -IP

P p g p e K ω ft p i i œ ftp Ep ><! t PH Eh 2 e-ορ P

fi0 P — 0-1 >1 0 ~ - I >1 -^O-PiX'T'P , - P >1 0 S P 0 fi I I MÜ.ft g G Γ-- Çfi CP M Cfl ί û I I . 'P >0 a *a ω p ω ® 0 •cf - fi1 \ fi 0 - •ü1 h-, m ** Jr βΗ'-τ 0 φ i j* >i1 1 r*

enüPCn picoifi ppcûlfil p i fi* p fi P I o ^ p fi M

fi >1 0 ο o "-· * o i P >1 - 0 i o — - fi r ün-ÿ-fii o

fiüOP ifinpcM i βη Pcm ifinpcM i fi 0 co P cm P

ôipfip n 0 - •b - n P - Φ, - n 0 - o - n0i - o- P

§£33 cm‘^7^1 cm'!7£'<| cm^7 cm‘£77 0 %

0· +2 t . rr\ /r\ «—I

DK 157021 B

35

Ekaempel 72 2O mmol 2,3-tr imethyXen-6--methyX“4”QXQ-6, 7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin opl0ses i 50 ml acétone, og 20 mmol dimethylsulfat sættes til reaktionsblandingen, scm 5 koges i 8 timer. Acetonen inddampes til det halve volumen, og efter afk0ling filtreres de præcipiterede krystaller, og de dækkes med en ringe mængde acetone. Der fâs 73,5% hvidt 1,6-dimethyl-2,3 -trimethylen-4 -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-py-rido[X,2-a]pyrimidinium-methylsulfat, der smelter ved 10 129-132°C efter omkrystallisation fra en blanding af acetone og ether.

Analyse for C^4H22N2°5S:

Beregnet: C = 50,90%, H = 6,71%, H = 8,47%.

Fundet: C = 50,52%, H = 6,77%, N = 8,32%.

15

Eksempel 73

Reaktionen gennemfores pâ den i eksempel 72 angivne mâde, idet der anvendes 2,3-tetramethylen-6-methyl-4-oxo--6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2—ajpyrimidin i stedet for 20 2,3-trimethylen-6-methyl-4-oxa-6,7,8,9-tetrahydro“4H-py= rido[l,2-a]pyrimidin, og pâ denne mâde fâs snehvidt l,6-di-methyl-2,3-tetramethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro“4H-py~ rido[l,2-a]pyrimidinium-methylsulfat i et udbytte pâ 71%, det krystalliseres fra acetone og smelter ved 155-157°C.

25 Analyse for C15H24N2O5S:

Beregnet: C = 52,31%, H = 7,02%, N = 8,12%.

Fundet: C = 52,53%, H = 7,08%, N = 8,06%.

Eksempel 74 30 3,3 g 1,6“dimethyl-2,3~trimethylen-6,7,8,9-tetrahydro -4H-pyrido[1,2-a]pyrimidinium-methyIsulfat opl0ses i 15 ml vand, og en opl0sning af 10 mmol natriumborhydrid i 10 ml vand tilsættes under omrystning. Reaktionsblandingen opvarmes til 34-45°c. Efter 2 timers reaktionstid s0nderdeles over-35 skuddet af reduktionsmiddel med eddikesyre, og overskuddet af syren neutraliseras med natriumbicarbonat. Reaktions-

DK 157021 B

36 blandingen udrystes med 3 x 25 ml chloroform. Chloroform-opl0sningen inddampes efter torring. Remanensen destilleres i vakuum fra en Hickmann-kolbe. Hovedfraktionen destilleres ved 128-129°C ved 4 QQ Hg. Der fâs 1,8 g (81%) 1,6-dimethyl-5 -2,3 -tr imethylen-4-oxo-l,2,3,6,7,8,9,9a-octahydro-4H-pyri- do[l,2-a]pyrimidin i form af en ikke-krystalliserbar olie.

Det hydrochlorid, der opnâs ud fra produktet, smelter ved 223—227°C efter omkrystallisation fra en blanding af éthanol og ether.

10 Analyse for C13H22N2O-HCI:

Beregnet: C = 60,34%, H = 8,96%, Clionisk = 13,70%.

Fundet: C = 60,41%, H = 9,12%, Clionisk = 13,28%.

Eksempel 75 15 15,6 g 2-ethoxycarbonyl-l-oxo-cyclopentan og 11,1 g 2-amino-3-hydroxy-pyridin omsættes pâ den i eksempel 36 angivne mâde, og pâ denne mâde fâs 10,2 g krystallinsk 2,3--trimethylen-9-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin med smp. : 152-156°C. Efter omkrystallisation fra 70% éthanol 20 viser produktet ingen smeltepunktssænkning ved blanding med den forbindelse, der er fremstillet ifolge eksempel 8.

Eksempel 76 2-Amino-4-methyl-pyridin-hydrochlorid omsættes med 25 2-ethoxcarbonyl-l-oxo-cyclopentan pâ den i eksempel 37 be-skrevne mâde, og pâ denne mâde fâs 2,08 g (44%) 2,3-trime-thylen-8-methyl-4-oxo-4H-pyrido [ 1,2-a] pyrimidin-hydrochlorid med smp.: 200-205°C. Der opnâs sâledes ingen smeltepunktssænkning ved blanding med den forbindelse, der er fremstillet 30 if0lge eksempel 24.

Eksemnel 77 0,02 mol 2-ethoxycarbonyl-l-imino-cyclopentan og 0,02 mol 2-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-pyridin omrores i 20 35 g polyphosphorsyre i 30 minutter ved 70°C og i 30 minutter ved 120°C. Reaktionsblandingen fortyndes med 20 ml vand, og

DK 157021 B

37 opl0sningens pH-værdi indstilles pâ neutral med 10 vægt vc~ lumenprocent natriumhydroxidoplosning. Qpl0snimgen ekstra-heres med 3 x 25 ml chloroform, og den kombinerede ekstrakt inddampes efter tprring. Den gule remanens chromatograferes 5 med 30 g aluminiumoxid med aktivitet II (opl0sningsmiddel: petroleumsether), og de fremkomne fraktioner analyseres ved tyndtlagschromatografi (silicagelplade, benzen;éthanol i forholdet 4;1), og de tilsvarende fraktioner inddampes. Pâ denne mâde fâs 0,38 g (10%) 2,3-trimethvlen~4-oxo-6,7,8,9-10 -tetrahydro-4H-pyr ido[1,2-a]pyrimidin med smp.: 95-96°C.

Produktet giver ingen smeltepunktssænkning ved blanding med produktet fra eksempel 43 eller 53.

Eksempel 78 15 0,02 mol 2-iminopyrrolidin-hydrochlorid omsættes med en aekvivalent mængde natriumethylat og 2-ethoxycarbonyl“l“ -oxo-cyclohexan ifolge eksempel 63. Der fâs 2,3-trimethylen--6,7,8,9”tetrahydro-4-oxo-quinazolin. Udbytte: 63%. Blan- dingen krystalliseres fra en blanding af acetone og hexan.

20 Smp.: 120-121°C.

Analyse for C13H14N2O:

Beregnet: C = 69,44%, H = 7,42%, N = 14,73%.

Fundet: C = 69,23%, H = 7,40%, N = 14,91%.

25 Kksembel 79 0,02 mol 2-ethoxycarbonyl-l-oxo-cyclohexan omsættes med 0,02 mol 2-amino-nicotinsyre pâ den i eksempel 1-20 beskrevne mâde. Der dannes 2,3-tetramethylen-9-carbaxy-4--oxo=4H“pyrido[l,2-a]pyrimidin. Udbytte: 46%. Produktet 30 omkrystalliseres fra éthanol. Smp.: 202-204°C.

Analyse for C23Hi2N2°3:

Beregnet: C = 63,92%, H = 4,95%.

Fundet: C - 63,96%, H = 4,95%.

DK 157021 B

38

Eksempel 80 0,02 mol 2-ethoxycarbonyl-l-oxo-cyclohexan omsættes med 0,02 mol 2-amino-3-ethoxycarbonyl-pyridin pâ den i eksempel 1-20 beskrevne mâde. Der fâs 2,3-tetramethylen-9-5 -ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. üdbytte: 63%. Efter omkrystallisation fra éthanol smelter produktet ved 143-144°C.

Analyse for C15H26N2O3:

Beregnet: C = 66,16%, H = 5,92%.

10 Fundetï C = 66,20%, H = 5,87%.

Eksempel 81 1 g 2,3-tetramethylen-9-carboxy-4-oxo-4H-pyrido[1,2--a]pyridin (fra eksempel 79) tilbagesvales i 3 timer i 20 15 ml 20 vægt/volumenprocents éthanol indeholdende saltsyre. Oplosningen inddampes til torhed, og pâ denne mâde fâs gule krystaller, der oploses i 25 ml vand og neutraliseres med mættet natriumbicarbonatoplosning. De præcipiterede 0,92 g (82%) 2,3-tetramethylen-9-ethoxycarbonyl-4-oxo-pyrido[l,2- 20 -a]pyrimidin omkrystalliseres fra éthanol. Smp.: 144-145eC. Produktet giver ingen smeltepunktssænkning ved blanding med produktet fra eksempel 80.

Eksempel 82 25 0,02 mol 2-ethoxycarbonyl-l-oxo-cyclohexan omsættes

med 0,02 mol 6-amino-nicotinsyre pâ den i eksempel 1-20 angivne mâde. Der fâs 2,3-tetramethylen-7-carbamoyl-4-oxo--4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. üdbytte: 41%. Smp.: 313-315°C

efter omkrystallisation.

30 Analyse for C13H13N3O2:

Beregnet: C = 64,18%, H = 5,39%, N = 17,28%.

Fundet: C = 64,22%, H = 5,61%, N

DK 157021 B

39

Eksemroel 83 0,02 mol 2-ethoxycarfoonyl-l-axo-cyclohexan omsættes med 0,02 mol 2-amino-5-ethoxycarbonyl~pyridin pâ den i ek-sempel 1-20 angivne mâde» Der fâs 2,3-tetramethylen-7-eth-5 oxycarbony1-4 ~oxo-4H-pyrxdo [ 1,2 -a ] pyr irfddin » üdbytte: 67%.

Smp.: 100-102°C efter omkrystallisation fra ether.

Analyse for Οχ5Ηχ6Ν2θ3:

Beregnet: C = 66,16%, H = 5,92%.

Fundet: C = 66,20%, H = 6,02%.

10

Eksempel 84 0,02 mol 2-ethoxycarbonyl-l-oxQ-cyclohexan omsættes med 0,02 mol 6-amino-nicotinsyre pâ den i eksempel 36 angivne mâde. Der fâs 2,3-tetramethylen-7-carboxy-4-oxo-4H-pyridO“ 15 [1,2-a]pyrimidin. üdbytte: 44%. Produktet smelter ved 256-258°C efter omkrystallisation fra éthanol.

Analyse for Cl3Hl2N2°3:

Beregnet: C = 63,92%, H = 4,95%.

Fundet: C = 63,84%, H = 5,00%.

20

Eksempel 85 0,02 mol 2-ethoxycarbonyl-l-oxo-cyclohexan og 0,02 mol 6-amino-nicotinsyre omrores ved 110°C i 2 timer i en blanding af 10 ml phosphortrichloridoxid og 2 g polyphos-25 phorsyre. Reaktionsblandingen sonderdeles med 20 ml éthanol ved 70-80°C, og blandingen neutraliseres under afkoling med is med en 10 vagt/volumenprocents natrxumhydroxidoplosning. Ethanolen afdampes, og remanensen ekstraheres med 4 x 25 ml chloroform. Den kombinerede ekstrakt inddampes efter t0rring> 30 og remanensen krystalliseres efter triturering med ether.

Der fâs 2,3-tetramethylen-7-ethoxycarhonyl-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-ajpyrimidin. üdbytte: 40%. Produktet omkrystalliseres fra ether, smp.: 101-102eC. Produktet giver ingen smelte-punktsæænkning ved blanding med produktet ifolge eksempel 35 83.

DK 157021 B

40

Eksempel 86 0,02 mol 2-ethoxycarbonyl-l-oxo-cyclohexan omsættes med 0,02 mol 2-amino-5-ethoxycarbonyl-pyridin pâ den i eksempel 85 angivne mâde. Der fâs 2,3-tetramethylen-7-ethoxy-5 carbonyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-aJpyrimidin. Udbytte: 49%.

Produktet omkrystalliseres fra ether, smp.: 100-102°C. Pro-duktet giver ingen smeltepunktssænkning ved blanding med produktet ifolge eksempel 83 eller 85.

10 Eksempel 87 2,3 -Tetramethylen-7-carboxy-4-oxo-4H-pyrido [ 1,2-a] -pyrimidin, der er fremstillet ifolge eksempel 84, esteri-ficeres med éthanol pâ den i eksempel 81 angivne mâde. Der fâs 2,3-tetramethylen-7-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-15 -a]pyrimidin. Udbytte: 91%. Efter omkrystallisation fra ether er smeltepunktet 101-102°C. Der ses ingen smeltepunktssænkning, nâr produktet blandes med produkterne ifolge eksempel 83, 85 og 86.

20 Eksempel 88 2,82 g (0,02 mol) 2-oxo-cyclohexan-l-carboxamid og 1,88 g (0,02 mol) 2-amino-pyridin opvarmes i 20 g polyphos-phorsyre pâ vandbad under omroring i 1,5 time. Reaktions-blandingen hældes ud pâ 20 ml vand og neutraliseres med 10 25 vægt/volumenprocents natriumhydroxidoplosning. De præci-piterede krystaller filtreres og vaskes med vand. Der fâs 2,6 g (46%) 2,3-tetramethylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyri midin. Efter omkrystallisation fra diisopropylether smelter produktet ved 103°C, og der ses ingen smeltepunktsænkning, 30 nâr produktet blandes med det produkt, der er fremstillet ifOlge eksempel 12.

Claims (12)

1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af 2,3-po-lymethylen-4-oxo-4H-pyrido- eller -azepino[l,2-a]pyrimidiner 5 med den almene formel <- R4 . r3 n *5 *2 E ~k N (CH.,) (I) i° \ /· 2 m R o * eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kva-ternære salte deraf, hvor R betyder hydrogen, halogen,

15 C1_4-alkyl, hydroxy, nitro, amino, carboxy, C-j^-alkoxycar-bonyl eller carbamoyl, R1 betyder hydrogen eller Ci-4_alkyl, R2 betyder hydrogen eller C1_4~alkylf R3 betyder hydrogen, R4 betyder hydrogen eller C^^-alkyl, R5 betyder hydrogen, R6 betyder hydrogen, eller R3 og R4 og/eller R5 og R6 even-20 tuelt tilsammen danner en kemisk binding, m er 1, 2, 3 eller 4, n er 1 eller 2, og de punkterede streger eventuelt betyder en dobbeltbinding, hvis nerl, kendetegnet ved, at man a) omsætter et 2-amino-pyridinderivat med den almene 25 formel 1 R R ~F" (il) SA ( } NH2 eller et syreadditionssalt deraf, hvor R og R1 har den oven-for angivne betydning, med en cyclisk oxoforbindelse med den almene formel 30 DK 157021 B 2 r7 ir v^x 1 <CV» (III> 5 O hvor m har den ovenfor angivne betydning, R7 betyder <2^-4--alkoxycarbonyl, et carboxylsyreradikal, carboxamido eller 10 nitril, og omsætningen, hvis der fremstilles 2,3-trimethylen- 9-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, 2,3-trimethylen--9-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin, 2,3-tetramethy-len-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin eller 2,3-tetramethylen-4-oxo-2,3,4,6,7,8,9,10-octahydro-pyrido- 15 [l,2-a]azepin, gennemfores i nærværelse af phosphorsyre eller en aromatisk tertiær amin, eller b) kondenserer en amin med den almene formel NH„ 20 V-N (IV) R1 25 hvor R, R1 og n har den ovenfor angivne betydning, med en cyclisk oxoforbindelse med den almene formel (III), hvor m, R^ og R7 har den ovenfor angivne betydning, i et indifferent opl0sningsmiddel, eventuelt i nærværelse af phosphorsyre, eller 30 c) kondenserer en iminoether med den almene formel DK 157021 B OR8 h(|<Y 5 V^N R1 hvor R, R1 og n har den ovenfor angivne betydning, og R^ betyder C^_4~alkyl, med en amin med den almene formel 10 R7 (CH2)m <VI> s. 2 m 15 hvor R2, R5, R6, R7 og m har den ovenfor angivne betydning, i et indifferent oplçasningsmiddel, eventuelt i nærværelse af phosphorsyre, og, om onsket, reducerer den fremkomne 20 forbindelse med den almene formel (I), hvor den punkterede streg er en eventuel dobbeltbinding, og R3 og R4 og/eller R5 og R6 danner en kemisk binding, til reducering af dob-beltbindingen pâ de punkterede stregers sted og/eller den dobbeltbinding, der er dannet af R3-R4 og/eller R5-R6, og, 25 om pnsket, omdanner den fremkomne forbindelse med den almene formel (I) til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller kvaternært sait og/eller reducerer det fremkomne kva-ternære sait og/eller frigor en forbindelse med den almene formel (I) fra dets sait. 30

2. Analogifremgangsmâde ifolge krav 1, k e n date g n e t ved, at man anvender polyphosphorsyre, nâr man arbejder ifolge fremgangsmâde a), b) og c).

3. Analogifremgangsmâde if0lge krav 1-2, kende- t e g n e t ved, at man foruden polyphosphorsyre anvender DK 157021 B phosphortrichloridoxid son indifferent oplosningsmiddel, nâr man arbejder if0lge fremgangsmâde a), b) og c).

4. Analogifremgangsmâde ifolge krav 1, k e n d e-5 t e g n e t ved, at man anvender pyridin, picolin, quinolin, lutidin eller lepidin som aromatisk tertiær amin ved fremgangsmâde a) .

5. Analogifremgangsmâde if0lge et hvilket som helst 10 af kravene 1-4, kendetegnet ved, at man gennem- f0rer ringslutningen ved fremgangsmâde a), b) og c) ved 20-250°C, fortrinsvis ved 80-100°C.

6. Analogifremgangsmâde if0lge et hvilket som helst 15 af kravene 1-5, kendetegnet ved, at man omdanner en forbindelse med den almene formel (I) til et syreaddi-tionssalt.

7. Analogifremgangsmâde if0lge et hvilket som helst 20 af kravene 1-5, kendetegnet ved, at man omdanner en forbindelse med den almene formel (I) til et kvaternært sait.

8. Analogifremgangsmâde if0lge et hvilket som helst 25 af kravene 1-5, kendetegnet ved, at man anvender alkylhalogenid eller dialkylsulfat til dannelse af det kva-ternære sait.

9. Analogifremgangsmâde ifolge et hvilket som helst 30 af kravene 1-8, kendetegnet ved, at man gennem- f0rer den katalytiske hydrogenering med katalytisk aktiveret hydrogen.

10. Analogifremgangsmâde if0lge krav 1-9, k e n-35 detegnet ved, at man anvender Raney-nikkel, palladium ©lier platinoxid som katalysator, nâr man gennemf0rer reduk- tionen med katalytisk aktiveret hydrogen. DK 157021 B

11. Analogifremgangsmâde if0lge et hvilket som helst 5 af kravene 1-3, kendetegnet ved, at man gennem- forer hydrogeneringen med et komplekst metalhydrid.

12. Analogifremgangsmâde ifelge et hvilket som helst af kravene 1-8 og 11, kendetegnet ved, at man 10 anvender natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid som komplekst metalhydrid.