JPH0499768A - ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体 - Google Patents
４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体Info
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- JPH0499768A JPH0499768A JP21735590A JP21735590A JPH0499768A JP H0499768 A JPH0499768 A JP H0499768A JP 21735590 A JP21735590 A JP 21735590A JP 21735590 A JP21735590 A JP 21735590A JP H0499768 A JPH0499768 A JP H0499768A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は向精神作用を有する、新規で有用な４−（４−
フェニルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−オキシ
ト誘導体に関する。
フェニルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−オキシ
ト誘導体に関する。
本発明の目的
本発明は、優れた向精神作用、特に中枢神経抑制作用を
有する新規化合物を提供するものである。
有する新規化合物を提供するものである。
発明の構成及び効果
本発明によれば、−武威（１）
ｈａ
〔式中、Ｒ１は低級アルキル基、シクロアルキル基、シ
クロアルキル（低級）アルキル基、ヒドロキシ（低級）
アルキル基又は低級アルコキシ（低級）アルキル基を意
味し、 Ｒ２及びＲ３は同−又は異なって水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味し、 Ｒ４及びＲ５は同−又は異なって水素原子又は低級アル
キル基を意味するか、あるいは−緒になって低級アルキ
レン基を形成してもよく、 ｎは３ないし７の整数を意味する。〕 て表される４−（４−フェニルピリジン−２−イル）ピ
ペラジン−１−オキシト誘導体及びその塩類か提供され
る。
クロアルキル（低級）アルキル基、ヒドロキシ（低級）
アルキル基又は低級アルコキシ（低級）アルキル基を意
味し、 Ｒ２及びＲ３は同−又は異なって水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味し、 Ｒ４及びＲ５は同−又は異なって水素原子又は低級アル
キル基を意味するか、あるいは−緒になって低級アルキ
レン基を形成してもよく、 ｎは３ないし７の整数を意味する。〕 て表される４−（４−フェニルピリジン−２−イル）ピ
ペラジン−１−オキシト誘導体及びその塩類か提供され
る。
式（Ｉ）で表される化合物の塩類としては、生理的に許
容される塩類か好ましく、例えば塩酸塩。
容される塩類か好ましく、例えば塩酸塩。
ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及び
クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、安
息香酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩か
挙げられる。式（Ｉ）の化合物及びその塩は水和物又は
溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和
物、溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、安
息香酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩か
挙げられる。式（Ｉ）の化合物及びその塩は水和物又は
溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和
物、溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
式（１）で表される化合物か不斉炭素原子を有する場合
には、少なくとも２種の立体異性体か存在しうる。これ
らの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明
の化合物に包含される。
には、少なくとも２種の立体異性体か存在しうる。これ
らの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明
の化合物に包含される。
本明細書における用語を以下に説明する。
「低級」とは特にことわらない限り、炭素原子数１〜６
を意味する。低級アルキル基又は低級アルキル部分は直
鎖状ても分枝鎖状てもよい。「低級アルキル基Ｊとして
は、例えばメチル、エチル。
を意味する。低級アルキル基又は低級アルキル部分は直
鎖状ても分枝鎖状てもよい。「低級アルキル基Ｊとして
は、例えばメチル、エチル。
プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
等か挙げられる。「シクロアルキル基」としては、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル。
等か挙げられる。「シクロアルキル基」としては、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル。
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチル等か
挙げられる。「シクロアルキル（低級）アルキル基」と
しては、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシル
メチル等が挙げられる。［ヒドロキシ（低級）アルキル
基」としては、例えば２−ヒドロキシエチル、３−ヒド
ロキシプロピル等か挙げられる。「低級アルコキシ（低
級）アルキル基」としては、例えば２−メトキシエチル
。
挙げられる。「シクロアルキル（低級）アルキル基」と
しては、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシル
メチル等が挙げられる。［ヒドロキシ（低級）アルキル
基」としては、例えば２−ヒドロキシエチル、３−ヒド
ロキシプロピル等か挙げられる。「低級アルコキシ（低
級）アルキル基」としては、例えば２−メトキシエチル
。
２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、３エトキ
ソプロピル等か挙げられる。［ハロゲン原子Ｊとしては
、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素か挙げられる。「低級ア
ルコキシ基」としては、例えばメトキシ、ニドキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキノ、ブトキシ等か挙げられる。
ソプロピル等か挙げられる。［ハロゲン原子Ｊとしては
、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素か挙げられる。「低級ア
ルコキシ基」としては、例えばメトキシ、ニドキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキノ、ブトキシ等か挙げられる。
「低級アルキレン基」としては、例えばメチレン、エチ
レン等か挙げられる。
レン等か挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物の具体例として、後記実施例
の化合物以外に次のようなものか挙げられる。
の化合物以外に次のようなものか挙げられる。
・１−エチル−４−（４−（４−フルオロフェニル）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８メタノキノリン
−２−イル〕ピペラジンー１−オキシト １−エチル−４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル
）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５゜８−メタノキ
ノリン−２−イルコピペラジン−１＝オキシド ｌ−エチル−４−（１−（４−フルオロフェニル） −
６，７，８，９−テトラヒト０−５Ｈ−シクロへブタ（
ｂ）ピリジン−２−イル〕ピペランンー１−オキシト ｌ−エチル−４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル
） −６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロへ
ブタ［ｂ）ピリジン−２−イルコピペラジン−１−オキ
シド １−エチル−４−（４−（４−フルオロフェニル） −
６，７，８，９−テトラヒドロ−５８−６゜９−メタノ
シクロへブタ（ｂ）ピリジン−２−イル〕ピペラジンー
１−オキシド １−エチル−４−（４−（４−フルオロフェニル）−６
，７，８，９−テトラヒドロ−５８−５゜８−メタノシ
クロへブタ（ｂ）ピリジン−２−イルコピペラジン−１
−オキシト ｌ−エチル−４−（４−（４−フルオロフェニル） −
６，７，８，９，１０，１１−へキサヒドロ−５Ｈ−シ
クロノナ（ｂ）ピリジン−２−イルコピペラジン−１−
オキシト １−エチル−４−（４−フェニル−５，６，７゜８．９
．１０−へキサヒドロシクロオクタ（ｂ）ピリジン−２
−イル）ピペラジン−１−オキシドｌ−メチル−４−（
４−（４−フルオロフェニル） −５，６，７，８，９
，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ（ｂ）ピリジン−２
−イルコピペラジン−１−オキシド １−プロピル−４−（４−（４−フルオロフェニル’）
−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオ
クタ（ｂ）ピリジン−２−イルコピペラジン−１−オキ
シド ｌ−ブチル−４−（４−（４−フルオロフェニル）−５
，６，７，８，９，１０−へキサヒドロシクロオクタ（
ｂ）ピリジン−２−イルコピペラジン−１−オキシド ｌ−シクロプロピルメチル−４−（４−（４−フルオロ
フェニル） −５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒド
ロシクロオクタ（ｂ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン
−１−オキシド ｌ−ペンチル−４−（４−（４−フルオロフェニル）−
５，６，７，８，９，１０−へキサヒドロシクロオクタ
（ｂ）ピリジン−２−イルコピペラジン−１−オキシド １−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（４−（４−フ
ルオロフェニル−５，６，７，８，９゜ｌＯ−へキサヒ
ドロシクロオクタ（ｂ）ピリジン−２−イルコピペラジ
ン−１−オキシド１−（２−メトキシエチル’）−４−
［４−（４−フルオロフェニル） −５，６，７，８，
９，１０−へキサヒドロシクロオクタ（ｂ）ピリジン−
２イル〕ピペラジン−１−オキシド １−エチル−４−（４−（２−フルオロフェニル） −
５，６，７，８，９，１０−へキサヒドロシクロオクタ
（ｂ）ピリジン−２−イルコピペラジン−１−オキシド ｌ−エチル−４−（４−（３，４−ジフルオロフェニル
）−５，６，７，８，９，１０−へキサヒドロシクロオ
クタ〔ｂ〕ピリジン−２−イルコピペラジン−１−オキ
シド １−エチル−４−（４−（２，６−ジフルオロフェニル
） −５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロ
オクタ（ｂ）ピリジン−２−イルコピペラジン−１−オ
キシド ｌ−メチル−４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル
）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオ
クタ（ｂ）ピリジン−２−イルコピペラジン−１−オキ
シド ｌ−プロピル−４−（４−（２，４−ジフルオロフェニ
ル） −５，６，７，８，９，１０τへキサヒドロシク
ロオクタ（ｂ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン＝１−
オキシド 本発明の化合物の中で好適なものは、式（１）において
、Ｒ２及びＲ３の一方かフッ素原子、他方か水素原子又
はフッ素原子の化合物及びその生理的に許容される塩類
である。更に好適なものとしては、Ｒ１かメチル基、エ
チル基、プロピル基。
５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８メタノキノリン
−２−イル〕ピペラジンー１−オキシト １−エチル−４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル
）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５゜８−メタノキ
ノリン−２−イルコピペラジン−１＝オキシド ｌ−エチル−４−（１−（４−フルオロフェニル） −
６，７，８，９−テトラヒト０−５Ｈ−シクロへブタ（
ｂ）ピリジン−２−イル〕ピペランンー１−オキシト ｌ−エチル−４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル
） −６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロへ
ブタ［ｂ）ピリジン−２−イルコピペラジン−１−オキ
シド １−エチル−４−（４−（４−フルオロフェニル） −
６，７，８，９−テトラヒドロ−５８−６゜９−メタノ
シクロへブタ（ｂ）ピリジン−２−イル〕ピペラジンー
１−オキシド １−エチル−４−（４−（４−フルオロフェニル）−６
，７，８，９−テトラヒドロ−５８−５゜８−メタノシ
クロへブタ（ｂ）ピリジン−２−イルコピペラジン−１
−オキシト ｌ−エチル−４−（４−（４−フルオロフェニル） −
６，７，８，９，１０，１１−へキサヒドロ−５Ｈ−シ
クロノナ（ｂ）ピリジン−２−イルコピペラジン−１−
オキシト １−エチル−４−（４−フェニル−５，６，７゜８．９
．１０−へキサヒドロシクロオクタ（ｂ）ピリジン−２
−イル）ピペラジン−１−オキシドｌ−メチル−４−（
４−（４−フルオロフェニル） −５，６，７，８，９
，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ（ｂ）ピリジン−２
−イルコピペラジン−１−オキシド １−プロピル−４−（４−（４−フルオロフェニル’）
−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオ
クタ（ｂ）ピリジン−２−イルコピペラジン−１−オキ
シド ｌ−ブチル−４−（４−（４−フルオロフェニル）−５
，６，７，８，９，１０−へキサヒドロシクロオクタ（
ｂ）ピリジン−２−イルコピペラジン−１−オキシド ｌ−シクロプロピルメチル−４−（４−（４−フルオロ
フェニル） −５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒド
ロシクロオクタ（ｂ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン
−１−オキシド ｌ−ペンチル−４−（４−（４−フルオロフェニル）−
５，６，７，８，９，１０−へキサヒドロシクロオクタ
（ｂ）ピリジン−２−イルコピペラジン−１−オキシド １−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（４−（４−フ
ルオロフェニル−５，６，７，８，９゜ｌＯ−へキサヒ
ドロシクロオクタ（ｂ）ピリジン−２−イルコピペラジ
ン−１−オキシド１−（２−メトキシエチル’）−４−
［４−（４−フルオロフェニル） −５，６，７，８，
９，１０−へキサヒドロシクロオクタ（ｂ）ピリジン−
２イル〕ピペラジン−１−オキシド １−エチル−４−（４−（２−フルオロフェニル） −
５，６，７，８，９，１０−へキサヒドロシクロオクタ
（ｂ）ピリジン−２−イルコピペラジン−１−オキシド ｌ−エチル−４−（４−（３，４−ジフルオロフェニル
）−５，６，７，８，９，１０−へキサヒドロシクロオ
クタ〔ｂ〕ピリジン−２−イルコピペラジン−１−オキ
シド １−エチル−４−（４−（２，６−ジフルオロフェニル
） −５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロ
オクタ（ｂ）ピリジン−２−イルコピペラジン−１−オ
キシド ｌ−メチル−４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル
）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオ
クタ（ｂ）ピリジン−２−イルコピペラジン−１−オキ
シド ｌ−プロピル−４−（４−（２，４−ジフルオロフェニ
ル） −５，６，７，８，９，１０τへキサヒドロシク
ロオクタ（ｂ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン＝１−
オキシド 本発明の化合物の中で好適なものは、式（１）において
、Ｒ２及びＲ３の一方かフッ素原子、他方か水素原子又
はフッ素原子の化合物及びその生理的に許容される塩類
である。更に好適なものとしては、Ｒ１かメチル基、エ
チル基、プロピル基。
ブチル基、ペンチル基又は２−ヒドロキシエチル基、Ｒ
２か４位のフッ素原子、Ｒ３か水素原子又は２位のフッ
素原子、Ｒ４及びＲ６かともに水素原子、ｎか６の化合
物及びその生理的に許容される塩類か挙げられる。
２か４位のフッ素原子、Ｒ３か水素原子又は２位のフッ
素原子、Ｒ４及びＲ６かともに水素原子、ｎか６の化合
物及びその生理的に許容される塩類か挙げられる。
弐〇）の化合物は、例えば−武威（ＩＩ）（式中、Ｒ，
、Ｒ２，Ｒ，、Ｒ４，Ｒ，及びｎは、前掲に同じものを
意味する。） て表される化合物を、常法に従って酸化することにより
製造することかできる。本反応は、通常適当な溶媒中て
式（ｎ）の化合物を酸化剤で処理することにより実施さ
れる。酸化剤としては、Ｎ−オキシト化反応において一
般に用いられる酸化剤を使用することかでき、例えば過
酸化水素あるいは過酢酸、過安息香酸２ｍ−クロロ過安
息香酸。
、Ｒ２，Ｒ，、Ｒ４，Ｒ，及びｎは、前掲に同じものを
意味する。） て表される化合物を、常法に従って酸化することにより
製造することかできる。本反応は、通常適当な溶媒中て
式（ｎ）の化合物を酸化剤で処理することにより実施さ
れる。酸化剤としては、Ｎ−オキシト化反応において一
般に用いられる酸化剤を使用することかでき、例えば過
酸化水素あるいは過酢酸、過安息香酸２ｍ−クロロ過安
息香酸。
モノ過フタル酸のような有機過酸化物か挙げられる。酸
化剤の使用量は、式Ｃｌ０）の化合物に対して化学量論
量ないしや〜過剰量である。溶媒は、酸化剤の種類に応
じて適宜選択されるへきであるか、例えば水、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類、アセトンのよう
なケトン類、ジエチルエーテル、ジオキサンのようなエ
ーテル類、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン
のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンの
ような芳香族炭化水素類が挙げられる。反応温度は、酸
化剤の種類等により異なるか、通常Ｏ〜１００°Ｃの範
囲である。
化剤の使用量は、式Ｃｌ０）の化合物に対して化学量論
量ないしや〜過剰量である。溶媒は、酸化剤の種類に応
じて適宜選択されるへきであるか、例えば水、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類、アセトンのよう
なケトン類、ジエチルエーテル、ジオキサンのようなエ
ーテル類、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン
のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンの
ような芳香族炭化水素類が挙げられる。反応温度は、酸
化剤の種類等により異なるか、通常Ｏ〜１００°Ｃの範
囲である。
式（１）の化合物は常法により単離、精製される。この
ようにして得られた式（１）の化合物は、常法に従って
各種の酸と処理することにより、塩に導くことができる
。
ようにして得られた式（１）の化合物は、常法に従って
各種の酸と処理することにより、塩に導くことができる
。
式（ｎ）で表される原料化合物は、参考例１゜８及び１
５に示した方法あるいはこれに準じた方法により製造す
ることかできる。
５に示した方法あるいはこれに準じた方法により製造す
ることかできる。
以下に本発明の代表的化合物と市販の抗精神病薬である
塩酸クロルプロマジンについての薬理試験の結果を示し
、本発明化合物の薬理作用を説明する。
塩酸クロルプロマジンについての薬理試験の結果を示し
、本発明化合物の薬理作用を説明する。
試験例 ｌ 探索行動抑制作用
体重２０〜２５ｇのｄｄＹ系雄性マウスを各群５匹使用
した。０．５％トラガントに懸濁した試験化合物を経口
投与（１０■／ｋｇ）Ｌ、２時間後にマウスを１匹ずつ
Ａｎｉｍｅｘ運動量測定装置（Ｆａｒａｄ社製）上側室
ケージ（２３Ｘ３５Ｘ３０ｃｍ）に入れ、３分間の探索
行動量を測定した。試験化合物投与群の探索行動量（カ
ウント／３分）の平均値を求め、対照群のそれと比較し
て、抑制率を算出した。結果を表１に示す。
した。０．５％トラガントに懸濁した試験化合物を経口
投与（１０■／ｋｇ）Ｌ、２時間後にマウスを１匹ずつ
Ａｎｉｍｅｘ運動量測定装置（Ｆａｒａｄ社製）上側室
ケージ（２３Ｘ３５Ｘ３０ｃｍ）に入れ、３分間の探索
行動量を測定した。試験化合物投与群の探索行動量（カ
ウント／３分）の平均値を求め、対照群のそれと比較し
て、抑制率を算出した。結果を表１に示す。
試験例 ２ アポモルヒネによる嘔吐の抑制作用
１群３〜４匹のピーグル大（８〜１５ｋｇ）を用い、ア
ポモルヒネにより惹起される嘔吐に対する試験化合物の
抑制作用を検討した。
ポモルヒネにより惹起される嘔吐に対する試験化合物の
抑制作用を検討した。
試験化合物の経口投与２時間後に塩酸アポモルヒネ（０
，３■／ｋｇ）を背部皮下に注射し、その後１時間の嘔
吐回数を数えた。試験化合物投与群の嘔吐回数を対照群
のそれと比較して抑制率を算出した。結果を表１に示す
。
，３■／ｋｇ）を背部皮下に注射し、その後１時間の嘔
吐回数を数えた。試験化合物投与群の嘔吐回数を対照群
のそれと比較して抑制率を算出した。結果を表１に示す
。
（以下余白）
表１ 探索行動抑制作用（１）及びアポモルヒネによる
嘔吐の抑制作用（ＩＩ） 実施例１の化合物を意味する（以下間し）。
嘔吐の抑制作用（ＩＩ） 実施例１の化合物を意味する（以下間し）。
上記薬理試験の結果から明らかなように、式（１）の化
合物及びその生理的に許容される塩類は、優れた向精神
作用、特に中枢神経抑制作用を示し、かつ毒性も弱いの
で、例えば抗精神病薬として使用することかできる。そ
の投与経路としては、経口投与、非経口投与あるいは直
腸内投与のいずれでも良いが、経口投与か好ましい。式
（Ｉ）の化合物又はその塩の投与量は、化合物の種類。
合物及びその生理的に許容される塩類は、優れた向精神
作用、特に中枢神経抑制作用を示し、かつ毒性も弱いの
で、例えば抗精神病薬として使用することかできる。そ
の投与経路としては、経口投与、非経口投与あるいは直
腸内投与のいずれでも良いが、経口投与か好ましい。式
（Ｉ）の化合物又はその塩の投与量は、化合物の種類。
投与方法、患者の症状・年令等により異なるか、通常０
．１〜１００■／ｋｇ／日である。式（１）の化合物又
はその塩は通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の
形て投与される。これらの製剤は治療上価値ある他の成
分を含有していてもよい。
．１〜１００■／ｋｇ／日である。式（１）の化合物又
はその塩は通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の
形て投与される。これらの製剤は治療上価値ある他の成
分を含有していてもよい。
剤型の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等か挙げられる
。これらの製剤は常法に従って調製される。
剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等か挙げられる
。これらの製剤は常法に従って調製される。
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するか、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペ
クトル、ＩＲスペクトル。
説明するか、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペ
クトル、ＩＲスペクトル。
ＮＭＲスペクトル等により行った。なお、参考例及び実
施例中の表において記載の簡略化のために以下の略語を
使用する。
施例中の表において記載の簡略化のために以下の略語を
使用する。
Ａ ：エタノール
ＡＣニアセトニトリル
ＣＦ：クロロホルム
Ｅ ニジエチルエーテル
ＨＸ、ヘキサン
■Ａ：イソプロピルアルコール
Ｍ ：メタノール
ＭＣ：塩化メチレン
Ｔ ：トルエン
参考例 １
４−（４−フルオロフェニル） −５，６，７゜８’、
９．１０−へキサヒドロシクロオクタ（ｂ）ピリジン−
２ＣＩＨ）−オンの製造： ４−フルオロベンゾイルアセトニトリル５ｇ。
９．１０−へキサヒドロシクロオクタ（ｂ）ピリジン−
２ＣＩＨ）−オンの製造： ４−フルオロベンゾイルアセトニトリル５ｇ。
シクロオクタノン４．６ｇ及びポリリン酸２５ｇの混合
物を１２０°Ｃて２時間攪拌する。冷後、反応液を氷水
中に注ぎ入れ、ジエチルエーテルを加えたのち攪拌し析
出物を濾取する。イソプロピルアルコールから再結晶し
て目的物５ｇを得る。
物を１２０°Ｃて２時間攪拌する。冷後、反応液を氷水
中に注ぎ入れ、ジエチルエーテルを加えたのち攪拌し析
出物を濾取する。イソプロピルアルコールから再結晶し
て目的物５ｇを得る。
融点 ２３５〜２３８℃
参考例２〜７
対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に反応・処
理し、メタノールから再結晶して表２の化合物を得る。
理し、メタノールから再結晶して表２の化合物を得る。
表２
９゜
参考例 ８
２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）５、 ６．
７． ８． ９． １０−ヘキサヒドロンクロオクタ
（ｂ）ピリジンの製造 ４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７゜８．９．
１０−へキサヒドロシクロオクタ（ｂ）ピリジン−２（
ＩＨ）−オン５ｇに二塩化フェニルホスホン酸５．２ｍ
ｌを加え、１７０°Ｃて１時間攪拌する。冷後、反応液
をクロロホルムに溶解し、攪拌中の氷水に徐々に滴下す
る。アンモニア水て塩基性にしたのち、有機層を分取し
て水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧て濃縮す
る。残渣をエタノールから再結晶して目的物４．２ｇを
得る。 融点 １３６〜１３７°Ｃ 参考例９〜１４ 対応する原料化合物を用い、参考例８と同様に反応・処
理して表３の化合物を得る。
７． ８． ９． １０−ヘキサヒドロンクロオクタ
（ｂ）ピリジンの製造 ４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７゜８．９．
１０−へキサヒドロシクロオクタ（ｂ）ピリジン−２（
ＩＨ）−オン５ｇに二塩化フェニルホスホン酸５．２ｍ
ｌを加え、１７０°Ｃて１時間攪拌する。冷後、反応液
をクロロホルムに溶解し、攪拌中の氷水に徐々に滴下す
る。アンモニア水て塩基性にしたのち、有機層を分取し
て水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧て濃縮す
る。残渣をエタノールから再結晶して目的物４．２ｇを
得る。 融点 １３６〜１３７°Ｃ 参考例９〜１４ 対応する原料化合物を用い、参考例８と同様に反応・処
理して表３の化合物を得る。
表３
参考例 １５
２−（４−エチル
ピペラジニル）
（４−フルオロフェニル） −５，６，７，８，９゜ｌ
Ｏ−へキサヒドロシクロオクタ（ｂ）ピリジンの製造： ２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５、６，
７，８，９，１０−へキサヒドロシクロオクタ〔ｂ〕ピ
リジン５ｇ及びＮ−エチルピペラジン５．９ｇの混合物
を１７０〜１８０°Ｃて１２時間攪拌する。冷後、反応
液に酢酸エチル及び希塩酸を加え水層を分取し、水酸化
ナトリウム水溶液で塩基性として酢酸エチルで抽出する
。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち
減圧で濃縮する。残渣をクロロホルムに溶解し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで
溶出する。溶出液を濃縮し、残渣をエタノールから再結
晶して目的物３．８ｇを得る。
Ｏ−へキサヒドロシクロオクタ（ｂ）ピリジンの製造： ２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５、６，
７，８，９，１０−へキサヒドロシクロオクタ〔ｂ〕ピ
リジン５ｇ及びＮ−エチルピペラジン５．９ｇの混合物
を１７０〜１８０°Ｃて１２時間攪拌する。冷後、反応
液に酢酸エチル及び希塩酸を加え水層を分取し、水酸化
ナトリウム水溶液で塩基性として酢酸エチルで抽出する
。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち
減圧で濃縮する。残渣をクロロホルムに溶解し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで
溶出する。溶出液を濃縮し、残渣をエタノールから再結
晶して目的物３．８ｇを得る。
融点 １２３〜１２４℃
参考例 １６〜２２
対応する原料化合物を用い、参考例１５と同様に反応・
処理して表４の化合物を得る。
処理して表４の化合物を得る。
実施例 １
１−エチル−４−（４−（４−フルオロフェニル）−５
，６，７，８，９，１０−へキサヒドロシクロオクタ（
ｂ）ピリジン−２−イルコピペラジン−１−オキシドの
製造： ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル） −５，６，７，８，９゜１０−ヘキ
サヒドロシクロオクタ（ｂ）ピリジン２ｇをクロロホル
ム２０−に溶解し、氷水治下で攪拌しつつｍ−クロロ過
安息香酸０．９４ｇを徐々に加える。１時間攪拌したの
ち、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて攪拌を続ける。
，６，７，８，９，１０−へキサヒドロシクロオクタ（
ｂ）ピリジン−２−イルコピペラジン−１−オキシドの
製造： ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル） −５，６，７，８，９゜１０−ヘキ
サヒドロシクロオクタ（ｂ）ピリジン２ｇをクロロホル
ム２０−に溶解し、氷水治下で攪拌しつつｍ−クロロ過
安息香酸０．９４ｇを徐々に加える。１時間攪拌したの
ち、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて攪拌を続ける。
有機層を分取し、炭酸カリウム水溶液、次いて水て洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧で濃縮す
る。
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧で濃縮す
る。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル−メタノール（２０：１）で溶出する部分を濃
縮し、ジエチルエーテルから再結晶して目的物の１／４
水和物１．４ｇを得る。
酸エチル−メタノール（２０：１）で溶出する部分を濃
縮し、ジエチルエーテルから再結晶して目的物の１／４
水和物１．４ｇを得る。
融点 １６８〜１７０°Ｃ
実施例 ２〜８
対応する原料化合物を用い、実施例１と同様に反応・処
理して表５の化合物を得る。
理して表５の化合物を得る。
（以下余白）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、シクロアルキル基、
シクロアルキル（低級）アルキル基、ヒドロキシ（低級
）アルキル基又は低級アルコキシ（低級）アルキル基を
意味し、 Ｒ＿２及びＲ＿３は同一又は異なって水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味し
、 Ｒ＿４及びＲ＿５は同一又は異なって水素原子又は低級
アルキル基を意味するか、あるいは一緒になって低級ア
ルキレン基を形成してもよく、 ｎは３ないし７の整数を意味する。〕 で表される４−（４−フェニルピリジン−２−イル）ピ
ペラジン−１−オキシド誘導体及びその塩類。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21735590A JPH0499768A (ja) | 1990-08-17 | 1990-08-17 | ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21735590A JPH0499768A (ja) | 1990-08-17 | 1990-08-17 | ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0499768A true JPH0499768A (ja) | 1992-03-31 |
Family
ID=16702876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21735590A Pending JPH0499768A (ja) | 1990-08-17 | 1990-08-17 | ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0499768A (ja) |
Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO2012171506A1 (en) * | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, their pharmaceutical compositions and their uses as idh1 mutants inhibitors for treating cancers |
| US9732062B2 (en) | 2012-01-06 | 2017-08-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
| US9850277B2 (en) | 2012-01-19 | 2017-12-26 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compositions and their methods of use |
| US9856279B2 (en) | 2011-06-17 | 2018-01-02 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compositions and their methods of use |
| US9968595B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-05-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds |
| US9982309B2 (en) | 2009-10-21 | 2018-05-29 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating cell proliferation related disorders |
| US9980961B2 (en) | 2011-05-03 | 2018-05-29 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Pyruvate kinase activators for use in therapy |
| US10017495B2 (en) | 2013-07-11 | 2018-07-10 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
| US10028961B2 (en) | 2013-07-11 | 2018-07-24 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
| US10202339B2 (en) | 2012-10-15 | 2019-02-12 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and compositions |
| US10653710B2 (en) | 2015-10-15 | 2020-05-19 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treating malignancies |
| US10689414B2 (en) | 2013-07-25 | 2020-06-23 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
| US10980788B2 (en) | 2018-06-08 | 2021-04-20 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapy for treating malignancies |
| US10988448B2 (en) | 2009-06-29 | 2021-04-27 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and compositions |
| US11234976B2 (en) | 2015-06-11 | 2022-02-01 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using pyruvate kinase activators |
| US11419859B2 (en) | 2015-10-15 | 2022-08-23 | Servier Pharmaceuticals Llc | Combination therapy for treating malignancies |
-
1990
- 1990-08-17 JP JP21735590A patent/JPH0499768A/ja active Pending
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