DK157023B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK157023B
DK157023B DK063582A DK63582A DK157023B DK 157023 B DK157023 B DK 157023B DK 063582 A DK063582 A DK 063582A DK 63582 A DK63582 A DK 63582A DK 157023 B DK157023 B DK 157023B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
compounds
mmol
dihydro
formula
Prior art date
Application number
DK063582A
Other languages
English (en)
Other versions
DK63582A (da
DK157023C (da
Inventor
Walter Hunkeler
Emilio Kyburz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK63582A publication Critical patent/DK63582A/da
Publication of DK157023B publication Critical patent/DK157023B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157023C publication Critical patent/DK157023C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

DK 157023 B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogifrem-gangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte imidazodiaze-piner med den almene formel .N 3 5 ^ X^COOR·3 f—χ^ίΜ—( aC uf / 1
Nsv--- 10 11 \r2
O
i hvilken A sammen med de to med a og β betegnede carbon-atomer betyder en pyridinring, og R2 og R3 hver for sig betyder lavere alkyl, eller farmaceutisk acceptable syread-15 ditionssalte deraf.
Disse forbindelser er som nævnt hidtil ukendte og udmærker sig ved værdifulde farmakodynamiske egenskaber, idet de kun udviser en ringe toksicitet og har en udpræget affinitet til de centrale benzodiazepinreceptorer og formâr 20 at antagonisere de centrait dæmpende, muskelafslappende, ataktiske, blodtrykssænkende og ândedrætsdepressive egenskaber af tranquiliserende virksomme 1,4-benzodiazepiner, jfr. nærmere herom i det f0lgende. Forbindelserne I og deres farmaceutisk acceptable salte egner sig sâledes til anven-25 delse ved bekæmpelse eller forebyggelse af sygdomme.
I US patentskrift nr. 3=933.794 er der beskrevet en række 6-substituerede 4H-imidazo[l,2-a][l,4]benzodiazepiner, der bl.a. kan anvendes som sedativer, hypnotica, trangui-lizers, muskelafslappende og antikonvulsive midler. Disse 30 forbindelser har en struktur, der væsentligt afviger fra de her omhandlede forbindelsers struktur, og deres virkninger er ligeledes væsentlig forskellig fra de her omhandlede forbindelsers virkninger.
Symbolet A betegner i formlen I sammen med de to med 35 a og β angivne carbonatomer gruppen 2
DK 157023 B
0(C( oc oc s N ^ (a) , (b) , (c) eller (d) .
Betegnelsen "lavere alkyl" betyder mættede carbon-hydridgrupper, der kan være ligekædede eller forgrenede, med h0jst 7 og fortrinsvis h0jst 4 carbonatomer, sâsom meth-10 yl, ethyl, isopropyl, tert.butyl. üdtrykket "halogen" beteg-ner de fire halogener fluor, chlor, brom og iod.
I gruppen -COOR3 betyder R3 fortrinsvis methyl, ethyl, isopropyl eller tert.butyl. I en særlig foretrukken udf0-relsesform betyder R3 ethyl eller tert.butyl.
15 Symbolet A betyder fortrinsvis gruppen (a), (b) eller (d) og særlig foretrukket gruppen (b) . Den foretrukne betyd-ningsmulighed for R2 er methyl.
En ganske særlig foretrukken forbindelse, der frem-stilles ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen, er tert.-20 butyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo(l, 5-a)pyrido(3,4--f)(l,4)diazepin-3-carboxylat.
Yderligere ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen fremstillelige særligt foretrukne forbindelser, der er omfat-tet af den almene formel I, er f0lgende: 25 Tert. butyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[l, 5-a]pyri-do[2,3-f][1,4]diazepin-3-carboxylat, ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[l/5-a3pyrido-[2,3-f][1,43diazepin-3-carboxylat, tert.butyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[l, 5-a3 -30 pyrido[3,2-f][1,4]diazepin-3-carboxylat og ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a3pyrido-[3,4-f][1,4]diazepin-3-carboxylat.
Imidazodiazepinerne med den almene formel I eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte fremstilles 35 if0lge opfindelsen fremstilles ved en analogifremgangsmâde, der er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med
DK 157023 B
3 den almene formel ' o$ - 8 v 10 i hvilken A og R2 har den ovenfor angivne betydning, og Z betyder en fraspaltelig gruppe, i nærværelse af en base med en isocyanoeddikesyreester med den almene formel
cn-ch2-coor3 III
i hvilken R3 har den ovenfor angivne betydning, hvorpâ man 15 om 0nsket omdanner en fremstillet forbindelse med den almene formel I til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen fremstilles forbindelserne med den almene formel I ud fra en forbin-20 delse med den almene formel II og isocyanoeddikesyreestere med den almene formel III. Den i formlen II med Z betegnede fraspaltelige gruppe er f.eks. en let fraspaltelig phosphi-nylgruppe, f.eks. en gruppe med formlen
0 0 25 II II
-OP(OR7)2 eller -OP(NR8R9)2 hvor R7 betyder lavere alkyl, og R8 og R9 hver for sig betyder lavere alkyl, allyl, phenyl eller substitueret phenyl, eller samrnen med nitrogenatomet danner en usubstitueret 3 0 eller substitueret heterocyclisk ring med 3-8 led, sâsom en morpholinring, et halogenatom, en alkylthiogruppe, en araikylthiogruppe, en N-nitrosoalkylaminogruppe, en alkoxy-gruppe eller en mercaptogruppe (nâr Z betyder en mercapto-gruppe, er der taie om den tilsvarende forbindelse med form-35 len II pâ iminothiol-formen af den tilsvarende thiolactam). Omsætningen af forbindelserne med formlerne II og III kan ske i et indifferent opl0sningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, 4
DK 157023 B
hexamethylphosphorsyretriamid, dimethylsulfoxid, tetrahydro-furan eller et vilkârligt andet egnet organisk oplosnings-middel, samt sker i nærværelse af en base, der er tilstræk-keligt stærkt basisk til dannelse af anionen af isocyanoed-5 dikesyreesteren med formlen III. Som baser egner sig alkali-meta1alkoxider, f.eks. natriummethoxid eller kalium-tert.-butoxid, alkalimetalhydrider, f.eks. natriumhydrid, alkali-metalamider, f.eks. lithiumamid eller 1 ithiumdiisopropylamid, eller tertiære aminer, f.eks. triethylamin. Reaktionstempera-10 turen ligger hensigtsmæssigt mellem ca. -40 °C og ca. stue-temperatur.
Forbindelserne med den almene formel I kan som nævnt omdannes til deres farmaceutisk acceptable syreadditionssal-te. Fremstillingen af sâdanne farmaceutisk acceptable syre-15 additionssalte sker fortrinsvis efter aiment gængse metoder.
Sâvel salte med uorganiske som med organiske syrer koromer i betragtning, f.eks. hydrochlorider, hydrobromider, sulfater, methansulfonater, p-toluensulfonater og oxalater.
De som udgangsforbindelser anvendte forbindelser med 20 den almene formel II kan fremstilles ud fra forbindelser med den almene formel H // | \ vin
Il NR2
O
30 i hvilken A og R2 har den ovenfor angivne betydning, og efter metoder, der er i og for sig kendte, jfr. f.eks. de belgiske patentskrifter nr. 802.233, 833.249 og 865.653, ÜSA-patentskrift nr. 3.681.341 og J. Org. Chemistry, 29.
231 (1964).
35 De folgende eksempler 1, 2 og 4 indeholder detaljerede angivelser om fremstillingen af forbindelser med den almene
DK 157023 B
5 formel II ud fra forbindelser med den almene formel VIII.
Forbindelserne VIII kan let fremstilles efter i og for sig kendte metoder, f.eks. ifolge det efterstâende for-melskema I, hvori A’ betyder gruppen (a) eller (b). A" be-5 tyder gruppen (c) eller (d), og R2 har den ovenfor angivne betydning. R betyder hydrogen eller en alkylgruppe.
Formelskema I
10 __ NH R00<\ H
/^X^-NH2 Vh /-c!
Cl · i - Of ) N'--^COOH V \---^c—l/
Il V
1.5 0 IX x VEŒa ^ HOOC w /9 20 Ο ι~νΝ~°\ h<r2 vil / 1! Il nr2 XI xn vnib
Omsætningen af en forbindelse med formlen IX med en forbindelse med formlen X sker i nærværelse af NjN'-car-30 bonyldiimidazol i et indifferent organisk opl0sningsmîddel sâsom dimethy1formamid, tetrahydrofuran eller dioxan. Reak-tionen gennemf0res fortrinsvis i ét trin ("Eintopfverfah-ren"), dvs. at man ikke isolerer det i et f0rste trin dannede carfooxylsyreimidazolid, men omsætter direkte med en for-35 bindelse med formlen X til en forbindelse med formlen Villa.
Omsætningen af en forbindelse med formlen XI med en 6
DK 157023 B
aminosyre med formlen XIX til en forbindelse med formlen VlIIb sker i et indifferent organisk opl0sningsiniddel, f.eks. dimethylsulfoxid eller dimethylformamid, i et temperatur-omrâde fra ca. 50 til ca. 200°C.
5 De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med den almene formel II er hidtil ukendte.
Som nævnt er forbindelserne med den almene formel I hidtil ukendte og har yderst værdifulde farmakodynamiske egenskaber. De udviser kun en ringe toksicitet, og det har 10 som allerede nævnt vist sig, at de har en udpræget affinitet til de centrale benzodiazepinreceptorer og formâr at an-tagonisere de centrait dæmpende, muskelafslappende, atak-tiske, blodtrykssænkende og ândedrætsdepressive egenskaber af tranquiliserende virksomme 1,4-benzodiazepiner.
15 Affiniteten af forbindelser med den almene formel I
til de centrale benzodiazepin-receptorer er blevet bestemt ved den i Life Science, 20, 2101-2110 (1977), og i Science, 198. 849-851 (1977) beskrevne metode. Ved denne metode be-stemmer man hæmningen af bindingen af tritieret diazepam 20 til de specifikke benzodiazepin-receptorer i den cerebrale cortex under anvendelse af de enkelte testforbindelser.
Som IC5o ("50%1 s inhiberende koncentration") betegner man den koncentration af den enkelte testforbindelse, som be-virker en 50%'s hæmning af den specifikke binding af det 25 tritierede diazepam til de specifikke benzodiazepin-receptorer i den cerebrale cortex.
En af de typiske egenskaber af tranquiliserende virksomme 1,4-benzodiazepiner hos forsogsdyr er deres udprægede antikonvulsive virkning, der eksempelvis kan eftervises ved 30 den kendte og aiment anerkendte pentetrazol-test. Denne egenskab anvendes til udarbejdelse af den i det folgende beskrevne test, som tillader at bestemme forbindelser, der formâr at antagonisere de centrale egenskaber af tranquiliserende virksomme 1,4-benzodiazepiner.
35 Ved denne test indgives der til mus 1 time for pente- trazolen (120 mg/kg, i.p.) 5 mg/kg (i.p.) diazepam (dvs. en
DK 157023 B
7 supramaksimal dosis, der ved pentetrazol-testen ved mere end 900 mus beskytter aile forscjgsdyr mod krampeagtige anfald) og 15 minutter inden pentetrazolen den forbindelse, der skal afpreves (pérorait eller intraven0st). Den antagonistiske 5 virkning af de unders0gte forbindelser, dvs. deres evne til at ophæve virkningen af diazepamet ved pentetrazol--testen, bestemmes, idet man optæller de mus, der ved dette fors0g fâr krampeagtige anfald.
I den f0lgende tabel er der opf0rt de resultater, 10 der er blevet opnâet med repræsentative forbindelser af den ved den almene formel I definerede forbindelsesklasse ved det ovenfor beskrevne fors0g. For hver i tabellen angiven forbindelse er der angivet EDgQ-værdien. Som EDgg betegnes den mængde af den enkelte testforbindelse i mg/kg (p.o.el-15 1er ioV„), som ved 50% af dyrene ophæver diazepam-effekten ved det ovennævnte fors0g. Desuden indeholder tabellen de ovenfor definerede ICgg-vaerdier for aile deri angivne test-forbindelser.
20 TABEL
Forbindelse med formlen I, hvor IC5q i ED50 i mg/kg A -COOR3 R2 nM/1 p.o. i.v.
25--:----- (b) -COOC(CH3)3 -CH3 3,0 0,23 0,16 (b) -C00CH2CH3 -CH3 7,0 1,94 30 (a) -COOC(CH3)3 -CH3 17,0 5,4 3,1 (d) -COOC(CH3)3 -CH3 130 15,1 35 Som allerede omtalt antagoniserer forbindelserne med den almene formel I de centrait dæmpende, muskelafslappende, ataktiske, blodtrykssænkende og ândedrætsdepressive egenska-ber af tranquiliserende virksomme 1,4-benzodiazepiner. De sidstnævnte forbindelser anvendes i vid udstrækning i tera-40 pien og gives ofte i h0je doser, sâledes at de ovennævnte virkninger ogsâ kan fremtræde kraftigt som bivirkninger.
8
DK 157023 B
Forbindelserne med formlen I kan ved intoksicationer, hvor der er taie om en for hoj indgivelse af tranquiliserende virksomme 1,4-benzodiazepiner, anvendes som modgiftsstof-fer. De egner sig ogsâ til afkortning af en med tranquilise-5 rende virksomme 1,4-benzodiazepiner indledt anæsthesi i kirurgien og ved fodselshjælp. Ved nyfodte kan en eventuel ândedrætsdepression, der kan fores tilbage til indgivelsen af tranquiliserende virksomme 1,4-benzodiazepiner til mode-ren, ophæves. Forbindelserne med formlen I kan ogsâ anvendes 10 til ved 1,4-benzodiazepiner, der anvendes pâ andre indika-tionsomrâder, at undertrykke de i et sâdant tilfælde uonskede virkninger pâ centralnervesystemet. Eksempler pâ sâdanne, pâ andre indikationsomrâder anvendelige 1,4-benzodiazepiner er beskrevet i GB patentskrifterne nr. 1.444.529 og nr.
15 1.474.305 og er schistosomicidt virksomme 1,4-benzodiazepi ner, f.eks. (+)-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-3-methyl-7-ni-tro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Forholdet er det, at der findes benzodiazepiner, som ikke blot har de klassiske benzo-diazepinegenskaber, men ogsâ har andre egenskaber. Sâfremt 20 disse andre egenskaber skal udnyttes, dvs. nàr forbindelserne anvendes pâ andre indikationsomrâder end de gaengse, kan de kombineres med de her omhandlede forbindelser til undertryk-kelse (af de i dette tilfælde uOnskede) klassiske benzodiaze-pinegenskaber. De ovenfor som eksempler nævnte, schistosomi-25 cidt virksomme benzodiazepiner har ogsâ klassiske benzodiaze-pinegenskaber, som kan antagoniseres af de her omhandlede forbindelser.
Forbindelserne me,d den almene formel I og deres farma-ceutisk acceptable syreadditionssalte kan anvendes som læge-30 midler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater. De farma-ceutiske præparater kan indgives oralt, f.eks. i form af tabletter, laktabletter, dragées, hârd- og blodgelatine-kapsler, oplosninger, emulsioner eller suspensioner. Indgivelsen kan imidlertid ogsâ ske rectalt, f.eks. i form af 35 suppositorier, eller parenteralt, f.eks. i form af injek-tionsoplosninger.
9
DK 157023B
Til fremstilling af tabletter, laktabletter, dragees og hârdgelatinekapsler kan de her omhandlede forbindelser forarbejdes sammen med farmaceutisk indifferente, uorganiske eller organiske bærestoffer. Som sâdanne bærestoffer kan 5 man til tabletter, dragées og hârdgelatinekapsler f.eks. anvende lactose, majsstivelse eller derivater deraf, talk, stearinsyre eller salte deraf* Til blodgelatinekapsler egner sig som bærestoffer f.eks. vegetabilske olier, voksarter, fedtstoffer, halvfaste og flydende polyoler. Til fremstilling 10 af opl0sninger og sirupper egner sig som bærestoffer f.eks. vand, polyoler, saccharose, invertsukker og glucose. Til injektionsoplpsninger egner sig som bærestoffer f.eks. vand. alkoholer, polyoler, glycerol og vegetabilske olier. Til suppositorier egner sig som bærestoffer f.eks. naturlige 15 eller hærdede olier, voksarter, fedtstoffer og halvflydende eller flydende polyoler.
De farmaceutiske præparater kan desuden yderligere indeholde konserveringsmidler, opldsningsformidlere, stabi-liseringsmidler, fugtemidler, emulgeringsmidler, s0demidler, 20 farvemidler, aromatiseringsmidler, salte til ændring af det osmotiske tryk, pufferstoffer, overtræksmidler eller anti-oxidanter. Præparaterne kan ogsâ indeholde andre terapeutisk værdifulde forbindelser.
Som allerede omtalt kan forbindelserne med den almene 25 formel I og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf anvendes til bekæmpelse eller forebyggelse af sygdomme, især ved antagonisering af de centrait dæmpende, muskelafslap-pende, ataktiske, blodtrykssænkende og ândedrætsdepressive egenskaber af tranquiliserende virksomme 1,4-benzodiazepiner.
30 Navnlig kan man anvende forbindelserne med den almene formel I i kombination med de ovenfor nævnte, schistosomicidt virksomme forbindelser, f.eks. i kombination med (+)-5-(o-chlor-phenyl) -1,3-dihydro“3-methyl-7-nitro-2H-l, 4-benzodiazepin--2-on ved bekæmpelsen af schistosomiasis, jfr. det fore-35 gâende. Til dette formâl kan forbindelserne med formlen I eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte ind- 10
DK 157023 B
gives f0r, samtidig med eller efter indgivelsen eller ind-tagelsen af tranquiliserende virksomme 1,4-benzodiazepiner. Sâfremt forbindelsen med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf indgives samtidig med 5 den tranquiliserende virksomme 1,4-benzodiazepin, kan dette ske ved indgivelse som ad hoc-kombination eller i form af en farmaceutisk kombination, der indeholder en forbindelse med den almene formel I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og et tranquiliserende virksomt 1,4-10 -benzodiazepin-derivat. Doseringen af forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte kan variere inden for vide grænser og mâ naturligvis i hvert enkelt tilfælde afpasses efter de individuelle omstændig-heder. I almindelighed skulle en dagsdosis pâ fra 0,2 til 15 ca. 500 mg være passende.
De f0lgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.
Eksempel 1 20 a) Til 5,52 g (40 mmol) 4-aminonicotinsyre i 50 ml dimethylformamid sættes der 6,48 g (40 mmol) Ν,Ν'-carbonyl-diimidazol, og der omr0res i 2,5 timer ved 50"C. Til den fremkomne reaktionsblanding sættes der dernæst 4,04 g (40 mmol) triethylamin og 6,22 g (40 mmol) sarcosinmethylester-25 -hydrochlorid, og der omr0res i 2 timer ved 80°C og i 3,5 timer ved kogetemperaturen. Efter fjernelse af dimethyl-formamidet i vakuum renses det fremstillede râprodukt ved s0jlechromatografi pâ kiselgel og pâfplgende omkrystallisa-tion fra éthanol. Der fâs 3,4-dihydro-4-methyl-2H-pyrido-30 (4,3-e)(I,4)diazepin-2,5(1H)-dion med smp. 267-268°C.
b) Til 3,33 g (17,4 mmol) 3,4-dihydro-4-methyl-2H--pyrido(4,3-e)(1,4)diazepin-2,5(1H)-dion i 35 ml dimethylformamid sættes der 450 mg (18,8 mmol) med hexan vasket natriumhydrid-oliedispersion, der omrdres i 30 minutter 35 ved stuetemperatur, tildryppes derpâ ved -20°C 3,0 g (1,4 mmol) diethylchlorphosphat og omr0res i 20 minutter ved
DK 157023 B
11 -20°C.
I mellemtiden afk0les en opl0sning af 1,96 g (17,5 mmol) kalium-tert.butylat i 4 ml dimethylformamid til ca. -50°C, der tilsættes 2,64 g (17,4 mmol) isocyanoeddikesyre-5 -tert.butylester, og blandingen dryppes ved -10 til -309C til den ovenfor nævnte reaktionsblanding. K0lingen fjernes, der omrdres i endnu 20 minutter, udhældes pâ ca. 200 ml vand og ekstraheres med chloroform. De forenede chloroform-ekstrakter vaskes med vand, torres over magnesiumsulfat og 10 inddampes. Ved sdjlechromatografi pâ kiselgel og pâfdlgende omkrystallisation fra eddikeester fâs der tert.butyl-5,6--dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo ( 1,5-a) pyrido (3,4-f) (1,4)-diazepin-3-carboxylat med smp. 214-215°C.
15 Eksemoel 2 a) Til en suspension af 5,18 g (37,5 mmol) 3-amino-picolinsyre i 100 ml dimethylformamid sættes der 6,20 g (38,2 mmol) N,N'-carbonyldiimidazol, og der omrdres i 1 time ved stuetemperatur. Til den fremkomne lysebrune op- 20 l0sning sættes der 3,84 g (38 mmol) triethylamin og 5,30 g (38 mmol) sarcosinmethylester-hydrochlorid, og blandingen omrdres i 6 timer ved kogetemperaturen. Efter fjernelse af dimethylformamidet i vakuum krystalliseres remanensen fra éthanol. Der fâs 3,4-dihydro-4-methyl-2H-pyrido(3,2-e)(1,4)-25 diazepin-2,5(1H)-dion med smp. 272-274“C.
b) Til 3 g (15,7 mmol) 3,4-dihydro-4-methyl-2H-pyrido--(3,2-e)(1,4)diazepin-2,5(1H)-dion i 20 ml dimethylformamid sættes der 0,61 g (15,9 mmol) natriumhydrid (60%·s oliedis-persion), hvorpâ der omrdres i 1 time ved stuetemperatur, 30 og der tildryppes dernæst ved 20eC 2,72 g (15,8 mmol) di-ethylchlorphosphat og omrdres yderligere i 20 minutter ved 20 °C.
I mellemtiden afkdles en opldsning af 1,77 g (15,8 mmol) kalium-tert.butylat i 3 ml dimethylformamid til -50°C, 35 og der tilsættes 2,28 g (15,8 mmol) isocyanoeddikesyre- -tert.butylester. Den fremkomne orange opldsning dryppes
DK 157023 B
12 ved -10°C til -20°C til den ovennævnte reaktionsblanding. Afkelingen fjernes, der omrtfres i endnu 20 minutter, neutraliseras med eddikesyre, udhældes pâ vand og ekstraheres med chloroform. De forenede chloroformekstrakter vaskes med 5 vand, terres over magnesiumsulfat og inddampes. Ved s0jle-chromatografi pâ kiselgel og pâfelgende omkrystallisation fra eddikesyreester fâs der tert.butyl-5,6-dihydro-5-methyl--6-oxo-4H-imidazo-(l,5-a)pyrido(2,3-f) (1,4)diazepin-3-car-boxylat med smp. 234-236°C.
10
Eksempel 3
Til en suspension af 1,51 g (34,5 mmol) natriumhydrid (55%1 s oliedispersion) i 40 ml tert dimethylformamid sættes der 6,0 g (31,4 mmol) 3,4-dihydro-4-methyl-2H-pvrido(3,2-e)-15 (l,4)diazepin-2,5(lH)-dion, medens der omreres i 45 minutter ved stuetemperatur, hvorpâ der afk0les til -35°C, drâbevis tilsaettes 5,0 ml (34,5 mmol) diethylchlorphosphat og omr0res i 10 minutter ved en temperatur fra -30 til -15'C.
I mellemtiden afkeles en opl0sning af 3,86 g (34,5 20 mmol) kalium-tert.butylat i 8 ml tert dimethylformamid i et acetone-teris-bad, der tilsaettes 3,8 ml (34,5 mmol) iso-cyanoeddikesyreethylester, og blandingen dryppes ved -15 °C til den ovennævnte reaktionsblanding. Man f jerner kelebadet, omrerer i ca. 15 minutter ved en temperatur fra -15 til 25 5°C, neutraliserer med iseddike, udhælder pâ 150 ml vand og ekstraherer tre gange med chloroform. Chloroformekstrak-terne vaskes én gang med mættet natriumchloridopl0sning, t0rres over magnesiumsulfat og inddampes. Det fremkomne râprodukt chromatograferes pâ kiselgel under eluering med 30 en blanding af chloroform og methanol i forholdet 19:1 og krystallisérés derpà fra eddikeester. Der fâs ethyl-5,6--dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo- ( 1,5-a) pyrido (2,3-f ) - (l,4)diazepin-3-carboxylat med smp. 252-254'C.
DK 157023 B
13
Eksempel 4 a) 12,0 g (73,1 mmol) 3-azaisatosyreanhydrid og 6,6 g (73,2 mmol) sarcosin omr0res i 180 ml dimethylsulfoxid i 4,25 timer ved 100“C. Opl0sningsmidlet fjernes i h0jvakuum, 5 og den olieagtige remanens opvarmes til 130°C i ca. 4 timer.
Efter afkoling opslæmmes det krystailinske produkt i 150 ml methanol. Det skilles fra ved Nutsch-filtrering, vaskes med methanol og tprres. Der fâs 3,4“dihydro-4~methyl-2H-pyrido-(2,3-e)(1,4)diazepin-2,5(1H)-dion med smp. 245-247°C.
10 b) Til en suspension af 1,39 g (31,9 mmol) natrium- hydrid (55%'s oliedispersion) i 40 ml t0rt dimethylformamid sættes der 5,3 g (27,7 mmol) 3,4-dihydro-4-methyl-2H-pyrido-(2,3-e)(1,4)diazepin-2,5(1H)-dion, hvorpâ der omr0res i 30 minutter ved stuetemperatur og dernæst afkoles til -35°C, 15 hvorefter der drâbevis tilsættes 4,8 ml (31,9 mmol) diethyl-chlorphosphat og omrdres i 15 minutter ved en temperatur fra -35 til -15“C.
I mellemtiden afkdles en oplpsning af 3,7 g (33,2 mmol) kalium-tert»butylat i 10 ml t0rt dimethylformamid i 20 et acetone-toris-bad, og der tilsættes 4,65 g (33,2 mmol) isocyanoeddikesyre-tert.butylester. Den sâledes fremstiliede oplpsning dryppes ved -15eC til den ovenfor omtalte reak-tionsblanding. Derefter fjernes k0lingen, og der omrores i endnu 1 time, neutraliseres med 1,9 ml iseddike og inddampes 25 til t0rhed i h0jvakuum. Remanensen chromatograferes pâ kisel-gel under eluering med en blanding af chloroform og methanol i forholdet 19:1 og omkrystalliseres derpâ fra eddikeester.
Der fâs tert.butyl-5,6-dihydro“5-methyl-6-oxo-4H-imidazo-(l,5-a)pyrido(3,2-f) (l,4)diazepin=3=carboxylat med smp.
30 150-151°C.
Eksempel 5
Til en omr0rt suspension af 1,81 g (41,5 mmol) na-triumhydrid (55%"s oliedispersion) i 45 ml tprt dimethyl-35 formamid sættes der 6,9 g (36,1 mmol) 3,4-dihydro-4-methyl--2H-pyrido-(4,3-e)(1,4)benzodiazepin-2,5(1H)-dion, og der
DK 157023 B
14 omr0res i 1 time. Demæst tildryppes der ved -30°C 6,0 ml (41,5 mmol) diethylchlorphosphat.
I mellemtiden afkeles en oplosning af 4,85 g (43,3 mmol) kalium-tert.butylat i 10 ml t0rt dimethylformamid i et 5 acetone-t0ris-bad, der tilsættes 4,8 ml (43,3 mmol) iso-cyanoeddikesyreethylester, og den fremkomne blanding dryp-pes ved en temperatur fra -15 til -20°C til den ovennævnte reaktionsblanding. Man fjerner k0lebadet, omr0rer i 20 minut-ter, neutraliserer med iseddike, udhælder pâ 100 ml vand 10 og ekstraherer seks gange med methylenchlorid. Methylen-chlorxdopl0sningen torres over magnesiumsulfat og inddam-pes. Râproduktet chromatograferes pâ kiselgel under elue-ring med en blanding af chloroform og methanol i forholdet 19:1. Ved to ganges omkrystallisation af det fremkomne stof 15 fra eddikeester fâs der ethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo--4H-imidazo(1,5-a)pyrido(3,4-f) (l,4)diazepin-3-carboxylat med smp. 205-206eC.
Forbindelsen tert.butyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo--4H-imidazo (1,5-a) pyrido (3,4-f) (l,4)diazepin-3-carboxylat 20 (virksomt stof A) kan som angivet i eksemplerne A-G anven-des som virksomt stof til fremstilling af farmaceutiske præparater:
Eksempel A
25 Der fremstilles pâ gængs mâde tabletter med f0lgende sammensætning: mg/tablet
Virksomt stof A 1 30 Mælkesukker 103
Maj sstivelse 2 5
Mikrokrystallinsk cellulose 70
Magnesiumstearat 1 total 200
Eksempel B
Der freiastilles kapsler med f^lgende samiaensætning:
DK 157023 B
15 mcr/kapsel 5 Virksomt stof A 1 Mælkesukker 164
Majsstivelse 30
Talk 5 total 200 10
Det virksomme stof, mælkesukkeret og majsstivelsen blandes f0rst i et blandeapparat og derpâ i et findelings-apparat. Blandingen f0res tilbage til blandeapparatet, talken tilsættes, og der blandes grundigt. Blandingen fyldes mais skinelt pâ hârdgelatinekapsler.
Eksempel C
Der fremstilles injektionsoplosninger med fdlgende sammensætning î 20 pr. ml
Virksomt stof A 2,5 mg D-(-)-mannit 52
Vand til injektion q.s. ad 1,0 ml 25
Til fremstilling af 10.000 ml injektionsopl0sning opl0ser man 520 g D-(-)-mannit i 9000 ml vand (til injektion) . Derpâ opl0ses 25 g af det virksomme stof, og der fyldes op med vand (til injektion) til 10.000 ml. Denna 30 oplpsning filtreres og fyldes pâ ampuller af passende st0r-relse. Ampullernes restrumfang fyldes med nitrogen, ampul-lerne tilsmeltes, og de steriliseres i f.eks. 20 minutter ved 120°C.
Eksemoel D
Der fremstilles suppositorier med folgende sammensæt-
DK 157023 B
16 ning: 5 g./supp.
Virksomt stof A 0,001
Cacaosmor (smp. 36-37°C) 1,255
Carnaubavoks 0,044 total 1,3 10
Cacaosm0r og carnaubavoks smeltes i en glas- eller stâlbeholder, blandes grundigt og afk0les til 45°C. Hertil sætter man det fint pulveriserede virksomme stof og omr0rer, indtil det er dispergeret fuldstændigt. Blandingen hældes i 15 suppositorieforme af passende st0rrelse og fâr lov at afk0le, hvorpà suppositorierne udtages af formene og pakkes hver for sig i vokspapir eller metalfolie.
Eksempel E
20 Der fremstilles kapsler med folgende sammensætning.
mg/kapsel
Virksomt stof A 20,0 (+)-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-25 -methyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiaze- pin-2-on (virksomt stof B) 30,0
Krystallinsk mælkesukker 100,0
Hvid majsstivelse 27,5
Talk 10,0 30 Magnes iumstearat 2.5 total 190,0
De to virksomme stoffer blandes grundigt med hjælpe-stofferne, og der fyldes 190,0 mg af blandingen i stikkapsler 35 af passende storrelse.
Eksempel F
Der fremstilles tabletter med f0lgende sammensætning: 17
DK 157023 B
mg/tablet 5 Virksomt stof A 10,0 (+)-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3--methyl-7-nitro-2H~l,4-benzodiaze- bin-2-on (virksomt stof B) 30,0
Pulveriseret mælkesukker 15,0 10 Hvid majsstivelse 19,5
Povidon K30® (polyvinylpyrrolidon) 3,5
Hvid majsstivelse 10,0
Magnesiumstearat 2,0 total 90,0 15
De to virksomme stof fer, det pulveriserede mælkesukker og den forste portion hvid majsstivelse blandes og sigtes. Blandingen befugtes med en opldsning af Povidon K30® i vand, æltes, granuleres, tdrres og sigtes. Til granulatet sættes 20 den anden portion hvid majsstivelse samt magnesiumstearat.
Efter blanding presses den fremkomne masse til tabletter med en vægt pâ 90 mg.
Eksempel G
25 Der fremstilles tabletter med f0lgende saæmensætnings mg/tablet
Virksomt stof A 30 (+)-5“(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-me-thyl-7-nitro“2H“l,4-benzodiazepin-2" 30 -on (virksomt stof B) 30
Pulveriseret mælkesukker 22
Hvid majsstivelse 22
Povidon K30® (polyvinylpyrrolidon) 6
Hvid majsstivelse 16 35 Magnesiumstearat 4 total 130
DK 157023 B
18
De to virksomme stoffer, det pulveriserede mælkesukker og den ferste portion hvid majsstivelse blandes og sigtes.
Denne blanding befugtes med en oplesning af Povidon K30® i vand, æltes, granuleres, terres og sigtes. Til granulatet 5 sættes den anden portion hvid majsstivelse og magnesiumstea-rat. Efter blanding presses den fremkomne masse til tabletter med en vægt pâ 130 mg.

Claims (8)

1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af imidazo-diazepiner med den alxnene formel /N 3 /y \>COORJ
2. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendeteg net ved, at R3 betyder methyl, ethyl, isopropyl eller tert.butyl.
3. Fremgangsmâde if0lge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R3 betyder ethyl eller tert.butyl.
4. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendeteg net ved, at A sammen med de to med a og β betegnede car- DK 157023 B bonatomer betyder gruppen I a j « a eller I a (a) , (b), (d).
5. Fremgangsmâde ifdlge krav 4, kendeteg- net ved, at A betyder gruppen (b).
5. J ( |ΐ ) I 10 il V i hvilken A sammen med de to med a og β betegnede carbonato-mer betyder en pyridinring, og R2 og R3 hver for sig betyder lavere alkyl, eller farmaceutisk acceptable syreadditions-salte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en 15 forbindelse med den almene formel Z \ ✓N-L ( jf ) 31 20 ^^jT^R2 i hvilken A og R2 har den ovenfor angivne betydning, og Z betyder en fraspaltelig gruppe, i nærværelse af en base med en isocyanoeddikesyreester med den almene formel 25 CN-CH2“COOR3 III i hvilken R3 har den ovenfor angivne betydning, hvorpâ man om 0nsket omdanner en fremstillet forbindelse med den almene formel I til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
6. Fremgangsmâde ifdlge krav 1, kendeteg- 10 net ved, at R2 betyder methyl.
7. Fremgangsmâde ifdlge krav 1, kendeteg- n e t ved, at der fremstilles tert.butyl-5,6-dihydro-5--methy1-6-oxo-4H-imidaz o(1,5-a)pyrido(3,4-f)(1,4)diazepin--3-carboxylat.
8. Fremgangsmâde ifdlge krav 1, kendeteg- n e t ved, at der fremstilles ethyl-5,6-dihydro-5-methyl--6-oxo-4H-imidazo (1,5-a) pyrido (3,4-f ) (1,4)diazepin-3-car-boxylat.
DK063582A 1981-02-27 1982-02-12 Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK157023C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH134281 1981-02-27
CH134281 2007-09-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK63582A DK63582A (da) 1982-08-28
DK157023B true DK157023B (da) 1989-10-30
DK157023C DK157023C (da) 1990-03-19

Family

ID=4208234

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK063582A DK157023C (da) 1981-02-27 1982-02-12 Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4362732A (da)
EP (1) EP0059388B1 (da)
JP (1) JPS57156486A (da)
AU (1) AU552046B2 (da)
CA (1) CA1185601A (da)
DE (1) DE3263829D1 (da)
DK (1) DK157023C (da)
ZA (1) ZA821122B (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0150040B1 (de) * 1984-01-19 1994-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazodiazepin-Derivate
CA2015336A1 (en) * 1989-05-19 1990-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazodiazepines for the treatment of neurological symptoms
GB9023155D0 (en) * 1990-10-24 1990-12-05 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US20100234359A1 (en) * 2007-08-20 2010-09-16 Evotec Neurosciences Gmbh Treatment of sleep disorders
US20090054412A1 (en) * 2007-08-20 2009-02-26 John Alan Kemp Treatment of Sleep Disorders
GB201105445D0 (en) * 2011-03-31 2011-05-18 Ge Healthcare Ltd Radiolabelled flumazenil derivatives
CN103374000B (zh) * 2012-04-13 2015-11-11 中国科学院广州生物医药与健康研究院 嘧啶并二氮杂卓类化合物及其药用组合物和应用
CN113087713B (zh) * 2021-03-29 2022-10-04 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一类苯并二氮䓬衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT327917B (de) * 1973-04-12 1976-02-25 Degussa Verfahren zur herstellung von neuen 5-aryl-pyrido- (b-6,7) -1,4-diazepinen und deren salzen
AT350056B (de) * 1975-11-04 1979-05-10 Degussa Verfahren zur herstellung von neuen pyrido- (2,3-f)-(1,4)-diazepinen, deren optischen isomeren und salzen
GB1600600A (en) * 1977-03-10 1981-10-21 Diamond Shamrock Chem Plasticiser compositions for use with synthetic resin polymers

Also Published As

Publication number Publication date
CA1185601A (en) 1985-04-16
US4362732A (en) 1982-12-07
DK63582A (da) 1982-08-28
DE3263829D1 (en) 1985-07-04
EP0059388B1 (de) 1985-05-29
AU8066582A (en) 1982-09-02
ZA821122B (en) 1983-01-26
AU552046B2 (en) 1986-05-22
EP0059388A1 (de) 1982-09-08
JPS57156486A (en) 1982-09-27
DK157023C (da) 1990-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0059386B1 (de) Imidazodiazepine, Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
EP0801651B1 (de) Hydroxymethyl-imidazodiazepine und deren ester
EP0027214B1 (de) Imidazodiazepin-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und deren therapeutische Verwendung
EP0254245B1 (de) Neue Hetrazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0059391B1 (de) Imidazodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE60319812T2 (de) Angstlösende wirkstoffe mit verminderten beruhigenden und ataktischen nebenwirkungen
EP0059390B1 (de) Imidazodiazepine, Zwischenprodukte und Verfahren für ihre Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
EP0059387A2 (de) Imidazodiazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
EP0059389B1 (de) Imidazodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE3724031A1 (de) Neue hetrazepine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2540522A1 (de) Diazepin-derivate
DD153692A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzodiazepinverbindungen
EP0059388B1 (de) Imidazodiazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
JPS6137249B2 (da)
EP0057428A2 (de) Tricyclische Pyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel
DE1695211A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
US3850948A (en) Certain 3a,4-dihydro-8-chloro-6-phenyl-thiazolo(3,2-h)-1,4-benzodiazepin-1(2h)-ones
JPS6254114B2 (da)
US3867370A (en) 2-LOWER ALKYSULFONYL-1H-1,4-benzodiazepines
PL146274B1 (en) Method of obtaining 2,3,4,5-tetrahydro-1h-/1,4/diazepin /1,7-a/indoles
US3849399A (en) 2-substituted-3h-1,4-benzodiazepines
US3868363A (en) 1H-5-phenyl-1,4-benzodiazepines
US3845039A (en) 1-polyfluoroalkyl-1,4-benzodiazepin-2-thiones
US3932399A (en) 2,5-Epithio-1,4-benzodiazepines
DE2546612A1 (de) Benzodiazepin-derivate

Legal Events

Date Code Title Description
AHS Application shelved for other reasons than non-payment
PBP Patent lapsed