DD153692A5

DD153692A5 - Verfahren zur herstellung von benzodiazepinverbindungen

Info

Publication number: DD153692A5
Application number: DD80224618A
Authority: DD
Inventors: Jiban K Chakrabarii; Terrence M Hotten
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1979-10-16
Filing date: 1980-10-15
Publication date: 1982-01-27
Also published as: DK437480A; PL126824B1; GR70720B; ATA510180A; FI67550C; US4542131A; MX6233E; IE802135L; PL231270A1; HU182213B; ES8106905A1; AR228101A1; PH16288A; RO85822A; EP0027390A1; IL61264A0; IE50358B1; RO81351A; EP0027390B1; IL61264A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzodiazepinverbindungen der allgemeinen Formel I und deren Saeureadditionssalze, worin bedeuten: R hoch 1, R hoch 2, R hoch 3 und R hoch 4 unabhaengig voneinander jeweils Wasserstoff, C tief 1-4 -Alkyl, C tief 2-4 -Alkenyl, C tief 3-7 -Cycloalkyl, C tief 3-7 -Cycloalkyl- C tief 1-4 alkyl, Halogen, C tief 1-4 -Halogenalkyl, C tief 1-4 -Alkanoyl, Nitro, Amino, C tief 2-4 -Acylamino, Cyano, Hydroxyl; C tief 1-4 -Alkoxy, C tief 1-4 -Alkylthio, C tief 1-4 -Halogenalkoxy oder eine Gruppe der Formel-SO tief 2 N(R hoch 8) tief 2,-SO tief 2 R hoch 8 oder -SO tief 3 R hoch 8,worin R hoch 8 C tief 1-4 -Alkyl, C tief 1-4-Halogenalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt, R hoch 5 eine Gruppe der Formel II, worin R hoch 9 Wasserstoff, C tief 1-4-Alkyl, C tief 3-7 -Cycloalkyl, C tief 3-7 -Cycloalkyl -C tief 1-4-alkyl, C tief 1-4-Halogenalkyl, C tief 2-4-Alkenyl, C tief 1-4-Alkanoyl, Benzyl, Cyano oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl;R hoch 10 Wasserstoff, C tief 1-4-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl; und n die Zahl 0 und 1 darstellen, R hoch 6 Wasserstoff, C tief 1-10 -Alkyl, C tief 3-7 -Cycloalkyl, C tief 3-7 -Cycloalkyl-C tief 1-4-alkyl, C tief 1-4-Halogenalkyl, Benzyl, C tief 1-6 -Alkanoyl, C tief 1-4 -Carbalkoxy oder Benzoyl und R hoch 7 einen der fuer R hoch 6 angegebenen Reste oder Halogen, Nitro, Cyano, Amino oder C tief 1-4-Acylamino.

Description

22 46 1 8 -ι-

Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinverbindungen

Anwendungsgebiete der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinverbindungen, die wertvolle pharmakologische Effekte aufweisen und als oder in pharmazeutischen Mitteln bzw. Arzneimitteln verwendet werden können, die insbesondere für die Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems eingesetzt werden können.

Charakteristik der bekannten Lösungen:

In den letzten Jahren sind zahlreiche Untersuchungen an tricyclischen und Benzodiazepinsysteinen durchgeführt worden.Als ein Beispiel hierfür seien Thieno[l,5]benzodiazepine der nachfolgenden Formel genannt

224 6 18

worin der rechte Ring einen Thiophenring darstellt. (Vgl. DDR-PS 123 343).

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist es nun,eine neue Klasse von Verbindungen mit besserer Wirkung und/oder geringeren Nebenwirkungen zu finden, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel bzw«. Arzneimittel zu entwickeln.

Darlegung des Wesens der Erfindung;

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Gruppe von Verbindungen mit der folgenden Grundstruktur:

Die hier beschriebenen, erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben die allgemeine Formel

2 4 6 18

(I)

.. R

worin bedeuten:

12 3 4

R , R , R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff

C^^-Alkenyl, C, ^Cycloalkyl, Cg_-7-Cycloalkyl-C-,-alkyl, Halogen, C, ,-Halogenalkyl, C, ^-Alkanoyl, Nitro, Amino, C₀ ,-Acylamino, Cyano, Hydroxyl- C₁ .-/-4· » ' ^J 1-4

Alkoxy, C, , -Alkylthio, C, . -Halogenalk«» oxy oder eine Gruppe der Formel -SO₉N(R L·

O Q Q i. £

-SO₂R oder -SO-R , worin R C, ,-Alkyl, C, .-Halogenalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt,

R eine Gruppe der Formel

worin R Wasserstoff, C, ,-Alkyl, C., .^Cycloalkyl, Co -7-Cycloalkyl-C, ,-alkyl, C. , "Halogenalkyl j C_?__, -Alkenyl, C, ,«Alkanoyl, Benzyl, Cyano oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, R Wasserstoff, C, ,-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl und η die Zahl 0 oder 1 darstellen, .

-A-

2246 1 8

R Wasserstoff, C_1-- -Alkyl, C^^-Cycloalkyl,

C,-^-Cycloalkyl-C, , -alkyl, C, , -Halogenallcyl, Benzyl, C, ,-Alkanoyl, C,.-Carbalkoxy oder Benzoyl und

R einen der für R angegebenen Reste oder Halogen, Nitro, Cyano, Amino oder C, ,-Acylamino,

sowie ein Säureadditionssalz davon.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (i) wertvolle biologische Eigenschaften aufweisen und daher betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) als oder in einem pharmazeutischen Mittel, das insbesondere verwendbar ist für die Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems.

Eine besonders vorteilhafte Gruppe von Verbindungen der For-

12 3

mel (I) ist eine solche, worin R , R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, C. ,-Alkyl, C„ ,-Alkenyl, Halogen, C^ ,-Halogenalkyl, Nitro, C, .-Alkoxy, C, ,-Halogenalkoxy, C, ,-Alkylthio, C, ,-Halogenalkylsulfonyl oder Phenylsulfonyl, R Wasserstoff, R Wasserstoff, C₁ ,-Alkyl,

C- --Cycloalkyl, C., ^Cycloalkyl-C.. . -alkyl oder Benzyl, R Wasserstoff oder C, ,-Alkyl, R Wasserstoff, C, ,-Alkyl, C„ --Cycloalkyl, C- ^-Cycloalkyl-C, ,-alkyl oder Benzyl und R Wasserstoff oder C, ,-Alkyl bedeuten.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist eine solche der allgemeinen Formel

2 2 A 6 18

»Λ/

12 3

worin R, R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, C, ,-Alkyl, C^^^-Alkenyl, Halogen, C, ,-Halogenalkyl, Nitro, C, ,-Alkoxy, C. ,-Alkylthio oder Phenylsulfonyl, R Wasserstoff, C_{1 Ί} -Alkyl, C₃ .,-Cycloalkyl, C₃ .,-Cycloal-

JL"*jLU -j i" I j — /

kyl-C, ,-alkyl oder Benzyl, R Wasserstoff oder C, ₁--Alkyl und r9 Wasserstoff, C₁ ,-Alkyl, C, ^-Cycloalkyl, C_{3 7}-Cycloalkyl-C₁ ,-alkyl oder Benzyl bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon.

Eine ganz besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der

12 3

Formel (II) sind solche, worin R , R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen oder C₁ ,-Halogenalkyl,

R C, ,-Alkyl, C-j^-Cycloalkyl oder C-.p-Cycloalkyl-C, ,-al-

7 9

kyl, R' Wasserstoff und R Wasserstoff, C, ,-Alkyl, C» _- Cycloalkyl-C, ,-alkyl oder Benzyl bedeuten, wobei die Verbindungen, worin R Wasserstoff bedeutet, als Zwischenprodukte für die Herstellung der besonders bevorzugten Verbindungen brauchbar sind.

Unter die Verbindungen der Formel (II) fallen beispielsweise besonders vorteilhafte Verbindungen, insbesondere solche, die eines oder mehrere der nachfolgend angegebenen Merkmale aufweisen:

22A6 1 8

a) R steht für einen Halogensubstituenten, wie z.B. Fluor,

Chlor oder Brom, und R und R bedeuten Wasserstoff;

2 3

b) R und R repräsentieren beide Halogen, insbesondere

Fluor oder Chlor, und R steht für Wasserstoff;

3 12

c) R steht für Halogen, insbesondere Fluor, und R und R

bedeuten Wasserstoff;

d) R steht für C₁ .-Alkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl;

e) R steht für Wasserstoff und

f) R⁹steht für Methyl.

Zu spezifischen Beispielen für bevorzugte Verbindungen gehören:

7-Brom- 2,10-dihydro-2~me thy 1-4- (4-tne thy l~l-piperazinyl)p}£» azolo-[3,4-b][1,5]benzodiazepin

7-Chlor-2-äthy1-2,lO-dihydro-4-(4-methyl-1-piperazinyl)pyrazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin

7-Chlor-2,10-dihydro-2-methyl-4-(4-methyl~l-piperazinyl)pyrazolo[3,4-b][l,5}-benzodiazepin

7,8-Dichlor-2,10-dihydro-2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl>pyrazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin

7-Fluor-2-äthyl-2,10-dihydro-4-(4-methyl-l-piperazinyl)pyrazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin

7-Fluor-2,lO»dihydro-2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-pyrazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin

8-Fluor-2,lO-dihydro-2-methy1-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-pyrazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin.

In den oben angegebenen allgemeinen Formeln steht der Ausdruck "C, , -Alkyl" für eine geradkettige (unverzweigte)ode verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen

- 7 - 22 4-6 1 8 '

und insbesondere z.B. für Methyl, Äthyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl und Hexyl. Eine bevorzugte Alkylgruppe ist ¹¹C, ,-Alkyl".

Der Ausdruck "C-, ,-Halogenalkyl" steht für eine solche Alkylgruppe, die durch ein oder mehrere, vorzugsweise 3 Halogenatome substituiert ist, insbesondere für Trifluormethyl.

Die Ausdrücke ¹¹C₃,-Alkoxy" und ¹¹C, , -Alkyl thio" stehen für eine C, ,-Alkylgruppe, die über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom an ein Ringatom gebunden ist, und "C, ,-Halogenalkoxy" steht für eine C, ,-Alkoxygruppe, die durch ein oder mehrere, vorzugsweise 3 Halogenatome substituiert ist, insbesondere für Trifluormethoxy.

Der Ausdruck "C, ,-Carbalkoxy" steht für eine C, ,-Alkoxygruppe, die über eine Carbonylgruppe an ein Ringatom gebunden ist. Der Ausdruck ¹¹C, ,-Alkaiioyl" umfaßt die Formylgrup-

11 11

pe und Gruppen der Formel R CO, worin R C, ,-Alkyl bedeutet. Der Ausdruck "C_ ,-Alkenyl" bezieht sich auf Gruppen, wie z.B. Vinyl, Allyl und Butenyl.

Der Ausdruck "Amino" steht für eine Gruppe der Formel -NH„ und auch für substituierte Aminogruppen, wie z.B. Mono-C-, ,-alkylamino- und Di-C, ,-alkylamino-Gruppen. Der Ausdruck ¹¹C₇ ,-Acylamino" steht für eine Aminogruppe, die durch eine C₉ ,-Acylgruppe, insbesondere durch Acetyl, substituiert ist.

Der Ausdruck "C- .^Cycloalkyl" steht für einen gesättigten

- 8 - 22 4 6 18

Ring rait 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepfc tyl, der in der Gruppe "C-^-Cycloalkyl-C^-alkyl" über eine Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen an den Ring gebunden sein kann.

Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiertes Phenyl" steht für eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, wie z.B. Halogen, C. ,-Halogenalkyl, C, ,-Alkyl, C. ,-Alkoxy oder Nitro. Zu spezifischen Beispielen für solche Substituenten gehören Chlor, Trifluormethyl, Methyl und Methoxy.

Wie oben angegeben, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar sowohl in Form ihrer freien Base als auch in Form ihres Säureadditionssalzes. Bei den Säureadditionssalzen ha> delt es sich vorzugsweise um die pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Additionssalze mit geeigneten Säuren, z.B. solche mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, wie Glykolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronenoder Milchsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie Methansulf onsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure, Toluol-p-sulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure.

Abgesehen von den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen fallen auch andere Salze unter den Begriff der Säureadditionssalze, wie z.B. diejenigen mit Picrinsäure oder Oxalsäure, da sie als Zwischenprodukte bei der Reini-

- ⁹ - 22 A 6 1 8

gung der Verbindungen oder bei der Herstellung von anderen, beispielsweise der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, dienen können oder brauchbar sind für die Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung der Basen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes davon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) ein Amin der Formel R H mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt

(III)

worin Q einen Rest bedeutet, der zusammen mit dem Wasserstrffatom des Amins R H abgespalten werden kann, woran sich gegebenenfalls dann, wenn R oder R Wasserstoff bedeutet, die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R X bzw. R X anschließen kann, worin X eine austretende Gruppe darstellt, und woran sich gegebenenfalls dann, wenn η die Zahl 0 bedeutet, eine Oxidation anschließen kann, oder

b) einen Ringschluß einer Verbindung der allgemeinen Formel durchführt

- ¹⁰ - 2 2 A 6 1 8

₂CDR^{5 r7}

/4s_N/^L" — · (IV)

woran sich gegebenenfalls dann, wenn R oder R Wasserstoff bedeutet, die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R X

bzw. R X anschließt, worin X eine austretende Gruppe darstellt, und woran sich gegebenenfalls dann, wenn η die Zahl 0 bedeutet, eine Oxidation anschließt.

Die vorstehend angegebenen Verfahren sind solche eines generellen Typs, wie er bereits früher in der Literatur beschrieben worden ist (vgl. die Standardaufsätze in bezug auf die Acylierung, Alkylierung, Oxidation und den Ringschluß), und geeignete Q- und X-Reste und geeignete Reaktionsbedingungen können leicht ausgewählt werden.

Es sei beispielsweise darauf hingewiesen, daß bei der Umsetzung (a) der Rest Q eine Hydroxyl-, Thiol-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Methoxy- oder Methylthiogruppe, ein Halogenatom, insbes'ondere ein Chloratom, eine Aminogruppe oder eine mono- oder dialkylsubstituierte Aminogruppe, worin jeder Alkylsubstituent 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, sein kann.

Q bedeutet vorzugsweise Hydroxyl, Thiol, C, ,-Alkoxy, C, .-Alkylthio, Halogen oder Amino und besonders bevorzugt handelt es sich bei Q um Hydroxyl, Thiol oder Amino (NH₉).Wenn Q Hydroxyl oder Thiol bedeutet, liegen die Zwischenprodukte der Formel (III) überwiegend in Form ihres Amids und ihres Thioamids vor:

⁰ S

, oder NH - Ϊ

und wenn Q Amino bedeutet, können die Zwischenprodukte der Formel (III) auch in der Itninoform vorliegen

NH

Wenn Q Hydroxyl bedeutet und die Verbindung der Formel (III) ein Amid ist, kann die Umsetzung (a) in Gegenwart von Titantetrachlorid durchgeführt werden, das die Fähigkeit hat, mit dem Amin der Formel R H zu reagieren unter Bildung eines Meta 1 laminkomp 1 exes. Es können auch andere Metallchloride, wie z.B. diejenigen von Zirkonium, Hafnium oder Vanadin, verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie z,E, eines tertiären Amins, wie Triäthylainin, durchgeführt. Alternativ kann die Umsetzung

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auch unter Verwendung eines Überschusses des Amins der Formel R H durchgeführt werden, das als Säurebindemittel fungiert. Als Reaktionsmedium kann ein geeignetes organisches Lösungsmittel, wie Toluol oder Chlorbenzol, verwendet werden, obgleich gefunden wurde, daß die Verwendung von Anisol, mindestens als Colösungsmittel, besonders vorteilhaft ist im Hinblick auf seine Fähigkeit, mit TiCl, einen löslichen Komplex zu bilden.

Gewünschtenfalls können erhöhte Temperaturen, beispielsweise von bis zu 200 C, angewendet werden, um die Reaktion zu beschleunigen, und ein bevorzugter Temperaturbereich zur Durchführung der Reaktion liegt bei 100 bis 150°^r

Vj.

Die Amidine der Formel (III) (Q = NH„) können in Form eines Salzes, beispielsweise in Form des Hydrochlorids, vorliegen und sie können in entsprechender Weise mit Aminen der Formel R H, gegebenenfalls verdünnt mit einem Lösungsmittel, wie Anisol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, und gegebenenfalls unter Verwendung eines Katalysators, wie TiCl,, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 100 bis 150 C umgesetzt werden. Alternativ kann das Amidin durch alkalische Hydrolyse in das entsprechende Amid der Formel(III) (Q = OH) überführt werden.

Thioamide der Formel (ill) (Q = SH), Iminothioäther, Iminoether oder Iminohalogenide oder andere Derivate, die aktive Q-Reste wie oben angegeben enthalten, sind reaktionsfähiger gegenüber dem Amin R H und können in der Regel damit umgesetzt werden, ohne daß die Anwesenheit von TiCl, erforder-

- 13 - 2 2 A 6 1 8

lieh ist, wobei im übrigen jedoch die gleichen Bedingungen in bezug auf Temperatur und Lösungsmittel angewendet werden.

Bei der Umsetzung (b) wird bei den Verbindungen der Formel (IV) ein Ringschluß erzeugt durch Anwendung beispielsweise der gleichen Bedingungen in bezug auf Katalysator und Lösungsmittel wie sie oben für die Umsetzung(a) angegeben worden sind und vorzugsweise bei einer Temperatur von 150 bis 200 C. Die Verbindungen der Formel (IV) werden zweckmäßig in situ ohne Isolierung hergestellt.

Wenn die durch die Umsetzung (a) oder (b) hergestellte Verbindung eine solche ist, in der R oder R Wasserstoff bedeutet, kann sie weiter umgesetzt werden zur Herstellung an-

6 derer erfindungsgemäßer Verbindungen. Wenn beispielsweise R Wasserstoff bedeutet, kann die Verbindung mit R X, worin X eine austretende Gruppe bedeutet, unter Anwendung konventioneller Alkylierungs- oder Acylierungsverfahren umgesetzt werden. Die Verbindung wird in einem geeigneten inerten polaren Lösungsmittel, wie Äthanol, gelöst und das Reagens der Formel R X wird zugegeben, die Reaktionsmischung wird dann unter Rückfluß in Gegenwart einer Base erhitzt. Die Gruppe X kann ein geeignetes reaktionsfähiges Atom, wie z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine reaktionsfähige Grup-

9 pe, wie z.B. eine Tosyl- oder Mesylgruppe, sein. Wenn R Wasserstoff bedeutet, kann die Verbindung in entsprechender

Weise mit einem Reagens der Formel R X in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base umgesetzt werden.

Wenn die unter Anwendung der Umsetzung (a) oder (b) herge-

- 14 - 22 4 6 1 B

stellte Verbindung eine solche ist, in der η die Zahl 0 bedeutet, kann sie oxidiert werden unter Bildung von anderen erfindungsgemäßen Verbindungen, d.h. der entsprechenden Verbindung, in der η die Zahl 1 bedeutet. Zu geeigneten Oxidationsmitteln gehören beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure und die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Dichlormethan, bei einer Temperatur von -10 bis +1O⁰C durchgeführt.

Die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (i) können als solche isoliert werden oder sie können unter Anwendung von konventionellen Verfahren in ihre entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden.

Die Amide der Formel (III) (Q = OH) können nach einem VerSiren hergestellt werden, das den Ringschluß eines Aminoesters

der	Formel	umfaßt	R³'	R¹
ι				\
				Γ

(V)

12 worin R eine C, ,-Alkylgruppe bedeutet, unter Verwendung von beispielsweise Natriummethylsulfinylmethanid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DimethyIsulfoxid.

- is - 22 A 6 1 B

Alternativ können Amide der Formel (III) (Q = OH) durch Ringschluß einer Aminosäure der Formel hergestellt werden

R¹

NH A^H 7

(VI)

unter Verwendung von beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Diese Aminosäuren können durch basische Hydrolyse unter Verwendung von beispielsweise Natriumhydroxid in Äthanol aus den Estern der Formel (V) hergestellt werden.

Die Ester der Formel (V) können durch Kondensieren einer Pyrazo!verbindung der Formel

R¹²	O₂C	R⁷	N
	•
H	2^N

mit einem o-Halogennitrobenzol der Formel

2 4 6 18

worin Z Halogen, vorzugsweise Fluor_p Chlor oder Brom^bedeutet, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, n-Butyllithium in Tetrahydrofuran, Kaliumcarbonat in Ditnethylsulfoxid oder mit einem Tetraalkyiammoniumsalz in einem Zwei-Phasen-System hergestellt werden unter Bildung eines Nitroesters der Formel

der katalytisch, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff und Palladium, oder chemisch, beispielsweise unter Mrwendung von Zinn(II)chlorid und Chlorwasserstoff in wäßrigem Äthanol unter Verwendung von Ammoniumpolysulfid, zu dem Aminoester der Formel (V) reduziert werden kann.

- 17 - 2 2 4 6 18

In entsprechender Weise können die Amidine der Formel (III) (Q- NH„) durch Kondensieren eines Pyrazols der Formel

mit einem o-Halogennitrobenzol, wie oben angegeben, woran sich eine Reduktion und ein gleichzeitiger Ringschluß zu dem Amidin der Formel (III) unter Verwendung von beispielsweise Zinn(II)chlorid und Chlorwasserstoff in wäßrigem Äthanol anschließt, oder durch Reduktion mit Wasserstoff und PaV ladium oder Ammoniumpolysulfid und anschließenden säurekatalysierten Ringschluß hergestellt werden.

Die in den vorstehend beschriebenen Verfahren verwendeten Pyrazol-Ausgangsmaterialien stellen entweder bekannte Verbindungen dar (vgl. z.B. "J. Am. Chem. Soc." (1956), "78, 784; ¹¹HeIv. Chim. Acta" (1958), 41, 1052; ¹¹HeIv. Chim. Acta" (1959), 42, 349 und 763; deutsche Patentschrift 1 106 und britische Patentschrift 884 851) oder sie können unter Anwendung konventioneller Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden. Bei den o-Halogennitrobenzol-Zwischenprodukten handelt es sich entweder um im Handel erhältliche Verbindungen oder sie können aus im Handel erhältlichen Siibstanzen auf einfache Weise hergestellt werden.

Thioarnide der Formel (III) (Q ~ SH) können hergestellt werden durch Behandeln einer Lösung des entsprechenden Amids in

224 6 1 8

einem wasserfreien basischen Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, mit Phosphorpentasulfid. In entsprechender Weise können die Amide in Iminothioäther, Iminoäther oder Iminohalogenide oder in andere Derivate, die aktive Q-Reste enthalten, umgewandelt werden durch Behandlung mit konventionellen Reagentien, wie z.B. mit Phosphorpentachlorid im Falle eines Iminochlorids.

Die Verbindungen der Formel (III) sind neu und gemäß einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere solche, in denen Q Hydroxyl, Thiol oder Amino bedeutet.

Bei der Umsetzung (b) sind die Verbindungen der Formel (IV) neu und sie bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung. Sie können in situ hergestellt werden ohne Isolierung durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einem Amin der Formel R H, beispielsweise durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 30 und 120 C, beispielsweise 100 C, in einem geeigneten Lösungsmittel,wie z.B.Anisol, und unter Verwendung von TiCl, als Katalysator oder unterAnwendung konventioneller Verfahren aus Verbindungen der Formel (V) oder (VI).

Es ist klar, daß die elektrophile Substitution an dem aromatischen Kern (Ring) mit Verbindungen der Formel (I), (II) oder (IV) auf konventionelle Weise durchgeführt werden kann unter Bildung von anderen Derivaten. So kann beispielsweise ein Amid der Formel (III) acetyliert werden unter Verwendung von Acetylchlorid und Zinn(lV)chlorid oder es kann haloge-

- 19 - 2 2 4 6-18

niert werden unter Verwendung von beispielsweise N-Chlorsuccinimid, unter Bildung der entsprechenden Acetyl- oder

1 2 Chlorderivate. Die Produkte der Formel (i), worin R , R ,

3 4 R oder R Amino bedeutet, können auf konventionelle Weise acyliert oder alkyliert werden unter Bildung der entsprechenden Acylamino- oder Alkylaminoderivate.

Die Herstellung von repräsentativen Verbindungen der Erfindung wird durch das folgende Reaktionsschema erläutert, in dem verschiedene Wege zur Herstellung eines 4-(4-Alkyl-lpiperazinyl)-2,10-dihydro-pyrazolo[3,4-b][1,5]benzodiazepins angegeben sind:

2 A 6

I) n-BuLi

R⁷

ν Λ ,'ι Ο~2

V \/

2) -R¹

NO.,

TC H H₂-Pd

NaCH₂SOCH₃

\"7 rlawii^^wwü-

R . 2-3

KR DMSO

C0,R¹² _7

- - \TiCL - \ tOK-H₂O ^l-^_ Ibis

R" K

KK,

Rückfluß

SnCl₂-KCl

,NO.

KC R

MaH/ΤΗΓ

^ H

- 21 - 22 A 6 1 8

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine wertvolle Aktivität (Wirksamkeit) auf das Zentralnervensystem auf, wie bekannte Testverfahren zeigen. Wie in VerhaltensStudien von beispielsweise Mäusen festgestellt wurde, ergeben die in den weiter unten folgenden Beispielen beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen eine Abnahme der Hypothermie und Aktivität in einer Dosis innerhalb des Bereiches von 12,5 bis 200 mg/kg bei oraler Verabreichung. Bevorzugte Verbindungen wurden auch getestet nach einer chronischen Verabreichung bei künstlicher Erzeugung einer Verhaltens-Überempfindlichkeit durch lokal injiziertes Dopamin auf ähnliche Weise wie in "Psychopharmacologia" (1975), 45, 151-155, beschrieben. Das in diesem Test zusammen mit dem Fehlen einer Ansprechempfindlichkeit in den Tests beobachtete Aktivitätsprofil, wie z.B. die Erzeugung der Katalepsie, zeigt an, daß diese Verbindungen eine wertvolle Aktivität auf das Zentralnervensystem aufweisen und keine bestimmten unerwünschten Nebenwirkungen hervorrufen. Seit einiger Zeit ist bekannt, daß konventionelle Arzneimittel für das Zentralnervensystem unerwünschte Eigenschaften aufweisen können, und das potentielle Fehlen dieser Nebenwirkungen bei den erfindungsgemäßen Verbindungen stellt einen signifikanten Fortschritt dar. Außerdem weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine unerwartete anxiolytische Aktivität auf, was durch ihr Profil in dem in "Neuropharmacology" (1979), 18_, 689-695, beschriebenen Test gezeigt wird. Die Verbindungen der Formel (l) und ihre Säureadditionssalze stellen daher auf das Zentralnervensystem stark wirksame Verbindungen mit neuroleptischen, sedativen, relaxierenden, anxiolytischen oder antiemetischen Eigenschaften dar. Diese Eigenschaften

- 22 - 224 6 18

machen sie in Kombination mit ihrer niedrigen Toxizität verwendbar für die Behandlung von milden Angstzuständen und bestimmten Arten von Psychosezuständeri, wie z.B. Schizophrenie und akuter Manie.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam über einen breiten Dosierungsbereich, wobei die jeweils verabreichte Dosis von verschiedenen Faktoren, wie z.B. der jeweils verwendeten Verbindung, dem behandelten Zustand und dem Typ und der Größe des behandelten Säugetieres abhängen. Die Dosierung liegt jedoch normalerweise innerhalb des Bereiches von 0,5 bis 50 mg/kg pro Tag, beispielsweise können für die Behandlung von erwachsenen Menschen Dosen von 5 bi3 500 rag pro Tag angewendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden normalerweise oral oder durch Injektion verabreicht und aus diesem Grunde werden die Verbindungen in der Regel in Form eines pharmazeutischen Mittels (Präparats) verwendet. Diese Mittel (Präparate) werden auf eine auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannte Weise hergestellt und sie enthalten mindestens eine aktive Verbindung. Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Mittel (Präparate), die als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel (i) oder ein Säureadditionssalz davon, kombiniert mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, enthalten.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel (Präparate) wird der aktive Bestandteil in der Regel mit einem Träger gemischt oder durch einen Träger ver-

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dünnt oder innerhalb eines Trägers eingeschlossen, der die Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters haben kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann es sich dabei um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Vehiculuin, Hilfsstoff oder Medium für den aktiven Bestandteil (Wirkstoff) dient. Einige Beispiele für geeignete Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Talk, Magnesiumstearat oder Mineralöl.

Die erfindungsgemäßen Mittel (Präparate) können gewünschten· falls so formuliert werden, daß eine schnelle, lang anhaltende oder verzögerte Freisetzung des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) nach der Verabreichung an den Patienten erfolgt.

Je nach Verabreichungsweg können die obengenannten pharmazeutischen Mittel (Präparate) zu Tabletten, Kapseln oder Suspensionen für die orale Verwendung und zu Injektions lösungen für die parenterale Verwendung oder zu Suppositorien formuliert werden. Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Mittel (Präparate) so formuliert, daß sie in einer Dosierungseinheitsform vorliegen, wobei jede Dosierungseinheit bis 200 mg, vorzugsweise 5 bis 100 mg des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) enthält. Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

22 A 6 1 8

Beispiel 1

Äthyl-3-(4-fluor~2-nitroanilino)-l-methylpyrazol-4-carboxylat _: .

Eine Lösung von 17 g Äthyl-3-aminO'-l-methylpyrazol-4°carboxylat ("HeIv. Chim. Acta" (1959), 4_2, 349) in 250 ml trokkenem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff bei -10 C gerührt. Bei -10 bis -15 C wurden 75 ml einer 1,84 molaren Lösung von η-Butyllithium in Hexan zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei -15 C gerührt und bei -15 bis «10 C wurde eine Lösung von 16 g 2,5-Difluornitrobenzol in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde lang gerührt. Die tintenblaue Lösung wurde in 500 ml einer Is!-Mischung von 2n Chlorwasserstoffsäure und Eis-Kochsalzlösung gegossen, mit 3 mal 250 ml Chloroform extrahiert, mit 2 mal 250 ml Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ziegelrote Rückstand wurde in 800 ml Äthanol kristallisiert, wobei man die Titelverbindung mit einem F. von 162°C erhielt.

Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen unter Anwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens hergestellt. In jedem Falle ist das Umkristallisationslösungsmittel in Klammern angegeben:

Äthyl-l-methyl-3-(4,5-difluor-2-nitroanilino)pyrazol-4-carboxylat, F. 141 C (Isopropanol)

A*thyl-l-äthyl-3-(4-fluor-2"nitroanilino)pyrazol-4-carboxylat, F. 136⁰C (Äthanol)

-25- 2246 18

Äthyl-l-methyl-3-(2-nitro-4-trifluormethylanilino)pyrazol-4-carboxylat, F. 158 C (Isopropanol) Äthyl-3-(5-fluor-2-nitroanilin)-l-methylpyrazol-4-carboxylat,F. 165⁰C (Äthanol)

Äthyl-3-(4-fluor-2-nitroanilino)-l-(l-propyl)pyrazol-4-carboxylat, F. 109°C (Äthanol)

Äthyl-3-(4-fluor-2-nitroanilino)-l-(l-methyläthyl)pyrazol-r 4-carboxylat, F. 106,5°C (Äthanol)

Äthyl-3-(4-fluor-2-nitroanilino)-l-(l-hexyl)pyrazol-4-carb" oxylat, F. 73°C (Äthanol)

Äthyl-3-(2-nitroanilino)-l-tnethylpyrazol-4-carboxylat,

F. 146 G (Isopropanol).

Beispiel 2

3-(4-Chlor°2-nitroanilino)"l"methylpyrazol..4-carbonitril 3,66 g 3"Amino-l-methylpyrazol-4-carbonitril ("HeIv. Chim. Acta" (1959), 42, 763) wurden in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gerührt. Es wurden 2,28 g Natriumhydrid (50 %-ige öldispersion) zugegeben und die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Um überschüssiges Natriumhydrid zu zerstören, wurde Wasser zugetropft, dann wurde die Lösung in eine Mischung aus Eis und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegossen. Nach 1-stündigem Stehenlassen wurde der ziegelrote Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Kristallisation in Äthanol/Äthylacetat erhielt man das Produkt, F. 2O5°C.

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf entsprechende Weise hergestellt. In jedem Falle ist das Utnkristal-

- 26 - 2 2 4 6 18

lisationslösungsmittel in Klammern angegeben:

3-(4-Jod»2-nitroanilino)-l-methylpyrazol~4-carbonitril, F.

212°C (Äthanol-Äthyl-acetat)

3-(5-Chlor-2-nitroanilino)-l~methylpyrazol-4»carbonitril,

F. 187°C (Äthanol-Äthyl-acetat)

3-(4,5-Dichlor-2-nitroanilino)-l-methylpyrazol-4-carbonitril, F. 225°C (Äthanol-Äthylacetat) 3-(4-Brora-2-nitroanilino)-l-methylpyrazol-4-carbonitril, F.2O8°C (Äthanol-Äthylacetat)

3-(4-Trifluormethyl-2-nitroanilino)-l-raethylpyrazol-4-car·» bonitriljF. 183°O184°C (Äthanol)

3-(4-Chlor-2-nitroanilino)-l»äthylpyrazol-4-carbonitril, F.172°C (Äthanol-Äthylacetat)

3-(4-Chlor-2-nitroanilino)-l-(2-methy],-l-propyl)pyrazol-4-carbonitril,F. 151⁰C (Äthanol)

3-(4-Chlor-2-nitroanilino)-l-cyclpentylpyrazol-4-carbonitril, F. 145°C (Äthanol)

3-(4-Fluor-2-nitroanilino)-l-methylpyrazol-4-carbonitril,

F. 174°C (Äthanol)

3-(3-Chlor-2~nitroanilino)-l-methylpyrazol-4-carbonitril,

F. 190°C (Äthanol)

l-Methyl-3-(2,4-dinitroariilino)pyrazol-4-carbonitril,F.

224°C (Äthanol-Äthylacetat).

Beispiel 3

Äthyl-l,5-dimethyl-3-(4-fluor-2-nitroanilino)pyrazol-4-carb-

5,5 g Äthyl-3-amino»!,5»diraethylpyrazol~4-carboxylat_l 6,6 g

22 A 6 1 8

2,5-Difluoraitrobenzol und 8,9 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 60 ml Dimethylsulfoxid 20 Stunden lang unter trockenem Stickstoff bei 70 C gerührt. Die Mischung wurde auf 300 ml eiskalte verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen, 3 mal mit Chloroform extrahiert, 2 mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der gelbbraune Rückstand wurde in Äthanol kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt, F. 174°C.

Beispiel 4

l-Methyl^-^-nitroanilino^yrazol-A-carbonitril 7,5 g 3-Amino-l=methylpyrazol-4~carbonitril ("HeIv. Chim. Acta" (1959), 4_2, 763) und 8,4 g 2-Fluornitrobenzol wurden in 120 ml Toluol mit 3,0 g Adogen 464 und 16,5 g Kaliumcarbonat bei 60 C gerührt. Es wurden 0,1 ml einer 50 %-igen Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen, extrahiert, die wäßrige Schicht wurde mit Toluol gewaschen und die vereinigten Extrakte wurden 2 mal mit Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in 750 ml Äthanol kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt, F. 172 C.

Beispiel 5

Äthyl-3-(2-araino-4-trifluoraethylanilino)~l-methylpyrazol-4-carboxylat __^ _;

Äthyl-l-methyl~3-(2~nitro-4~trifluormethylanilino)pyr-

- 28 - 22 A 6 1 8

azol-4-carboxylat wurden bei 4,22 bar (60 psi) in einer Mischung aus 200 ml Äthylacetat und 50 ml Äthanol über 10 % Palladium auf Aktivkohle (1,0 g) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt, das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Tetrachlorkohlenstoff kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt, F. 162°C.

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden in entsprechender Weise hergestellt und ohne Reinigung in den Beispielen 10 bis 13 verwendet:

Äthy1-3-(2-amino-4-fluoranilino)«l-methylpyrazol»4-carboxylat

Äthy1-3-(2-amino-4-fluoranilino)-1,5-dimethylpyrazol-4-carboxylat

Äthyl-3-(2-amino-4-fluoranilino)-l~äthylpyrazol-4~carboxylat

Äthyl-3-(2-amino-5-fluoranilino)-1-methylpyrazol-4-carboxylat

Äthy1-3-(2-amino-4,5-difluoranilino)-1-methylpyrazo1-4-carboxylat

Äthy1-3-(2-amino-4-fluoranilino)-l-(l-propyl)pyrazol-4-carboxylat

Äthyl-3-'(2-amino-4-fluoranilino)-l-(1-methyläthyl)pyrazol-4-carboxylat

Äthy1-3-(2-amino»4-fluoranilino)~l-(l-hexyl)pyrazol-4-carboxylat

Äthyl-3-(2-aminoanilino)-l°methylpyrazol-4-carboxylat.

22 Λ 6 1 8

Beispiel 6

3"(2-Amino~4-nitroanilino)-l-methylpyrazol-4-carbonitril 2,88 g 1 Methyl-3-(2,4-dinitroanilino)-pyrazol-4-carbonitril wurden in einer Mischung aus 60 ml einer 0,88 %-igen Ammoniaklösung, 90 ml Wasser und 60 ml Äthanol unter Rückfluß gerührt, während ein langsamer Strom von Schwefelwasserstoffgas 2 Stunden lang hindurchgeleitet wurde. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert und der Rückstand wurde in Äthylacetat/n-Hexan kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt, F. 204°C.

Beispiel 7

4-Mathyl-l-(3~[2-amino-4-trifluormethylanilino]-l-methylpyrazol-4—carbony 1 )piperaz in

4,75g Äthyl-3-(2-amino-4-trifluormethylanilino)-l-methylpyrazol-4-carboxylat wurden in einer Mischung aus 25 ml N-Methylpiperazin und 65 ml Anisol gerührt. Es wurde eine Lösung von 4,2 ml Titantetrachlorid in 20 ml Anisol zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 65 C unter Stickstoff gerührt. Es wurde eine Mischung aus 25 ml Isopropanol und 25 ml einer 0,88 %-igen Ammoniaklösung zugegeben und die gerührte Mischung wurde auf 25 C abgekühlt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt und mit Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden 3 mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Acetonitril kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt, F. 170°C.

- 30 - 22 A 6 1 8

Andere Beispiele dieses Typs wurden in situ hergestellt und wie in Beispiel 13 angegeben cyclisiert.

Beispiel 8

4-Amino-7-chlor-2,10-dihydro-2-methyl-pyrazolo[3,4-b][l,5]-benzodiazepin

Zul6 g l-Methyl-3-»(4-chlor-2-nitroanilino)pyrazol-4-carbonitril, das in 500 ml Äthanol gerührt wurde, wurde eine Lösung von 33,1 g wasserfreiem Zinn(II)chlorid in 176 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert und in 1 1 Brennspiritus kristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form ihres Hydrochloridsalzes erhielt, F. >26O C. 2,0 g des Hydrochloridsalzes wurden zwischen einer verdünnten Ammoniaklösung und Chloroform verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand wurde in Chloroform/n-Hexan kristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form der freien Base erhielt, F. 240 C.

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt und in Form der Hydrochloride ohne Reinigung in Beispiel 15 verwendet:

4-Amino-2,10-dihydro-7-jod -2-methylpyrazolo[3,4-b][l,5]~ benzodiazepin

4-ArainO"8-chlor-2,10-dihydro"2-methylpyrazolo[3,4-b]-[l,5]benzodiazepin

4-Amino-7,8-dichlor-2,10-dihydro-2~methylpyrazolo[3,4-b]-

U 6 1 8

[1,5]benzodiazepin

4-Amino-7-brom-2,lO-dihydro-2-methylpyrazolo[3,4-b][l_>5]-benzodiazepin

4-Amino-2,10~dihydro-7-trifluormethyl-2-methylpyrazolo-[3,4-b][l,5]benzodiazepin

4-Amino-7-chlor-2-äthyl-2,10-dihydropyrazolo[3,4-b][l,5]-benzodiazepin

4-Amino~7~chlor-2,10-dihydro-2-(2-methyl-l-propyl)pyrazolo-[3,4-b][l,5]benzodiazepin

4-Amino-7-chlor-2-cyclopentyl-2,10-dihydropyrazolo[3,4-b]-[l,5]benzodiazepin

4-Amino-7-fluor-2,10-dihydro-2-methylpyrazolo[3,4-b][l,5]-benzodiazepin

4-Amino-6-chlor-2,10-dihydro-2-raethylpyrazolo[3,4-b][l,5]-benzodiazepin

Beispiel 9

4-Araino-2,10-dihydro-2-methyl-7-nitropyrazolo[3,4-b][l,5]-benzodiazepin-hydrochlorid

25Orag 3-(2-Amino-4-nitroanilino)-l»methylpyrazol-4-carbonitril wurden unter Rückfluß in einer Mischung aus 10 ml Isopropanol und 1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure 20 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde in Brennspiritus kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt, F. >260°C.

Beispiel 10

- 32 > 2 2 4 6 18

7-Fluor-2-raethyl-2,4,5,10-tetrahydropyra2olo[3,4-b][i,5]-benzodiazepin-4-on

Eine Lösung von Natriutnmethylstilfinylinethanid wurde hergestellt durch Rühren von 1,5 g Natriumhydrid (50 %-ige 01-dispersion) in 15 ml trockenem Dimethylsulfoxid bei 65 C, bis die Gasentwicklung aufhörte. Eine Lösung von 2,7 g Äthyl-3-(2-amino-4~fluoranilino)-l-methylpyrazol-4-carboxylat, gelöst in 5 ral trockenem Dimethylsulfoxid, wurde zugetropft und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei 65°C gerührt. Die Mischung wurde auf überschüssiges Eiswasser gegossen, filtriert und getrocknet, wobei man die Titelverbindung erhielt, die in Chloroform/Hexan kristallisiert wurde, F. 264°C.

Beispiel 11 7-Chlor-2,4_f5,

11,3 g 4-Araino-7-chlor-2,10-dihydro-2-methylpyrazolo[3,4-b]" [ljSj-benzodiazepinhydrochlorid und 16,8 g Kaliumcarbonat wurden jh einer Mischung aus 200 ml Äthanol und 20 ml Wasser 48 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Es wurden 300 ml Wasser zugegeben und die Lösung wurde abgekühlt. Der Niederschlag wurde in Essigsäure kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt, F.> 26O°C.

Beispiel 12 7-Chlor-2,4_f5,l0

7,2 g 7-Chlor-2_f4,5,10-tetrahydro-2-methylpyrazolo[3,4~b]·

- 33 - 22 4 6V8

[l,5]benzodiazepin-4-on wurden zu einer gerührten Lösung von 6,5 g Phosphorpentasulfid in 145 ml wasserfreiem Pyridin zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, auf Eis gegossen und der Niederschlag wurde in Chloroform/Methanol kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt, F.> 260°C.

Beispiel 13

2-Äthyl-7»fluor-2,10-dlhydro-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-pyrazo3.or3_?4-b][l, 5]banzodiazepin ____„

2,64 g Äthyl-3-(2-amiho-4-fluoranilino)-l-äthylpyrazol-4-carboxylat wurden in einer Mischung aus 12,5 ml N-Methylpiperazin und 50 ml Anisol gelöst. Es wurden 3 ml Titantetrachlorid in 12 ml Anisol zugetropft und die gerührte Lösung wurde 24 Stunden lang unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf 60 C abgekühlt und es wurde eine Mischung aus 10 ral Isopropanol und 10 ml einer 0,88 %-igen Ammoniaklösung vorsichtig zugegeben. Diese Mischung wurde über eine Stunde lang auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, dann durch ein Celite-Polster filtriert unter Waschen mit Äthylacetat. Das Filtrat wurde 3 mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch eine kurze Kolonne mit Florisil filtriert und mit Äthylacetat eluiert. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde das Titelprodukt in Acetonitril kristallisiert, F. 181°C.

In entsprechender Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt

- 34 - 224618

7-Fluor-2_t10-dihydro-2,3-diine thy 1-4-(4-methyl-1-piperazinyl)pyrazolo-[3,4-b][l,5]benzodiazepin, F. 234 C (Acetonitril)

7-Chlor-2,lO-dihydro-2-methy1-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-pyrazolo-[3,4-b][l,5]benzodiazepin, F. 1O7-1O9°C (Acetonitril)

8-Fluor-2,10-dihydro-2-methy1-4-(4-methyl-l-piperazinyI)-pyrazolo-[3,4-b][l,5]benzodiazepin,F. 192°C (Acetonitril) 7_f8-Difluor-2,10~dihydro-2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)pyrazolo[3,4»b][l,5]benzodiazepin, F. 214 C (Acetonitril)

7-Fluor-2_>10~dihydro~4-(4-methyl-piperazinyl)-2-(l-propyl)~ pyrazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin_pF, 146 C (Acetonitril) 7-Fluor-2,10~dihydro-2-(l-methyläthyl)-4-(4-raethyl-l-piperazinyl)pyrazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin, F. 74-76 C (Cyclohexan-n-Hexan)

7-Fluor-2-(1-hexyl)-2,10-dihydro-4-(4-methyl-1-piperazinyl)· pyrazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin, F. 99 C (Cyclohexan-n-Hexan)

2,10-Dihydro-2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)pyrazolo-[3,4-b][l,5]benzodiazepin, F. 212°C (Acetonitril)

Beispiel 14

7-Fluor-2,lO-dihydro-2-methy1-4-(4-methyl-l-piperazinyI)-pyrazol·o[3g4-b][l·_^5]benzodiazepin und das Citratsalz

0,95 g 7»Fluor-2,4,5,10-tetrahydro-2-methylpyrazolo[3,4-b]-[l,5]-benzodiazepin-4-on wurden in einer Mischung aus 10 ml N-Methylpiperazin und 15 ml Anisol gerührt. Es wurde eine Lösung von 0,55 ml Titantetrachlorid in 10 ml Anisol züge-

224618

geben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 13O°C unter Stickstoff gerührt, auf Eis/verdünnte Ammoniaklösung gegossen und in Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde 3 mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Florisil chrotnatographiert und mit Äthylacetat eluiert und in Acetonitril kristallisiert, F. 192°C.

Das Citratsalz wurde hergestellt durch Zugabe einer Lösung von Citronensäure in Äthanol zu einer Lösung der Titelverbindung in einer l:l-Mischung aus Äthanol und Äthylacetat, F. 138°C (Erweichung).

Beispiel 15

2,lO~Dihydro-7-jodo-2-niethyl-4-(4-niethyl-l-piperazinyl)pyr-

azolo[3,4-b][l₉5]benzodiazepin

Zu einer Mischung von 10 ml N-Methylpiperazin, 25 ml Dimethylsulfoxid und 25 ml Toluol, durch die 30 Minuten lang Stickstoff geleitet worden war, wurden 3,84 g 4-Amino-2,10-dihydro-7-jod -2-methylpyrazolo[3,4-b][l·,5]benzodiazepinhydrochlorid zugegeben. Die gerührte Mischung wurde 20 Stun· den lang unter Stickstoff auf 120 C erhitzt. Die Mischung wurde auf 60 C abgekühlt und es wurden 25 ml Wasser zugegeben. Der Rückstand wurde filtriert, getrocknet und in ChIorοform/n-Hexan kristallisiert, F. 113 C.

Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

8-Chlor-2_?10-dihydro-2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-

224618

pyrazolo[3_>4-b][l_>5]benzodiazepin, F. 221°C (Chloroforran-Hexan)

7,8-Dichlor-2,10-dihydro-2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)pyrazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin, F· 158°C (Acetonitril)

7-Brora-2,10-dihydro-2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-pyrazolo[3,4-b][l,5]benzodiszepin, F. 162°C (Acetonitril) 2,10=Dihydro-7-trifluorraethyl-2-taethyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)pyrazolo[3j4-b][l,5]benzodiazepin, F. 129-13O°C (Äthylacetat-Hexan)

7-Chlor«2-äthyl-2,lO-dihydro-4-(4-methyl-l»piperazinyl)-pyrazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin_f F. 165 C (Acetonitril) 7-Chlor-2,10-dihydro-4-(4-methyl°l»piperazinyl)-2-(2-methyl-l-propyl)pyrazolo[3,4-b][l,5]benzodiaz©pin,F.161 C (Acetonitril)

7-Chlor-2-cyclopenty1-2,10-dihydro-4-(4-methyl-1-piperazinyl)pyrazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin, F. 151 C (Acetonitril)

7-Fluor-2,10-dihydro-2-methyl-4-(l-piperazinyl)pyrazolo-[3,4-b][l,5]benzodiazepin_i F. 183-185°C (Acetonitril) 6-Chlor-2,10-d£hydro-2-methy1-4-(4-methyl-1-piperazinyI)-[3,4-b][l,5]benzodiazepin, F. 214 C (Chloroform-n-Hexan)

Beispiel 16

7»Chlor-2,lO-dihydro-2-methy1-4-(4-methyl-1-piperazinyI)-pyrazolo[3_?4~b][l₉5]benzodiazepin

0,265 g 7-Chlor-2,4,5,10«tetrahydro-2-mathyl-4-(4-methyll-piperazinyl)pyrasolo[3_?4-b][l,5]benzodiazepin-4-thion wurden 20 Stunden lang in 3 ml N»Methylpiperazin unter Rück-

- 37 - 22 A 6 1 8

fluß erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde in In Chlorwasserstoffsäure gelöst, 2 mal mit Äthylacetat gewaschen, mit 0,88 %-igem Ammoniak basisch gemacht und in Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Rückstand zurückblieb, der in Chloroforra/n-Hexan kristallisiert wurde, F. 173 bis 176°C.

Beispiel 17

4-(4~Cyclopropylmethyl-l-piperazinyl)-7-fluor-2-methyl-2,10-dihydropyrazolo[3_?4-b] [I₉ 5]benzodiazepin

Eine Lösung von 1,0 g 7-Fluor-2,10-dihydro-2-methyl-4~(l-piperazinyl)pyrazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin, 0,5 g Brorranethylcyclopropan und 0,0375 g Triäthylamin in 30 ml Acetonitril wurde 20 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und das Produkt wurde 3 mal mit Chloroform extrahiert. Der organische Ex*;* trakt wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Äthylacetat kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt, F. 188 bis 189°C.

Auf entsprechende Weise wurde 4-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-7-fluor-2,10-dihydro-2-methyl-pyrazolo[3,4-b][l,5 3benzodiazepin hergestellt, F. 241 bis 245°C (Äthylacetat/Diäthyläther).

- 38 - 2 2 Λ 6 1 8

Beispiel 18

4-(7-Fluor-2,10-dihydro-2-methyl-pyrazolo[3,4-b][JL,5]benzodiazepin~4-yl)-l"!nethyl-piperazin-l-oxid-monohydrat

2,0 g 7-Fluor-2,10~dihydro~2~methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)pyrazolo-[3,4-b][l,5]banzodiazepin wurden bei 0 bis 5 C in 50 ml Dichlormethan gerührt, während 1,5 g m-Chlorperbenzoesäure in Portionen zugegeben wurden. Die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt, dann durch eine Kolonne aus basischem Aluminiumoxid filtriert, mit Chloroform/Methanol (9il) eluiert, wobei man nach der Entfernung des Lösungsmittels und nach der Kristallisation in Acetonitril/-Diäthyläther die Titelverbindung erhielt, F.- 228°C.

Die nachfolgend angegebenen Formulierungen (Präparate) wur den hergestellt unter Verwendung von 7-Fluor-2,10-dihydro-2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)pyrazolo[3,4-b][l,5]-benzodiazepin als aktivem Bestandteil. Die Formulierungen (Präparate), die andere erfindungsgemäße aktive Bestandtei le (Wirkstoffe) enthalten, können auf ähnliche Weise herge stellt werden.

Aus den nachfolgend angegebenen Komponenten wurden Tabletten hergestellt, die jeweils 10 mg des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) enthielten:

aktiver Bestandteil (Wirkstoff) 10 mg Stärke 45 mg

22 U 6 1 8

mikrokristalline Cellulose 35 rag

Polyvinylpyrrolidon (als 10 %-ige Lösung in Wasser) 4 mg

NatriumcarboxymethyIstärke 4,5 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

Talk 1 mg

insgesamt 100 mg

Der aktive Bestandteil (Wirkstoff), die Stärke und die Cellulose wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,35 mm (B.S. sieve Nr. 44) passiert und durchgemischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wurde mit den resultierenden Pulvern gemischt, die dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,4 mm (B.S. sieve Nr. 12) passiert wurden.

Die auf diese Weise hergestellten Körnchen wurden bei 50 bis 60 C getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,0 mm (B.S. sieve Nr. 16) passiert. Die Natriuracarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und der Talk, die vorher durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm (B.S. sieve Nr. 60) passiert worden waren, wurden dann zu den Körnchen zugegeben, die nach dem Mischen in einer Tablettiervorrichtung zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 100 mg gepreßt wurden.

Beispiel 20

Aus den nachfolgend angegebenen Komponenten wurden Kapseln hergestellt, die jeweils 20 mg des Arzneimittels (Wirkstof-

- 40 - 22 Λ 6 1 8

fes) enthielten:

aktiver Bestandteil Wirkstoff)	20	mg
Stärke	89	rag
mikrokristalline Cellulose	89	rag
Magnesiumstearat	2	mg
insgesamt	200	mg

Der aktive Bestandteil (Wirkstoff), die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,35 mm (B.S. sieve Nr. 44) passiert und in 200 rag-Mengen in harte Gelatinekapseln eingefüllt.

Beispiel._21

Unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Komponenten wurden Suppositorien hergestellt, die jeweils 25 mg des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) enthieltenί

aktiver Bestandteil (Wirkstoff) 25 mg

gesättigte Fettsäureglyceride ad 2000

Der aktive Bestandteil (Wirkstoff)wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm (B.S. sieve Nr. 60) passiert und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher unter Verwendung der minimalen erforderlichen Wärme geschmolzen worden waren. Die Mischung wurde dann in eine Suppositorienform mit einer nominellen Kapazität von

- 41 - 22 A 6 1 8

2 g eingegossen und abkühlen gelassen.

Unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Komponenten wurden Suspensionen hergestellt, die jeweils 5 mg des Arzneimittels (Wirkstoffes) pro 5 ml-Dosis enthielten:

Arzneimittel (Wirkstoff)	5 mg	1,25 ml
Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg	0,10 ml
Sirup	ausreichende
Benzoesäurelösung	Menge
Aromastoff	ausreichende Menge
	ad 5 ml
Farbstoff
gereinigtes Wasser

Das Medikament (der Wirkstoff) wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,35 rom (B.S. sieve Nr. A4) passiert und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup gemischt unter Bildung einer glatten Paste. Die Benzoesäure lösung, der Aromastoff und der Farbstoff wurden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegebene Dann wurde eine zur Erzielung des erforderlichen Volumens ausreichende Menge Wasser zugegeben.

Claims

1 2 ne Verbindung hergestellt wird, in der bedeuten R , R und

¹^

/ η

worin R Wasserstoff, C, ,-Alkyl, Co_-T" Cycloalkyl, C, .,-Cycloalkyl-C, . -alkyl _$ C, .-Halogenalkyl, C₂ .-Alkenyl, C, ,-Alkanoyl, Benzyl, Cyano oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl; R Wasserstoff, C, ,-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl j und η die Zahl 0 oder 1 darstellen,

R Wasserstoff, C₁ . -Alkyl, C₃ .,-Cycloalkyl,

JL- JLU j— /

C- ₇-Cycloalkyl-C,_,-alkyl, C, ,-Halogenalkyl, Benzyl, C, ,-Alkanoyl, C, ,-Carbalkoxy oder Benzoyl und

R einen der für R angegebenen Reste oder

Halogen, Nitro, Cyano, Amino oder C, ,-Acylamino,
oder eines Säureadditionssalzes davon,

gekennzeichnet dadurch, daß man

- 44 - 22 Λ 6 1 8

a) ein Amin der Formel R H mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt

(III)

worin Q einen zusammen mit dem Wasserstoffatom des Amins R H abspaltbaren Rest bedeutet, woran sich gegebenenfalls

6 9
dann, wenn R oder R Wasserstoff bedeutet, eine Umsetzung

6 9 mit einer Verbindung der Formel R X bzw. R X anschließt, worin X eine austretende Gruppe bedeutet, und woran sich gegebenenfalls dann, wenn η die Zahl 0 bedeutet, eine Oxidation anschließt, oder

b) einen Ringschluß mit einer Verbindung der allgemeinen Formel durchführt

(IV)

6 9

woran sich gegebenenfalls dann, wenn R und R Wasserstoff bedeuten, eine Umsetzung mit einer Verbindung der Formel

6 9
R X bzw. R X anschließt, worin X eine austretende Gruppe

22 4 6 1 8

darstellt, und woran sich gegebenenfalls dann, wenn η die Zahl 0 bedeutet, eine Oxidation anschließt.

1. Verfahren zur Herstellung einer Benzodiazepinverbindung der allgemeinen Formel

(D

worin bedeuten:

2 3 1

Wasserstoff bedeuten oder worin R und R Halogen und R

2 13

Verbindung hergestellt wird, worin R Halogen und R und R

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch_ndaß ei-

2 2 4 6 18

T 52 4AO

Erfindungsansprüche;

3, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel hergestellt wird

(II)

12 3

worin R₁R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, C₁ ,-Alkyl, C₉ ,-Alkenyl, Halogen, C, ,-Halogenalkyl, Nitro, C, ,-Alkoxy, C, ,-Alkylthio oder Phenylsulfonyl, R Wasserstoff, C_n . -Alkyl, C- ,-Cycloalkyl, C₅ ,-Cycloalkyl-

J.—IU -η -5" I j—/

C₁ ,-alkyl oder Benzyl, R Wasserstoff oder C_1-10-Alkyl und R Wasserstoff, C, ,-Alkyl, C_ -,-Cycloalkyl, C₀ ^-Cycloal-

¹ 1-4 ^J * 3-/ ^J / ^T j-/ ^J

kyl-C, ,-alkyl oder Benzyl bedeuten.

.46- 2246 18

3 ^

R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, C, ,-Alkyl, C- ,-Alkenyl, Halogen, C, ,-Halogenalkyl, Nitro, C, ,-Alkoxy, C₁ ,-Halogenalkoxy, C, .-Alkylthio, C, ₍ -Halogenalkylsulfonyl oder Phenylsulfonyl, R Wasserstoff, R Wasserstoff (L , -Alkyl, C^-Cycloalkyl, ^^-Cycloalkyl-C,,-alkyl oder Benzyl, R? Wasserstoff oder C, , -Alkyl, R^ Wasserstoff, C₁ .-Alkyl, C₃ --Cycloalkyl, C_3-7-CyClOaIlCyI-C₁ ,-alkyl oder Benzyl und R Wasserstoff oder C, ,-Alkyl.

3 4

R₉RyR und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, C- .-Alkyl, C₂ λ-Alkenyl, C₃--Cycloalkyl, C_3f_₇»Cycloalkyl-C_la>,-alkyl, Halogen, C. ,-Halogenalkyl, C, ,-Alkanoyl, Nitro, Amino, C„ .-Acylamino, Cyano, Hydroxyl, C, ,-Alkoxy, C, ,-Alkylthio, C, ,-Halogenalkoxy oder eine Gruppe der

^{6 1 8}

Formel -SO₂N(R⁸)₂, -SO₂R⁸ oder -SO₃R⁸, worin R C, ,-Alkyl, C^ ,-Halogenalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt,

R eine Gruppe der Formel

R¹⁰

4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß eine

12 3 Verbindung hergestellt wird, worin R , R und R unabhängig

voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen oder C₁ ,-Halogen-

6 -L^-^

alkyl, R C, ,^Alkyl, C- .,-Cycloalkyl oder C., .,-Cycloalkyl-

C₁ ,-alkyl, R^ Wasserstoff und R Wasserstoff, C, ,-Alkyl, C- --Cycloalkyl-C, ,-alkyl oder Benzyl bedeuten.

5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß eine

6 7

Wasserstoff bedeuten, R Methyl oder Äthyl, R Wasserstoff

und R Methyl bedeuten.