DK157319B - Oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater - Google Patents

Oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK157319B
DK157319B DK094686A DK94686A DK157319B DK 157319 B DK157319 B DK 157319B DK 094686 A DK094686 A DK 094686A DK 94686 A DK94686 A DK 94686A DK 157319 B DK157319 B DK 157319B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
benzodiazepine
oxo
dihydro
imidazo
Prior art date
Application number
DK094686A
Other languages
English (en)
Other versions
DK94686A (da
DK94686D0 (da
DK157319C (da
Inventor
Frank Waetjen
Mogens Engelstoft
John Bondo Hansen
Leif Helth Jensen
Original Assignee
Ferrosan As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DK108085A external-priority patent/DK108085A/da
Priority claimed from DK108185A external-priority patent/DK108185A/da
Priority claimed from DK220385A external-priority patent/DK220385D0/da
Priority claimed from DK220485A external-priority patent/DK220485D0/da
Priority claimed from DK476985A external-priority patent/DK476985D0/da
Application filed by Ferrosan As filed Critical Ferrosan As
Priority to DK094686A priority Critical patent/DK157319C/da
Publication of DK94686D0 publication Critical patent/DK94686D0/da
Publication of DK94686A publication Critical patent/DK94686A/da
Publication of DK157319B publication Critical patent/DK157319B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157319C publication Critical patent/DK157319C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

DK 157319 B
i
Opfindelsen angâr hidtil ukendte oxadiazolylimidazobenzodia-zepinderivater, hvilke er nyttige i psykofarmaceutiske præparater som krampehæmmende midler, angsthæmmende midler, hypnotiske midler og nootropiske midler.
5 De hidtil ukendte forbindelser if0lge opfindelsen er oxadia- zolylimidazobenzodiazepinderivater med den almene formel I: f/V«3 10 W[Γ / r4 O)
A « V
R* O R
3 hvor R betyder -Ci-.··..» -D-...
N N
20 hvor R11 betegner hydrogen, C^_g-alkyl, C-j_g-alkoxymethyl eller
Cog-cycloalkyl, og hvor R^ betegner hydrogen og 5 4 5 R C-|_g-alkyl, eller hvor R og R tilsammen betegner en 2-4 leddet alkylenkæde; og ü 25 R betegner C^g-alkyl, C-|_g-alkoxy eller C-|_3-trifluoralkyl.
Europæisk patentansogning nr. 109,921 omtaler forskellige oxadiazolylderivater af imidazobenzodiazepiner, som er i stand til at fortrænge flunitrazepam fra benzodiazepinreceptorer.
Europæisk patentansogning nr. 150,040 omtaler ogsâ 30 oxadiazolylderivater af imidazobenzodiazepiner. Sk0nt denne patentans0gnings generiske krav inkluderer forbindelser med den
- N
almene formel II \ _ R3 h/ y V r< <"> 35 R* U v 045 λ hvor R , R , R og R har de ovennævnte betydninger, indeholder 2
DK 157319 B
Europæisk patentansogning nr. 150,040 ingen specifik omtale af n forbindelser, hvor R betegner alkoxy eller lavere alkyl.
Det har vist si g, at de hidtil ukendte forbindelser if0lge opfindelsen udviser en st0rre i n vi vo affinitet over for 5 benzodiazepinreceptorer end de nærmest beslægtede kendte for bindelser. Herudover udviser de en st0rre antagonisme af pentazol-inducerede kramper, hvilket er prediktivt for en anxiolytisk aktivitet.
Det er velkendt (Squires, R.F. og Bræstrup, C., Nature 10 (London) 266, (1977) 734), at specifikke steder i centralnervesystemet udviser en stor specifik affinitet for binding af 1,4- og 1,5-benzodiazepiner. Disse steder kaldes benzodiazepinreceptorer.
Den farmaceutiske virkning af forbindelserne ifolge 15 opfindelsen kan illustreres ved at bestemme deres evne til at fortrænge radioaktivt mærket flunitrazepam og imidazobenzodiazepinen 3 H-RO 15-1788 fra sâdanne benzodiazepinreceptorer.
Fortrængningsaktiviteten af forbindelserne ifolge opfindelsen er blevet fastslâet ved at bestemme IC^q og ED^g værdierne. IC5Q 20 værdien repræsenterer den koncentration (nM, 30°C), som forârsager en 3 fortrængning af 50% af den specifikke binding af H-R0 15-1788 fra benzodiazepinreceptorerne i pr0ver, der omfatter en sami et mængde pâ 1 ml.
Fortrængningspr0ven foretages pâ f0lgende mâde: 25 750 pl rottehjerne cortikalmembranhomogenat inkuberes med 100 μΐ 5 nM 3H-ethyl-5,6-dihydro-8-fluor-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a) (1,4)benzodiazepin-3-carboxylat i vand ved 30°C. 100 μΐ af en opl0sning af pr0veforbindelsen og 50 μΐ af Krebs puffer tilsættes.
Efter inkubation stoppes bindingsreaktionen ved filtrering gennem 30 Whatman GF/B glasfiber filtre efterfulgt af 2 x 5 ml vask med iskold puffer, og radioaktiviteten mâles ved scintillationstælling. ICgg bestemmes pâ basis af mindst 4 koncentrationer af pr0veforbindelsen og ved log/probit analyse af resultaterne.
EDgg-værdien repræsenterer den dosis (mg/kg) af en 35 pr0veforbindelse, hvormed den specifikke binding af flunitrazepam til benzodiazepinreceptorer i en levende hjerne reduceres til 50% af kontrolværdien.
DK 157319B
3
Et sâdant in vivo fors0g udf0res pâ f0lgende mâde:
Grupper af mus injiceres med pr0veforbindelsen i forskellige doser og sædvanligvis subkutant. 15 minutter senere gives 3 H-flunitrazepam intraven0st i musene og efter yderligere 20 minutter 5 aflives musene, deres forhjernemembraner fjernes, og radioaktiviteten i disse forhjernemembraner mâles ved scintillationstælling. EDgQ-værdien bestemmes ud fra dosis-reponskurver. Resultaterne, der opnâs ved at uderkaste nogle af forbindelserne ifplge opfindelsen ovennævnte pr0ver, vil fremgâ af den efterf0lgende tabel 1 10 TABEL 1 - 01 / 11 \ 5
ra O
O in vitro in vivo R4 R5 R-3 IC50 nM ED5Q mg/kg —— ; ^ [Oj H CH3 -4n> 44.8 2.2
25 X
/•NT 0 N
{CT -CH2CH2- 30 °·4
N
C"3 N
30 (OT -CH2CH2- XV °·2 °·7
N
CH 3 N O
(pj H CH3 Jl^yy S.6 0.5 35 Χ 4
DK 157319 B
De omhandlede forbindelser kan fremstilles ved fremgangs-mâder, der omfatter
a) en omsætning af et reaktivt dérivât af en forbindelse med den almene formel III
5 t*V
n^tC02h L/y )- r4 (III)
A H V
10 R O R
4 5 A
hvor R , R og R har de ovennævnte betydninger, med en forbindelse med formlen IV
NOH
15 R"-C ^ ((V) NH2 hvor R'1 har den ovennævnte betydning, til dannelse af en for- 3 bindelse med formlen I, hvor R betegner 20
O-N
—^ $— R"
N
hvor R" har den ovennævnte betydning,
25 b) en omsætning af en forbindelse med den almene formel VIII
çxj- - R* S R5 A4 5 hvor R , R og R har de ovennævnte betydninger, med NHgOH til 35 5
DK 157319 B
dannelse af en forbindelse med den almene formel IX
NO« XNH» 5 £X> RA « vp5
O K
hvor r\ og R^ har de ovennævnte betydninger, og en omsætning af 10 forbindelsen med den almene formel IX, med en forbindelse med den almene formel X
<R"C02)0 (X) 15 hvor R11 har den ovennævnte betydning, til dannelse af en forbindelse 3 med formlen' I, hvor R betegner |M) -C J- R”
N
20 hvor R'1 har den ovennævnte betydning eller,
c) en omsætning af en forbindelse med den almene formel XI
Y
ra o r
4 5 A
hvor R , R og R har de ovennævnte betydninger og Y betegner en 30 udskiftelig gruppe (leaving group), med en forbindelse med formlen XII
CN - CH2 - R3 (χ,0
O
35 hvor R har den ovennævnte betydning, til dannelse af en forbindelse med formlen I.
Udgangsmaterialerne til brug ved de nævnte fremgangsmâder kan 6
DK 157319 B
fremstilles ud fra kommercielt tilgængelige benzenderivater ved anvendelse af de i Europapatentans0gningerne nr. 109,921 og 27,214 og Synthesis, bind H), s.681-2 beskrevne metoder.
Forbindelserne if0lge opfindelsen kan anvendes til 5 formulering af farmaceutiske præparater f.eks. til oral og parentéral indgivelse hos pattedyr inklusive mennesker i overenssteiîimelse med sædvanlige galeniske farmaceutiske metoder.
Sædvanlige tilsætningsstoffer er sâdanne farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske bærestoffer, der er egnede til 10 parentéral eller enterai indgivelse, og som ikke pâ skadelig vis reagerer med de aktive forbindelser.
Eksempler pâ sâdanne bærere er vand, saltopl0sninger, alkoholer, polyethylenglycoller, polyhydroxy-ethoxyleret ricinusolie, gélatine, lactose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, 15 fedtsyremonoglycerider og fedtsyrediglycerider, pentaerythritol-fedtsyreeestere, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.
De farmaceutiske præparater kan sterilisérés, og om 0nsket blandes med sâdanne hjælpemidler som f.eks. smeremidler, konserveri ngsmi dler, stabi1i seri ngsmi dler, befugtni ngsmi dler, 20 emulgeringsmidler, salte til pâvirkning af osmotisk tryk, puffere og/eller farvestoffer og lignende, som ikke pâ skadelig mâde reagerer med de aktive forbindelser.
Til parentéral anvendelse er injicerbare opl0sninger eller suspensioner specielt egnede og fortrinsvis vandige oplosninger med 25 den aktive forbindelse opl0st i polyhydroxyleret ricinusolie .
Ampuller er hensigtsmæssige enhedsdoser.
Til oral anvendelse er tabletter, drageer eller kapsler, der indeholder talkum og/eller en kulhydratbærer eller binder eller lignende, specielt egnede, idet bæreren fortrinsvis er lactose 30 og/eller majsstivelse og/eller kartoffelstivelse. En sirup, élixir eller lignende kan anvendes, hvor der kan bruges en sodet bærer.
I almindelighed anvendes forbindelserne if0lge opfindelsen i enhedsdosisform, idet en enhedsdosis omfatter 0,05-100 mg i en farmaceutisk acceptabel bærer.
35 Dosis af forbindelserne if0lge opfindelsen er 0,1-300 mg/dag, fortrinsvis 1-30 mg/dag, nâr de indgives til patienter, f.eks. mennesker, som lægemiddel.
7
DK 157319 B
En typisk tablet, som kan fremstilles ved sædvanlige tabletteri ngsmetoder, i ndeholder:
Aktiv forbindelse 1,0 mg L acfos™ 67,8 mg Ph.Eur.
5 AviceT^ 31,4 mg
Amberliti^IRP 88 1,0 mg
Magnesiumstearas 0,25 mg Ph.Eur.
FremstiTlingen af forbindelserne ifelge opfindelsen vil nu blive beskrevet nærmere med henvisning til de felgende eksempler: 10 EKSEMPEL 1 A. Isatoinsyreanhydrid 7,5 g 2-aminobenzoesyrehydrochlorid blandes med 10 ml diphosgen og blandtngen omreres i 150 ml dioxan i 40 minutter under tilbagesvaling. Den derved fremkomne blanding afk0les og filtreres.
15 Udbytte: 5,7 g af ovennævnte forbindelse.
De efterfelgende forbindelser syntetiseres pâ lignende mâde ud fra de passende aminobenzosyrer: 6-methyli satoinsyreanhydri d, 6-methoxyisatoinsyreanhydrid og 20 6-trifluormethylisatoinsyreanhydrid, 5-methyli satoi nsyreanhydri d, 5-methoxyi satoinsyreanhydrid og 5-tri fluormethylisatoi nsyreanhydri d.
25 B. 3,4“dihydro-4-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(1H)-dion 64,8 g isatoinsyresyreanhydrid blandes med 35,4 g sarcosin og den derved fremkomne blanding omreres med 420 ml dimethylsulfoxid ved 100°C i 4 timer. Blandingen afkoles og hældes i 1,5 1 vand.
30 Udfældningsproduktet vaskes med vand og terres.
Udbytte: 57,1 g af ovennævnte forbindelse.
De efterfelgende forbindelser syntetiseres pâ lignende mâde ud fra passende isatoinsyreanhydridderivater: 35 6-methoxy-3,4-di hydro-4-methyl-2H-1,4-benzodi azepi n-2,5(1H)-di on, (S)-6-methyl-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrol(2,1-c)(1,4)benzodiazepin- 8
DK 157319 B
5,11(1 OH)-dion ved omsætning med L-prolin,
Smp. 207,6-209,9°C.
6- trifluormethyl-3,4-di hydro-4-methyl-2H-1,4-benzodi azepi n-2,5(1H)-5 di on,
Smp. 223,7-225,9°C.
7- methyl-3,4-di hydro-4-methyl-2H-1,4-benzodi azepi n-2,5(1H)-di on,
Smp. 260,0-260,6°C.
10 (S)-7-methyl-1,2,3,11 a-tetrahydro-5H-pyrrol(2,1-c)(1,4)benzodi azepi n-5,ll(10H)-dion ved omsætning med L-prolin,
Smp. 243,1-244,5°C.
15 6-methyl-3,4-dihydro-4-methyl-2H-1,4-benzodi azepi n-2,5(1H)-di on,
Smp. 204,4-205,4°C.
(S)-6-methyl-1,10a-dihydro-azeto(2,1-c)(1,4)benzodiazepin-4,10(2H, 9H)-dion ved omsætning med L-azetidin.
20 7-methoxy-3,4-dihydro-4-methy1-2H-1,4-benzodi azepin-2,5(lH)-dion,
Smp. 206°C
(S)-7-methoxy-l,2,3,11a-tetrahydro-5H-pyrrol(2,1-c)(1,4)benzodi azepi n-25 5,11(10H)-dion ved omsætning med L-prolin,
Smp. 216,8-217,6°C.
(S)-5-methyl-1,1Oa-di hydro-azeto(2,1-c)(1,4)benzodi azepi n-4,10-(2H, 9H) -dion ved omsætning med L-azetidin.
30 7-trif1uormethyl-3,4-di hydro-4-methyl-2H-1,4-benzodi azepi n-2,5( 1H)-dion.
9-methyl-3,4-di hydro-4-methyl-2H-1,4-benzodi azepi n-2,5(1H)-di on.
35 9
DK 157319 B
C. Ethyl 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a)(1,4)benzodiaze-pin-3-carboxylat 16,5 g 4-methyl~3,4-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion og 11,7 g K-t-butoxid opl0ses i 100 ml t0r dimethylformamid (DMF) og 5 blandingen omrores i 10 minutter. Derefter tilsættes 13,2 ml diethylchlorfosfat og den derved fremkomne blanding nedkoles til -20°C og omrores i 10 minutter.
En blanding af 10,8 g K-t-butoxid og 10,5 ml ethylisocyanoacetat i 30 ml tor DMF tilsættes den ovennævnte blanding 10 ved -10 til -20°C, og den derved fremkomne blanding omrores i 1 time ved stuetemperatur, hvorefter den hældes i 300 ml vand med 8,7 ml eddikesyre. Blandingen ekstraheres to gange med 150 ml methylchlorid.
Den organiske fase torres og inddampes. Den derved fremkomne inddampningsrest krystaliseres, hvorved der dannes 10 g af ovennævnte 15 forbindelse i form af krystaller.
Pâ samme mâde syntetiseres de efterfolgende forbindelser ud fra passende benzodiazepindioner:
Ethyl 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-7-methoxy-4H-imidazo(l,5-a)(l,4)-20 benzodiazepin-3-carboxylat.
Ethyl (S)-8-methyl-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)-pyrrol(2,1-c)(1,4)benzodiazepin-l-carboxylat,
Smp. 150,4-150,5°C.
25
Ethyl 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-7-methoxy-4H-imidazo(l,5-a)(1,4)-benzodiazepin-3-carboxylat i form af en olie.
Ethyl 8-methyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo(1,5-a)(1,4)-30 benzodiazepin-3-carboxylat,
Smp. 195,5-195,8°C.
Ethyl (S)-7-methyl-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)-pyrrol(2,1-c)(1,4)benzodi azepi η-1-carboxy1at, 35 Smp. 271,0-271,7°C.
Ethyl 7-methyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo(1,5-a)(1,4)- 10
DK 157319 B
benzodi azepi n-3-carboxylat,
Smp. 147,7-148,1°C.
Ethyl (S)-7-methyl-10,11,12,12a-tetrahydro-9-oxo-9H-i midazo(1,5-a)-5 azeto(2,l-c)(1,4)benzodiazepin-l-carboxylat,
Smp. 257,6-259,1°C.
Ethyl 8-methoxy-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a)(1,4)-benzodi azepi n-3-carboxylat, 10 Smp. 228,1°C.
Ethyl (S)-7-methoxy-l1,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo( 1,5-a) pyrrol(2,1-c)(1,4)benzodiazepin-l-carboxylat,
Smp. 196,6-197,1°C.
15
Ethyl (S)-8-methyl-10,11,12,12a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)-azeto(2,l-c)(1,4)benzodiazepin-l-carboxylat,
Smp. 166,0°C
20 Ethyl 7-methoxy-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a)(1,4)-benzodiazepin-3-carboxylat i form af en olie.
Ethyl 10-methyl-5,6-di hydro-5-methyl-6-oxo-4H-imi dazo(1,5-a)(1,4)-benzodi azepi n-3-carboxylat, 25 Smp. 196,3-196,9°C.
D. Methoxyacetamidoxim 2,3 g natrium i 33 ml t0r methanol blandes med 6,65 g hydroxylaminhydrochlorid i 66 ml t0r methanol. 7,8 g 30 methoxyacetonitril tilsættes drâbevis til filtratet. Blandingen fâr lov at henstâ i 48 timer. Blandingen afkoles derefter til 4°C. Filtrering og inddampning giver 8,7 g af ovennævnte forbindelse.
Pâ lignende mâde syntetiseres de f0lgende forbindelser ud fra passende nitri 1er:
Propionamidoxim,
Iso-propy1carboxami doxi m, 35 11
DK 157319 B
Acetamidoxim,
Valeroamidoxim,
Cyclopropylcarboxami doxim 5 E. 3-(5-(3-methoxyroethyl-l,2,4-oxadiazol)-y1)-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a)(1,4)benzodiazepin 240 mg natrium oploses i 12 ml t0r éthanol sammen med 4 g af en molekylsi (4Â). 2,2 g methoxyacetami doxim og 1 g ethyl 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo(1,5-a)(1,4)-benzodi azepi n-3-car-10 boxylat i 5 ml t0r éthanol tilsættes. Blandingen tiIbagesvales i 15 timer og inddampes derefter. Inddampningsresten omkrystaliseres fra vand, hvorved der opnâs et udbytte pâ 0,6 g af ovennævnte forbindelse.
Smp. 193,8-194,1°C.
15 Pâ lignende mâde syntetiseres de f0lgende forbindelser ud fra passende carboxylater: 3-(5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol)-yl)-8-trifluormethyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a)(1,4)benzodiazepin.
20 Smp. 172-175°C.
3-(5-(3-ethyl-1,2,4-oxadi azol)-yl)-8-methyl-5,6-di hydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a)(1,4)benzodiazepin.
Smp. 195,4-195,7°C.
25 (S ) -1-(5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol)-yl)-7-methyl-11,12,13,13a-tetrahy-dro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pyrrol(2,1-c)(1,4)benzodiazepin.
Smp. 270°C.
30 3-(5-(3-methoxymethyl-l,2,4-oxadiasol)-yl-8-methyl-5,6-dihydro-5- methyl-6-oxo-4H-imidazo(1,5-a)(1,4)benzodi azepi n.
Smp- 215,3-216,1°C.
(S)-l-(5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol)-yl)-8-methyl-11,12,13,13a-tetra-35 hydro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pyrrol(2,1-c)(1,4)benzodiazepin.
Smp. 170,3-170,5°C.
DK 157319 B
12 3-(5-(3-ethyl-1,2, 4-oxadi azol)-y])-7-methyl-5,6-di hydro-5-methyl-6-oxo-4H-imi dazo(1,5-a)(1,4)benzodi azepi n.
Smp. 164,1°C.
5 (S)-1 -(5-(3-ethyl-1,2,4-oxadi azol)-yl)-7-methyl-10,11,12,12a-tetra- hydro-9-oxo-9H-imidazo(1,5-a)azeto(2,1-c)(1,4)benzodi azepi n.
Smp. 210,1-212,4°C.
(S)-1 -(5-(3-i sopropyl-1,2,4-oxadi azol)-yl)-7-methyl-10,11,12,12a-10 tetra-hydro-9-oxo-9H-imi dazo(1,5-a)azeto(2,1-c)(1,4)benzodi azepi n.
Smp. 193,4-195,4°C.
3-(5-(3-methyl-1,2,4-oxadi azol)-yl)-8-methoxy-5,6-di hydro-5-methyl- 6-ΟΧΟ-4Η-1mi dazo(1,5-a)(1,4)benzodi azepi n.
15 Smp. 222-222,3°C.
3-(5-(3-ethyl-l ,2,4-oxadiazol)-yl)-8-methoxy-5,6-dihydro-5-methyl- 6-oxo-4H-imidazo(l,5-a)(1,4)benzodiazepin.
Smp. 209,3-210,4°C.
20 (S)-1 -(5-(3-ethyl-1,2,4-oxadi azol)-yl-7-methoxy-11,12,13,13a-tetra-hydro-9-oxo-9H-imidazo(1,5-a)pyrrol(2,1-c)(1,4)benzodi azepi n.
Smp. 237-238°C.
25 (S )-1-(5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol)-yl)-8-methy1-10,11,12,12a-tetra- hydro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)azeto(2,l-c)(1,4)benzodiazepin.
Smp. 204,4-204,6°C.
3-(5-(3-ethyl-1,2,4-oxadi azol)-yl)-7-methoxy-5,6-di hydro-5-methyl-6-30 oxo-4H-imîdazo(l,5-a)(1,4)benzodiazepin.
Smp. 211,3-213,0°C.
3-(5-(3-ethyl-1,2,4-oxadi azol)-yl)-10-methyl-5,6-di hydro-5-methyl-6-oxo-4H-imi dazo(1,5-a)(1,4)benzodi azepi n.
35 Smp. 162,6-163,3°C-
DK 157319 B
13 (S)-1 -(3-cyclopropy1-1,2,4-oxadi azol-5-y1)-8-methyl-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a)pyrrol(2,l-c)(l,4)benzodiazepin.
Smp. 171,1-171,2°C.
5 3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadi azol-5-y1)-5,6-di hydro-5-methy1-6-oxo-7- methoxy-4H-imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin.
Smp. 161,3°C.
3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadi azol-5-yl)-5,6-di hydro-5-methyl-6-oxo-7-10 methy1-4H-i mi dazo(1,5-a)(1,4)benzodi azepi n.
Smp. 152,5-153,1°C.
3-(3-i sopropyl-1,2,4-oxadi azol-5-yl)-5,6-di hydro-5-methyl-6-oxo-7-methy1-4H-i mi dazo(1,5-a)(1,4)benzodi azepi n.
15 Smp. 173,2-175,9°C.
(S)-1-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadi azol-5-yl)-8-methyl-10,11,12,12a-tetrahydro-9-oxo-9H-îmi dazo(1,5-a)azeto(2,1-c)(1,4)benzodi azepi n.
Smp. 173,1-174,5°C.
20 EKSEMPEL 2 A. 3-carbamoyl-8-methyl-5,6-di hydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo-(1,5-a)(1,4)benzodiazepin
En blanding af 3,5 g imidazol og 0.95 ml thionylchlorid 25 omrores i 15 minutter i 35 ml tetrahydrofuran. Blandingen filtreres og filtratet sættes til 1,7 g 8-methyl-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazod,5-a)(1,4)benzodiazepin-3-carboxylsyre i 4 ml DMF. Denne blanding omrores i 2 timer ved stuetemperatur og blandingen tilfores NHg gas i 15 minutter. Den derved opnâede blanding reduceres til 15 30 ml og 100 ml vand tilsættes. Udfældningsproduktet vaskes med vand.
Udbytte: 1,6 g Smp. 290-294°C.
B. 3-cyano-8-methyl-5,6-di hydro-5-methyl-6-oxo-4H-i mi dazo(1,5-a) (1,4)benzodiazepin 35 0,4 ml Brg i 10 ml methylenchlorid sættes til en oplosning af triphenylphosphin i 40 ml methylenchlorid ved 0°C. Produktet fremstillet som beskrevet under A sættes til den derved opnâede blanding sammen med 3,3 ml triethylamin. Blandingen omrpres ved
DK 157319 B
H
stuetemperatur i 30 minutter. Derefter tilsaettes 100 ml vand. Den organiske fase reduceres til 20 ml ved reduceret tryk og 1,2 g af ovennævnte forbindelse udfældes ved tilsætning af 50 ml ether.
Smp. 252-252,3°C.
5 C. 8-methyl-5,6-di hydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo(1,5-a)(1,4)-benzodi azepi n-3-carbQxami doxim 1,2 g af produktet fremstillet som beskrevet under B, 600 mg hydroxylaminhydrochlorid og 600 mg kaliumkarbonat omrores i 50 ml 96% 10 éthanol og 2 ml vand ved 50°C i 4 timer. Derefter tilsaettes yderligere 300 ml hydroxylaminhydrochlorid og blandingen omrores i 1 time. Blandingen reduceres derefter ved reduceret tryk til 20 ml og 50 ml vand tilsaettes, hvorefter 1,2 g af ovennævnte forbindelse udfældes.
15 Smp. 227-229°C.
x D. 3-(5-ethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-methyl-5,6-methyl-6-oxo-4H-imidazod ,5-a) (1,4) benzodi azepin
En blanding af 450 mg af produktet fremstillet som beskrevet 20 under C og 15 ml propionanhydrid omrores ved 100°C i 10 minutter.
Derefter tilsaettes 25 ml tor éthanol, 3 g af en molekylsi (3Â) og 50 mg natrium og den derved fremkomne blanding tilbagesvales i 4 timer. Blandingen filtreres derefter og filtratet reduceres til 10 ml. Derefter tilsaettes 70 ml vand, som far den ovennævnte forbindelse til 25 at udfældes. Udfældningsproduktet vaskes med vand og petroleumether.
Udbytte 150 mg. Smp. 174,6-176,4°C.
Pâ samme mâde syntetiseres folgende forbindelse ved omsætning med eddikesyreanhydrid: 30 3-(3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol)-yl)-8-methyl-5,6-di hydro-5-methyl-6- oxo-4H-imi dazo(1,5-a)(1,4)benzodi azepi n.
Smp. 276°C.
EKSEMPEL 3 35 A. 3-cyc1opropyl-5-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol a. 3-cyclopropyl-5-formylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol.
En oplpsning af ethylformylaminomethylcarboxylat (150 mmol)
DK 157319 B
15 og cyclopropylcarboxamidoxim (100 mmol) i 100% EtOH (100 ml) tilsættes Na (200 mg) og en knust molekylsi (4Â) (10 g). Den derved opnâede blanding omrores og opvarmes til tilbagesvaling i 8 timer. Blandingen afk0les til stuetemperatur, filtreres gennem filter og 5 filtratet indampes i vakuum. Den olieagtige inddampningsrest deles i en CHCl^-fase, som torres med Na2S0^ og inddampes.
b. 3-cyclopropyl-5-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol
En omr0rt blanding af 3-cyclopropyl-5-formylaminomethyl- 10 1,2,4-oxadiazol (60 mmol) og triethylamin (176 mmol) i Cf^Clg (100 ml) tilsættes drâbevis P0C13 (60 mmol) ved 0°C. Blandingen henstâr derefter i 30 minutter med omr0ring ved 0°C, hvorefter en opl0sning af NaCO^ (60 mmol) i f^O (50 ml) tilsættes. Blandingen opvarmes til stuetemperatur, hvorefter den organiske fase fraskilles, 15 torres og inddampes i vakuum. Inddampningsresten behandles med ether, dekanteres, og opl0sningen inddampes til dannelse af ovennævnte forbindelse i form af en olie.
01i en bruges uden yderligere rensning.
IR: cm"1: 2160.
20 3-ethyl-5-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol fremstilles ud fra 3-ethyl-5-formylaminomethyl-Îy2,4-oxadiazol pâ lignende mâde.
IR: cm"1: 2170.
25 B. 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol a. Formylaminomethyl-carboxami doxim 0,55 mol nyudskilt hydroxylamin opl0st i 370 ml methanol sættes til 53,6 g (0,638 mol) N-formylaminoacetonitril. Et isbad bruges til at holde temperaturen under 20°C under tilsætningen.
30 Oplosningen fâr lov til at henstâ natten over ved stuetemperatur, hvorefter den inddampes til dannelse af ovennævnte forbindelse i form af blege krystaller.
Dekomposition: 104-110°C.
35 b^ 3-Formylaminomethyl-5-ethy1-l,2,4-oxadiazol
En blanding af 70 ml ethyl propi onat, 20 g formylaminomethylcarboxamidoxim, 1 g natrium og 30 g af en knust 16
DK 157 319 B
molekylsi (4Â) tilbagesvales i 300 ml abs. EtOH i 5 timer. Reaktionsblandingen filtreres og filtratet inddampes. Den olieagtige inddampningsrest opslæmmes i 300 ml CHC13, filtreres, og filtratet inddampes til dannelse af ovennævnte forbindelse i form af en olie.
5 HNMR (60 MHz, CDC13) b (ppm): 1,4 (3H, t, J=8 Hz), 2,9 (2H, q,J = Hz), 4,55 (2H,s), 7,8 (1H, bred NH), 8,25 (lH,s).
Pâ lignende mâde syntetiseres de f0lgende forbindelser ud fra passende ethylestere: 3-formylaminomethyl-5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol.
10 H-NMR (60 MHz, CDC13) b (ppm): 1,2 (4H,m) 2,8 (lH,m), 4,5 (2H, d, J=6Hz), 7,8 (1H, bred NH), 8,2 (1H, s).
3-formylaminomethyl-5-methyl-1,2,4-oxadi azol.
H-NMR (60 MHz, CDC13) b (ppm): 2,6 (3H, s), 4,6 (2H, d, J=3 Hz), 7,4 (1H, bred NH), 8,25 (1H, s).
15 3-formylaminoethyl-5-methoxymethyl-1,2,4-oxadi azol.
H-NMR (60 MHz, CDC13) δ (ppm): 3,5 (3H, s), 4,7 (4H, s+d, J=6 Hz), 7,8 (1H, bred NH), 8,25 (1H, s).
c. 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol 20 En omrort opl0sning af 5-cyclopropyl-3-formylaminomethyl- 1.2.4- oxadi azol (60 mmol) og triethylamin (176 mmol) i CH2C12 Π00 ml) sættes drâbevis til F0C13 (60 mmol) ved 0°C. Blandingen fâr lov til at henstâ i 30 minutter med omroring ved 0°C, hvorefter en opl0sning af Na2C03 (60 mmol) i H20 (50 ml) tilsættes. Blandingen 25 opvarmes til stuetemperatur, hvorefter den organiske fase fraskilles, t0rres og inddampes i vakuum. Inddampningsresten behandles med ether, dekanteres og opl0sningen inddampes til dannelse af ovennævnte forbindelse i form af en olie.
Olien bruges uden yderligere rensning.
30 IR: cm-1: 2160.
5-ethyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol, 5-methyl-3-isocyano-methyl-1,2,4-oxadiazol og 5-methoxymethyl-3-isocyanomethyl- 1.2.4- oxadiazol fremstilles pâ lignende mâde. Aile forbindelserne er olier og kendetegnes ved deres IR strækbând ved 2160 cnf\ 35
DK 157319 B
17 C_._3-(5-ethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo- 4H-7-trifluormethy1-imidazo(l,5-a)(l ,4)benzodiazepin 3,4-di hydro-4-methyl-6-trifluormethyl-2H-1,4-benzodi azepi n-2,5 (IH)dion (2 rnmol) oplpses i 15 ml t@r dimethylformamid (DMF) og 5 tilsættes 2,5 rnmol K-t-butylat. Oplosningen afk0les under N,, til 20°C, hvorefter 2,6 rnmol chlordiethylphosphat tilsættes.
Reaktionsblandingen holdes under ^ ved omr0ring ved -20°C og tilsættes en -30°C kold opl0sning af 5-ethyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol (2,7 rnmol), som er fremstillet s.om ovenfor beskrevet, og 10 K-t-butylat 2,6 rnmol i 15 ml t0r DMF.
Den derved fremkomne blanding fâr lov at opvarme til stuetemperatur, hvorefter den inddampes til t0rhed i vakuum. Den olieagtige inddampningsrest behandles med I^O/ether. Den organiske fase inddampes til t0rhed in vacuo og inddampningsresten 15 udkrystallisérés fra diethylether til dannelse af 50 mg af ovennævnte forbindelse.
Smp. 230,4-231,3°C.
3-(3-ethy1-1,2,4-oxadi azol-5-yl)-7-methyl-5,6-di hydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a)(l,4)benzodiazepin, smp. 164°C, frem-20 stilles pâ samme mâde af 6-methyl-3,4-dihydro-4-methyl-2H-l,4-ben-zodiazepin-2,5(lH)-dion ved omsætning med 3-ethyl-5-isocyanomethyl- 1,2,4-oxadiazol fremstillet s^>m ovenfor beskrevet.
25 30 35

Claims (3)

1. Oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel I 5 f*V «3 (v if Vr4 «> A 11 V k O R 10 3 hvor R betyder -cv -o.... 15 hvor R1' betegner hydrogen, C^_g-alkyl, C^g-alkoxymethyl eller C- g-cycloalkyl, og hvor betegner hydrogen og 5 4 5 R C-|_g-alkyl, eller hvor R og R tilsammen betegner en 2-4 leddet 20 alkylenkæde; og A R betegner C-jg-alkyl, C ^_g-alkoxy eller C-j^-trifliioralkyl.
2. Oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivat ifolge krav 1 kendetegnet ved at det er (S)-l-(3-cyclopropyl-l,2,4 -oxadiazol-5 -y1)-8-methyl-10,11,12,12a-tetrahydro-9-oxo-9H-i mi dazo(1,5-a)azeto(2,1 25 -c)(1,4)benzodiazepin.
3. Oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivat ifolge krav 1 kendetegnet ved at det er 3-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6 -dihydro-5-methyl-6-oxo-7-trifluormethyl-4H-imidazo(l,5-a)(l,4)benzo-diazepin. 30 35
DK094686A 1985-03-08 1986-02-28 Oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater DK157319C (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK094686A DK157319C (da) 1985-03-08 1986-02-28 Oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK108185 1985-03-08
DK108085A DK108085A (da) 1985-03-08 1985-03-08 Nye oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling heraf
DK108085 1985-03-08
DK108185A DK108185A (da) 1985-03-08 1985-03-08 Nye oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling heraf
DK220485 1985-05-17
DK220385 1985-05-17
DK220385A DK220385D0 (da) 1985-05-17 1985-05-17 Fremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylderivater af imidazobenzodiazepiner og mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden
DK220485A DK220485D0 (da) 1985-05-17 1985-05-17 Nye oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater samt fremgangsmaade tilfremstilling heraf
DK476985 1985-10-17
DK476985A DK476985D0 (da) 1985-10-17 1985-10-17 Fremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylderivater af imidazobenzodiazepiner og mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden
DK094686A DK157319C (da) 1985-03-08 1986-02-28 Oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater
DK94686 1986-02-28

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK94686D0 DK94686D0 (da) 1986-02-28
DK94686A DK94686A (da) 1986-09-09
DK157319B true DK157319B (da) 1989-12-11
DK157319C DK157319C (da) 1990-05-07

Family

ID=27512836

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK094686A DK157319C (da) 1985-03-08 1986-02-28 Oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater
DK063388A DK159150C (da) 1985-03-08 1988-02-08 Isocyanomethylforbindelse samt fremgangsmaade til fremstilling af et oxadiazolimidazobenzodiazepinderivat

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK063388A DK159150C (da) 1985-03-08 1988-02-08 Isocyanomethylforbindelse samt fremgangsmaade til fremstilling af et oxadiazolimidazobenzodiazepinderivat

Country Status (10)

Country Link
US (3) US4670433A (da)
EP (1) EP0197282A1 (da)
AU (1) AU587802B2 (da)
CA (1) CA1261322A (da)
DE (1) DE197282T1 (da)
DK (2) DK157319C (da)
FI (1) FI860894A7 (da)
GR (1) GR860639B (da)
NO (1) NO165545C (da)
PT (1) PT82115B (da)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS249146B2 (en) * 1984-01-19 1987-03-12 Hoffmann La Roche Method of new imidazodiazepine's derivatives production
AU594676B2 (en) * 1985-05-17 1990-03-15 Novo Nordisk A/S Oxadiazolyl imidazobenaodiazepine compound, pharmaceutical composition containing said compound, method of preparing said compound and method of treating a central nervous system ailment
US4771051A (en) * 1985-05-17 1988-09-13 A/S Ferrosan 3-substituted-4,5-dihydro-5-oxo imidazoquinazolines, their preparation, and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments
US4622321A (en) * 1985-05-17 1986-11-11 As Ferrosan Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method
DK174086D0 (da) * 1986-04-16 1986-04-16 Ferrosan As Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme
DK522187D0 (da) * 1987-10-06 1987-10-06 Ferrosan As Imidozothienopyrimidiner, deres fremstilling og anvendelse
NZ234760A (en) * 1989-08-18 1991-09-25 Sterling Drug Inc Antiviral oxazole compounds and compositions
CA2143246C (en) * 1994-03-16 2000-08-22 Thierry Godel Imidazodiazepines
TW349100B (en) * 1994-11-11 1999-01-01 Hoffmann La Roche Oxazolyl- and thiazolylimidazo-benzo- and thienodiazepines
GB9503601D0 (en) * 1995-02-23 1995-04-12 Merck Sharp & Dohme Method of treatment and method of manufacture of medicament
FI101305B1 (fi) * 1996-03-18 1998-05-29 Map Medical Technologies Oy Radiofarmaseuttisena aineena käyttökelpoiset radiojodatut bentsodiatsepiini-johdannaiset ja niiden käyttö diagnostiikassa
CN101827597B (zh) * 2007-08-20 2013-03-13 伊沃泰克国际有限责任公司 睡眠障碍的治疗
US20090054412A1 (en) * 2007-08-20 2009-02-26 John Alan Kemp Treatment of Sleep Disorders
GB0917612D0 (en) * 2009-10-08 2009-11-25 Ge Healthcare Ltd In vivo imaging agents

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4031079A (en) * 1975-09-22 1977-06-21 Mcneil Laboratories, Incorporated Intermediates for 2-aminobenzodiazepine-5-ones
CA1143728A (en) * 1979-10-04 1983-03-29 Max Gerecke Imidazodiazepine derivatives
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
DK151808C (da) * 1982-11-16 1988-06-20 Ferrosan As Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater
CS249146B2 (en) * 1984-01-19 1987-03-12 Hoffmann La Roche Method of new imidazodiazepine's derivatives production

Also Published As

Publication number Publication date
NO860857L (no) 1986-09-09
DK159150C (da) 1991-02-11
DK63388A (da) 1988-02-08
US4727153A (en) 1988-02-23
AU587802B2 (en) 1989-08-31
NO165545C (no) 1991-02-27
DE197282T1 (de) 1987-04-09
EP0197282A1 (en) 1986-10-15
FI860894A0 (fi) 1986-03-03
US4670433A (en) 1987-06-02
DK94686A (da) 1986-09-09
PT82115A (en) 1986-03-01
DK94686D0 (da) 1986-02-28
PT82115B (pt) 1988-01-22
AU5401386A (en) 1986-09-11
NO165545B (no) 1990-11-19
DK63388D0 (da) 1988-02-08
US4772696A (en) 1988-09-20
FI860894A7 (fi) 1986-09-09
DK159150B (da) 1990-09-10
CA1261322A (en) 1989-09-26
DK157319C (da) 1990-05-07
CA1266671C (da) 1990-03-13
GR860639B (en) 1986-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100443438B1 (ko) 트리사이클릭벤즈아제핀바소프레신길항제
AU2002217007B2 (en) Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators
US4880799A (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
HU195818B (en) Process for producing imidazodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2690282B2 (ja) イミダゾジアゼピン
CA2069382A1 (en) Imidazodiazepine
AU2002217007A1 (en) Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators
CA1293724C (en) Oxadiazolyl derivatives of imidazobenzodiazepines
US4772696A (en) Oxadiazolyl imidazobenzodiazepine process
FI82049B (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbar 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) 5,6-dihydro-5-metyl-6-oxo-4h-imidazo-(1,5-a)(1,4)bensodiazepin.
FI91759B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso/1,5-a/tieno/3,2-d/- ja -/3,2-e/pyrimidiinien valmistamiseksi
CA1266671A (en) Oxadiazolyl imidazobenzodiazepine derivatives, a method of preparing the same, pharmaceutical compositions thereof, and method of treating therewith
NO890989L (no) Isocyanometylforbindelse samt fremgangsmaate for fremstilling av et oksadiazolimidazobenzodiazepinderivat.
DK154142B (da) Imidazo(1,5-a)quinoxalinforbindelse samt praeparat indeholdende samme
HK1004132B (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
JPS61207385A (ja) 新規オキサジアゾリルイミダゾベンゾジアゼピン誘導体および該化合物の製造方法
DK161022B (da) Imidazoquinoxalinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne
JPH0329795B2 (da)
DK155941B (da) Benzodiazepinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed