DK161022B - Imidazoquinoxalinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne - Google Patents
Imidazoquinoxalinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne Download PDFInfo
- Publication number
- DK161022B DK161022B DK258289A DK258289A DK161022B DK 161022 B DK161022 B DK 161022B DK 258289 A DK258289 A DK 258289A DK 258289 A DK258289 A DK 258289A DK 161022 B DK161022 B DK 161022B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- quinoxaline
- dihydro
- cyclopropyl
- oxadiazol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 77
- YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-f]quinoxaline Chemical class N1=CC=NC2=C(NC=N3)C3=CC=C21 YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- -1 phthalimidophenyl Chemical group 0.000 claims description 27
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- SANOAHQLNAFPBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-[(4-methoxyphenyl)methyl]imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=C(C=3N=C(ON=3)C3CC3)N=CN2C2=CC=CC=C21 SANOAHQLNAFPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DXQIOCHVIUTGED-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical group C=12C(=O)N(C)C3=C(C(F)(F)F)C=CC=C3N2C=NC=1C(N=1)=NOC=1C1CC1 DXQIOCHVIUTGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UAUQCHAJSLDYCH-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopropylmethyl)-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical group C12=CC=CC=C2N2C=NC(C=3N=C(ON=3)C3CC3)=C2C(=O)N1CC1CC1 UAUQCHAJSLDYCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 12
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 10
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 10
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- BGHGVAKKIBOJGS-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-3-(isocyanomethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound [C-]#[N+]CC1=NOC(C2CC2)=N1 BGHGVAKKIBOJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 5
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- GAVNQTDPNIIKJC-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-chlorophenyl)methyl]-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C(=O)NC2=CC=CC=C21 GAVNQTDPNIIKJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQDZYYBPYMUOHM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[(2-chlorophenyl)methyl]-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C(=O)NC2=CC=CC(Cl)=C21 NQDZYYBPYMUOHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- IGTAQWQSTWWBIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-methyl-6-nitroanilino)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1[N+]([O-])=O IGTAQWQSTWWBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVJNQVIWKIZMRC-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5h-imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C=12C(=O)NC3=CC=CC=C3N2C=NC=1C(N=1)=NOC=1C1CC1 SVJNQVIWKIZMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJMFQJFNQYWQAV-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinazoline Chemical class C1=NC=NC2=C(NC=N3)C3=CC=C21 KJMFQJFNQYWQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZQRPPDUPMPUEN-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-2-ylmethyl)-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=N1 ZZQRPPDUPMPUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXGHYOYBNYQPOR-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C(=O)NC2=CC=CC=C21 WXGHYOYBNYQPOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWKKRTGDEZLHOT-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C(=O)NC2=CC=CC=C21 RWKKRTGDEZLHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIBKUTVOUINYEG-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 SIBKUTVOUINYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORXQTBODCGOZSC-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-methyl-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(=O)N(CC)C2=C1C ORXQTBODCGOZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- JBNSDIIYAHXPRP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(n-benzyl-2-nitroanilino)-2-oxoacetate Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 JBNSDIIYAHXPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YORWFQDNJTVELY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(n-ethyl-2-methyl-6-nitroanilino)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)N(CC)C1=C(C)C=CC=C1[N+]([O-])=O YORWFQDNJTVELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYUUELKWXBKDLD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-chloro-n-[(2-chlorophenyl)methyl]-6-nitroanilino]-2-oxoacetate Chemical compound ClC=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1Cl MYUUELKWXBKDLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKXVSXDELNBDJL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-nitro-n-(pyridin-2-ylmethyl)anilino]-2-oxoacetate Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)C(=O)OCC)CC1=CC=CC=N1 CKXVSXDELNBDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLQPQHXECPDHQO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-chloro-2-nitro-6-(trifluoromethyl)anilino]-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NC1=C([N+]([O-])=O)C=C(Cl)C=C1C(F)(F)F QLQPQHXECPDHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKJAXXJNQOWTRF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[n-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-nitroanilino]-2-oxoacetate Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1Cl KKJAXXJNQOWTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxycyclopropanecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1CC1 OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYXCJSMKISRCNM-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O AYXCJSMKISRCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- SCZGZDLUGUYLRV-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1NN SCZGZDLUGUYLRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMVQZRLQEOAYSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl CMVQZRLQEOAYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCl MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQRBXYBBGHOGFT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1CCl VQRBXYBBGHOGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCl)=C1 VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1Br LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMYKTRPLXXWLBC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethoxyethane Chemical compound CCOCCBr MMYKTRPLXXWLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OARGFWQSVACNCO-UHFFFAOYSA-N 1-oxidoquinoxalin-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=CC=NC2=C1 OARGFWQSVACNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCOKNNWFFVCHJG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(chloromethyl)phenyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O MCOKNNWFFVCHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- BFUGIBOWRJBCHK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(2-chlorophenyl)methyl]-6-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1NCC1=CC=CC=C1Cl BFUGIBOWRJBCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FCMRHMPITHLLLA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitroaniline Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N FCMRHMPITHLLLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROBBUBPDMDQMGG-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-n-(2-phenylethyl)aniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 ROBBUBPDMDQMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCJOYUPKFXCHHS-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-n-(pyridin-2-ylmethyl)aniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NCC1=CC=CC=N1 BCJOYUPKFXCHHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRORPQDNQAERNP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(2-phenylethyl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N2C=NC(C=3ON=C(N=3)C3CC3)=C2C(=O)N1CCC1=CC=CC=C1 RRORPQDNQAERNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZAAMKXTWOZMBS-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-ethyl-6-methylimidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C=12C(=O)N(CC)C3=C(C)C=CC=C3N2C=NC=1C(ON=1)=NC=1C1CC1 LZAAMKXTWOZMBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NELMOCMSABRTBK-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-oxopropyl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C=12C(=O)N(CC(=O)C)C3=CC=CC=C3N2C=NC=1C(N=1)=NOC=1C1CC1 NELMOCMSABRTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMIUVIPSMQOGNN-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-phenylethyl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N2C=NC(C=3N=C(ON=3)C3CC3)=C2C(=O)N1CCC1=CC=CC=C1 ZMIUVIPSMQOGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXRSYGFNEQJXOC-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(pyridin-2-ylmethyl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N2C=NC(C=3N=C(ON=3)C3CC3)=C2C(=O)N1CC1=CC=CC=N1 DXRSYGFNEQJXOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXWNYWGZRWRCSQ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-[(2-fluorophenyl)methyl]imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C2=C(C=3N=C(ON=3)C3CC3)N=CN2C2=CC=CC=C21 PXWNYWGZRWRCSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIOBFUIZUBBOOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C2=C(C=3N=C(ON=3)C3CC3)N=CN2C2=CC=CC=C21 ZIOBFUIZUBBOOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWPXBHHCHKKSR-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-[(2-methylphenyl)methyl]imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C2=C(C=3N=C(ON=3)C3CC3)N=CN2C2=CC=CC=C21 ZPWPXBHHCHKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTAKTYHGYOEBNO-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-[(3-methoxyphenyl)methyl]imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C(C3=C(C=4N=C(ON=4)C4CC4)N=CN3C3=CC=CC=C32)=O)=C1 DTAKTYHGYOEBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXZAPMDEOFIYOF-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-phenacylimidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CN(C(C1=2)=O)C3=CC=CC=C3N1C=NC=2C(N=1)=NOC=1C1CC1 NXZAPMDEOFIYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- KFVVSDPKGPUSEL-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-5-(isocyanomethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C[N+]#[C-])=NC(C2CC2)=N1 KFVVSDPKGPUSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWWEVDXTOMRBH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-morpholin-4-ylethyl)-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)NC2=CC=CC=C2N1CCN1CCOCC1 MSWWEVDXTOMRBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXHGZQSYWAZQCY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethyl)-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)NC2=CC=CC=C2N1CCC1=CC=CC=C1 KXHGZQSYWAZQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVINWVPRKDIGLL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(F)(F)F CVINWVPRKDIGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJOOVGXDNJYMLN-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(trifluoromethyl)-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(=O)N(C)C2=C1C(F)(F)F RJOOVGXDNJYMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBFOVIUIMKBWOY-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-bromophenyl)methyl]-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound BrC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C2=C(C=3N=C(ON=3)C3CC3)N=CN2C2=CC=CC=C21 GBFOVIUIMKBWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOAVJCCBDYZWTF-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chlorophenyl)methyl]-3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C2=C(C=3ON=C(N=3)C3CC3)N=CN2C2=CC=CC=C21 XOAVJCCBDYZWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCHHTMBMRLRVBL-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chlorophenyl)methyl]-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C2=C(C=3N=C(ON=3)C3CC3)N=CN2C2=CC=CC=C21 DCHHTMBMRLRVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCKWBBDICVKNM-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-aminophenyl)methyl]-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1C(=O)C2=C(C=3N=C(ON=3)C3CC3)N=CN2C2=CC=CC=C21 JQCKWBBDICVKNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUYCZLBYLAIZMU-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-azidophenyl)methyl]-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C1=CC(N=[N+]=[N-])=CC=C1CN1C(=O)C2=C(C=3N=C(ON=3)C3CC3)N=CN2C2=CC=CC=C21 VUYCZLBYLAIZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOUKPMQUOTJSJ-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N2C=NC(C=3N=C(ON=3)C3CC3)=C2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 ASOUKPMQUOTJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JODBJCLZSTXYON-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-[(2-chlorophenyl)methyl]-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C2=C(C=3N=C(ON=3)C3CC3)N=CN2C2=CC=CC(Cl)=C21 JODBJCLZSTXYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- RAXPVULHPBKCPD-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C(O)=[N+]([O-])C2=CC=CC=C21 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C(O)=[N+]([O-])C2=CC=CC=C21 RAXPVULHPBKCPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVPWCPIEISYRDN-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2[N+]([O-])=C(O)C(=O)N(C)C2=C1C(F)(F)F Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=C(O)C(=O)N(C)C2=C1C(F)(F)F JVPWCPIEISYRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- ZDIOYODYXGQHCB-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(CN2C(C(=[N+](C3=CC=CC=C23)[O-])O)=O)C=CC=C1.C(=O)(C(=O)OCC)N(C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound ClC1=C(CN2C(C(=[N+](C3=CC=CC=C23)[O-])O)=O)C=CC=C1.C(=O)(C(=O)OCC)N(C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])CCC1=CC=CC=C1 ZDIOYODYXGQHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229910004809 Na2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOBXNEZEINTCAR-UHFFFAOYSA-N O=C1C(=O)N(O)C2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1C(=O)N(O)C2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 LOBXNEZEINTCAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKYXOWNDHNGKN-UHFFFAOYSA-N O=C1C(O)=[N+]([O-])C2=CC=CC(Cl)=C2N1CC1=CC=CC=C1Cl Chemical compound O=C1C(O)=[N+]([O-])C2=CC=CC(Cl)=C2N1CC1=CC=CC=C1Cl PWKYXOWNDHNGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHWNPBFVZBZPSL-UHFFFAOYSA-N O=C1C(O)=[N+]([O-])C2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1C(O)=[N+]([O-])C2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 RHWNPBFVZBZPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- YETCHFCSGMIGCG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(n,2-dimethyl-6-nitroanilino)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)N(C)C1=C(C)C=CC=C1[N+]([O-])=O YETCHFCSGMIGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPARZNCOGXJAIW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-nitro-n-(2-phenylethyl)anilino]-2-oxoacetate Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 IPARZNCOGXJAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFEGNHXTMWQDDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-chloro-2-(trifluoromethyl)anilino]-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(F)(F)F SFEGNHXTMWQDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMXMNHQNNVUGLQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-chloro-n-methyl-2-nitro-6-(trifluoromethyl)anilino]-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)N(C)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(Cl)C=C1C(F)(F)F FMXMNHQNNVUGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIUPBYZOZKPTQI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[n-(2-morpholin-4-ylethyl)-2-nitroanilino]-2-oxoacetate Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)C(=O)OCC)CCN1CCOCC1 UIUPBYZOZKPTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUUGCWCMPFGVQW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[n-(cyclopropylmethyl)-2-nitroanilino]-2-oxoacetate Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)C(=O)OCC)CC1CC1 ZUUGCWCMPFGVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGNPWPBNIOGCTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-nitroanilino]-2-oxoacetate Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1OC GGNPWPBNIOGCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNYCTJDKROAOIW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-nitroanilino]-2-oxoacetate Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)C(=O)OCC)CC1=CC=C(OC)C=C1 VNYCTJDKROAOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDGAUBHNAKCSKF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-anilino-2-oxoacetate Chemical class CCOC(=O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 YDGAUBHNAKCSKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVTPYYNJGLAWAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-phenylethyl)-4h-imidazo[1,5-a]quinoxaline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=CC=C22)C=1CN2CCC1=CC=CC=C1 RVTPYYNJGLAWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOACRRUCKUGVMU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(2-chlorophenyl)methyl]-4-oxoimidazo[1,5-a]quinoxaline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=CC=C22)C=1C(=O)N2CC1=CC=CC=C1Cl OOACRRUCKUGVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUFWCLCIWBJTJP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-oxoimidazo[1,5-a]quinoxaline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=CC=C22)C=1C(=O)N2CC1=CC=C(OC)C=C1 NUFWCLCIWBJTJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWECBUDXYVFAHF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-6-methyl-4-oxoimidazo[1,5-a]quinoxaline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C=NC(C(=O)OCC)=C3C(=O)N(CC)C2=C1C KWECBUDXYVFAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NSZYSZQFVBHJBA-UHFFFAOYSA-N n-(2-morpholin-4-ylethyl)-2-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NCCN1CCOCC1 NSZYSZQFVBHJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRQPRDPGSQDAMA-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NCC1=CC=CC=C1Cl DRQPRDPGSQDAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MYEBTINIPPNJGS-UHFFFAOYSA-N potassium;quinoxaline Chemical compound [K].N1=CC=NC2=CC=CC=C21 MYEBTINIPPNJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CN=C21 UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N tetradifon Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i
DK 161022 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte terapeutisk aktive imi-dazoquinoxalinforbindelser, en fremgangsmåde til fremstilling af disse, og farmaceutiske præparater, hvori forbindelserne indgår. De nye forbindelser er fordelagtige til 5 psykofarmaceutisk anvendelse f.eks. ved behandling af sygdomme i centralnervesystemet, f.eks., som antikrampemid-ler eller anxiolytica.
Det er velkendt (Squires, R.F. and Braestrup, C. i Nature 10 (London) 266 (1977) 732-734) at specifikke områder i centralnervesystemet hos hvirveldyr udviser en stærk specifik affinitet for 1,4- og 1,5-benzodiazepiner. Disse områder kaldes benzodiazepinreceptorer.
15 i US patentskrift nr. 4.440.929 omtales imidazoquinoxalin-forbindelser, der i 3-stillingen er substitueret med en carboxylfunktion. Forbindelserne angives at have cardio-tonisk aktivitet. Det fremgår eller antydes derimod på ingen måde, at de kendte forbindelser har affinitet over-20 for benzodiazepinreceptorer, hvorfor det er overraskende, at de omhandlede forbindelser besidder denne affinitet.
Fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 154142 kendes imidazo-quinoxalinforbindelser med affinitet over for benzodiaze-25 pinreceptorer, hvor substituenterne i 5- og/eller 6-stillin-gen er forskellige fra de omhandlede forbindelsers 5-methyl/substituerede methylgrupper. Af de i den efterfølgende Tabel 2 anførte data fremgår det tydeligt, at de hos de omhandlede forbindelser nævnte substituenter bevir-30 ker en uventet, større bindingsaffinitet in vitro end de tilsvarende substituenter hos de kendte forbindelser.
I dansk fremlæggelsesskrift nr. 155007 beskrives imidazo-quinazolinforbindelser, der foruden forskelle i 4-/6-stil-35 lingen også adskiller sig fra de omhandlede forbindelser ved at være afledt af imidazoquinazolinskelettet. Disse kendte forbindelser udviser ligeledes en langt ringere 1 \
DK 161022 B
2 bindingsaffinitet in vitro end de.kemisk set, nærmest beslægtede forbindelser omhandlet af den foreliggende opfindelse, hvilket fremgår af de i Tabel 2 nedenfor anførte data.
5
Dansk fremlæggelsesskrift nr. 155524 omhandler kondenserede imidazoderivater ligeledes med affinitet for benzodia-zepinreceptorer. De fra dette skrift farmaceutisk bedst egnede forbindelser er modsat de omhandlede forbindelser 10 afledt af pyridopyrazin, og som det fremgår af Tabel 2 udviser disse forbindelser én i forhold til de omhandlede forbindelser meget svagere bindingsaffinitet in vitro.
Imidazoquinoxalinforbindelserne ifølge opfindelsen har 15 den generelle formel I
tfr - 20 tf tf hvor 25 R3 er -<χ·-α eller CX^R' hvor R' er Cg^-cykloalkyl; 5 30 R er methyl, som eventuelt er substitueret med C^_^-al-kyl, alkoxycarbonyl, pyridyl, morpholino, Cg_7-cycloalkyl, C2<_g-alkenyl, phenalkyl, C^_g-alkylacyl, alkoxyalkyl, al-koxy, phthalimidophenyl, benzyl eller phenyl, som alle er usubstitueret eller substitueret med halogen, C^g-alkyl, 35 amino, azido eller C^_g-alkoxy; og R^ er H, C^_g-alkyl, halogen eller CF^.
k DK 161022 3
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved en fremgangsmåde, der omfatter: a) omsætning af en forbindelse med formlen II 5 10 r lp 5 6
hvor R og R har ovenstående betydninger og hvor Y er en afgangsgruppe, med en forbindelse med formlen III
15 CN - CH2 - R3 (III) 3 hvor R har ovenstående betydning, til dannelse af en forbindelse ifølge opfindelsen, eller
20 b) omsætning af et reaktivt derivat af en forbindelse med den generelle formel IV
25 IC/T T (IV) 5 6
hvor R og R har ovenstående betydninger, med en forbin-30 delse med den generelle formel V
R'- C(«N0H)NH2 (V) hvor R' har ovenstående betydning, til dannelse af en for- 3 35 bindelse med den generelle formel I hvor R er
DK 161022 B
4 -o* 5 hvor R' har ovenstående betydning.
Afgangsgruppen, Y, kan være enhver passende afgangsgruppe og, for eksempel, de i amerikanske patenter nr. 4,031,079 10 eller 4,359,420, omtalte, for eksempel, halogen, alkylthio, d.v.s., methylthio, aralkylthio, N-nitrosoalkylamino, al-koxy, mercapto, -0F(0)(0R)2 hvor R er lavere alkyl eller -0P(0)(NR'R") hvor R‘ og R" hver især repræsenterer lavere alkyl eller phenyl, eller sammen med nitrogenatomet, 15 hvortil de er bundet, repræsenterer et heterocyklisk radikal som for eksempel morpholin, pyrrolidin, piperidin eller methylpiperazin. Omsætningen udføres bedst under alkaliske betingelser, f.eks. ved tilstedeværelse af en base, og blandt baser foretrækkes alkalimetal, f.eks., 20 kalium- eller natrium- alkoxider eller hydrider. Omsætningen udføres bedst i et organisk opløsningsmiddel, som ikke reagerer med reaktanterne og produkterne fra omsætningen under omsætningsbetingelserne, specielt et vandfrit opløsningsmiddel og helst et vandfrit aprotisk opløsningsmid-25 del, såsom dimethylformamid (DMF) el.lign. Temperaturområdet, der anvendes, kan ligge indenfor ethvert område, som lader omsætningen forløbe i passende hastighed og uden unødig forsinkelse eller sønderdeling, og et område fra -40°C til omkring stuetemperatur er således sædvanligvis 30 specielt passende.
Udgangsstofferne kan fremstilles fra kommercielt tilgængelige organiske forbindelser ved anvendelse af velkendte syntesemetoder.
35 i 5
DK 161022 B
De farmaceutiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen kan illustreres ved at bestemme deres evne til ( at fortrænge radioaktivt mærket flunitrazepam fra benzo-diazepinreceptorer.
5
Fortrængningsaktiviten af forbindelserne ifølge opfindelsen findes ved at bestemme ED^Q-værdien. ED^Q-værdien angiver den dosis (mg/kg) af en testsubstans, som forårsager, at den specifikke binding af flunitrazepam til ben-10 zodiazepinreceptorer i en levende hjerne reduceres til 50% af kontrolværdien.
En sådan in vivo test udføres som følger: 3 15 Princip. Tyve minutter efter indgivelse af en dosis H- 3 flunitrazepam ( H-FNM) (200 pCi/kg, i.v.) har den speci- 3 fikke binding af H-FNM til hjerne-benzodiazepinrecepto-rer nået sin maximalværdi. Denne specifikke binding af 3 H-FNM kan delvis eller helt forhindres ved samtidig el-20 ler forudgående indgift af farmakologisk aktive benzodi-azepiner og nogle benzodiazepin-lignende stoffer (Chang and Snyder, Eur.J. Pharmacol. 48, 212-218 (1978)).
Testprocedure. Opløsninger af testsubstanser (2 mg/ml) 25 fremstilles i 5% Duphasol-X (TM Duphar, ricinusolie-ethy-lenoxid derivat til emulgering og opløsning af olie og andre vand- uopløselige substanser) ved ultralyd i 10 min ved hjælp af et Branson B15 microtip ultralydapparat (indstilling 7). Grupper på tre mus (hunner, NMR, 18-22 gram) 30 indsprøjtes intraperitonalt med 100 mg/kg af testsubstansen. Femten minutter efter indgift af testsubstansen til- 3 føres musene 4 pCi intravenøst af H-FNM (70-90 pCi/mol) i 200 μΐ fysiologisk saltvandsopløsning. Tyve minutter 3 efter H-FNM indgivelsen aflives musene ved afhugning af 35 hovedet; forhjernen udtages hurtigt (inden for 30 sek) og homogeniseres i 12 ml iskold 25 mM KH2P04, pH 7,1, ved hjælp af et UltraTurrax homogeniseringsapparat udstyret 6
DK 161022B
med en N 10 aksel. To portioner på 1 ml filtreres straks gennem Whatman GF/C glasfiber filtre og vaskes med 2x5 ml af ovennævnte buffer. Mængderne af radioaktivitet på filtrene bestemmes ved konventionel scintillationstælling.
5 En gruppe ubehandlede mus fungerer som kontrol. En til tre mus indsprøjtes med 25 pg/kg clonazepam i.p. 30 minut- 3 ter før H-FNM til bestemmelse af mængden af non-specifik 3 H-FNM binding, som skal være mellem 8-15% af den totale binding. Når doser af 100 mg/kg hæmmer mere end 50% af 3 10 den specifikke H-flunitrazepambinding, indgives testsubstanser i doser, som er faktorer af 3,16 gange lavere end 100 mg/kg. ED^q for en testsubstans defineres som den dosis, som hæmmer 50% af den specifikke ^H-FNM binding. Specifik binding er mængden af binding i kontroldyr minus 15 mængden, der bindes i clonazepambehandlede mus.
Resultater. ED^q-værdien bestemmes fra dosis-respons kurver. Hvis kun en dosis testsubstans administeres, beregnes ED j-Q-vær dien som følger, under forudsætning af, at 20 hæmningen af specifik binding ligger i området 25-75%: EDqq = (administreret dosis) x - mg/kg r C η o 25 — - 1
L cx J
hvor C er specifik binding i kontroldyr og C er speci- U Λ ' fik binding i mus behandlet med testsubstans.
' 30
Testresultater, opnået ved at teste nogle af forbindelserne ifølge opfindelsen, vil fremgå af følgende tabel 1.
35
DK 161022 B
7 TABEL 1.
Forbindelse ED5ø (mg/kg) 5-- 2 0,09 6 0,21 1 1,2 10 9 0,61 11 0,47 7 0,75 8 0,23 21 3,1 15 22 2,3 23 0,14 25 1,0 28 1,6 31 I 2,4 20
For at sammenligne de omhandlede forbindelsers bindings-affinitet in vitro med de kendte, kemisk set, nærmest beslægtede forbindelsers affinitet gennemføres følgende 25 test: 3
In vitro inhibering af H-flunitrazepambinding 30 3
Princip: H-flunitrazepam binder specifikt og med høj af finitet til hjernemembraner hos alle højere pattedyr. Et stofs evne til at hæmme specifik flunitrazepambinding har helt klart sammenhæng med dets affinit for hjernebenzodi-35 azepinreceptorer (Braestrup, C. and Squires, R.F., Eur.-J.Pharmacol. 48, 263-270 (1978)).
8
DK 161022B
Frysetørrede bovin-cortexmembraner har vist sig at have samme bindingskarakteristika som friske rottemembraner (Lund, J., Scan.J.Clin.Lab.Invest., 41, 275-280 (1981)).
5 Test: Frysetørrede bovin-benzodiazepinreceptorpræparater (Prep. 38912 eller efterfølgende præparationer) suspenderes i 40 ml (10 mg/ml) 25 mM KI^PO^, pH 7,1. 25 μΐ test-præparatopløsning sættes til 0,5 ml receptorsuspension- 3 ækvivalenter efterfulgt af 25 μΐ H-flunitrazepamopløsning 10 (1 nM, slutkoncentration); og blandingen inkuberes i 60 min. i et isbad (in duplo). Efter inkubering filtreres prøverne direkte på Whatman GF/C glasfiberfiltre under sug og vaskes straks med 2 x 10 ml iskold buffer. Mængden af radioaktivitet på filtrene bestemmes ved konventionel 15 væskescintillationstælling. Non-specifik binding bestemmes in duplo med clonazepam (100 ng/ml, slutkoncentration) som testopløsning. Specifik binding er total binding minus non- specifik binding.
20 Metode: Testsubstanser opløses i 10 ml vand eller 96% ethanol (om nødvendigt gjort sur med 25 μΐ IN HC1 og varmet på et dampbad i højest 5 minutter) ved en koncentration på 0,22 mg/ml. Der foretages tre fortyndinger i vand eller 48% ethanol (220 ng/ml, 2,2 pg/ml og 22 pg/ml). Kon-25 centrationer på 10, 100 og 1000 ng/ml (slutkoncentration) sættes til dublerende tests. 25-75% hæmning af specifik binding skal være opnået før IC^q beregnes.
Resultater: Testværdien vil blive givet som ICj-q (koncen-30 tration (ng/ml) af testsubstansen, som hæmmer specifik 3 binding af H-flunitrazepam med 50%).
35 i !
DK 161022 B
9 10 = (anvendt testsubstanskonc. x -— ng/ml 50 Γ co i — - 1 5 L cx - hvor CQ er specifik binding i kontrolforsøg og er specifik binding i testforsøget.
10 TABEL 2
tocT
U I5 R° R3 20 Forbindelse R3 X - Y R^ Z - R^ IQ-q (ng/ml) I Ov C'N 0 "™2^2) C'H 0,64 25 II C - N 0 -O^-^d C - H 1,5 30 2 C " N 0 ~Ui3 C"CF3 °'33 6 C " N 0 C_CF3 0,54 35
DK 161022 B
10
* N
IE, title -\JL· C - N O -CHg C - H 11,0 5 * 2D, title C - N 0 -°¾ C - H 10'° * 2D C_N ° “d c " H 19,4 10 ** 1F N - C -CHg 0 C - H 8,9 ** 2, title N - C -CHg 0 C_0C2H5 14,0 15 ,Ο'ν 10 "(I c - N O -°¾ N - H 9,6 20 *** 9D C - N O -CHg N - H 16,0 CH3 «X» 25 Dansk fremlæggelsesskrift nr. 154142
Dansk fremlæggelsesskrift nr. 155007 Dansk fremlæggelsesskrift nr. 155524 \ 1 30 Som det tydeligt fremgår af Tabel 2, indikerer disse data, at methyl/substitueret methyl i 5-stillingen og ændrede/-uændrede substituenter i 6-stillingen hos de omhandlede forbindelser bevirker en udtalt bindingsaffinitet in vitro, sammenlignet med de fra de danske fremlæggelsesskrifter 35 kendte forbindelsers methyl- og isopropylsubstitution.
DK 161022 B
11
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan, sammen med et konventionelt hjælpestof, bærestof eller fortyndingsmiddel, og, om ønsket, i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf, formuleres til farmaceutiske præpara-5 ter og enhedsdoser deraf, og kan i denne fom anvendes på fast form, f.eks. som tabletter eller fyldte kapsler, eller som væsker, såsom opløsninger, suspensioner, emulsioner, eliksirer, eller kapsler fyldt med forbindelsen, alle til oralt brug, i form af suppositorier til rektal 10 administration; eller i form af sterile injektionsopløsninger til parenteral (inklusiv subkutan) brug. Sådanne farmaceutiske præparater og enhedsdosisformer deraf kan omfatte konventionelle ingredienser i konventionelle forhold, med eller uden yderligere aktive forbindelser eller 15 principper, og sådanne enhedsdosisformer kan omfatte enhver passende effektiv centralnervesystem-sygdomslindren-de mængde af den aktive ingrediens i overensstemmelse med den daglige dosis, der tænkes anvendt. Tabletter indeholdende 1-30 mg og nærmere angivet 1 mg aktiv ingrediens 20 per tablet, er således passende repræsentative enhedsdosisformer.
Forbindelserne ifølge denne opfindelse kan således anvendes til formulering af farmaceutiske præparater, f.eks., 25 til oral og parenteral indgivelse til pattedyr inkl. mennesker, i overensstemmelse med konventionelle metoder for galenisk farmaci.
Konventionelle hjælpestoffer er farmaceutisk acceptable 30 organiske eller uorganiske bærestoffer, der er egnede til parenteral eller oral indgivelse, og som ikke på skadelig måde reagerer med den aktive forbindelse.
Eksempler på sådanne bærestoffer er vand, saltopløsninger, 35 alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxyleret ricinusolie, gelatine, laktose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fedtsyremonoglycerider og diglycerider,
DK 161022 B
12 pentaerythritolfedtsyreestre, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.
De farmaceutiske præparater kan, om ønsket, steriliseres 5 og blandes med hjælpestoffer, f.eks. smøremidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, befugtningsmidler, emulgeringsmidler, salte der influerer på det osmotiske tryk, buffere og/eller farvestoffer eller lignende, som ikke på skadelig måde reagerer med den aktive forbindelse.
10
Til parenteral indgivelse er injicérbare opløsninger eller suspensioner specielt velegnede, fortrinsvis vandige opløsninger, hvor den aktive forbindelse er opløst i poly-hydroxyleret ricinusolie.
15
Ampuller er passende enhedsdosisformer.
Til oral indgivelse er tabletter, dragéer eller kapsler med talkum og/eller kulhydrat som bærestof eller bindings-20 middel eller lignende, bedst egnede. Bærestoffet bør være laktose og/eller majsstivelse og/eller kartoffelstivelse.
En sirup, eliksir eller lignende kan anvendes, når et sødet bærestof kan bruges. Generelt, i bredere anvendelsesområde, dispenseres forbindelsen ifølge opfindelsen i en-25 hedsdosisformer indeholdende 0,05-100 mg i et farmaceutisk acceptabelt bærestof per enhedsdosis.
En typisk tablet, som kan fremstilles ved konventionelle tabletfremstillingsteknikker indeholder: 30
Aktiv forbindelse 1,0 mg
Lactosum 67,8 mg Ph.Eur.
Avicel 31,4 mg
Amberlite® IRP 88 1,0 mg 35 Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.
DK 161022 B j 13 På grund af deres høje grad af affinitet til benzodiazepin-receptorerne, er forbindelserne ifølge opfindelsen yderst nyttige i behandlingen af sygdomme eller forstyrrelser i centralnervesystemet, når de administreres i en mængde, der 5 lindrer, bedrer eller fjerner disse. Den vigtige CNS aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter både anti-konvulsive og anxiolytiske virkninger og lav toksicitet, hvilket tilsammen giver et yderst gunstigt terapeutisk index. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan således indgives 10 til et individ, f.eks et menneske eller et dyr, der har behov herfor til behandling, lindring, bedring, eller fjernelse af en centralnervesystemslidelse, knyttet til de såkaldte benzodiazepinreceptorer, som kræver en sådan psykofarmaceutisk behandling, d.v.s., specielt krampe 15 og/eller angsttilstande, om ønsket, i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf (såsom hydrobro-mid, hydroklorid, eller sulfat, som altid fremstillet på den sædvanlige eller konventionelle måde, f.eks. inddam-pning til tørstof af den frie base i opløsning sammen med 20 syren), sædvanligvis i forbindelse med, samtidig med, eller sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel, specielt og fortrinsvis i form af et farmaceutisk præparat heraf, enten oralt, rektalt, eller parenteralt (inklusiv subkutant), i en psykopharmaceutisk 25 centralnervesystemslindrende effektiv dosis, d.v.s. en antikrampe- og/ eller anxiolytisk mængde, og under alle omstændigheder en mængde, som er effektiv til lindring af en sådan sygdom i centralnervesystemet, på grund af deres benzodiazepinreceptoraffinitet. Passende dosisområder er 30 1-200 milligram daglig, fortrinsvis 1-100 milligram dag lig, og specielt 1-30 milligram daglig, som altid afhængigt af den faktiske måde hvorpå det indgives, i hvilken form det indgives, hvilket symptom behandlingen er rettet mod, det involverede individ og det involverede individs 35 kropsvægt, samt den ansvarlige læges eller dyr lasges præference og erfaring.
DK 161022 B
14
Opfindelsen vil nu blive beskrevet yderligere i detaljer med reference til følgende eksempler: 5 EKSEMPEL 1 a. N-phenethyl-2-nitroanilin 10 En omrørt opløsning af 2-fluoronitrobenzen (14,1 g, 0,1 mol) og triethylamin (14 ml, 0,1 mol) i DMF (150 ml) tilsattes phenethylamin (12,1 g, 0,1 mol). Derefter opvarmedes blandingen til 100°C, og reaktionen overvågedes på TLC. Da reaktionen var tilendebragt (2 timer) fjernedes 15 opløsningsmidlet ved inddampning in vacuo. Inddampnings-resten deltes mellem 0,5 N vandig HC1 (100 ml) og æter (100 ml). Den organiske fase vaskedes med vand, tørredes og inddampedes, hvilket gav titelforbindelsen som en gul olie.
20 På lignende måde fremstilledes følgende forbindelser ved reaktion mellem l-fluoro-2-nitrobenzen og de tilsvarende aminer: 25 N-(2-morpholinoethyl)-2-nitroanilin. Smp. 42-44°C.
N-(2-chlorbenzyl)-2-nitroanilin. Smp. 106-107°C
N-(2-methoxybenzyl)-2-nitroanilin. Smp. 114-115°C.
30
N-(2-methoxybenzyl)-2-nitroanilin. Smp. 92-93°C
N-(2-pyridylmethyl)-2-nitroanilin. Smp. 87-88°C.
35 N-(2-chlorbenzyl)-2-chlor-6-nitroanilin, smp. 69-71°C
fremstilledes fra 2,3-dichlornitrobenzen og 2-chlorben-zylchlorid. Rensning på SiO^ (pentan/æter 15:1).
DK 161022 B
15 ; b. N-ethoxalyl-2-nitro-6-methylanilin
En omrørt opløsning af 2-nitro-6-methylanilin (10 g, 65 5 mmol) og triethylamin (11 ml, 80 mmol) i THF (80 ml) sattes dråbevis til en opløsning af ethoxalylchlorid (9 ml, 80 mmol). Da tilsætningen var tilendebragt opvarmedes blandingen til reflux. Efter 3 timer afkøledes blandingen til stuetemperatur og det bundfældede triethylammoniumchlorid 10 filtreredes fra. Filtratet inddampedes, hvilket gav råproduktet som en olie. Rensning (Si02/æter:pentan, 1:1) gav den rene titelforbindelse som en olie.
På lignende måde fremstilledes de følgende N-ethoxalyl 15 aniliner ved reaktion mellem ethoxalylchlorid og de tilsvarende aniliner: N-ethoxalyl-N-(2-methoxybenzyl)-2-nitroanilin. Olie 20 N-ethoxalyl-N-(4-methoxybenzyl)-2-nitroanilin. Olie N-ethoxalyl-N-(2-pyridylmethyl)-2-nitroanilin. Olie
N-(2-chlorbenzyl)-N-ethoxalyl-2-nitroanilin. Smp. 98-25 99°C
N-ethoxalyl-N-(2-morpholinoethyl)-2-nitroanilin. Smp. 75-76°C.
30 N-benzyl-N-ethoxalyl-2-nitroanilin. Smp. 170-175°C
N-(2-chlorbenzyl)-2-chlor-N-ethoxalyl-6-nitroanilin.
Smp. 101-102°C.
35 N-ethoxalyl-N-phenethyl-2-nitroanilin. Olie N-cyclopropylmethyl-N-ethoxalyl-2-nitroanilin. Olie
DK 161022B
16 C. N-ethoxalyl-N-methyl-2-nitro-6-methylanilin
NaH (1 g, 22 mmol) sattes i portioner til en omrørt opløs-5 ning af N-ethoxalyl-2-nitro-6-methylanilin (5 g, 20 mmol) i DMF (50 ml). Derefter tilsattes methyljodid (2 ml, 22 mmol). Blandingen henstod natten over ved stuetemperatur, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes ved inddampning in vacuo. Inddampningsrestsen deltes mellem æter og vand.
10 Den organiske fase vaskedes med vand, tørredes over Na2&0^ og inddampedes, hvilket gav titelforbindelsen som en olie.
På lignende måde fremstilledes følgende forbindelse ved alkylering af det tilsvarende udgangsstof: 15 N-ethoxalyl-N-ethyl-2-nitro-6-methylanilin (olie) fremstilledes fra N-ethoxalyl-2-nitro-6-methylanilin og ethyl-jodid.
20 d. N-ethoxalyl-4-chlor-2-trifluororoethylanilin
En blanding af 2-amino-5-chlorbenzotrifluorid (14,4 ml, 0,1 mol) og triethylamin (14,0 ml, 0,1 mol) opløstes i 25 tør tetrahydrofuran, THF (250 ml). Denne opløsning tilsattes under omrøring en opløsning af ethoxalylchlorid i THF (50 ml). Da tilsætningen var tilendebragt (30 min.) rørtes blandingen ved stuetemperatur i 3 timer, hvorefter det bundfældede triethylammoniumchlorid filtreredes fra, 30 og filtratet inddampedes in vacuo. Dette gav den rå titelforbindelse (24 g) som blege krystaller. Smp. 55-58°C.
e. N-ethoxalyl-4-chlor-6-nitro-2-trifluoromethyl-anilin
En opløsning af N-ethoxalyl-4-chlor-2-trifluoromethylani-lin i koncentreret svovlsyre (125 ml) tilsattes en omrørt 35
DK 161022B
17 blanding af 100% salpetersyre (120 ml) og koncentreret svovlsyre (240 ml). Temperaturen blev holdt mellem 8-10°C under tilsætningen. Efter at tilsætningen var tilendebragt rørtes opløsningen i yderligere 20 min. uden ekstern af-5 køling, hvorefter den hældtes på isvand. Dette gav bund-fældelse af titelforbindelsen som en olie, som krystalliseredes som svagt gule krystaller ved henstand. Krystallerne filtreredes fra og vaskedes omhyggeligt med vand.
Smp. 100-101°C.
10 f. N-ethoxalyl-N-methyl-4-chlor-6-nitro-2-trifluorome-thylanilin 15 En omrørt opløsning af N-ethoxalyl-4-chlor-6-nitro-2-trifluoromethylanilin (11 g, 32,3 mmol) og methyljodid (3,0 ml, 48 mmol) i tør dimethylformamid (DMF, 50 ml) tilsattes portionsvis natriumhydrid (ialt 1,7 g, 39 mmol).
Ekstern afkøling blev brugt til at holde reaktionstempera-20 turen under 25°C. Omrøring fortsattes ved stuetemperatur i 3 timer, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes ved ind-dampning in vacuo. Inddampningsresten deltes derefter mellem æter og vand. Den organiske fase vaskedes to gange med vand, tørredes over Na^SO^ og inddampedes. Denne be-25 handling gav titelforbindelsen som en olie, som viderefor-arbejdedes uden yderligere rensning.
g. 3,4-dihydro-2-hydroxy-3-oxo-4-methyl-5-trifluoromethyl-quinoxalin-1-oxid 30 -
En opløsning af N-ethoxalyl-N-methyl-4-chlor-6-nitro-2-trifluoroanilin (12 g, 32 mmol) og triethylamin (5,6 ml, 32 mmol) i 96% ethanol (150 ml) blev hydrogeneret under 35 standardbetingelser med 5% Pd/C (1 g) som katalysator.
Efter at reaktionen var tilendebragt, blev katalysatoren filtreret fra, og opløsningsmidlet fjernedes ved inddamp-
DK 161022 B
18 ning. Behandling af inddampningsresten med vand/ethylace-tat (150 ml/50 ml) gav produktet som hvide krystaller, som opsamledes ved filtrering. Smp. 196-198°C.
5 På lignende måde fremstilledes følgende 1-oxid quinoxali-ner: 4-benzy1-3,4-dihydro-2-hydroxy-3-oxo-quinoxalin-1-oxid, smp. 170-175°C ved hydrogenering af N-ethoxalyl-N-benzyl-10 2-nitroanilin 3.4- dihydro-2-hydroxy-4-(2-morpholinoethyl)-3-oxo-quinox-alin-l-oxid. Smp. 170-172°C ved hydrogenering af N-ethox-alyl-N-(2-morpholinoethyl)-2-nitroanilin 15 3.4- dihydro-2-hydroxy-3-oxo-4-phenethyl-quinoxalin-l-oxid, smp. 200-201°C ved hydrogenering af N-ethoxalyl-N-phenethyl-2-nitroanilin 20 4-(2-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-2-hydroxy-3-oxo-quinoxa- lin-1-oxid, smp. 250-260°C (sønderdeling.) ved hydrogenering af N-ethoxalyl-N-(2-chlorbenzyl)-2-nitroanilin.
RaNi anvendtes som katalysator 25 3,4-dihydro-2-hydroxy-4-(4-methoxybenzyl)-3-oxo-quinoxa-lin-l-oxid, smp. 193-194°C ved hydrogenering af N-ethoxa-lyl-N-(4-methoxybenzyl)-2-nitroanilin 3.4- dihydro-2-hydroxy-4-(2-pyridylmethyl)-3-oxo-quinoxa- 30 lin-1-oxid, smp. 220°C (sønderdeling) ved hydrogenering af N-ethoxalyl-N-(2-pyridylmethyl)-2-nitroanilin 3.4- dihydro-2-hydroxy-4-(2-methoxybenzyl)-3-oxo-quinoxa-lin-1-oxid, smp. 243-244°C ved hydrogenering af N-ethoxa- 35 lyl-N-(2-methoxybenzyl)-2-nitroanilin 19
DK 161022 B
5-chlor-4-(2-chlorbenzyl)-3,4-dihydro-2-hydroxy-3-oxo-quinoxalin-1-oxid, smp. 222-223°C ved hydrogenering af 2-chlor-N-(2-chlorbenzyl)-N-ethoxalyl-6-nitroanilin. RaNi anvendtes som katalysator 5 4-cyclopropylmethyl-3,4-dihydro-2-hydroxy-3-oxo-quinoxa-lin-l-oxid, smp. 205-206°C.
10 I visse tilfælde stoppede hydrogeneringen ikke ved quinox-alin-l-oxidet, men ved amino eller quinoxalin oxidationstilstanden.
h. 4-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-5-methyl-2,3-dioxo-quinoxa-15 lin
Hydrogenering af N-ethoxalyl-N-ethyl-6-methyl-2-nitroani-lin under standardbetingelser gav N-ethoxalyl-N-ethyl-2-20 amino-6-methylanilin som en olie. Ringslutning til titelforbindelsen blev foretaget i ethanol/1 N HC1 (50 ml/25 ml) ved reflux i 10 min. Produktet bundfældedes efter afkøling og opsamledes ved filtrering. Smp. >300°C.
25 i. 4-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-quinoxalin
En opløsning af 4-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-qui-noxalin-l-oxid (14,6 g, 54 mmol) og triphenylphosphin (21 30 g, 80 mmol) i dimethylformamid (200 ml) rørtes ved 110°C i 24 timer. Opløsningen inddampedes in vacuo, hvorefter inddampningsresten rørtes i methylenchlorid (100 ml). Denne behandling gav den rå titelforbindelse som et krystallinsk bundfald.
Produktet blev renset ved rekrystallisering fra ethanol, smp. 273-274°C.
35
DK 161022 B
20 På lignende måde fremstilledes følgende quinoxaliner fra deres tilsvarende 1-oxider: 1.2.3.4- tetrahydro-2,3-dioxo-4-phenethyl quinoxalin, smp.
5 105-106°C.
4- (2-chlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-quinoxa-lin, smp. >300°C.
10 1,2,3,4-tetrahydro-4-(4-methoxybenzyl)-2,3-dioxo-quinoxa- lin, smp. 246-247°C.
5- chlor-4-(2-chlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-quinoxalin, smp. 234-236°C.
15 1.2.3.4- tetrahydro-4-(2-methoxybenzyl)-2,3-dioxo-quinoxalin, smp. 271-272°C.
1.2.3.4- tetrahydro-4-(2-morpholinoethyl)-2,3-dioxo-qui-20 noxalin, smp. 233-236°C.
1.2.3.4- tetrahydro-4-(2-pyridylmethyl)-2,3-dioxo-quinoxalin, smp. 295-297°C.
25 4-cyclopropylmethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-quinoxa lin, smp. 211-213°C.
j. 5-benzyl-3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin (Forbindelse 1) 30 ------
En iskold, omrørt opløsning af 4-benzyl-l,2,3,4-tetrahy-dro-2,3-dioxo-quinoxalin (1 g, 4 mmol) i tør DMF (20 ml) tilsattes kalium t-butylat (0,56 g, 5 mmol). Omrøring fort-35 sattes indtil al kalium t-butylatet var opløst. I visse eksperimenter observeredes et kraftigt bundfald af kalium-quinoxalinsaltet.
DK 161022B
21
Blandingen tilsattes derefter diethylchlorphosphat (0,7 ml, 5 mmol) og omrøring fortsattes ved stuetemperatur i 30 min., hvorefter en forudfremstillet -40°C kold opløsning af kalium t-butylat (0,56 g, 5 mmol) og 5-cyclopro-5 pyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol (0,8 g, 5 mmol) i tør DMF (15 ml) tilsattes.
Råproduktet krystalliseredes fra det olieagtige bundfald ved behandlling med en blanding af vand (25 ml) og ethyl-10 acetat (10 ml). Krystallerne opsamledes ved filtrering og rensedes ved kolonnekromatografi (Si02/ethylacetat), smp.
250- 255°C.
På lignende måde fremstilledes følgende forbindelser fra 15 de tilsvarende guinoxaliner og isonitriler: 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-5-me-thyl-4-oxo-6-trifluormethyl-imidazo[1,5-a]quinoxalin, smp. 231-234°C ved reaktion mellem 5-cyclopropyl-3-iso-20 cyanomethyl-l,2,4-oxadiazol og l,2,3,4-tetrahydro-4-me-thyl-2,3-dioxo-5-trifluormethyl quinoxalin (Forbindelse 2) 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-25 5-phenethyl-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 200-201°C ved reaktion mellem 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxa-diazol og l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-5-phenethyl-quinox-alin (Forbindelse 3) 30 5-(2-chlorbenzyl)-3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)- 4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1,5-a]quinoxalin, smp. 243-244°C ved reaktion mellem 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol og 4-(2-chlorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-quinoxalin (Forbindelse 4) 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-5-(4-methoxybenzyl)-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 200- 35 22
DK 161022B
203°C ved reaktion mellem 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl- 1.2.4- oxadiazol og 1,2,3,4-tetrahydro-4-(4-methoxybenzyl)- 2.3- dioxo-quinoxalin (Forbindelse 5) 5 3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-5-methyl- 4- oxo-6-trifluormethylimidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 232-233°C ved reaktion mellem 3-cyclopropyl-5-isocyanomethyl- 1.2.4- oxadiazol og l,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-2,3-dioxo- 5- trifluormethyl guinoxalin (Forbindelse 6) 10 6- chlor-5-(2-chlorbenzyl)-3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol- 3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 244-245°C ved reaktion mellem 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl- 1.2.4- oxadiazol og 5-chlor-4-(2-chlorbenzyl)-1,2,3,4- 15 tetrahydro-2,3-dioxo-quinoxalin (Forbindelse 7) 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo- 5-(2-pyridylmethyl)-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 197-198°C ved reaktion mellem 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-20 oxadiazol og 1,2,3,4-tetrahydro-4-(2-pyridylmethyl)-2,3-dioxo-quinoxalin (Forbindelse 8) 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5~dihydro-5-(2-methoxybenzyl)-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 201-25 203°C ved reaktion mellem 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl- 1.2.4- oxadiazol og l,2,3,4-tetrahydro-4-(2-methoxybenzyl)- 2.3- dioxo-quinoxalin (Forbindelse 9) 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-5-(2-30 morpholinoethyl)-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 187-188°C ved reaktion mellem 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl- 1.2.4- oxadiazol og 1,2,3,4-tetrahydro-4-(2-morpholinoethyl)- 2.3- dioxo-quinoxalin (Forbindelse 10) 35 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-cyclopropylmethyl- 4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 213-215°C ved reaktion mellem 4-cyclopropylmethyl-l,2,3,4-tetrahydro- 23
DK 161022 B
2,3-dioxo-quinoxalin og 5-cyclopropy1-3-i socyanomethy1- 1.2.4- oxadiazol (Forbindelse 11)
Ethyl 4,5-dihydro-5,6-dimethyl-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxa-5 line-3-carboxylat, snip. 190-191°C ved reaktion mellem 1.2.3.4- tetrahydro-4,5-dimethyl-2,3-dioxo-quinoxalin og ethyl isocyanoacetat (Forbindelse 12)
Ethyl 5-ethyl-4,5-dihydro-6-methyl-4-oxo-imidazo[l,5-a]qui-10 noxalin-3-carboxylat, smp. 159-160°C ved reaktion mellem 4-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-5-methyl-2,3-dioxo-quinoxalin og ethyl isocyanoacetat (Forbindelse 13)
Ethyl 4,5-dihydro-5-phenethyl-imidazo[l,5-a]quinoxalin-3-15 carboxylat, smp. 179-180°C ved reaktion mellem 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-4-phenethyl-quinoxalin og ethyliso-cyanoacetat (Forbindelse 14)
Ethyl 4,5-dihydro-5-(4-methoxybenzyl)-4-oxo-imidazo[l,5-a]-20 quinoxalin-3-carboxylat, smp. 194-195°C ved reaktion mellem 1.2.3.4- tetrahydro-4-(4-methoxybenzyl)-2,3-dioxo-quinoxalin og ethyl isocyanoacetat (Forbindelse 15)
Ethyl 5-(2-chlorbenzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]-25 quinoxalin-3-carboxylat, smp. 203-209°C ved reaktion mellem 4-(2-chlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-quinoxalin og ethyl isocyanoacetat (Forbindelse 16) EKSEMPEL 2 30 3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-5,6-dimethyl-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin (Forbindelse 17) 35 En blanding af ethyl-4,5-dihydro-5,6-dimethyl-4-oxo-imi- dazo[l,5-a)quinoxalin-3-carboxylat (450 mg), cyclopropan- carboxamidoxim (500 mg) og knust molekylesi 4Å (5 g) blev
DK 161022B
i 24 behandlet med en opløsning af natrium (70 mg) i tør ethanol (50 ml). Den omrørte blanding blev refluxét i 3 timer, afkølet og filtreret gennem et filter. Filtratet koncentreredes til et volumen på 10 ml ved inddampning in 5 vacuo, hvorved titelforbindelsen delvist bundfældedes. Tilsætning af vand (50 ml) gav en yderligere udfældning af titelforbindelsen. Krystallerne opsamledes ved filtrering og vaskedes med vand, smp. 223-224°C.
10 På lignende måde fremstilledes følgende oxadiazoler ved reaktion mellem cyclopropancarboxamidoxim og de tilsvarende ethylestre. Forbindelsen rensedes ved omkrystallisation fra isopropanol.
15 3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-4-oxo- 5-phenethyl-imidazo[1,5-a]quinoxalin, smp. 235-236°C. (Forbindelse 18) 5- (2-chlorbenzyl)-3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)- 20 4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 276-277°C.
(Forbindelse 19) 3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-5-(2-methoxybenzyl)-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 260-25 261°C. (Forbindelse 20) 3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-ethyl-4,5-dihydro- 6- methyl-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 211-212°C. (Forbindelse 21) 30 35
DK 161022 B
25 EKSEMPEL 3 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-ethoxycarbonyl-methyl-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin (For-5 bindelse 22)
En omrørt opløsning af 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol- 3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1,5-a]quinoxalin (200 mg) 10 i DMF (10 ml) tilsattes natriumhydrid (50 mg) og efter 10 min ethylmonochloracetat (1 ml). Blandingen omrørtes i yderligere 2 timer, hvorefter opløsningsmidlet fjernedes ved inddampning in vacuo. Inddampningsresten deltes mellem vand (25 ml) og æter (20 ml), og det krystalliske pro-15 dukt filtreredes fra. Smp. 245-246°C.
Med 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin og de passende halogenider som startmaterialer og DMF som opløsningsmiddel fremstil-20 ledes følgende forbindelser: 3- (5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-5-(3,3-dimethylallyl)-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 133-134°C ved alkylering med 3,3-dimethylallylbromid. (Forbin- 25 delse 23) 5-allyl-3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro- 4- oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 188-189°C ved alkylering med allylbromid. (Forbindelse 24) 30 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo- 5- phenacyl-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 258-259°C ved alkylering med phenacylbromid (Forbindelse 25) 35 5-acetonyl-3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 280-282°C ved alkylering med chloracetone. Omkrystallisering fra i
DK 161022 B
26 methanol (Forbindelse 26) 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-fluorbenzyl)- 4.5- dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 229-230°C 5 ved benzylering med 2-fluorbenzylchlorid. Omkrystallisering fra toluen (Forbindelse 27) 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-5-(2-methylbenzyl)-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 235-10 237°C ved benzylering med 2-methyl-benzylchlorid. Omkrys tallisering fra methanol (Forbindelse 28) 5-(2-bromobenzyl)-3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)- 4.5- dihydro-4-oxo-imidazo[1,5-a]quinoxalin, smp. 236-237°C 15 ved benzylering med 2-bromobenzylbromid (Forbindelse 29) 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) - 4,5-dihydro-5-(3-methoxybenzyl)-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 188-190°C ved benzylering med m-methoxybenzylchlorid. Omkrys-20 tallisering fra toluen (Forbindelse 30) 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-ethoxyethyl)- 4.5- dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 161-162°C ved alkylering med 2-bromoethylethylæter. Omkrystallisering 25 fra ethanol (Forbindelse 31) 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(4-phthalimidobenzyl)-imidazo[l,5-a]quinoxalin, smp. 195-197°C, omformning til krystaller med smp. 280-282°C ved ben-30 zylering med 4-(phthalimido)benzylchlorid. Omkrystallisering fra dichlormethan acetone, 4:1 (Forbindelse 32) 35 DK 161022 27 EKSEMPEL 4 5-(4-aminobenzyl)-3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5 4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin (Forbindelse 33)
En blanding af 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(4-phthalimidobenzyl)-imidazo[1,5-a]qui-10 noxalin (0,46 g, 0,87 nunol) og hydrazin (2 ml) i ethanol (25 ml) omrørtes ved stuetemperatur i 1,5 time. Bundfaldet opsamledes ved filtrering, vaskedes med ethanol og tørredes, hvilket gav titelforbindelsen, smp. 246-248°C.
15 EKSEMPEL 5 5-(4-azidobenzyl)-3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin (Forbindelse 34) 20 -
En omrørt opløsning af 5-(4-aminobenzyl)-3-(5-cyclopropyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1,5-a]-quinoxalin (0,1 g, 0,25 mmol) i trifluoreddikesyre (3 ml) 25 ved 0°C tilsattes natriumnitrit (0,1 g, 1,4 mmol). Efter 5 min. tilsattes natriumazid (0,16 g, 2,5 mmol). Omrøring fortsattes i 1 time. Derefter tilsattes vand (20 ml), og blandingen extraheredes to gange med dichlormethan (20 ml). De samlede ekstrakter tørredes over natriumsulfat og 30 inddampedes hvilket gav titelforbindelsen som et bleggult tørstof, smp. 183-184°C (sønderdeling). Chromatografisk rensning (Si02)/CH2Cl2-acetone 4:1) gav krystaller med smp. 194-197°C (sønderdeling).
35
Claims (11)
1. Imidazoquinoxalinforbindelser, KENDETEGNET VED, at de har den generelle formel I 5 Of X (I)
10 F® tf hvor R1 er eller C02R' hvor R? er C3_7-cykloalkyl; E 20. er methyl, som eventuelt er substitueret med 4-alkyl/ alkoxycarbonyl, pyridyl, morpholino, C3_7-cycloalkyl, C2_6-alkenyl, phenalkyl, C1_g-alkylacyl, alkoxyalkyl, al-koxy, phthalimidophenyl, benzyl eller phenyl, som alle er usubstitueret eller substitueret med halogen, C^_g-alkyl, 25 amino, azido eller C^_g-alkoxy; og R er H, C^_g-alkyl, halogen eller CFg.
2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 30 5-benzyl-3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihy- dro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-5-me- 35 thyl-4-oxo-6-trifluormethyl-imidazo[1,5-a]quinoxalin. DK 161022 B
4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 5-cyclopropylmethyl-3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]quinoxalin. 5 5^_ Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-5-(3,3-dimethylallyl)-4-oxoimidazo[1,5-a]quinoxalin.
6. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 10 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-5-(4- methoxybenzyl)-4-oxoimidazo[1,5-a]quinoxalin.
7. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET VED, at det indeholder en imidazoquinoxalinforbindelse ifølge krav 1-6 og 15 et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel.
8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 7, KENDETEGNET VED, at det er i form af en oral dosisenhed indeholdende 1-100 20 mg af den aktive forbindelse.
9. Et farmaceutisk præparat egnet til brug i behandlingen af sygdomme i centralnervesystemet, KENDETEGNET ved, at det indeholder en mængde af en forbindelse ifølge krav 25 1-6, som er effektiv for lindring af en sådan sygdom, sam men med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel .
10. Anvendelse af en imidazoquinoxalinforbindelse ifølge 30 krav 1-6 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af sygdomme i centralnervesystemet.
11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse iføl-35 ge krav 1-6, KENDETEGNET VED, DK 161022 B a) omsætning af en forbindelse med formlen XI ort tf V hvor R3 og R® har de i krav 1 angivne betydninger, og hvor 10 Y er en afgangsgruppe, med en forbindelse med formlen III CN - CH2 - R3 (IH) 3 hvor R har den i krav 1 angivne betydning, til dannelse 15 af en forbindelse ifølge opfindelsen, eller b) omsætning af et reaktivt derivat af en forbindelse med den generelle formel IV IvJJ l (IV) 25 hvor R3 og R^ har de i krav 1 angivne betydninger, med en forbindelse med den generelle formel V R'- C(=N0H)NH2 (V) hvor R' har den i krav 1 angivne betydning, til dannelse af en forbindelse med den generelle formel I hvor R er -ζχ* hvor R' har ovenstående betydning. DK 161022B
12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, KENDETEGNET VED, at reaktionen ifølge trin a) udføres under alkaliske betingelser. 5 10 15 20 25 30 35
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK258289A DK161022C (da) | 1988-06-01 | 1989-05-26 | Imidazoquinoxalinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK297188 | 1988-06-01 | ||
| DK297188A DK297188D0 (da) | 1988-06-01 | 1988-06-01 | Imidazoquinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK625988 | 1988-11-10 | ||
| DK625988A DK625988D0 (da) | 1988-11-10 | 1988-11-10 | Imidazoquinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK258289 | 1989-05-26 | ||
| DK258289A DK161022C (da) | 1988-06-01 | 1989-05-26 | Imidazoquinoxalinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK258289D0 DK258289D0 (da) | 1989-05-26 |
| DK258289A DK258289A (da) | 1989-12-02 |
| DK161022B true DK161022B (da) | 1991-05-21 |
| DK161022C DK161022C (da) | 1991-10-28 |
Family
ID=27221603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK258289A DK161022C (da) | 1988-06-01 | 1989-05-26 | Imidazoquinoxalinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK161022C (da) |
-
1989
- 1989-05-26 DK DK258289A patent/DK161022C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK258289D0 (da) | 1989-05-26 |
| DK258289A (da) | 1989-12-02 |
| DK161022C (da) | 1991-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3147902B2 (ja) | イミダゾ〔１，５−ａ〕キノキサリン | |
| US4795749A (en) | Imidazopyrroloquinoxaline compounds | |
| JPS6256486A (ja) | インド−ル誘導体、その製法及びこれを含有する心臓−及び循環疾病の予防もしくは治療のための薬剤 | |
| HUP0000562A2 (hu) | Kondenzált pirazolszármazékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JP2012514044A (ja) | Ｒａｆキナーゼ阻害剤として有用なヘテロアリール化合物 | |
| IL98316A (en) | 2-heteroaryl-5-substituted-1-,2, 4-triazolo [1,5a] [1,3,5] triazine-7-amines and 7-heteroaryl-2-substituted-pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazine-4-amines their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO850232L (no) | Imidazodiazepinderivater | |
| IL108733A (en) | Cyclic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| BG107750A (bg) | ПИРОЛОТРИАЗИНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ КАТО ИНХИБИТОРИ НА р38 КИНАЗА | |
| US6313125B1 (en) | Therapeutically active 1,2,4-triazolo[4.,3-B] pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors | |
| NO175151B (no) | Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive diazepinderivater | |
| DK155524B (da) | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| KR940009784B1 (ko) | 벤조디아제핀 유도체의 제조방법 | |
| JPH039114B2 (da) | ||
| US4772696A (en) | Oxadiazolyl imidazobenzodiazepine process | |
| FI92203C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| DK155007B (da) | Imidazo(1,5-a)quinazolinforbindelse, praeparat indeholdende samme samt isocyanomethyl-oxadiazol til brug som udgangsmateriale ved fremstillingen af forbindelsen | |
| US20030125333A1 (en) | Substituted 1,2,3-triazolo[1,5-a]quinazolines for enhancing cognition | |
| JP2002525282A (ja) | 不安治療および認知促進のためのトリアゾロピリダジン誘導体 | |
| DK161022B (da) | Imidazoquinoxalinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne | |
| US5100895A (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| KR20020053091A (ko) | 인식 증강용 피라졸로[1,5-ｄ][1,2,4]트리아진 | |
| PL191200B1 (pl) | Pochodne 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn 2(1H)-onu, kompozycja farmaceutyczna, lek oraz pochodna 1,6-naftyrydyn-2-(1H)-onu | |
| JPWO2002062801A1 (ja) | トリアゾロキナゾリン及びピラゾロトリアゾロピリミジン誘導体、医薬組成物、アデノシンａ３受容体親和剤、眼圧低下剤、緑内障の予防及び治療のための製剤、並びに眼圧低下方法 | |
| DK154837B (da) | Oxadiazolylimidazobenzodiazepinforbindelse og farmaceutisk praeparat indeholdende samme |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |