DK157554B - Fremgangsmaade til fremstilling af 6-aryl-substituerede 4h-s-triazolo-(3,4-c)-thieno-(2,3-e)-1,4-diazepiner - Google Patents

Description

1 DK 157554 B

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af Kendte ,6-aryl~.snhs.titnerede. 4H~setMazolQ-[.3.>.4’-'a]-thieno-[2„3-eJ-1,4-diazepiner med den almene formel

3N

«ινΊχ/ —x VI1 T8 T -v

V

3

DK 157554 B

2 eller deres fysiologisk fordragelige syreadditionssalte.

I denne formel betegner: R.| et hydrogen- eller halogenatom eller en lavere alkylgruppe med 1-2 carbonatomer, R2 et hydrogen-, chlor- eller bromatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, en u/-hydroxyalkyl-gruppe med 1-3 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer, en tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl-, N-methylpiperidylgruppe og R^ betegner et hydrogen-, fluor-, chlor- eller bromatom.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i' kravets kendetegnende del angivne.

Fremstillingen af forbindelserne med den almene formel VII sker f.eks. efter følgende reaktionsskema.

DK 157554 B

3

H

VSVN \ I l CH0 *J—JL / 2 X X_R 3

τχΧ (lT

Λ/ & <y

t’Z'/Sj}' II

9' Μ/ϊ*> */\ X# <r -x R1X X\ ^N = c V V "Co

CHo N

_!l / 2 /\M

xch-^ (/ R -C I

I 2 \ \?H-0

III I

.N-_ V' X / , v^V» R2“C\ / ^ R- X -C ^>* Y Y /CH2 ^CH —N 2 \ X® vV \ rip3 11 9h2 ^ ^ r

VI R

TI 3 hvori R1, R?, R?’ og R^ har de i kravet angivne betydninger og Hal er chlor eller brom

VII

4

DK 157554B

Til fremstilling af slutprodukterne underkastes udgangsforbindelserne med den almene formel II først en behandling med phosphor» pentasulfid i et opløsningsmiddel som dimethylformamid, diglym eller tetrahydrofuran, fortrinsvis under tilsætning af et alkalimetal-carbonat, pyridin eller blandinger deraf. Temperaturerne, der anvendes hertil, ligger fortrinsvis mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. På denne måde får man forbindelser med den almene formel III ' X » J-X > \-o III«

L T

hvori grupperne og Rg betegner det ovenfor anførte, og Xr be- : tegner en SH-gruppe. ; i

Forbindelserne står i tautomer ligevægt med de tilsvarende thionoforbindelser:

SH

: n n/ -er j^S—r3 II Ib

Illa hvor Rybg^.R^ betegner det ovenfor anførte.

Disse forbindelser kan, efter at xnan først ved hjælp af et metal- } overføringsmiddel såsom natriummethylat eller natriumamid har omsat dem i et opløsningsmiddel til de tilsvarende salte, på sædvanlig måde uden først at skulle adskilles omsættes med alkyleringsmidler som f.eks. methyl- eller et andet alkyliodid til forbindelser med den almane formel s

. DK 157554 B

5 III, hvori X betegner en lavere alkylthiogruppe.

Forbindelser med den almene formel III, hvori X betegner en lavere alkoxygruppe, får man ud fra forbindelser med formlen II ved omsætning med et trialkyloxoniumfluorboarat. Denne forbindelse, som man kan få ved en af H. Meerwein et al i . J. pr. Chem. (2), 147, 257 (1937 og 154, 83 (1939) beskrevet fremgangsmåde ud fra bortri-fluoridetherat og epichlorhydrin, omsættes in situ med en forbindelse med den almene formel II. Som opløsningsmidler er især ethere eller halogencarbonhydrider f.eks. carbontetrachlorid egnet. Reaktionstemperaturen ligger sædvanligvis mellem 0°C og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt.

Forbindelser med formel III med X = halogen fremstilles ved behandling af en forbindelse med formlen II med et uorganisk syrehalo-genid, fortrinsvis phosphorpentachlorid , i et vandfrit organisk opløsningsmiddel, såsom dfoxan eller tetrahydrofuran,. fortrinsvié ved temperaturer mellem -50° og +50°C. (Det opnåede imidchlorid kan omsættes in si tu med forbindelser med formlen IV til thiazolothieno-oxazepin V. I særlige tilfælde kan halogenforbindelsen dog også isoleres.)

Forbindelser med den almene formel III omsættes nu med en forbindelse med formlen IV

r2* - CO - m - nh2 IV

hvori r ' betegner et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, en u; -hydroxyalkylgruppe med 1-3 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer, err tetrahydro'furanyl-, tetrahydropyranyl-, N-methylpiperidylgruppe, hvorved' der opnås en forbindelse med den -almene formel R2:-<€ ^CH-0

Cr

DK 157554B

6 hvori grupperne R1, R2'og R3 har ^en ovenfor angivne betydning.

Denne reaktion gennemføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 100 og 250°C uden opløsningsmiddel eller i opløsningsmidler, såsom methanol, ethanol, dioxan, chloroform, tetrahydrofuran, benzen, toluen, xylen eller blandinger af disse opløsningsmidler uden eller i nærværelse af en sur katalysator (f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, polyphosphorsyre, eddikesyre, propionsyre, benzensul-fonsyre eller toluensulfonsyre); det ved denne reaktion intermediær t opståede mellemprodukt /NH - NH - COR?

-O

Γ IIIc —%

kJ

hvori grupperne , R2' og Rg har den ovenfor anførte betydning, isoleres ikke her.

Til fremstilling af forbindelserne med den almene formel V', hvori R'2 betegner et chlor- eller bromatom, bromer es eller chloreres en forbindelse med formel V, hvori Rg 1 betegner et hydrogenatom» Halogeneringen sker fortrinsvis i opløsningsmidler son carbontetrachlorid, chloroform. . methylenchlor id, dioxan, tetrahydrofuran, dime thy If ormamid eller et egnet carbonhydrid eventuelt under tilsætning af en tertiær organisk base som pyridin eller også ved hjælp af et ha logens uccinimid. Reaktionstemperaturen ligger ved denne omsætning afhængig af det indsatte udgangsstof .og den anvendte fremgangsmåde fortrinsvis -mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.

Idet man ifår ud thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c] -4,1-oxazepiner med den almene formel V' får man thienotriazolo-diazepiner med den almene formel VI efter følgende skema: ;

DK 157554 B

7 vsk χχ >

CH —O

xS|— r3 / R1 ^

I j[ CH2-°H

^CH-Hal, n. / fr~Ri

*X_y XT

R /S\ / \ , Va R1 XX XH,-Hal0 I li CH-Hal1 tir-

Vb !-L /

^CH-NH

CT

VI

hvori R1, R2, R3, Hal1 og Hal2 har de i kravet angivne betydninger.

8 DK 157554 8

Ved denne metode spaltes først oxazepinringen af en forbindelse med formlen V ved behandling med stærk chlorbrinte-eller brom-brintesyre ved oxygenatomet. Til dette formål er det sædvanligvis nok at lade en forbindelse med formlen V' henstå i en stærk chlorbrinte- eller brombrintesur opløsning i nogle minutter til nogle timer ved .stuetemperatur. Det ved denne reaktion dannede hydrohalo-genid af en forbindelse med formlen Va ekstraheres i kulden af reaktionsopløsningen med et i vand ublandbart opløsningsmiddel fortrinsvis et chlorcarbonhydrid, såsom chloroform eller methylen-chlorid og omsættes, hensigtsmæssigt efter inddampning af ekstrak- ! tionsopløsningen, med et phosphor- eller svovlchlorid eller - -bromid. Reaktionstemperaturen ligger her fortrinsvis mellem 0 og 40, helst ved ca. 20°C. j.

Efter afdestillation af det overskydende halogenid og eventuelt endnu tilstedeværende opløsningsmiddel omsættes resten, der består af -et dihalogenid af formlen Vb, med ammoniak eller ammoniakafgivende forbindelser, såsem urotropin. Som opløsningsmidler til omsætning med 3 ammoniak egner lavere alkoholer, f.eks. methanol eller ethanol, eddikeester, dioxan, tetrafeydrofuran eller inerte carbonhydrider såsom ? * · i benzen eller dens homologe,sig. Men også flydende ammoniak kan anvendes ' til reaktionen. Reaktionstemperaturen ligger fortrinsvis mellem' 0°C, ©g det anvendte· opløsningsmiddelkogepunkt, reaktionen gennemføres -dog helst i autoklaver. Man opnår forbindelser med formlen VI i udmærkede udbytter. [ I stedet for en forbindelse med formlen Va kan man også gennem- -føre omsætningen med den tilsvarende dihydroxyforbindelse med formlen R2-<\ /

II CH2-°H

CH-OH Vc i i- :fV3 « med et phosphor- eller svovlchlorid eller -bramid. ffen opnår forbindelsen ved j ] opvarmning af den stærkt sure opløsning af en forbindelse med formel j t DK 157554 B .

9 V, hvorefter den kan ekstraheres af reaktionsopløsningen på samme måde,som det er beskrevet for forbindelser med formlen Va.

Dehydrogeneringen af forbindelserne med den almene formel VI til slutprodukterne med formlen VII sker under anvendelse af egnede dehydrogeneringsmidler f.eks. af halogener eller også af forbindelser med høje oxidationstrin af chrom eller mangan, f.eks. et chromat, et -dichromat' eller et permanganat. Som velegnede opløsningsmidler til omsætningen med et halogenid skal nævnes chlorearbonhydrider såsom chloroform eller methylenchlorid? fortrinsvis tilsætter man for at opfange de opståede halogenhydrogenidsyrer ved denne reaktion en tertiær organisk base såsom pyridin.

Oxidationen med de nævnte forbindelser af chrom eller mangan sker i opløsningsmidler, såsom acetone, tetrahydrofuran eller dioxan.

Afhængig af oxidationsmidlets art ligger reaktionstemperaturen sædvanligvis mellem 0°C og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt.

Dersom 1*2 i en forbindelse med den almene formel VI betegner et hydrogenatom, så kan der ved omsætning med chlor eller brom opnås såvel slutproduktet med formlen VII med R2 = hydrogen, som også - idet man anvender et overskud af den pågældende halogen -et slutprodukt med formlen VII, hvori R2 = chlor eller brom.

Slutprodukterne med den almene formel VII kan overføres til deres fysiologisk fordragelige syreadditiønssalte på sædvanlig måde.

Til saltdannelse egner sig syrer som f.eks. hydrogenh*iogenidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, cyclohexylsulfaminsyre, citron-syre, vinsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, myresyre, salicylsyre, methan®· eller toluensulfonsyre og lignende.

Slutprodukterne med den almene formel VII samt deres.syreadditions-salte er i besiddelse af en udpræget antikonvulsiv, anxiolytisk og antiaggresiv virkning i en dosismængde på 0,1 til 3 mg/kg med meget ringe toxicitet.

Udgangsstofferne med den almene formel II kan opnås efter den i tysk patentansøgning P 25 31 677 beskrevne fremgangsmåde ved reduktion af en forbindelse med den almene formel

H

o N - CO - CHn - X" '"ίΓ y

J-L

^C—0 I

Ar-*

\ J

DK 157554 B

10 hvori grupperne og har den ovenfor anførte betydning, og X" betegner et halogenatom, en aminogruppe eller acyloxygruppe, til den tilsvarende carbinol med formlen

H

t, c N - CO - CH0 - X" 2 I_T la

^CH-OH

tir’' i 3 (grupperne R r R og X" har den ovenfor anførte betydning) og eventuel omdannelse af aminogruppen til et halogenatom eller af-spaltning af acylgruppen og efterfølgende ringslutning.

Ved de kendte fremgangsmåder til fremstilling af thieno- ; triazolodiazepiner går man ud fra en 2-halogenacetylamino-3- ; benzoylthiophen, son man omdanner til den tilsvarende amin, ringslutter til opnåelse af den tilsvarende diazepinon, aktiverer dennes carbo- ? nylfunktion og omsætter den opnåede forbindelse med et hydrazinderivat til slutproduktet (se f.eks. dansk patentskrift nr. 141876 (Badiringer) eller det danske fremlæggelsesskrift nr. 137679 (Hoffmann-La Roche). Skønt der ved disse fremgangsmåder skal gennemløbes to trin færre end ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen giver fremgangsmåden ifølge opfindelsen, på basis af den totale syntese, et næsten dobbelt så højt udbytte. Man fastslog, at dannelsen af triazolringen er det afgørende trin ved fremstillingen af slutproduktet. Denne ringslutning forløb ved oxazepinmolekylet spontant og i næsten kvantitativt udbytte, formodentlig af steriske årsager, mens den tilsvarende reaktion ved diazepinmolekylet kræver længere tid, i de fleste tilfælde under opvarmning.

De følgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere.

Eksempel 1 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo-(3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin.

a) 0,1 mol = 27,9 g 5-(o-chlorphenyl)-thieno-[2,3-e]-4,1-oxazepinon- (1) med smeltepunkt 175-176°C opløses i 300 ml chloroform og 8,5 ml pyridin. Ved stuetemperatur tilsætter man i løbet af 10 til 15 minut- i - : { i I *

,, DK 157554 B

11 ... _.. ._ ter en opløsning af 5,5 ml brom i 50 ml chloroform. Der sker straks en affarvning. Den dannede forbindelse fælder ud·.. Den frasuges og vaskes med ether.

Udbyttet af 7-brom-5-(o-chlorphenyl)-thieno-[2,3-e]-4,1-oxazepi-non andrager 30 g (83% af det teoretiske udbytte) med smeltepunkt 178-180°C (dekomponering).

b) 0,l mol = 35,8 g 7-brom-5-(o-chlorphenyl)-thieno-[2,3-e]-4,1-oxa-zepinon opvarmes med 350 ml diglym, 24 g P2S5 og 19 g NaHC03 i 30 minutter ve<j 60°C. Herefter udhælder man i 1 liter isvand, hvorved der opstår et krystallinsk bundfald, der frasuges, vaskes med vand og tørres.

Man opnår 37 g = 99% af det teoretiske 7-brom-5-(o-chlorphenyl)-thieno-[2,3-e]-4,l-oxazepin-2-thion med smeltepunkt fra 200°C (dekomponer ing) .

c) 0,1 mol = 37,5 g 7-brom-5-(o-chlorphenyl)-thieno-[2,3-e]-4,1-oxa-zepin-2-thion opløses i 370 ml dioxan og omsættes med 8,9 g (0,12 mol) acetylhydrazid. Man koger i 30 minutter med tilbagesvaling, inddamper i vakuum og bringer resten til krystallisation med ether.

Udbyttet af 8-brom-6-(ο-chlqrphenyl)-1-methyl-thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazepin andrager 34,5 g = 87% af det teoretiske udbytte. Smeltepunkt 146-148°C.

d) 0,1 mol = 39,6 g 8-brom-6-(o-chlorphenyl)-1-ijiethyl-thieno-[2,3-e] -triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazepin med smeltepunkt 146-148°C suspenderes i 250 ml korcentreret hydrogenbrcmidsyre. Såsnart der fås en klar opløsning (efter 15 til 20 minutter.) fortynder man med 300 ml isvand og udryster med methylenchlorid.M^thyJenchloridfasen tørres og inddampes, resten bringes til krystallisation med ether. Man opnår 52 g 3-methyl-4-[ 3-(o-chlorphenyl-brommethyl)-5-brom- thienyl- (2)] -5-hydroxymethyl-l,2,4-triazol-hydrobromid (94% af det teoretiske udbytte)'med smeltepunkt 200°C (sønderdeling).

e) 0,05 mol = 27,9 g af hydrobromidet røres i 100 ml thionylchlorid i 30 minutter ved stuetemperatur. Herefter destilleres det over- 12

DK 157554B

skydende thionylchlorid i vakuum. Resten optages I methylenchlorid og vaskes med isvand og fortyndet ammonia]!. Den tørrede methylen-chloridfase inddampes og resten rives med ether. Udbytte?. 25,2 g (ca. 98% af de... teoretiske) 3-methyl-4-[3-(o-chlørphenyl-broimBthyl)-S-oron:-thienyl(2.) ]-5-chlor-methyl-1,2,4-triazol med smeltepunkt 167-169°C.

f) 12,4 g af denne forbindelse opløses i 270 ml methanol og tilsættes 100 ml flydende ammoniak. Herefter opvarmer i 30 minutter til 1G0°C

i autoklav. Reaktionsblandingen inddampes, og resten optages i methy-lenchlorid, vaskes med vand, hvorefter methylenchloridfasen tørres, inddampes·og resten omkrystalliseres med methanol. Udbytte af 8-brom- 6-(o-chlorphenyl)-1-methyl-thieno-* [2,3-e]-triazolo-[3,4-cj-5,6-dihy-dro-1,4-diazepin: 9,0 g - 91% af det teoretiske udbytte med smeltepunkt 160-162°C- g) 39,5 g = 0,1 mol 8-brom-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-5,6-dihydro-l,4-diazepin med smeltepunkt 162°G opløses i 500 ml methylenchlorid og 15 ml pyridin. Opløsningen tilsættes i løbet· af 10 minutter under omrøring 10 ml brom i 50 ml methylenchlorid ved stuetemperatur. Den straks affarvede opløsning røres i 30 minutter, hvorefter man udryster flere gange med vand, tørrer, inddamper og omkrystalliserer resten med ethanol.

Udbytte af 8-brom-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-4H“S“triazolo-[3,4-c)-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin: 36,9 g = 94% af det teoretiske udbytte med smeltepunkt 208-2l0°C.

Man opnår også særdeles gode udbytter, når man gennemfører dehydr ogener ingen med kaliumpermanganat analogt, med eksempel 3.

I stedet for den ifølge eksempel 1, b) opnåede forbindelse kan mellemprodukterne fremstillet som angivet i det følgende underkastes den yderligere omsætning med en forbindelse med formlen IV: 2-Methylmercapto-7-brom-5- (o-chlorphenyl) -thieno- > 1 ~ oxazepin.

7 g af den ifølge eksempel 1 b) opnåede monothioforbindelse opløses i 200 ml tetrahydrofuran og tilsættes 1,2 g natriumhydrid (50% i olie). Efter 10-15 min. tilsættes 3,6 g CH^I. Dernæst omrøres i 1 time ved 40°C. Man inddamper, kommer blandingen i methylenchlorid og vasker 2 gange med vand. Efter tørring, ind- - dampning og omkrystallisation opnås 4,8 g farveløse krystaller.

DK 157554 B

13 2-Ethoxy-7-brom-5- (o-chlorphenyl) -thieno- [ 2,3-e 1 ~<i, 1 -oxar.epin.

5 g bortrifluoridetherat oplåses i 250 ml rent chloroform og tilsættes en opløsning af 2,5 g ep i chlorhydr i n i 10 ah. chloroform. Efter 15-20 minutters omrøring skiller komplekset ud som et farveløst tyktflydende materiale. Derefter tilsættes e_ opløsning af 8 g 7-brom-5-(o-chlorphenyl)-thieno-[2,3-e]~i,1-oxazepin-2-on i 500 ml chloroform ved stuetemperatur, hvorved·' komplekset dernæst igen opløses. Efter 15-20 min. begynder en ud skillelse af krystaller. Til fuldstændiggørelse af omsætningen oprører man yderligere 20-24 timer ved stuetemperatur, hvorefter man tilsætter 20 ml af en 50%'s Jæliumcarbonatopløsning under afkøling og stærk omrøring. Dernæst skilles den organiske fase fra og vaskes med vand. Efter inddampning og omkrystallisation opnås 4,4 g af titelforbindelsen som farveløse krystaller.

2-Chlor-7-brom-5-(o-chlorphenyl)-thieno-[2,3-e]-4,1-oxa zepin.

0,02 mol = 7,16 g 7-brom-5-(o-chlorphenyl)-thieno-[2,3-ej-4,1-oxazepin-2-on opløses i 200 ml absolut dioxan og tilsættes 10,5 g (0>05 mol) phosphorpentachlorid. Herved opvarmes reaktionsblandingen til ca. 40°C. Den omrøres 1 time ved stuetemperatur, og det dannede imidchlorid tilsættes uden isolering hydrazinhydrat .

Eksempel 2 8-Brom-S™ (o-chlorphenyl) -1 [tetrahydropyranyl- (4) ] -4H-s-triazoIo·" [3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin.

0,01 mol - 3,74 g af det i eksempel 1 b) opnåede 7-brom-5-(o~ chlorphenyl)-thieno-[2,3-e]-4,l-oxazepin-2'-th±on koges i 100 ml dioxan og 1,5 g tetrahydropyran-4-carboxylsyrehydrazid i 30 minutter med tilbagesvaling. Herefter arbejdes videre som i eksempel 1 c).

Udbytte af 8-brom-6- (o-chlorphenyl) =1-- (tetrahydropyranyl-(4) j -thieno-[2,3-e]-trazolo-[3,4-c]-4,1-oxazepin: 2,7 g (58% af det teoretiske udbytte) med smeltepunkt 182-184°C.

Analog med de i eksempel 1 dj til 1 g) beskrevne arbejdsmåder får man via 8-brom-6-(o-chlorphényl)-1-[tetrahydropyranyl-(4)]-thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-5,6-dihydro-l,4-diazepin med smeltepunkt 174-17 5°C titelforbindelsen i et udbytte på 98% af det teoretiske udbytte (smeltepunkt 257-258°c).

DK 157554B

14

Eksempel 3 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-cyclohexyl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e] -1,4-diazepin.

4.65 g = 0,01 mol 8-brom-6-(o-chlorphenyl)-l-cyclohexyl-4H-s-triazolo- [3,4-c]-thieno-[2,3-e]-5,6-dihydro-l,4-diazepin med smeltepunkt 192°c fremstillet ud fra 7-brom-5-(o-chlorphenyl)-thieno-[2,3-e] 4, l-oxazepin-2-thion (eksempel 1 b) smeltepunkt 200°C); via*. 8-brom- 6-(o-chlorphenyl)-1-cyclohexyl-thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazepin (analog med eksempel 1 c) smeltepunkt 172-174°C)på den i eksempel 1 d) til f) beskrevne måde opløses i 100 ml over KMnO^ destilleret acetone. Ved kogepunktstemperaturen tilsætter man under omrøring først 3 g natriumdichromat i 15 ml vand og herefter 2 ml 20%’s svovlsyre og koger yderligere i 30 minutter. Opløsningsmidlet af-destilleres, resten fortyndes med lidt vand, gøres ammoniakalsk og udrystes ved methylenchlorid. Efter vaskning, tørring og afdampning af opløsningsmidlet bliver råproduktet tilbage som man u<jkrystalliserer med ethanol.

Udbytte: 4,1 g = 88% af det teoretiske med smeltepunkt 190-192WC.

I stedet for natriumdichromat kan man også anvende kaliumper-manganat til dehydrogeneringen. Man går frem på følgende måde: 4.65 g = 0,01 mol 8-brom-6-(o-chlorphenyl)-l-cyclohexyl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-5,6-dihydro-l,4-diazepin opløses i en blanding af 50 ml acetone og 50 ml methylenchlorid. Man tilsætter 1,4 g pulveriseret KMnO^ på en gang og omrører i 6 timer ved stuetemperatur. Herved udskilles brunsten. Efter frasugning over kisel-gur inddampes det lyst gule filtrat og resten rives med ether.

Man opnår 4 g = 86% af det teoretiske udbytte af titelforbindelsen med smeltepunkt 190-192°C.

Eksempel 4 1,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e] -1,4-diazepin.

3,8 g = 0,01 mol 8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-5,6-dihydro-l,4-diazepin med smeltepunkt 178°C, fremstillet ud fra 7-brom-5-(o-chlorphenyl)-thieno-[2,3-eI -4,1-oxaze-pin-2-thion over 8-brom-6-(o-chlorphenyl)-thieno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazepin (smeltepunkt 182°C) analog med eksempel 1 d)

DK 157554 B

15 til f), opløses i 50 ml methylenchlorid og 1 ml pyridin. I løbet af 10 minutter tilsætter man 1,5 ml brom i 15 ml methylenchlorid og koger herefter i 30 minutter med tilbagesvaling.

Reaktionsopløsningen vaskes med vand, tørres og inddampes. Koncentratet hældes på en SiC^-søjle og elueres ved methylenchlorid som man har tilsat 2% methanol.

Den første hovedfraktion indeholder 4,2 g af titelforbindelsen med smp. 209-210°C = 92% af det teoretiske udbytte.

>6

DK 1 ί “ 5 B - B

p H Η H

in > p 0) U -P id o in o o in

-P OM O O r- -¾1 T- r- OCN

44 p CM CM CM »— CN CM CM CM

p · fd i i i i i i ii ft 0 in n1 oo n* oo cm oo h<

O EP O O O H* O r- O CN

P CG ft CM CM CM T- CM CM r-CM

ft E i

<D E

i—I ID

i—I I—I

(D i—I

£ (D H

E >

<D

4-1 U4-J CO CO CN CN CN 00 00 CD

P 044 ro oo cn io in r^o

0 P «- «- <- <- *- <- t-CM

ip · tS I I I I I I II

G ft O T- r- o o o cd coin Π3 £ p CO 00 CM CO in t" o w α «-«-»-»-»- T- T- cm

<D

Ό I

£

id O

•H iH

> H

<D

P £ > 0) 4J u+J <n co <— oo o 44044 co cm i— ^ t·-

p 3 f-T— «— t-<— CMOO

Ό »'d i I 1 o I I oo cn 0 0)0 ΜΌ OUD σι «- *-

p gp CO CM Γ' N* CD

ft wft 4-1

P

rH

cn Cn £h

0) cn -H

- ό I c ω C ffl -H ,g

Η Φ Cn Ή P

CD Cn C <D ω

Λ H nS Tf 'S

Æ S Dn P S

M «w T5 H <D § PH Ό ci in c <D o 4-i s in o o o o oo H o 44 in cn m in co oo co oo Η P ---CM T— t— t— r— t—

-H · «α I I I I I II

-P ft 0 co co in oo oo co co oo tn gp n> cm M'M'n' r- r- Γ" £ 03 ft »- CM t- «- T- r- t- »-

CD

P

U-J

'er

r- ΓΟ P iH iH iH rH rH r—I

PS ffl U bUU U U O

CD

c

P

<D

rH P

ft (D

£ H DS

<D H O

cn <L' cn

,¾ co co co co co DC

(D "CM CM DC DS DC DS DC -—, U

OS OS U U U U O V7 DS I

<D I

E

4-J

Cn

O

i—i m G DS , G e=- P rH P CMP P P P j << as auaauffl a taffl | 17

DK 1S7554B

Eksempel 5 1,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin.

6 g (0,016 mol) 8-brom-6-(o-chlorphenyl)-thieno-[2,3-e?~ triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazepin med smp. 182°C (se eks. 4) suspender's i 60 ml methylenchlorid og 1,9 g pyridin og tilsættes 1,2 ml brom J 20 ml methylenchlorid« Reaktionsblandingen omrøres i 3 timer ved 40°C, fortyndes dernæst med 50 ml methylenchlorid og udrystes flere gange med vand. Methylenchloridfasen skilles fra og. qpløiinlngs-midlet afdrives. Remanensen chromatograferes over SiC^ (eluerings-middel methylenchlorid plus 3% methanol). Efter omkrystallisationen af methanol opnås 1,8-dibrom-6-(o-chlorphenyl)-thieno-[2,3-e]-triazolo{3,4-ci-4,1-oxazepinen med smp. 136-138°C.

Analogt med den i eksempel 1 d)-f) beskrevne fremgangsmåde opnår man ud fra denne den tilsvarende 1,8-dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-5,6-dihydro-1,4-diazepin med smp. 175-177°C. 4,6 g (0,01 mol) af denne forbindelse røres i 600 ml acetone med 4 g pulveriseret kaliumpermangant i 15 timer ved stuetemperatur. Efter fortynding med 500 ml methylenchlorid suges brunstehet fra, og filtratet inddampes. Ved tilsætning af ether krystalliserer titelforbindelsen med smp. 209-210°C.

Udbytte: 3,6 g = 78% af det teoretiske.

Eksempel 6 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-tetrahydrofuranyl-(3)-4H-s-triazoio~ [ 3,4-c ] -thieno- [ 2,3-e ] -1,4-diazepin-.·· 4,5 g = 0,01 mol 8-brom-6-(o-chlorphenyl)-1-tetrahydro-furanyl- (3) -4H-s-triazolo- [ 3,4-c J-thieno-.|2 , 3-e] -5,6-dihydro-1,4-diazepin med smp. 163-165°C fremstillet analogt med fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 a)-f) opløses i 50 ml methylenchlorid og 15· ml pyridin. Opløsningen tilsættes indenfor 15 min. under omrøring ved stuetemperatur 10 ml brom i 50 ml methylenchlorid, og opløsningen omrøres dernæst i yderligere 30 min.. Dernæst udrystes opløsningen med vand, den tørres, opløsningsmidlet afdrives og remanensen omkrystalliseres af ether. Der opnås 3,7 g = 82,2% af det teoretiske af titelforbindelsen med smp. 190-191°.

De i tabel 2;angivne slutprodukter fremstilledes analogt med de foregående eksempler.

DK 157554 B

18

Tabel 2

r‘ eller R3 Smp. °C Smp.°C Smp. °C Smp. °C Udbytte 1 II V VI VII

/“λ

Br ^_/° CL 178-80 170-73 - 187-88 '94

Br Br 176 178 - 242 81 (sønd.)

Br o Br 176 165-67 - - 96 ^—\ (sønd. )

Br CH3~t^ ^ Cl 178—80 olie — 241 90

Claims (7)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af β -aryl-substi -tuerede 4H-s-triazolo~[3,4-c]-thieno-[2,3-e]- 1,4-diazepiner med den almene formel VII 5 2\ R___5 N 2 xl V Sv N—€ \. vii Γ T V ,0 U— rr3 ν' 15 hvori betegner et hydrogen- eller halogenatom eller en lavere alkylgruppe med 1-2 carbonatomer, R2 betegner et hydrogen-, chlor- eller bromatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-3 20 carbonatomer, en -hydroxyalkylgruppe med 1-3 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer, en tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl- eller N-methylpiperidylgruppe, og betegner et hydrogen-, fluor-, chlor- eller brom-25 atom^eller deres fysiologisk fordragelige syreadditionssalte, kendetegnet ved, at man omdanner carbonylfunktionen i en forbindelse med den almene formel ,n H -0

30 R. Sx N- V V x X-X /=·= „ 35 vX””""33 <* » DK 157554B hvori grupperne og har den ovenfor anførte betydning a) ved behandling med phosphorpentasulfid til opnåelse af en forbindelse med den almene formel III, 5 hvori X betegner en SH-gruppe, b) ved alkylering af en ifølge a) opnået forbindelse til opnåelse af en forbindelse med den almene formel III, hvori X=S-alkyl, c) ved hjælp af et trialkyloxoniumfluorborat til opnåelse af en forbindelse med den almene formel

10 III, hvori X betegner en lavere alkoxygruppe, eller d) ved omsætning med et uorganisk syrehalo-genid til opnåelse af en forbindelse med formlen III. med X=halogen, og at man omsætter den dannede forbindelse med formlen 15 v N ---λ El—/SV 11 ) -\—o/ -Λ-*3 X/ hvori

25 R.j og R^ har den ovenfor anførte betydning, og X betegner en SH-, en lavere alkoxy- eller alkylmercapto-gruppe eller et halogenatom, med en forbindelse med formlen

30 Rj - CO - NH - NH2 hvori R2 betegner et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, en ω -hydroxyalkylgruppe med 1-3 carbonatomer, en cyclo- 35 alkylgruppe med 3-6 carbonatomer, en tetrahydro-furanyl-, tetrahydropyranyl-, . rel’ler N-methylpiperie dylgruppe, hvorved man opnår en for- DK 157554 B bindelse med formlen *2 8-<_y R1-i'' V" s T-X > 10 hvori R.j, og har de ovenfor anførte betydninger,og eventuelt bromerer eller chlorerer en dannet for- 15 bindelse med formlen V, hvori R2= hydrogen, ~ - i 1-stilling, hvorpå man spalter en fremstillet forbindelse ved oxazepinringens oxygenatom a) med en stærk chlorbrinte- eller brombrintesyre og ékstraherer det opnåede hydrohalogenid 20 R -<T ? Rl. .»Sv »- \\ CH_~OH Va l_Il

25 CH-Hal1 kJ 30 hvori R.j, R2 og R^ har ovenfor anførte betydning, og Hal^ betegner et chlor- eller bromatom, med et med vand ublandbart opløsningsmiddel, eller b) ved opvarmning af en stærkt sur opløsning af forbindelsen med formlen V og med ét med vand ublandbart .opløsningsmiddel ekstraherer den 35 således opnåede dihydroxyforbindelse med formlen DK 157554B \ Nx R2-V » Rl\ /Sx *—/ s Y Y CH2-0H 1 '\CH-0 H ^ Vc) Λ"”3 hvori grupperne R^-R^ har de ovenfor anførte betydninger, hvorefter man til den tilbageblevne rest opnået ifølge a) eller b) efter fjernelse af ekstraktionsmidlet sætter et .jtj phosphor- eller svovlchlorid eller -bromid, at man omsætter den dannede dihalogenforbindelse med den almene formel i ' _'J 20 ]Y CH2-Hal2 ^V'CH-Hal1 Vb

25 R3_ hvori R-j, R2 og har de ovenfor anførte betydninger, og Hal^ og Hal2, der kan være ens eller forskellige og betegner chlor eller brom*, idet Hal* = Hal0 såfremt man går via dihydroxyforbindelsen. Vc, med ammoniak eller en forbindelse, der afgiver ammoniak, og at man derefter dehydrogenerer den således opnåede forbindelse med den almene formel DK 157554 B N R N R2 \ ff "CØ . H 10 hvori , R2 og R^ har de ovenfor anførte betydninger, på sædvanlig’ måde, fortrinsvis under anvendelse -af 15 halogen eller forbindelser.'af':ehrom eller-mangan i·- højere .oxidationstrin, især et-dhromat, dichromat eller permanganat, og at man eventuelt herefter overfører den opnåede forbindelse i et fysiologisk fordrageligt syreadditionssalt på sædvanlig måde.