SU568366A3 - Способ получени производных бензодиазепина или их 5-окисей или солей - Google Patents
Способ получени производных бензодиазепина или их 5-окисей или солейInfo
- Publication number
- SU568366A3 SU568366A3 SU7502163070A SU2163070A SU568366A3 SU 568366 A3 SU568366 A3 SU 568366A3 SU 7502163070 A SU7502163070 A SU 7502163070A SU 2163070 A SU2163070 A SU 2163070A SU 568366 A3 SU568366 A3 SU 568366A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- triazolo
- phenyl
- acid
- methyl
- Prior art date
Links
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title 1
- -1 diphenylmethoxy group Chemical group 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 10
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical class N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 3
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JIDAHYHCQJXNTD-UHFFFAOYSA-N 4-(hydrazinecarbonyl)benzenesulfonamide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 JIDAHYHCQJXNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXILCXHXMMBIHC-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-1-ylmethanol Chemical compound OCN1C=CN=CC2=CC=CC=C12 WXILCXHXMMBIHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYGYCAUNXCVLQM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)COCC1=CC=CC=C1 KYGYCAUNXCVLQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical class OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical class OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА ИЛИ ИХ 5-ОКИСЕЙ ИЛИ СОЛЕЙ
1
Изобретение относитс к способу получени новых производных бензодиазепина, обладаощих более ценными фармакологическими свойствами, чем известные аналоги.
Щ)едлатаемый способ получени производных бензодиазепина общей формулы
Ho-dV I
к-с
,(JH-Ri
в которой R, - водород или С,-С, - алкил; кольца А и В. могут быть замещены на галоген с атомным номером до 35, трифторметил, алкил или
неорганическими или органическими кислотами заключаетс в том, что соединение общей формулы
/он-н.
C ir10
где RI имеет вышеуказанные значени ;
R, - незамещенна или замещенна МОНО-. или дифенилметоксигруппа или 2 - оксациклоалкрксигруш1ас5-7 членами в кольце; колыха А и В могут быть замещены, как указано выше, обрабатывают галогенводородной кислотой в присутствии растворител с последующим выделением целевого продукта в совободном виде, в виде 5 окиси или в виде соли общеизвестными приемами.
В целевых соединени х R, как алкил чаще всего
Галоген, на-который замещены кольца А и В, представл ет собой-фтор, хлор или бром, а алкил или алкоксигруппа - метилу этил, пропил, изог зопил , бутил, изобутил, трет - буткл, пентил, изопентил , 2,2 - диметилпропил, гексил или изогексил, метокси-, ЭТОКСИ-, пропокси-, изопропокси-, бутокСИ- , изобутокси-, пентилоксиг, изопентш1окси-2,2 иметилпропокси- , гексилокси- или изогексилоксигругшу . Один-заместитель-в кольце В находитс преимущественно в положении 8 и представл ет собой преимуществе{шо1фтор, бром, трифторметил и прежде всего хлор. Кольцо А преимущественно не зг1мещено или замещено да фтор, хлор или бром в любоц положении, но в особенности на фтор или хлор в о-положении., . Дй обработки исходных соединений, в которых RJ - моно - или дифенилметоксигруппа, чаще всего примен ют хлористый, йодистый или бромистый водород в растворителе, таком, как карбоновые кислоты, например уксусна кислота.
Температура реакции 20-150° С.
Расщепление 2- оксаиМклоалкоксигруппы (Rj) также происходит под действием галогенводородной кислоты, однако в больпдшстве случаев в более м гких услови х при более 1ШЗ кой концентрации кислоты. Расщепление провод т, например с использованием разбавленной сол ной кислоты, к которой ..прибавлен 5мещива1ощийс с водой органический ство)и1ель например метанолт при 50-100°С ИЛИ при температуре кипени реакционной смеси. -
Дл получени 5 - окисей в качестве окислителей ( предпочтительно примен ют перекись водорода или надкислоты и провод т реакцию-при 0-70°С. Подход щими надкислотами вл ютс над/ксусна или надбензойные кислоты, в частности м-хлорнадбензойиа кислот а-Окислители примен ют предпочтительно в растворителе, надуксус15ю кислоту, например , в уксусной кислоте и надбензойную кислоту в галогенуглеводородах, например в метиленхлориде; или хлороформе.
Исходные вещества получают, например, путем , конденсации соединени общей формулы
CH-Rв которой X - мepкaптO или метилтиогруппа; Rj- как указано вьщ1е; кольца А и В могут быть замещены, как указано выще, с соединением общей формулы RJ -CHj -CO-NH-NH ,, где Rj имеет указанное вьщ1е значение, щри 80-180°С, в инертном растворителе, например толуоле юш ксилоле, хлорбензоле, дизтиленгликольдиметиловом эфире,
диэтиленгликольдиэтиловом эфире или диоксане, триамиде N,N,N,N,N,N - гексаметилфосфорной кислоты ири N,N - диметиладетамиде, диметилсульфоксиде и н-бутаноле, в течение 1 -24 час. Получаемые целевые .соединени перевод т известными приемами в их аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами, такими, как сол на , бромистоводородна , серна , фосфорна , хлорна , метансульфонова , зтансульфонова или лимонна , преимущественно в присутствии растворител , например ацетона, метанола, этанола эфира 1.:1И их смесей.
Во всех примерах используют петролейньтй эфир, киплщий при 40-65° С.
Пример. 25 г1- (бешилоксиметил) - 6 фешш - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло - 4,3 а 1, бегоодиазешша раствор ют в 200 мл лед ной уксусной кислоты, прибавл ют 170мл 48 ной водной бромистоводородной кислоты, нагревают 90 мин до 80°С, охлаждают до 5°С, при перемешивании добавл ют концентрированный раствор едкого натра до рП 6, приливают воду и метиленхлорид , отдел ют органическую фазу, промьтают ее насыщенным водным раствором хлорида натри , сущат нар сульфатом натри и выпаривают. Остаток раствор ют в смеси зтиладетат-метанол (9:1), фильтруют через колонну с 150 г силикагел (Мерк, величина зерен 0,05-0,2 мм) и элюируют смесью этилацетат-метанол (9:1)- (7:3). Элюат выпаривают, кристаллизуют остаток из смеси этилацетаг-эфир и получают 6 фенил - 8 - хлор - 4Н - S триазоло - 4,3 - а Г,4 - бензодиазепин - 1 метанол , т.пл. 210-211 Cj выход 73%.
Вычислено, %: С 62,87; Н 4,03; С1 10,92; N17,26; О 4,92. .
Найдено, %: С 62,8; Н 4,1; С) 10,9; N 17,3; 05,3.
Аналогичным образом из 5 г 1 - (бензилоксимети ) - 6 - феш1Л-4Н - S - триазоло - 4,3-а 1, бензодиазепина в 40 мл лед ной уксусной кислоты и 35 мл 48%-ной водной бромистоводородной кислоты через 105 мин получают 6 - фенил - 4Н - S триазоло - 4,3 - а 1,4 - бензодназепин - 1 метанол , т.пл. 205-206 °С (этилацетат-петролейиый 3фир). Выход 42%..
Вычислено, %: С 70,33; Н 4,86; N 19,30. Найдено, %: С 70,22; Ц 4,81; N 19,00.
Дл получени исходного вещества рхтвор 30 г 2 - (метилтио) - 5 - фенил - ,7 - хлор - ЗН - 1,4 бензодиазепина и 19,8 г гидразида 2 - бензилоксиуксусной кислоты в 160мл триамвда гексаметилфосфорной кислоты нагревают .8 час до 140° С, отгон ют растворитель в вакууме, обрабатьшают остаток метиленхлоридом и водой, промьшают органическую фазу нж;ыщенным водным раствором хлорида натри , сущат над сульфатом натри , концентрируют и получают 2 - (бензилоксиметил) - 6 фенил - 8 - хлор - 4Н- S - триазоло - 4,3-а 1,4 бензодиазепин , т.пл. 163-165° С.
Аналогичным образом из 26,6 г 2 - (метилтио) 5 - фенил - ЗН - 1,4- бега одиазепина получают I {бензилоксиметил ) - 6 - фенил - 4Н- S - триразоло 4 ,3-а 1,4 - бензодиазепин, т.пл. 167-168°С (этилацетат - эфир - петролейный эфир).
Пример 2. К раствору 3,0 г 1 - (п метоксибензилокси ) - метил - 6 фенил - 8 - хлор-4Н- S - триазоло - 4,3-а; 1,4 - бензодиазепина в 30 мл лед ной уксусной кислоты щзи 25°С приавл ют 24 мл 48%-ной водной бромистоводородйой кислоты, перемешивают 20 мин, нейтрализуют 30%-ным едким натром и экстрагируют метиленхлоридом . Экстракт промьюают водой, сушат над сзльфатом натри , вьшаривают, перекристаллизовьтаюг остаток из смеси этилацетат эфир т ,
петролейный эфир и получают 6 - фени л - 8 - хлор 4Н - S - триазоло - 4,3-а 1,4 - бешодиазепин- 1-метанол , т.пл. 209-211° С. Выход 77%.
Вычислено, %: С 62,87; Н 4,04; N 17,25. Найдено, %: С 63,1; Н 4,2; М 17,2. Аналогичным образом, исход из 3,23 г 1 - (пметоксибензилокси ) - метил - 6 - (о - хлорфенил) 8 - 4Н - S - триазоло - 4,3 - ,4.- - бензодиазепина при 20-22°С в течение 55 мин получантт 6 - ( о хлорфенил ) - 8 - хлор - 4Н- S - триазоло - 4,3 - а 1,4 - бензодиазепин - 1 - метанол, т.пл. 235-237°С (этилацетат-петролейный эфир). Выход 76%. Вычислено, %: С 56,84;Н 3,37; N 15,60. Найцено, %: С 56,72; Н 3,37; N 15,46. Использу 3,12 г 1 - (п - ыетоксибензилокси) - метил - 6 - (о - фторфенил) - 8 - хлор - 4Н - S триазоло - 4,3-а 1,4. - бензодиазепина, подобным образом при 20-22° С в течение 15 мин получи юг 6 - (о - фторфенил) - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло- 4 ,3 - а 1,4 - бензодиаг-зпин - 1 - метанол, Т.пл. 195-197°С (этилацетат-петролейный эфир): Выход 71%.
Вычислено,%: С 59,57,; Н 3,53; F 5,46; N 16,34. Найдено, %: С 59,52; Н 3,51; ,F 5,49; N 16,16; Дл синтеза исходного вешества раствор 15,0 г 2 - (метилтио) - 5-фенил - 7 - хлор - ЗН - 1,4 бензодиазепина и 11,5 г гидразвда 2 - (п - метоксибензоилокси ) - уксусной кислотыв 100 МР триамида гексаметилфосфорной кислоты нагревают 10 час до 140°С, обрабатьшают, как в примере 1, перекристаллизовывают из смеси этилацетат -эфир/ петролейный эфир и получают 1 - (п - метоксибензилокси ) - метил - 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S триазоло - 4,3-а 1,4 - бензодиазепин, т.шь 157-159°С.
Аналогичным образом из 16,7 г 2 - (метилтио)5 - (о - хлор4х;нил) - 7 - хлор - ЗН - 1,4 бензодиазепина получают 1 - (п- метоксибензил )кси) - метил - 6 - (о - хлорфенкл) - 8 - хлор - 4Н- S - триазоло - 4,3-а 1,4 - бензодиазепин, т.пл. 200-203°С (этилацетат).
При времени реакции 14 час подобным образом
из 15,9 г 2 - (метилтк - 5 - (о - фтсрфенил) -7хлор - ЗН - 1,4 - бензодиазепина 14,0 г 2 (мегилтио) - 5 - фенил - 7 - метил - ЗН - 1,4 €ензодиазепина , 17,3 г 2 - (метилтио) - 5 - фенил - 7-бром - ЗН - 1,4 - бензодиазегшна и 16,5 г 2 (метилтио) - 5 - (о - метоксифенил) - 7 - хлор ЗН1 ,4 - бензодиазепина синтезируют 1 - (п 5 4метоксибензилокси) - метил - 6 - (о - фторфенил ) - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло - 4,3-а 1,4 -бензодиазепин , т.пл. 163,5-165°С (этилацетат эфиршетролейный эфир); 1 - (п --метоксибензилокси ) - метил - 6 - фенил - 8 - метил - 4Н- S0 триазоло- 4,3-а 1,4 - бензодиазепнн; 1- (п метоксибеизилокси ) - метил - 6 - фени - 8 - бром-4Н- S-триазоло- 4,3-а; 1,4 - бензсдиазепин и 1 - (п - метоксибензилокси) - метил - 6 (р-тметоксифенил ) - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло B 4,3-а 1,4 - бензодиазепинсоответственно.
П р и м е р 3. Раствор, 100мг 1 - ( дифенил метокси) - метил - 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S -, триазоло- 4,3-а 1,4 - бензоди зепина в 10мл лед ной уксусной кислоты и 8 мл 48%-ной водной
0 бромисюводородной кислоты TiepeMemnBaiOT 45 мин при 25° С, нейтрализунлг 30%-ным едким натром, экстрагируют этилацетатом, промьшают экстракт насыщенным раствором хлорида натри , сушат над сульфатом натри и вьшаривают. После
5 перекристаллизации остатка- из смеси этилацетат-эфир1- петр )лейный эфир, получают б - феЯйл- 8 -хлор - 4Н - S - триазоло - 4,3-а 1,4 - бензодиазепин - 1 - метанол, т.пл. 210-21Г С. Выход 59%. Вьиислено,%: С 62,87; Н 4,04; N 17,25.
0 Найдено, %: С 63,1; Н 4,2; N 17,2.
Исходное вещество, т.пл. 202-203° С, получают аналогично примеру 1 из 15,0г 2 - (метилтио) - 5 фенил - 7 - хлор - ЗН - 1,4 - бензодиазепина и 14,1 г гидразида 2 - (дифенилметокси) - уксусной кислоты в 100 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты в течение 12,час. Продукт-сырец очищают хроматографией на силикагеле в системе бензол-этилацетат (1:1) с последующей кристаллизацией однородньк фркций из смеси этилацетат-петролейный эфир.
Гидразид 2 - (дифенилметокси) - уксусйой кислоты получают в виде масла из метиловой 1эфира 2 - (цифенилметокси) - уксусной кислоты и гидразингидрата при перемешивании в течение 3 дней при 25° С.
5 П р.и м е р 4. К раствору 200 мг 1 - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - метил - 6 - фенил - 8 -ллор - 4Н - S - триазоло - 4,3 га 1,4 - бензодиазепнна з 3 мл метанола тфибавл ют, 10 мл
Н. сол ной кислоты, перемешивают 1,5 час при
0 70-80° С, разбавл ют этилацетатом и экстрагируют водным раствором бикарбоната натри . Органическую фазу промьшают водой и насыщенным раствором хлорида натри , сушат над су)п фатом натри и вьшаривают. После перекристаллизации остатка из
смеси этиладетат эфир петролейный з р выдел ют 6- фенил- 8- хлор- 4Н- S- триазоло- 4,3- а} 1,4 -бензодиазепин-1-метанол, т.пл. 210-211°С. Выход 31%.. .
Вычислено,%:С62,87; Н4,03; N 17,25.
Найдено, %: С 62,8; Н 3,8; N 17,3.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1735270 | 1970-11-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU568366A3 true SU568366A3 (ru) | 1977-08-05 |
Family
ID=4424771
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU1716579A SU523639A3 (ru) | 1970-11-23 | 1971-11-22 | Способ получени производных диазепина |
| SU7502163070A SU568366A3 (ru) | 1970-11-23 | 1975-08-01 | Способ получени производных бензодиазепина или их 5-окисей или солей |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU1716579A SU523639A3 (ru) | 1970-11-23 | 1971-11-22 | Способ получени производных диазепина |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4427590A (ru) |
| JP (2) | JPS5619352B1 (ru) |
| AT (1) | AT313282B (ru) |
| AU (1) | AU465108B2 (ru) |
| BE (1) | BE775558A (ru) |
| CA (1) | CA983027A (ru) |
| CS (1) | CS178091B2 (ru) |
| DE (1) | DE2156472A1 (ru) |
| DK (1) | DK138854B (ru) |
| FI (1) | FI52864C (ru) |
| FR (1) | FR2115265B1 (ru) |
| GB (1) | GB1377650A (ru) |
| GT (1) | GT197853300A (ru) |
| HK (1) | HK16078A (ru) |
| HU (1) | HU165317B (ru) |
| IE (1) | IE35811B1 (ru) |
| IL (1) | IL38151A (ru) |
| KE (1) | KE2827A (ru) |
| MY (1) | MY7800232A (ru) |
| NL (1) | NL174252C (ru) |
| PL (1) | PL72358B1 (ru) |
| SE (1) | SE389499B (ru) |
| SU (2) | SU523639A3 (ru) |
| YU (1) | YU293871A (ru) |
| ZA (1) | ZA717721B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4902794A (en) * | 1971-04-28 | 1990-02-20 | The Upjohn Company | Triazolo-benzodiazepines |
| GB1381158A (en) * | 1971-09-13 | 1975-01-22 | Upjohn Co | Benzodiazepines and the manufacture thereof |
| US3767660A (en) * | 1971-09-13 | 1973-10-23 | Upjohn Co | 4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines |
| GB1377230A (en) * | 1971-09-13 | 1974-12-11 | Upjohn Co | 4h-s-triazolo -4,3-a- 1,4-benzodiazepines |
| US4009175A (en) * | 1976-03-15 | 1977-02-22 | The Upjohn Company | 1-[(Aminooxy)-methyl]-6-substituted-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepines |
| DE3332830A1 (de) * | 1982-09-16 | 1984-03-22 | The Upjohn Co., 49001 Kalamazoo, Mich. | Verwendung von benzodiazepinen zur bekaempfung oder bei der behandlung von panikzustaenden |
| DE3328255A1 (de) * | 1983-08-04 | 1985-02-21 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Klebestation fuer einen schnelldrucker |
| US7160880B1 (en) | 1999-05-14 | 2007-01-09 | Cenes Limited | Short-acting benzodiazepines |
| GB9911152D0 (en) * | 1999-05-14 | 1999-07-14 | Glaxo Group Ltd | Short-acting benzodiazepines |
| KR20150081370A (ko) | 2006-07-10 | 2015-07-13 | 파이온 유케이 리미티드 | 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태 |
| EP2450039A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-09 | PAION UK Ltd. | Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam) |
| AR094963A1 (es) | 2013-03-04 | 2015-09-09 | Ono Pharmaceutical Co | Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión |
| TW201945346A (zh) | 2018-04-10 | 2019-12-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 2,4,5-三取代的1,2,4-三唑酮之製備方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3987052A (en) * | 1969-03-17 | 1976-10-19 | The Upjohn Company | 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
| FR2022598A1 (en) * | 1969-11-04 | 1970-07-31 | Pakeda Chemical Ind | Sedative chloro-phenyl-triazolobenzodiazepines |
| GB1331015A (en) | 1971-04-28 | 1973-09-19 | Upjohn Co | 1-substituted-6-phenyl-4h-s-triazolo-4,3-a-1,4-benzodiazepines |
| US4141902A (en) | 1971-04-28 | 1979-02-27 | The Upjohn Company | 1-Halomethyl-6-phenyl-4H-s-[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
| US3681343A (en) | 1971-05-11 | 1972-08-01 | Upjohn Co | 6-phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 {0 benzodiazepines |
-
1971
- 1971-11-13 DE DE19712156472 patent/DE2156472A1/de not_active Withdrawn
- 1971-11-15 IL IL38151A patent/IL38151A/xx unknown
- 1971-11-15 IE IE1437/71A patent/IE35811B1/xx unknown
- 1971-11-15 DK DK560071AA patent/DK138854B/da not_active IP Right Cessation
- 1971-11-16 ZA ZA717721A patent/ZA717721B/xx unknown
- 1971-11-16 NL NLAANVRAGE7115785,A patent/NL174252C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-11-16 SE SE7114644A patent/SE389499B/xx unknown
- 1971-11-16 FI FI713282A patent/FI52864C/fi active
- 1971-11-17 US US05/199,770 patent/US4427590A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-11-19 FR FR7141474A patent/FR2115265B1/fr not_active Expired
- 1971-11-19 BE BE775558A patent/BE775558A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-11-20 JP JP9275971A patent/JPS5619352B1/ja active Pending
- 1971-11-22 YU YU02938/71A patent/YU293871A/xx unknown
- 1971-11-22 GB GB5404771A patent/GB1377650A/en not_active Expired
- 1971-11-22 CA CA128,212A patent/CA983027A/en not_active Expired
- 1971-11-22 AU AU35966/71A patent/AU465108B2/en not_active Expired
- 1971-11-22 PL PL1971151699A patent/PL72358B1/pl unknown
- 1971-11-22 CS CS8129A patent/CS178091B2/cs unknown
- 1971-11-22 HU HUCI1191A patent/HU165317B/hu unknown
- 1971-11-22 AT AT1005471A patent/AT313282B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-11-22 SU SU1716579A patent/SU523639A3/ru active
-
1975
- 1975-08-01 SU SU7502163070A patent/SU568366A3/ru active
-
1978
- 1978-03-14 KE KE2827A patent/KE2827A/xx unknown
- 1978-03-23 HK HK160/78A patent/HK16078A/xx unknown
- 1978-07-19 GT GT197853300A patent/GT197853300A/es unknown
- 1978-12-30 MY MY232/78A patent/MY7800232A/xx unknown
-
1980
- 1980-04-02 JP JP55042074A patent/JPS5919956B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL38151A (en) | 1975-10-15 |
| CA983027A (en) | 1976-02-03 |
| JPS568387A (en) | 1981-01-28 |
| US4427590A (en) | 1984-01-24 |
| SE389499B (sv) | 1976-11-08 |
| FR2115265A1 (ru) | 1972-07-07 |
| NL174252B (nl) | 1983-12-16 |
| MY7800232A (en) | 1978-12-31 |
| DK138854B (da) | 1978-11-06 |
| PL72358B1 (ru) | 1974-06-29 |
| AT313282B (de) | 1974-02-11 |
| ZA717721B (en) | 1972-08-30 |
| JPS5619352B1 (ru) | 1981-05-07 |
| FI52864C (fi) | 1977-12-12 |
| HK16078A (en) | 1978-03-31 |
| BE775558A (fr) | 1972-05-19 |
| IE35811L (en) | 1972-05-23 |
| IL38151A0 (en) | 1972-01-27 |
| NL7115785A (ru) | 1972-05-25 |
| GT197853300A (es) | 1980-01-10 |
| GB1377650A (en) | 1974-12-18 |
| NL174252C (nl) | 1984-05-16 |
| AU3596671A (en) | 1973-05-31 |
| AU465108B2 (en) | 1975-09-18 |
| HU165317B (ru) | 1974-08-28 |
| SU523639A3 (ru) | 1976-07-30 |
| DK138854C (ru) | 1979-04-17 |
| IE35811B1 (en) | 1976-05-26 |
| FR2115265B1 (ru) | 1974-11-15 |
| CS178091B2 (ru) | 1977-08-31 |
| DE2156472A1 (de) | 1972-05-31 |
| YU293871A (en) | 1982-06-30 |
| KE2827A (en) | 1978-04-07 |
| JPS5919956B2 (ja) | 1984-05-09 |
| FI52864B (ru) | 1977-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0314315B2 (ru) | ||
| Zelisko et al. | Crotonic, cynnamic, and propiolic acids motifs in the synthesis of thiopyrano [2, 3-d][1, 3] thiazoles via hetero-Diels–Alder reaction and related tandem processes | |
| JPS582946B2 (ja) | ８− チオメチルエルゴリンルイノ セイホウ | |
| HK1003226A1 (en) | Process for the preparation of substituted indolinone derivatives | |
| HK1003226B (en) | Process for the preparation of substituted indolinone derivatives | |
| SU523639A3 (ru) | Способ получени производных диазепина | |
| Xu et al. | Thermal cycloaddition reaction of symmetrical and unsymmetrical α‐diazo‐β‐diketones with 4‐aryl‐2‐methyl‐2, 3‐dihydro‐1, 5‐benzothia/diazepines | |
| EP0120558B1 (en) | Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides | |
| US3997533A (en) | Process for the preparation of 7-acylamino-desacetoxycephalosporanic derivatives | |
| Molina et al. | Investigative studies on the formation of the imidazo [4′, 5′: 3, 4] pyrido [2, 3-b] indole ring: Formal synthesis of the alkaloids grossularines-1 and 2. X-Ray crystal structures of 5-indol-3-yl-imidazole and bisimidazocarbazole derivatives | |
| US4201712A (en) | Process for preparation of 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines | |
| US3936447A (en) | 7-Acylamino-desacetoxy-cephalosporanic acid esters and their production | |
| US3939152A (en) | 5-Phenyl-2,4-benzodiazepines | |
| EP0008446B1 (en) | Process for the preparation of carbazoles and novel carbazole derivatives utilized therein | |
| SU634675A3 (ru) | Способ получени эпоксиандростанов | |
| KR920000271B1 (ko) | 1,2,4-트리아조로[1,5-c] 피리미딘 및 이의 제조방법 | |
| SU482045A3 (ru) | Способ получени производных диазепина | |
| US4022780A (en) | Process for the manufacture of indole derivatives | |
| US3959266A (en) | Process for the conversion of penicillin S-oxide into a corresponding desatoxycephalosporin | |
| US4859682A (en) | 2-Halogenated-8- and 1,8-substituted ergolenes | |
| Rida et al. | A Convenient Method for the Synthesis of 1, 5-benzodiazepin-2-one | |
| Beccalli et al. | 4-Azidotetronic Acids: A New Class of Azido Derivatives | |
| KR840002269B1 (ko) | 이미다조 벤조디아제핀 유도체의 제조방법 | |
| Yajima et al. | Synthesis of 2-and 4-Bromoquinolines with A New Brominating Reagent, PBr3-DMF | |
| SU493971A3 (ru) | Способ получени 5-арил-/или гетероарил/ -3-окси-1н-1,5-бензодиазепин-2,4-/3н,5н/-дионов |