DK157996B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-alkoxyphenyl)-hydantoinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-alkoxyphenyl)-hydantoinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK157996B
DK157996B DK500083A DK500083A DK157996B DK 157996 B DK157996 B DK 157996B DK 500083 A DK500083 A DK 500083A DK 500083 A DK500083 A DK 500083A DK 157996 B DK157996 B DK 157996B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
preparation
pharmaceutically acceptable
acceptable salts
formula
Prior art date
Application number
DK500083A
Other languages
English (en)
Other versions
DK500083D0 (da
DK500083A (da
DK157996C (da
Inventor
Rodney C Schnur
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK500083D0 publication Critical patent/DK500083D0/da
Publication of DK500083A publication Critical patent/DK500083A/da
Publication of DK157996B publication Critical patent/DK157996B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157996C publication Critical patent/DK157996C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

! DK 157996 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5-(2-alkoxyphenyl)hyd-antoinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf. De omhandlede, hidtil ukendte hydantoinforbindelser er anvendelige som inhibitorer for aldosereduktase og som terapeutiske midler ved behandling af komplikationer hid-5 rørende fra kronisk diabetes.
Man forsker stadig efter hypoglykæmiske midler til trods for den udbredte anvendelse af insulin og til trods for tilgængeligheden af et stort antal syntetiske hypoglykæ-10 miske midler, såsom sulfonylurinstofferne (f.eks. chlor-propamid, tolbutamid og acetohexamid) og biguaniderne (f.eks. phenformin). I den seneste tid har man rettet sine anstrengelser imod en beherskelse af visse kroniske komplikationer knyttet til diabetes, såsom diabetiske 15 katarakter, neuropati og retinopati. Disse anstrengelser har ført til udviklingen af aldosereduktase-inhibitorer, forbindelser som inhiberer aktiviteten af enzymet aldosereduktase, som i første række er ansvarligt for reguleringen af reduktionen af aldoser til de tilsvarende poly- 20 oler. Man forhindrer eller reducerer på denne måde uønsket akkumulering af galactitol i øjelinsen hos patienter, der er galactosæmiske, og af sorbitol i øjelinsen, nyren eller den perifere nervestreng hos forskellige diabetiske patienter. Aldosereduktase-inhibitorer er nævnt i den 25 følgende litteratur; USA patentskrift nr. 3 821 383 - 1,3-dioxo-lH-benz[d,e]isoquinolin-2-(3H)-eddikesyre og beslægtede forbindelser; USA patentskrift nr. 4 200 642 -spiro-oxazolidin-2,4-dioner; USA patentskrift nr.
4 117 230; 4 130 714; 4 147 797; 4 210 756; 4 235 911 og 30 4 282 229, hvoraf hver enkelt beskriver visse spiro-hydantoiner. Endvidere henvises til dansk patentansøgning nr. 4999/83 af Rizzi et al. med benævnelsen "fremgangsmåde til fremstilling af 5-phenylhydantoin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf".
35
DK 157996 B
2 I USA patenskrift nr. 4 281 009 omtales en række 5,5-disubstituerede hydantoin-forbindelser, hvori den ene substituent er en substitueret phenylgruppe, og den anden en alkylgruppe eller en heterocyklisk gruppe, hvilke 5 forbindelser er anvendelige ved behandling af sygdomstilstande forårsaget af stress.
Henze et al., J. Am. Chem. Soc. 64, 522-23 (1942 beskriver 5-phenylhydantoin og visse 5-(mono- og disubstituer-10 ede phenyl)hydantoin-forbindelser, hvori substituenterne er hydroxy, alkoxy, formyl, methyl, chlor eller dimethyl-amino. Andre i 5-stillingen med phenylsubstituerede hydantoin- forbindelser er omtalt i USA patenskrift nr.
3 410 865 og i britisk patentansøgning nr. 2 063 206A.
15 Ingen af disse kendte 5-(phenyl)-hydantoin-forbindelser rapporteres som værende inhibitorer for aldosereduktase.
Man har nu overraskende fundet, at visse 5-(2-alkoxy-3-substitueret-phenyl)hydantoinderivater med den nedenfor 20 anførte formel (I) samt farmaceutisk acceptable salte deraf er anvendelige som inhibitorer for aldosereduktase og som terapeutiske midler til forhindring eller lettelse af komplikationer ved kronisk diabetes.
25 ov
^_N-H
H-N\X.0 30 ^
Y
35 I ovenstående formel (I).betegner X chlor, fluor, C^_^al-kyl eller nitro; Y betegner chlor, fluor eller C14alkyl; og
DK 157996B
3 Z betegner C1-4alkoxy.
De foretrukne forbindelser er sådanne, hvori X betegner fluor eller chlor, Y betegner fluor, chlor eller methyl, 5 og Z betegner methoxy eller ethoxy.
Man kan på grund af det sure hydrogenatom i hydantoinrin-gen i forbindelserne med formlen (I) danne salte med farmaceutisk acceptable kationer under anvendelse af kon-10 ventionelle fremgangsmåder. Disse salte kan således let fremstilles ved behandling af forbindelsen med formlen (I) med en vandig opløsning af den ønskede, farmaceutisk acceptable kation og inddampning af den derved fremkomne opløsning til tørhed, fortrinsvis under reduceret tryk.
15 Alternativt kan en opløsning af forbindelsen med formlen (I) i en lavere alkylalkohol blandes med et alkoxid af det ønskede metal, hvorpå opløsningen inddampes til tørhed. Egnede farmaceutiske acceptable kationer til dette formål inkluderer, men er ikke begrænset til, 20 kalium, natrium, ammonium, calcium, magnesium, aluminium, benzathin, piperazin, N-methylglucamin og procain.
De omhandlede forbindelser indgår i farmaceutiske præparater, som består af et farmaceutisk acceptabelt bærestof 25 og en forbindelse med formlen (I) i en mængde, som er effektiv ved behandlingen af komplikationer knyttet til diabetestilstande, inklusive diabetiske katarakter, neu-ropati og retinopati. Foretrukne forbindelser til anvendelse i sådanne farmaceutiske præparater er sådanne, som 30 har de ovennævnte foretrukne substituenter.
De omhandlede forbindelser kan anvendes ved en fremgangsmåde til behandling af komplikationer knyttet til diabetes, herunder diabetiske katarakter, neuropati og retino-35 pati, som består i, at et individ, som behøver behandlingen, indgives en effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I), fortrinsvis en forbindelse, som har de
DK 157996 B
4 ovennævnte foretrukne substituenter for X.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
5
De omhandlede forbindelser fremstilles ved hjælp af reaktionsfølgen: 10 v KCN (eller
Cl CHOCH NaCN) Y y 15
II III
O^-N-H
2° h-N\A^o X ___ / \ m.
25 Y
Bekvemme udgangsmaterialer er de tilsvarende phenylalkyl-ethere med formlen (II), eller 2-alkoxybenzaldehyderne 30 med formlen (III). Mange af de nødvendige phenylalkyl-ethere eller benzaldehyd-derivater er velkendte forbindelser. Sådanne, som ikke er omtalt i litteraturen, lader sig let fremstille ved for fagmanden kendte fremgangsmå der.
I det første trin i denne reaktionsfølge formylerer man udgangs-phenylalkyletheren med formlen (II) til dannelse 35
DK 157996 B
5 af det tilsvarende aldehydderivat ved direkte formylering af benzenringen under anvendelse af a,a-dichlormethylme-thylether og titantetrachlorid. Reaktionen gennemføres i et reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom et halogeneret 5 carbonhydrid, f.eks. dichlormethan, chloroform, dichlor-ethan og carbontetrachlorid, ved en temperatur på fra ca.
-10 til ca. 30 °C. Man tilsætter i almindelighed den forbindelse, der skal formyleres, til en opløsning af titan-tetrachlorid-reagenset. Sædvanligvis anvendes et overskud 10 af reagenset på op til 100% overskud til sikring af en fuldstændig reduktion. Formyleringsmidlet, dichlormethyl-methylether, tilsættes derpå dråbevis til denne reaktionsblanding. De ikke omsatte reaktionskomponenter og/-eller overskud af reaktionskomponenter ødelægges ved til-15 sætning af et stort overskud af vand. Reaktionsproduktet isoleres ved velkendte fremgangsmåder.
Alternativt fremstilles de ønskede benzaldehydreaktanter (III) ud fra den tilsvarende phenol ved hjælp af den så-20 kaldte Duff-reaktion, som består i en formylering af en phenol med hexamethylentetramin i nærvær af en sur katalysator. Det således fremstillede 2-hydroxybenzaldehyd-derivat alkyleres derpå ved hjælp af den såkaldte Williamson-reaktion til dannelse af den ønskede 2-alko-25 xybenzaldehyd-reaktant (III).
En anden fremgangsmåde til fremstilling af 2-hydroxyben-zaldehyd-reaktanterne består i reaktionen mellem den tilsvarende phenolforbindelse, f.eks. en 2-Y-4-X-disubsti-30 tueret-hydroxybenzen, med chloroform i vandig NaOH (Reimer-Tiemann-reaktionen) til dannelse af det ønskede 2-hydroxy-3-Y-5-X-benzaldehyd (IV), hvor X og Y er som defineret for formel (I), som derpå alkyleres ved hjælp af de ovenfor beskrevne fremgangsmåder.
Benzaldehyd-derivatet (III) omdannes til hydantoin-forbindelsen (I) ved omsætning med ammoniumcarbonat og 35 6
DK 157996 B
kaliumcyanid eller natriumcyanid i vandig alkoholisk opløsning ved en temperatur på 50-60 °C i fra 2 til 24 timer. Molære forhold mellem benzaldehyd-reaktanten og kaliumcyanid eller natriumcyanid og ammoniumcarbonat på 5 1:2:4 fører til tilfredsstillende udbytter af den ønskede hydantoin-forbindelse. Reaktionsproduktet udvides ved, at man gør reaktionsblandingen sur og ekstraherer den med et opløsningsmiddel, der ikke er blandbart med vand, såsom ethylacetat.
10
De hidtil ukendte forbindelser med formlen (I) og de farmaceutisk acceptable salte deraf er anvendelige som inhibitorer for enzymet aldosereduktase ved behandling af kroniske komplikationer knyttet til diabetes, såsom dia-15 betiske katarakter, retinopati og neuropati. I denne forbindelse skal der ved behandling forstås såvel forebyggelse som lettelse af sådanne tilstande. De omhandlede forbindelser kan indgives et individ, som behøver behandling, ad en række forskellige konventionelle indgivnings-20 veje, herunder peroralt, parenteralt og topisk. De omhandlede forbindelser vil i almindelighed blive indgivet peroralt eller parenteralt i doseringer på mellem 0,25 og 25 mg/kg legemsvægt af det individ, der skal behandles, pr. dag, fortrinsvis på fra 1,0 til 10 mg/kg. Imidlertid 25 vil der, afhængigt af det behandlede individs tilstand, nødvendigvis forekomme nogen variation i dosering. Den person, som er ansvarlig for indgiften, vil i hvert tilfælde bestemme den passende dosis for det enkelte individ.
30
De omhandlede hidtil ukendte forbindelser kan indgives alene eller i kombination med farmaceutisk acceptable bærestoffer, i enten enkelte eller multiple doser. Egnede farmaceutiske bærestoffer inkluderer inerte faste fortyn-35 dingsmidler eller fyldstoffer, steril vandig opløsning og forskellige organiske opløsningsmidler. De farmaceutiske præparater, som er dannet ved kombinering af de hidtil
7 DK 157996 B
ukendte forbindelser med formlen (I) og de farmaceutisk acceptable bærestoffer, kan derpå let indgives i en række forskellige doseringsformer, såsom tabletter, pulvere, sugetabletter, sirupper, opløsninger til injektion og 5 lignende. Disse farmaceutiske præparater kan, om ønsket, indeholde yderligere bestanddele såsom smagsstoffer, bindemidler, excipienser og lignende. Man kan således til peroral indgift anvende tabletter indeholdende forskellige excipienser, såsom natriumcitrat, calciumcarbonat og 10 calciumphosphat, sammen med forskellige sprængmidler, såsom stivelse, alginsyre og visse komplekse silicater, sammen med bindemidler, såsom polyvinylpyrrolidon, saccharose, gelatine og acaciagummi. Derudover er smøremidler såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og 15 talkum ofte nyttige med henblik på tabletteringen. Man kan anvende faste præparater af tilsvarende type som fyldning i bløde og hårde fyldte gelatinekapsler. Foretrukne materialer hertil inkluderer lactose eller mælkesukker og polyethylenglycoler med høj molekylvægt. Når 20 man ønsker vandige suspensioner eller eliksirer til peroral indgift kan den væsentlige aktive bestanddel deri kombineres med forskellige søde- eller aromamidler sammen med fortyndingsmidler såsom vand, ethanol, propylen-glycol, glycerol og kombinationer deraf.
25
Til parenteral indgift kan man anvende opløsninger af de hidtil ukendte forbindelser med formlen (I) i sesamolie eller jordnøddeolie, i vandig propylenglycol, eller i sterile vandige opløsninger. Sådanne vandige opløsninger 30 bør på passende måde være forsynet med puffer, om nødvendigt, og det vandige fortyndingsmiddel bør først gøres isotonisk med tilstrækkeligt salt eller glucose.
Disse særlige vandige opløsninger er især egnede til intravenøs, intramuskulær, subcutan og intraperitoneal ind-35 gift. De i denne forbindelse anvendte sterile vandige medier er alle let tilgængelige ved standardteknik kendt af fagfolk.
8
DK 157996 B
Den højere opløselighed af de omhandlede forbindelser med formlen (I) og af farmaceutisk acceptable salte deraf i vandige opløsninger, i sammenligning med andre tilsvarende forbindelser, frembyder en fordel ikke alene ved frem-5 stilling af vandige farmaceutiske præparater til parenteral indgift, som ovenfor beskrevet, men især ved fremstillingen af farmaceutiske præparater, der er egnede til anvendelse som oftalmiske opløsninger. Sådanne oftalmiske opløsninger er af principiel interesse for behandlingen 10 af diabetiske katarakter ved topisk påføring, og behandlingen af sådanne tilstande på denne måde er særligt foretrukken. Til behandling af diabetiske katarakter indgiver man således de omhandlede forbindelser til øjet hos det individ, som har brug for behandling, i form af et 15 oftalmisk præparat, som er fremstillet i overensstemmelse med konventionel farmaceutisk praksis, se f.eks. "Remington's Pharmaceutical Sciences" 15th Edition, side 1488-1501 (Mack Publishing Co., Easton, PA). Det oftalmiske præparat vil indeholde en forbindelse med formlen (I) 20 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en koncentration på fra ca. 0,1 til ca. 5 vægt%, fortrinsvis fra ca. 0,5 til ca. 2 vægt% i en farmaceutisk acceptabel opløsning, suspension eller salve. Der vil nødvendigvis forekomme nogen variation i koncentrationen afhængigt af 25 den særlige forbindelse, der anvendes, tilstanden af det individ, der skal behandles, og lignende, og den person, der er ansvarlig for behandlingen vil bestemme den mest egnede koncentration for det enkelte individ. Det oftalmiske præparat vil fortrinsvis være i form af en steril, 30 vandig opløsning, der om ønsket, indeholder yderligere bestanddele, f.eks. konserveringsmidler, puffere, tonici-tetsmidler, antioxidanter og stabilisatorer, ikke-ioniske befugtningsmidler eller klaringsmidler, viskositetsforøgende midler og lignende. Egnede konserveringsmidler in-35 kluderer benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid, chlor-butanol, thimerosal og lignende. Egnede puffere inkluderer borsyre, natrium- og kaliumhydrogencarbonat, natrium- 9
DK 157996 B
og kaliumborat, natrium- og kaliumcarbinat, natriumacetat, natriumhydrogenphosphat og lignende i mængder, som er tilstrækkelige til at holde pH-værdien mellem ca. 6 og ca. 8, fortrinsvis mellem 7 og 7,5. Egnede tonicitets-5 midler er dextran 40, dextran 70, dextrose, glycerol, kaliumchlorid, propylenglycol, natriumchlorid og lignende, således at den pågældende opløsnings natriumchlorid-ækvivalent er i området 0,9 τ 0,2%. Egnede antioxidanter og stabilisatorer inkluderer natriumhydrogensulfit, na-10 triumdisulfit, natriumthiosulfit, thiourinstof Og lignen de. Egnede befugtningsmidler og klaringsmidler inkluderer polysorbat 80, polysorbat 20, poloxamer 282 og tyloxapol.
Egnede viskositetsforøgende midler inkluderer dextran 40, dextran 70, gelatine, glyderol, hydroxyethylcellulose, 15 hydroxymethylpropylcellulose, lanolin, methylcellulose, vaseline,, polyethylenglycol, polyvinylalkohol, polyvi-nylpyrrolidon, carboxymethylcellulose og lignende. Det oftalmiske præparat vil blive indgivet topisk til øjet hos det individ, som har behov for behandling, ved kon-20 ventionelle fremgangsmåder, f.eks. i form af dråber eller ved badning af øjet med den oftalmiske opløsning.
Aktiviteten af de omhandlede forbindelser som midler til regulering af komplikationer ved kronisk diabetes, kan 25 bestemmes ved et antal biologiske eller farmakologiske standardprøvninger. Egnede prøvninger inkluderer (1) måling af forbindelsernes evne til at inhibere enzymaktiviteten af isoleret aldosereduktase; (2) måling af forbindelsernes evne til at reducere eller inhibere akkumule-30 ring af sorbitol i ischiasnerven hos akut streptozotoci-nerede (dvs. diabetiske) rotter; (3) måling af forbindelsernes evne til at reversere allerede forhøjede niveauer af sorbitol i ischiasnerven og linsen hos kronisk strep-tozotocin-induceret diabetiske rotter; (4) måling af 35 forbindelsernes evne til at forhindre dannelsen af galac- titol i linsen hos akut galactosæmiske rotter; og (5) måling af forbindelsernes evne til at forsinke dannelsen 10
DK 157996 B
af katarakt og reducere alvorligheden af uklarheder i linsen hos kronisk galactosæmiske rotter. Egnede forsøgsprocedurer er beskrevet i USA patentskrift nr. 3 821 383 og de deri anførte referencer.
5
Data for biologisk aktivitet
0V
^__NH
10 h-nC L·.
15 I-1 j % inhibering af aldosereduktase ved de anførte | 20 | koncentrationer af prøveforbindelser | I-1 | Koncentration af | | prøveforbindelse | I-1 25 | Eksempel X Y Z 10"5M 10~6M j I-1 j Cl H 0CH3 56 19 1 I 1 Cl CH3 0CH3 84 46 | I 2 F Cl 0CH3 85 51 | 30 I 3 Cl CHg 0CH2CH3 85 69 | I 4 F Cl 0CH2CH3 83 36 |
[ F H OCHg 66 15 I
I F Cl 0CH(CH3)2 79 67 | I- 1 35 * Isoleret human placental aldosereduktase.
11
DK 157996 B
I de efterfølgende eksempler har man ikke gjort sig nogen umage for at optimere udbyttet af en given reaktion. Alle data for magnetisk kerneresonans (NMR) er anført i standardnotation og er rapporteret som dele pr. million 5 (ppm) nedad fra trimethylsilan. I samtlige eksempler anvendtes deutereret dimethylsulfoxid (DMSO-dg) som opløsningsmiddel .
EKSEMPEL 1 10 5-(5-chlor-2-methoxy-3-methylphenyl)hydantoin
En blanding af 5-chlor-2-methoxy-3-methylbenzaldehyd (1,22 g, 0,0066 mol), kaliumcyanid (0,86 g, 0,014 mol), 15 ammoniumcarbonat (2,53 g, 0,0264 mol) og 50% vandig ethanol (150 ml) blev opvarmet til 60 eC i 5 timer.
Ca. halvdelen af opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, og inddampningsresten blev afkølet og 20 forsigtigt gjort sur med IN saltsyre. De udfældede lysegule krystaller blev skilt fra ved filtering, vasket med vand og tørret i luften. Udbytte = 1,27 g (76%). Omkrystallisation fra ethanol-vand (5:40) gav 2,03 g hvide krystaller; 0,86 g (51%). Smp. 182-184 °C.
25
Infrarød (KBr, cra ^): 3299 (m, s), 1771 (s), 1729 (s).
EKSEMPEL 2-4 30 De følgende forbindelser blev fremstillet ifølge proceduren fra eksempel 1 ud fra tilsvarende 2-methoxybenzalde-hyder: 35
......DK 157996 B
12 O.
^—N-H
5 H-Sy^0 io y Γ---1
|Eksempel X Y Z Smp. (°C) IR (cm J
| (KBr) | 15 |------—“-1 | 2 F Cl OCH3 199-201 1778, 1771| I 3 Cl CH3 OC2H5 173-175 1769, 1731| I 4 F Cl OC2H5 181-184 1771, 1720| I-1 20 EKSEMPEL 5
Gentagelse af proceduren fra eksempel 1, men under anvendelse af ækvimolære mængder af den tilsvarende 2-alko-25 xybenzaldehyd-reakant i stedet for 5-chlor-2-methoxy-3- methylbenzaldehyd, giver de følgende forbindelser:
O
X)—N-H
30 / \ w
35 I Z
Y
13
DK 157996 B
I-1-1
I x y z I x y z I
I-1-1
I Cl CH3 0-n-C4Hg I -CH3 F oc2H5 I
5 I-F Cl O-n-V^Hg | -CH3 CHg OCH3 |
ICl C2H5 OCH3 I C2H5 C2H5 OCH3 I
I Cl n-C4Hg OCH3 I -CH3 n-C4Hg OCH3 | |-F CH3 OCHg I CH3 n“C4Hg 0-n-C3H7 | |-F CH3 0-n-C3H? I -Cl Cl OCH3 |
10 |N02 CH3 OCH3 I -Cl F OC2H5 I
|N02 Cl OCH3 I -F F OCH3 I
||N02 F 0C2H5 I CH3 CH3 och3 I
|N02 Cl 0-n-C4Hg I CH3 CHg 0C2H5 I
|-CH3 Cl OCH3 I i-C3H7 i-C3H? OCH3 | 15 |“c2H5 Cl OCH3 I i-C3H? i-C3H? 0-n-C4Hg |
I_I_I
PRÆPARATION A
20 3-Chlor-5-fluor-2-methylbenzaldehyd
Til en opløsning af natriumhydroxid (50 g, 1,25 mol) i vand (70 ml) sattes 2-chlor-4-fluorphenol (10 g, 0,068 mol) og chloroform (30 ml), og blandingen blev opvarmet 25 under tilbagesvaling i 2 timer. Der tilsattes yderligere 30 ml chloroform, og tilbagesvalingen fortsattes i yderligere 2 timer. Dette trin blev gentaget en agang til, hvorefter blandingen blev afkølet til stuetemperatur. Det dannede brune bundfald blev fjernet ved filtrering, og 30 derpå bragt i suspension i vand, og suspensionen blev gjort sur med 3N saltsyre. Det dannede lysebrune faste stof, 3-chlor-5-fluor-2-hydroxybenzaldehyd, blev frafiltreret, vasket med vand og tørret; 4,03 g (34%). Smp.: 81-83 °C.
Den i overskriften nævnte forbindelse blev fremstillet ved opløsning af 3-chlor-5-fluor-2-hydroxybenzaldehyd 35 14
DK 157996 B
(1,25 g, 7,2 mmol) i acetone (25 ml) og tilsætning af kaliumcarbonat (1,27 g, 9,2 mmol). Blandingen blev holdt under omrøring natten over ved stuetemperatur og derpå filtereret. Filterkagen blev vasket med acetone, og det 5 kombinerede filtrat og vaskevæske blev koncentreret under reduceret tryk til dannelse af gummiagtigt fast stof. Det faste stof blev fordelt imellem methylenchlorid og vand. Methylenchloridfasen blev skilt fra, vasket successivt med vand, IN NaOH og saltvand, og derpå tørret (MgSO^) og 10 koncentreret under reduceret tryk. Det opnåede lysegule faste stof (710 mg, 52% udbytte) smeltede ved 59-61 °C.
De følgende forbindelser fremstilles på lignende måde ud fra tilsvarende reaktanter: 15
X. CHO
20 *
i " " I
| x y z | 35 15
DK 157996 B
PRÆPARATION B
5-Chlor-2-methoxy-3-methylbenzaldehyd 5 Til en opløsning af 4-chlor-2-methylanisol (10 g, 0,064 mol) i methylenchlorid (150 ml) ved 0 °C satte man titan-tetrachlorid (24,3 g, 0,128 mol), hvorpå man dråbevis tilsatte a,o-dichlormethylmethylether (8,04 g, 0,070 mol) under omrøring i løbet af 3 minutter ved 0 °C. Blandingen 10 blev omrørt i 30 minutter ved 0 °C og derpå hældt ud i en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat (700 ml). Det organiske lag blev derpå skilt fra, og den vandige fase blev ekstraheret med methylenchlorid. De samlede organiske ekstrakter blev vasket med saltvand, 15 tørret (MgSO^) og koncentreret under vakuum. Ind-dampningsresten blev chromatograferet på en søjle af silicagel (300 g) under anvendelse af hexan-ether (6:1) som elueringsmiddel. Man opsamlede fraktioner på hver 15 ml. Fraktionerne 21-50 blev forenet og inddampet under 20 vakuum til dannelse af et hvidt fast stof (8,9 g). Dette faste stof blev atter chromatograferet på silicagel (300 g), idet man eluerede med hexan (fraktioner på 15 ml). Fraktionerne 174-215 blev forenet og inddampet under vakuum, hvilket gav 2,1 g af den i overskriften nævnte 25 forbindelse som et hvidt fast stof.
NMR; 2,3 (s, H), 3,9 (s, 3H), 7,4 (d, IH), 7,6 (d, IH), 10,4 (CHO).
30 De følgende forbindelser fremstilles på lignende måde ud fra tilsvarende reaktanter: v

Claims (2)

10 I-1 Patentkrav : 15
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-(2-alkoxy-phenyl)hydantoinderivater med den almene formel: —H-H
20 H'NJW0 ¥\ 0 U> ZO Y hvori X betyder fluor, chlor, C^_4alkyl eller nitro, Y betyder fluor, chlor eller C1_4alkyl, og Z betyder C1_4~ alkoxy, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, 30 kendetegnet ved, at man omsætter et 2-alkoxy-benzaldehydderivat med formlen: ^ ..... Y DK 157996 B hvori X, Y og Z har den ovenstående betydning, med ammo-niumcarbonat og kaliumcyanid eller natriumcyanid i vandig alkoholisk opløsning ved en temperatur på 50-60 °C i 2-24 timer, hvorpå den dannede forbindelse, om ønsket, omdan-5 nes til et farmaceutisk acceptabelt salt på konventionel måde.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres i et indbyrdes molforhold mellem benzaldehyd:kaliumcyanid eller natriumcyanid:ammo-10 niumcarbonat 1:2:4.
DK500083A 1982-11-01 1983-11-01 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-alkoxyphenyl)-hydantoinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf DK157996C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/438,200 US4457939A (en) 1982-11-01 1982-11-01 Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxy-3-substituted phenyl)hydantoins
US43820082 1982-11-01

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK500083D0 DK500083D0 (da) 1983-11-01
DK500083A DK500083A (da) 1984-05-02
DK157996B true DK157996B (da) 1990-03-12
DK157996C DK157996C (da) 1990-08-06

Family

ID=23739665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK500083A DK157996C (da) 1982-11-01 1983-11-01 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-alkoxyphenyl)-hydantoinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4457939A (da)
KR (1) KR860001508B1 (da)
CA (1) CA1195689A (da)
DK (1) DK157996C (da)
ES (1) ES526842A0 (da)
FI (1) FI80682C (da)
GR (1) GR79639B (da)
HU (1) HU193187B (da)
MX (1) MX164727B (da)
PH (1) PH18396A (da)
PL (1) PL140522B1 (da)
PT (1) PT77579A (da)
YU (1) YU43837B (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS227569B1 (en) * 1982-09-24 1984-04-16 Oldrich Kreuz Spring-loading of motorcycle rear wheel
US4609663A (en) * 1984-09-11 1986-09-02 Alcon Laboratories, Inc. Aldose reductase inhibitors useful in glaucoma therapy
US7122700B2 (en) * 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5492961A (en) * 1977-12-29 1979-07-23 Ajinomoto Co Inc Production of 5-arylhydantoin
FR2458546A1 (fr) * 1979-06-07 1981-01-02 Hoechst France Procede de fabrication d'aryl-5 hydantoines racemiques et produits nouveaux en resultant

Also Published As

Publication number Publication date
PL140522B1 (en) 1987-05-30
CA1195689A (en) 1985-10-22
FI833994A0 (fi) 1983-10-31
ES8504144A1 (es) 1985-04-16
US4457939A (en) 1984-07-03
PH18396A (en) 1985-06-21
ES526842A0 (es) 1985-04-16
PL244351A1 (en) 1984-09-24
KR860001508B1 (ko) 1986-09-30
FI833994L (fi) 1984-05-02
FI80682C (fi) 1990-07-10
DK500083D0 (da) 1983-11-01
YU43837B (en) 1989-12-31
DK500083A (da) 1984-05-02
MX164727B (es) 1992-09-21
GR79639B (da) 1984-10-31
YU216883A (en) 1986-02-28
KR840006631A (ko) 1984-12-01
DK157996C (da) 1990-08-06
FI80682B (fi) 1990-03-30
HU193187B (en) 1987-08-28
PT77579A (en) 1983-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4575507A (en) Spiro-imidazolidines as aldose reductase inhibitors and their pharmaceutical use
DK157996B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-alkoxyphenyl)-hydantoinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
EP0115133B1 (en) Spiro-3-hetero-azolones for treatment of diabetic complications
EP0159143B1 (en) Spiro-indenes and spiro-1,2-dihydro-naphthalenes for treatment of diabetic complications
US4968708A (en) Imidazo[2,1-B]benzothiazole compounds and antiulcer compositions containing the same
EP0180421B1 (en) Spiro-hydantoins for treatment of diabetic complications
DK163924B (da) Spiro-oeimidazolidin-4,3'-azaindolinaa-2,2',5-trion-forbindelser og farmaceutisk praeparat indeholdende disse til behandling af med diabetes forbundne kroniske komplikationer
EP0112620B1 (en) 5-(substituted phenyl) hydantoins
CA1107735A (en) Pyridin-3-ols
KR860001507B1 (ko) 5-(치환된 페닐) 히단토인의 제조방법
IE840079L (en) Aryl thiazolidinedione derivatives
CA1246085A (en) Spiro-imidazolones for treatment of diabetes complications
CS244683B2 (en) Production method of spiro-3-hereroazolanes
SU1189344A3 (ru) Способ получени 8-бромметил-4-бензопиранонов
US4547516A (en) Antisecretory agents derived from meldrum's acid

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed