DK158358B - 1-substituerede androsta-1,4-dien-3,17-dioner og farmaceutiske praeparater indeholdende dem - Google Patents
1-substituerede androsta-1,4-dien-3,17-dioner og farmaceutiske praeparater indeholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK158358B DK158358B DK282784A DK282784A DK158358B DK 158358 B DK158358 B DK 158358B DK 282784 A DK282784 A DK 282784A DK 282784 A DK282784 A DK 282784A DK 158358 B DK158358 B DK 158358B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- androsta
- dione
- diene
- compound according
- group
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- WBYLRIRLRBQKEQ-HKXLKOFLSA-N (6s,8r,9s,10s,13s,14s)-1,6,10,13-tetramethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical group CC([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 WBYLRIRLRBQKEQ-HKXLKOFLSA-N 0.000 claims description 3
- RYRMZFLZCJXZRM-JUXMQIBRSA-N (7r,8r,9s,10s,13s,14s)-1,7,10,13-tetramethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical group C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)C=C(C)[C@]3(C)[C@H]21 RYRMZFLZCJXZRM-JUXMQIBRSA-N 0.000 claims description 3
- LPACCIYRUSEDCD-YOWRRBNZSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3,17-dioxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-1-yl]methyl acetate Chemical group C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(COC(=O)C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C LPACCIYRUSEDCD-YOWRRBNZSA-N 0.000 claims description 3
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical group C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 claims description 3
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N (+)-androsta-1,4-diene-3,17-dione Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVWCNEXPVWHQRF-VDWQKOAOSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-1-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical group O=C1C=C(CO)[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 TVWCNEXPVWHQRF-VDWQKOAOSA-N 0.000 claims description 2
- DHJKZNIXDXKMOR-OEUJLIAZSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-1-ethyl-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical group C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(CC)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C DHJKZNIXDXKMOR-OEUJLIAZSA-N 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N androsta-1,4-diene-3,17-dione Chemical class O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HOQUYFSVQNBYFO-YOWRRBNZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-1-(ethoxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(COCC)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C HOQUYFSVQNBYFO-YOWRRBNZSA-N 0.000 claims 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 abstract description 15
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 8
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 8
- -1 loss letters Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 4
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N acetic acid;lead Chemical compound [Pb].CC(O)=O PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002054 antogonadotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPUDDYLTVKVIQR-RPZLJYRGSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C(CO)[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OPUDDYLTVKVIQR-RPZLJYRGSA-N 0.000 description 1
- QVQMPLATUBCZMQ-FPPVNLLCSA-N (8r,9s,13s,14s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,15,17-triol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4O)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 QVQMPLATUBCZMQ-FPPVNLLCSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193386 Lysinibacillus sphaericus Species 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000203720 Pimelobacter simplex Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000006564 estrogen excess Diseases 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- SFMJNHNUOVADRW-UHFFFAOYSA-N n-[5-[9-[4-(methanesulfonamido)phenyl]-2-oxobenzo[h][1,6]naphthyridin-1-yl]-2-methylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=C)C(C)=CC=C1N1C(=O)C=CC2=C1C1=CC(C=3C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=3)=CC=C1N=C2 SFMJNHNUOVADRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000010913 used oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 158358B
Opfindelsen angår hidtil ukendte 1-substituerede androsta- 1,4-dien-3,17-dioner, som er ejendommelige ved at have den i krav 1 angivne formel I, og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser.
5
Det har vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I hæmmer østrogenbiosyntesen. Dette er overraskende, for de tilsvarende i 1-stilling usubstituerede andros ta-1,4-dien-3,17-dioner forhøjer østrogenspejlet tyde-10 ligt.
Ved biosyntesen af østrogener spiller omdannelsen af androgener til østrogener en vigtig rolle. Denne omdannelse forløber over en række reaktioner, der sammenfattet betegnes 15 som "aromatisering." Enzymet aromatase er det hastighedsbe- stemmende enzym ved omdannelsen af androstendion og testosteron til østron og østradiol.
Forbindelserne ifølge opfindelsen blev undersøgt for aro-20 matasehæmningsvirkning og for endokrinfarmakologiske bi virkninger .
A: 4-hydroxy-4-androsten-3,17-dion f “Endocrinology 100(1977)1684." (som sammenligningsstof ved afprøvning for aromatase-25 hæmningsvirkning, for østrogen virkning og ved testikel hæmningsvirkning) .
B: 1-methyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion.
30 C: l,7a-dimethyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion.
D: 1,6a-dimethy1-androsta-1,4-dien-3,17-dion.
35 2
DK 158358B
1.) PMSG-test på rotte til afprøvning af aromatasehæm-ningsvirkning.____ Påvirkningen på PMSG (pregnant mare serumgonado-tropin)-stimuleret østrogenproduktion med prøve- 5 stofferne A, B, C og D blev undersøgt. Den ved behandlin gen med PMSG forøgede sekretion af østradiol (kontrol) kan formindskes ved applikation af aromatase-hæmmere.
20 dage gamle hunrotter blev hveranden dag forbehand-10 let subcutant ialt 7 gange med 100 I.U. PMSG. En time før og otte timer efter den sidste PMSG-appli-kation (d-^) fik dyrene prøvestoffet ved injektion. Kontroldyrene fik kun bæreren. 24 timer efter den sidste PMSG-applikation blev dyrene dræbt. Østradi-15 ol blev så bestemt serumradioimmunologisk. Der angi ves østradiolkoncentrationen i nmol/1 og standardafvigelsen
Signifikanserne af forskellene fra kontrolgruppen blev undersøgt ved variansanalyse. Virkningsstyrken 20 blev konstateret ved regressions/kovariansanalyse.
DK 158358B
3
Tabel 1 Påvirkning af østradiolkoncentrationen i perifer serum hos PMSG-forbehandlet rotte._
Dosis Østradiol- Relativ mg/dyr n koncentration virkningsstyrke 2 x s .c.__nmol/1_(A = lf0)_ PMSG-kontrol (0,2 ml 10 4,25+1,57 bærer) 0,1 10 4,31 + 1,78 0,3 10 3,19 + 1,31 A 1,0 10 1,58 + 0,92 * 1/0 3.0 10 1,52 + 0,74 * 0,1 10 3,53 + 1,84 0,3 10 2,92 + l,o9 B 1,0 10 1,80 + 1,13 * 1,3 3.0 10 0,78 + 0,18 * 0,1 10 2,21 + l,o5 * 0,3 10 0,81 + 0,32 * C 1,0 10 0,49 + 0,21 * 6,3 3.0 10 0,37 + 0,11 * 0,1 10 3,73 + 0,89 0,3 10 2,78 + 1,17 D 1,0 10 1,78 + 0,67 * 1,2 3.0 10 l,o2 + 0,38 * & = signifikant forskel fra PMSG-kontrol n = a.ntal dyr pr. gruppe 4
DK 158358 B
Forbindelserne B, C og D ifølge opfindelsen bevirker -ligesom sammenligningsstoffet A - dosisafhængigt fald af den med PMSG forhøjede østradiolkoncentration i perifer serum hos rotter (tabel 1). B og D er ca. ligeså 5 stærkt virkende som sammenligningsstoffet A, medens C
er ca. 6 gange så virksomt som sammenligningsstoffet A.
2.) Uterus/vagina-vækstprøve hos mus og rotter til afprøv-ning for Østrogenvirkning._
Ovariektomierede rotter (200 g) eller mus (30 g) fik 10 dagligt, en gang, 5 dage i trask prøvestoffet subcutant.
Kontroldyrene fik kun bæreren.
En dag efter den sidste behandling blev dyrene dræbt. Uterus og vagina blev så straks udpræpareret og vejet.
For hver gruppe blev konstateret middelværdien af organ-15 vægten og standardafvigelsen. Signifikanserne af forskel lene fra kontrolgruppen blev undersøgt ved variansanalyse.
5
DK 158358B
Tabel 2 Østrogentest hos ovariektomierede mus.
Dosis Organvægt [men mg/dyr/d s. c. Uterus u-, ~.
-——-——-^aina E^-kontrol 0.00003 126,5 + 20,5 ------------ 2 - i5,9 + 7,8 3 48,4 + 8,8 *~~~7Τ7 ___ A - ' Xb/6 + o ·, 10 64,7 + 13,1 * 23 i ~ '3 rl + 4,4 ~ 3 23,8 ± 6,7 10 i3^7 + 3^° 10,6 ; λ — ^ r o
Olie-kontrol - 32,3+9,2 ^ “ ° ± 6,5 * = signifikant forskel fra kontrol -----____ E2 = østradiol
Tabel 3 Østrogentest hos ovariektomierede rotter.
Dosis Organvægt [mg] mg/dyr/d _s-c-_Uterus___Vagi£a E,-kontrol 0.0001 214,4 + 25,1 * Ϊ02Τ ' '—ξ—— 2. - i + lifB* 3 94,3 + 21,9 - A 10 131,9 + 21,0 68,1 + " 3 85'° ± 7'6 --- 10 87,4+21,1 56,6 I '! — y / 4
Olie-kontrol - 94,5+22,8 66~T ’ , '° + 20,5 * = signifikant forskel fra kontrol " " ' ~~------ E2 = østradiol 6
DK 158358B
Forbindelsen B ifølge opfindelsen (3 og 10 mg/dyr/dag 5 x s.c.) viser hverken hos rotte eller mus en østrogenvirkning (tabel 2 og 3). Sammenligningsstoffet A fører derimod ved en dosis på 3 og 10 mg/dyr/dag (5 x s,c.) 5 til en signifikant stigning i uterusvægten.
3.) Testikelhæmningsprøve på rotte til afprøvning af anti-gonadotrop virkning._
Infantile hanrotter (30 g ) blev daglig, en gang, i 12 dage behandlet subcutant med prøvestoffet. En dag efter 10 den sidste behandling blev dyrene dræbt og testikelvæg ten konstateret. Kontroldyrene fik kun bæreren.
Til kontrol blev organvægten af prostata, sædblærer og binyrer konstateret.
Organvægtene blev omregnet til mg/100 g legemsvægt.
15 For hver gruppe blev beregnet middelværdien og standard afvigelsen.
Signifikanserne af forskellene fra kontrollen blev afprøvet ved variansanalyse.
7
DK 158J58B
* σι η η G *· * - - - Φ ιη ro cm vr ro S, +l +l +l +l +l
G
-Η ^ ·ςμ cri H ro PQ ·. >. >· ·> »· CM Γ" 00 CD o ro cm cm cm ro
•P
tn_--------------------------------------------- tø > tn Γ'· t"' oo o o g - - φ nj CD Γ' ΟΊ γΗ Γ'
Φ &1 -P HH
4-1 Φ (0 4-i H +i +|+l +1 +1 +1 o tn G tn 0 HO ro tn ro δ * *· *·
oro 0¾ o cm ro o H
ft o ^ «3* er in in
i—I
φ \-----—- > tn Θ. g #1 *
G
ft 4J CD CD O H
tn tn φ - -
tn ft) G >^ro CM CO LO
h H G H +1+1 +1+1 +1 Φ G G Λ 4Q g ijirft 00 LD CD 00 to S h i - ·· *·
Eh pi o co cm σι -+
H HH Η H
CD
_______________
“H
tn IK * <ϋ gi H ld o en o σ Φ r- r~ cm m cm
Λί HH
+3 +1 +1 +1 +1 +1 H
en p
φ h ro <t ro cm G
E-ι σι H r- ro H +>
oo σ cd o G
rH 0 -----------------------„------------- rd 54 144 fl O O O O O Φ HH HH Η Λ Ή
(¾ CD
.......... ^ ω
rp ίτ> G
tn \ o •HG ^
tn N H ro H ro l G
0 13 (¾ +J
p \ t S
tn G to
g >i M
H Ό -H
+)
1 ------ 1 “ ——— ,—j -H
G G
H +J tn
0 G -H
m i< G Φ tO en
4-1 -H
G Η II II
0 O
___fri — G Ή 8
DK 158358B
Forbindelsen B ifølge opfindelsen har i de afprøvede doser (1 og 3 mg/dyr/dag 12 x s.c.) ved testikelhæmningsprøven ingen indflydelse på testikelvægten ( ingen antigonadotrop virkning), men bevirker i en dosis på 1 mg/dyr/dag et let 5 fald i sædblærevægten. Derimod fører sammenligningsstoffet A til et signifikant fald af organvægtene af testikler, sædblærer og binyrer.
Ved anabol/androgen-prøven har forbindelsen B ifølge opfindelsen ingen indflydelse på den friske vægt af sædblæ-10 rer, prostata, M. levator ani og binyrer.
Af forsøgene 1-3 fremgår, at forbindelserne ifølge opfindelsen er stærke aromataseinhibitorer, som er vidtgående neutrale endokrinfarmakologisk.
Som aromataseinhibitorer er de hidtil ukendte forbindelser 15 af den almene formel I egnede til hæmning af østrogenbiosyntesen og dermed til behandling af sygdomme, der er betinget af østrogener eller afhængige af østrogener.
Et østrogenoverskud finder man ofte hos kvinder i menopausen med en risiko for at få brystkræft.
20 Hos mænd fører en forøget østrogenproduktion og et forhøjet østrogen/androgen-forhold til gynækomasti og til prostata-hyperplasi.
Forbindelserne egner sig dermed til behandling af brystkræft og andre østrogeninducerede eller- stimulerede tumorer. 1
Aromataseinhibitorer er også med fordel egnede til profy laktisk og/eller terapeutisk behandling af prostatahyper-plasi.
DK 158358B
9
De hidtil ukendte forbindelser er også værdifulde til påvirkning af fertilitet f.eks. til behandling af mandlig infertilitet, som er et resultat af forhøjet østrogenspejl. Endvidere kan forbindelserne anvendes som anti-5 fertilitetsmiddel for at forhindre ovulation eller implan tation hos kvinder i den forplantningsdygtige alder.
Forbindelserne kan indgives oralt eller parenteralt f.eks. intraperitonalt, intramuskulært, subcutant eller percutant. Forbindelserne kan også implanteres i vævet.
10 Den mængde forbindelse der skal indgives svinger inden for et bredt område og kan dække enhver virksom mængde. I afhængighed af den tilstand, som skal behandles og indgiftsmåden, kan mængden af den indgivne forbindelse være 0,01-100 mg/kg legemsvægt fortrinsvis 0,1-20 mg/kg legemsvægt pr. dag.
15 Til oralindgift kan der være tale om kapsler, piller, tab letter, dragéer osv. Doseringsenhederne kan ved siden af det virksomme stof indeholde en farmaceutisk anvendelig bærer, som f.eks. stivelse, sukker, sorbit, gelatine, gli-demidler, kiselsyre, talkum osv. De enkelte doseringsenhe-20 der til oral applikation kan f.eks. indeholde 10-100 mg virksomt stof (aromataseinhibitor).
Til parenteral indgift kan de virksomme stoffer være opløst i et fysiologisk anvendeligt fortyndingsmiddel eller suspenderet i et sådant. Som fortyndingsmiddel anvendes meget hyp-25 pigt olier med eller uden tilsætning af en opløsningsformid ler, et overfladeaktivt middel, et suspenderingsmiddel eller emulgeringsmiddel. Eksempler på anvendte olier er f.eks. olivenolie, jornøddeolie, bomuldsfrøolie, soyabønneolie, ricinusolie og sesamolie.
10
DK 158358B
Forbindelserne kan også anvendes i form af en depotinjek-tion eller et implantatpræparat, der kan være sammensat således, at en forhalet frigørelse af et virksomt stof muliggøres .
5
Implantater kan som indifferente materialer indeholde f.eks. biologisk nedbrydelige polymere eller syntetiske siliconer som f.eks. siliconekautsjuk. De virksomme stoffer kan desuden, med henblik på percutan applikation, indarbejdes f.eks. 2ø i et plaster.
Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater, der er ejendommelige ved, at de indeholder forbindelser med den almene formel I.
15
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I kan fremstilles ved. at man a) i et 17-hydroxysteroid med den almene formel II: 20
OH
£ XJ—1 25 Γ I (II) • X\P? R6 hvor R^, Rg og R^ har den i formel I anførte betydning, oxiderer 17-hydroxygruppen til 17-oxogruppen eller: 30 b) dehydrogenerer et i A-ringen mættet eller enkelt umættet steroid med den almene formel III: 35
DK 158358B
11 , ηΛ (III) 5 E6 hvor X er 0, H(0H) eller H(OAc), hvor Ac er en lavere acylgruppe indeholdende 1-4 C-atomer, R^, Rg og R^ har den i formel I anførte betydning og Δ^-dobbeltbindingen er fakultativ i 1,2- eller 1,2- og 4,5-stillingen, og oxi-5 derer en fri eller frigjort 17-hydroxygruppe eller c) dehydrogenerer et i A-ringen mættet steroid med den almene formel IV:
xVS Ti LJ
r Ty <iv) 0 H R, R7 6 hvor X er 0, H(0H) eller H(OAc), hvor Ac er en lavere acylgruppe indeholdende 1-4 C-atomer og R^ Rg og R7 har 10 den i formel I anførte betydning i 1,2- og 4,5-stilling, og oxiderer en fri eller frigjort 17-hydroxygruppe eller 12
DK 158358B
d) forsæber aIkanoyloxygruppen i et 1-alkanoyloxymethyl-steroid med den almene formel I':
rVS
CI^OAC
(I') 1° n 0 ; K7 R6 hvor Ac er en alkanoylgruppe med 1-4 carbonatomer, og Rg og R7 ^ar ^ei1 ·*- formel i anførte betydning og eventuelt omdan-I5 ner ^en frigjorte hydroxygruppe i 1-hydroxymethylsteroidet til en C-j^-alkylether eller en fra OAc forskellig C1_4~al-kanoylester.
Omsætningerne a) og b) sker på kendte måder indenfor ste-20 roidkemien.
Oxidationerne ifølge fremgangsmådevariant a kan udføres på i og for sig kendt måde, f.eks med kromsyrereagenser (Jones-reagens eller kromsyre-pyridin) eller med pyridiniumdichro- 25 mat eller- chlorchromat.
1,2-dehydrogeneringen ifølge fremgangsmåde b kan udføres på kendte måder med dehydrogeneringsmidler såsom selen-dioxid eller dichlordicyanobenzoquinon.
30
Dobbeltbindinger i 1,2- og 4,5-stilling kan indføres samtidig f.eks. ved bromering til den tilsvarende 2,4-dibrom-3-keton og dehydrobromering af dibromidet med lithium- el-calciumcarbonat og lithiumbromid i dimethylformamid.
35
DK 158358B
13
En ved omsætningen frigjort 1-hydroxymethylgruppe kan bagefter forestres eller forethres, og en frigjort 17-hydro-xygruppe kan bagefter oxideres.
Forestringen af 1-hydroxymethylgruppen i nærværelse af en 5 17-hydroxygruppe sker fortrinsvis med blydiacetat og eddike syreanhy dr id i dimethylformamid.
Oxidationen af 173-hydroxygruppen udføres efter fremgangsmådevariant a.
Til dehydrogeneringen ifølge fremgangsmådevariant c kan der 10 være tale om både kemiske dehydrogeneringsmidler og mikrobiologisk dehydrogenering. Egnede mikroorganismer til indføring af 1,2- og 4,5-dobbeltbindingen er f.eks. schizomyceter som f.eks. arthrobacter simplex (ATCC 6946), bacillus len-tus (ATCC 13805) eller bacillus sphaericus (ATCC 7055) .
15 Hydrolysen af en 1-alkanoyloxymethylgruppe ved fremgangsmåde d kan ske med en uorganisk base i alkoholisk opløsning. Den eventuelt efterfølgende forestring foretages fortrinsvis med det tilsvarende syreanhydrid i nærværelse af organiske baser.
20 Til omdannelse af 1-hydroxymethylsteroidet med den almene formel I til den tilsvarende 1-alkoxymethylether bliver,i en foretrukken udførelsesform, 1-hydroxymethylsteroidet omsat med p-toluensulfonsyrechlorid og pyridin til 1-tosyl-oxymethylsteroid og derpå med alkalimetalalkoholat til 25 1-alkoxymethylsteroid.
De følgende eksempler belyser opfindelsen nærmere.
Eksempel 1 14
DK 158358B
6/01 g 173-hydroxy-l-methyl-androsta-l,4-dien-3-on opløses i 100 ml acetone. Til denne opløsning dryppes 22 ml af en chromsyreopløsning (fremstillet af 6,67 g CrO^, 6 ml kon-5 centreret I^SO^ og opfyldning med vand til 100 ml) ved stuetemperatur. Der efterrøres 1 time og udfældes derpå i isvand, produktet frasuges og tørres. Efter omkrystallisåtion af acetone/hexan fås 5,25 g l-methyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion, snip. 165°-166°C.
10 Eksempel 2 30 g la,7a-dimethyl-4-androsten-3,17-dion opvarmes under tilbagesvaling i 8 timer i 700 ml dioxan sammen med 30 g dichlordicyanobenzoquinon. Efter afkøling suges fra uopløst stof, vaskes med dioxan og filtratet inddampes i vakuum.
15 Remanensen kromatograferes på silica gel og omkrystallise res af acetone/hexan. Man får 18 g 1,7a-dimethyl-androsta- l,4-dien-3,17-dion, smp. 148°-151°C.
Analogt fremstilles: l,73_dimethyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion, smp. 196-197°C, 20 af la,73-dimethyl-4-androsten-3,17-dion, 1,6a-dimethyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion, smp. 234-235°C, af la,6a-dimethyl-4-androsten-3,17-dion, l-ethyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion, smp. 175-176°C, af la -ethyl-4-androsten-3,17-dion.
Eksempel 3 15
DK 158358B
9/1 g la-acetoxymethyl-178-acetoxy-5a-androstan-3-on, (smp. 193°-194°C)[fremstillet af 3,3-ethylen-dioxy-l-me-thylen-5a-androstan-173~ol (Naturwissenschaften 51, 86 5 (1963)) ved hydroborering, acetylering og ketalspaltning], opløses i 90 ml iseddike. Til denne opløsning dryppes 3,2 ml brom i 25 ml iseddike, og der efterrøres i 10 minutter. Efter fældning i natriumsulfitholdigt isvand frasuges produktet, vaskes med vand og tørres. 16,5 g råt dibromid om-10 røres i 100 ml dimethylformamid med 10 g lithiumbromid og 20 g calciumcarbonat i 3,5 time ved en badtemperatur på 120°C. Efter afkøling frasuges de uorganiske salte og ef-tervaskes med 150 ml methanol. Til filtratet sættes 6 g kaliumhydroxid i 20 ml vand, og der omrøres i 16 timer ved 15 stuetemperatur. Reaktionsopløsningen indhældes i isvand, produktet frasuges og tørres. Den rå l-hydroxymethyl-17|3-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-on (7,5 g) opløses i 100 ml dimethylformamid, der tilsættes 1 g blydiacetat og 15 ml eddikesyreanhydrid og omrøres i 6,5 time ved stuetempera-20 tur. Efter fældning i vand og frasugning af produktet oxi deres med chromsyre som beskrevet i eksempel 1. Man får efter omkrystallisation af acetone/hexan 2,3 g 1-acetoxy-methyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion, smp. 121°-123°C.
Eksempel 4 25 2,2 g 1-acetoxymethyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion omrøres ved o°-5°C, under en argongas i 5 timei; i 20 ml methylen-chlorid og 25 ml methanol sammen med 250 mg kaliumhydror xid. Derefter neutraliseres med eddikesyre, inddampes og fældes i vand. Produktet frasuges, vaskes med vand og tør-30 res. Efter omkrystallisation af acetone/hexan får man l,7g 1-hydroxymethyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion, smp. 2ol°-2o2°C.
Claims (9)
10 Efter kromatografi på silicagel og omkrystallisation af hexan/acetone får man 325 mg l-ethoxymethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion, smp. 95°-98°C. Patentkrav. 1. 1-substituerede androsta-1,4-dien-3,17-dioner med den 15 almene formel I: 0 /V. f1 fJJ •Wn, *6 hvor R^ er en methyl-, ethyl-, hydroxymethyl-, C^-C-j-alkoxymethyl- eller C^-C^-alkanoyloxymethylgruppe, Rg er et hydrogenatom eller en methylgruppe og R^ er et hydrogenatom eller en methylgruppe i 7a- eller 76-20 stilling. - DK 158358 B
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 1-methyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 1,7a-dimethyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion eller 5 1,73-dimethyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 1,6a-dimethyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 1-ethyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion.
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 1-acetoxymethyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion.
7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 1-hydroxymethyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion.
8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, 15 at den er 1-ethoxymethyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion.
9. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder en forbindelse ifølge krav 1-8.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3322285A DE3322285A1 (de) | 1983-06-18 | 1983-06-18 | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3322285 | 1983-06-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK282784D0 DK282784D0 (da) | 1984-06-08 |
| DK282784A DK282784A (da) | 1984-12-19 |
| DK158358B true DK158358B (da) | 1990-05-07 |
| DK158358C DK158358C (da) | 1990-10-08 |
Family
ID=6201972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK282784A DK158358C (da) | 1983-06-18 | 1984-06-08 | 1-substituerede androsta-1,4-dien-3,17-dioner og farmaceutiske praeparater indeholdende dem |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4591585A (da) |
| EP (1) | EP0129500B1 (da) |
| JP (1) | JPS6013796A (da) |
| AT (1) | ATE28752T1 (da) |
| AU (1) | AU562646B2 (da) |
| CA (1) | CA1223251A (da) |
| DD (1) | DD218623A5 (da) |
| DE (2) | DE3322285A1 (da) |
| DK (1) | DK158358C (da) |
| ES (1) | ES8502709A1 (da) |
| FI (1) | FI81361C (da) |
| GR (1) | GR82160B (da) |
| HU (1) | HU189415B (da) |
| IE (1) | IE57621B1 (da) |
| IL (1) | IL72067A (da) |
| NO (1) | NO159278C (da) |
| NZ (1) | NZ208552A (da) |
| PT (1) | PT78743B (da) |
| ZA (1) | ZA844603B (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3512328A1 (de) * | 1985-04-03 | 1987-03-19 | Schering Ag | Verahren zur herstellung von 1-methyl-1,4-androstadien-3,17-dion |
| US5275936A (en) * | 1985-04-03 | 1994-01-04 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the preparation of 1-methyl-1,4-androstadiene-3,17-dione |
| GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
| DE3539244A1 (de) * | 1985-11-01 | 1987-05-07 | Schering Ag | 1-methyl-15(alpha)-alkyl-androsta- 1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| GB8617107D0 (en) * | 1986-07-14 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 6-/7-methylenandrosta-1 4-diene-3 17-dione derivatives |
| DE3703722A1 (de) * | 1987-02-04 | 1988-08-18 | Schering Ag | 1-methyl-15(alpha)-(1,2-dialkanoyloxyalkyl)-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3705990A1 (de) * | 1987-02-20 | 1988-09-01 | Schering Ag | 1-methyl-15(alpha)-(1-oxyalkyl)-androsta-1,4-dien- 3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3715869A1 (de) * | 1987-05-07 | 1988-11-17 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
| GB8720856D0 (en) * | 1987-09-04 | 1987-10-14 | Emi Plc Thorn | Matrix addressing |
| EP0310542B1 (de) * | 1987-10-01 | 1994-06-08 | Schering Aktiengesellschaft | Antigestagen- und antiöstrogenwirksame Verbindungen zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren |
| CA2107102A1 (en) * | 1991-03-28 | 1992-09-29 | Naoyuki Koizumi | Novel oxa- or azasteroid derivatives |
| HU221191B1 (en) * | 1992-09-30 | 2002-08-28 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 7-substituted oxasteroid compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| GB9222669D0 (en) * | 1992-10-28 | 1992-12-09 | Erba Carlo Spa | 6,7 alpha-difluoromethylenandrosta-1,4-dien-3-one derivatives and process for their preparation |
| DE4435368A1 (de) * | 1994-09-22 | 1996-03-28 | Schering Ag | Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines relativen Androgenmangels beim Mann |
| WO1996015253A1 (de) * | 1994-11-14 | 1996-05-23 | Schering Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von 1-hydroxymethyl-1.4-androstadien-3.17-dion |
| ZA9510926B (en) | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
| EP0943333A1 (de) * | 1998-03-18 | 1999-09-22 | S.W. Patentverwertungs GmbH | Medikament zur Prophylaxe und/oder Behandlung des Mammakarzinoms enthaltend einen Hemmer der Bildung von Oestrogenen |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3006929A (en) * | 1957-09-24 | 1961-10-31 | Searle & Co | 1-methyl-17-alkyl-19-nortestosterones |
| DE1174776B (de) * | 1962-08-04 | 1964-07-30 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1ª‡, 7ª‡-Dimethyl-steroiden der Androstanreihe |
| DE1174778B (de) * | 1962-08-16 | 1964-07-30 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dimethyl-?-oestratrien-1, 17ª‰-diol |
| DE1249268B (de) * | 1964-12-02 | 1967-09-07 | Schermg Aktiengesellschaft, Berlin | Verfahren zur Herstellung von 1 7a-Dimethyl - A1 - androstcnolondenvaten |
| DE2943776A1 (de) * | 1979-10-26 | 1981-05-14 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| US4474701A (en) * | 1983-03-10 | 1984-10-02 | Veb Jenapharm Jena | Process for the separation of 4-androsten-3,17-dione and 1,4-androstadien-3,17-dione |
-
1983
- 1983-06-18 DE DE3322285A patent/DE3322285A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-06-08 ES ES533261A patent/ES8502709A1/es not_active Expired
- 1984-06-08 DK DK282784A patent/DK158358C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-10 IL IL72067A patent/IL72067A/xx unknown
- 1984-06-13 DE DE8484730063T patent/DE3465201D1/de not_active Expired
- 1984-06-13 AT AT84730063T patent/ATE28752T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-13 EP EP84730063A patent/EP0129500B1/de not_active Expired
- 1984-06-15 GR GR75032A patent/GR82160B/el unknown
- 1984-06-15 DD DD84264192A patent/DD218623A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-15 AU AU29399/84A patent/AU562646B2/en not_active Expired
- 1984-06-15 CA CA000456730A patent/CA1223251A/en not_active Expired
- 1984-06-15 PT PT78743A patent/PT78743B/pt unknown
- 1984-06-15 IE IE1494/84A patent/IE57621B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-06-15 HU HU842322A patent/HU189415B/hu unknown
- 1984-06-15 NO NO842408A patent/NO159278C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-06-18 NZ NZ208552A patent/NZ208552A/en unknown
- 1984-06-18 FI FI842457A patent/FI81361C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-18 ZA ZA844603A patent/ZA844603B/xx unknown
- 1984-06-18 US US06/621,769 patent/US4591585A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-18 JP JP59123911A patent/JPS6013796A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO842408L (no) | 1984-12-19 |
| DD218623A5 (de) | 1985-02-13 |
| HU189415B (en) | 1986-07-28 |
| AU2939984A (en) | 1984-12-20 |
| JPS6013796A (ja) | 1985-01-24 |
| CA1223251A (en) | 1987-06-23 |
| EP0129500B1 (de) | 1987-08-05 |
| PT78743A (de) | 1984-07-01 |
| ES533261A0 (es) | 1985-02-01 |
| FI81361B (fi) | 1990-06-29 |
| NZ208552A (en) | 1986-11-12 |
| GR82160B (da) | 1984-12-13 |
| NO159278B (no) | 1988-09-05 |
| IE841494L (en) | 1984-12-18 |
| HUT34513A (en) | 1985-03-28 |
| IE57621B1 (en) | 1993-02-10 |
| AU562646B2 (en) | 1987-06-18 |
| PT78743B (de) | 1986-07-14 |
| ATE28752T1 (de) | 1987-08-15 |
| DE3465201D1 (en) | 1987-09-10 |
| DE3322285A1 (de) | 1984-12-20 |
| DK282784A (da) | 1984-12-19 |
| US4591585A (en) | 1986-05-27 |
| IL72067A (en) | 1987-08-31 |
| ZA844603B (en) | 1985-02-27 |
| FI842457A7 (fi) | 1984-12-19 |
| NO159278C (no) | 1988-12-14 |
| EP0129500A3 (en) | 1985-05-15 |
| JPH0132235B2 (da) | 1989-06-29 |
| IL72067A0 (en) | 1984-10-31 |
| DK282784D0 (da) | 1984-06-08 |
| EP0129500A2 (de) | 1984-12-27 |
| DK158358C (da) | 1990-10-08 |
| FI81361C (fi) | 1990-10-10 |
| ES8502709A1 (es) | 1985-02-01 |
| FI842457A0 (fi) | 1984-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81361C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dioner. | |
| DK161151B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 10-alkynylsteroider | |
| EP0133995A2 (en) | Steroids and therapeutic compositions containing same | |
| US4289762A (en) | 10-(1,2-Propadienyl) steroids as irreversible aromatase inhibitors | |
| Ruelas et al. | Steroids. XCVIII. 1 Synthesis of Some 10β-Hydroxy-19-norsteroids | |
| US3356573A (en) | 17alpha-acyloxy-6-methylpregna-4, 6-diene-3, 20-diones and method for preparation of these and related 6-methyl-3-oxo-delta4, 6-steroids | |
| Gaši et al. | Synthesis and anti-aromatase activity of some new steroidal D-lactones | |
| FI58779C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aldosteron-antagonistiska steroidfoereningar av spiroxanserien med en syrehaltig grupp i 19-staellningen | |
| US3980638A (en) | Testosterone derivatives | |
| Lombardi | The irreversible inhibition of aromatase (oestrogen synthetase) by steroidal compounds | |
| NO168481B (no) | 14,17beta-ethano-14beta-oestratrienderivater, befruktningshindrende middel, og anvendelse derav for befruktningskontroll hos kvinner. | |
| US4059630A (en) | Anti-androgenic steroids | |
| NO864365L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 1-methyl-15alfa-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dioner. | |
| IL41454A (en) | 3-keto-7(alpha,bela)-loweralkyl-delta5-androstanes and process for preparing same | |
| US4087461A (en) | Anti-androgenic steroids | |
| US3732209A (en) | Novel 17beta-oxygenated cyclopropa(16alpha,17alpha)steroids | |
| US3461118A (en) | 3beta-tetrahydrofuranyloxy - and 3beta-tetrahydropyranyloxyestra - 4,9(10) - dienes and -4,9(10),11-trienes,their preparation and intermediates thereof | |
| FI84487B (fi) | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3, 17-dioner som anvaends foer kontraseption och en komposition innehaollande desamma. | |
| Rowlands et al. | Synthesis and evaluation of analogues of 4-androstene-3, 17-dione as aromatase inhibitors | |
| JPS617294A (ja) | １，２β‐メチレン‐４‐アンドロステン‐および４，６‐アンドロスタジエン‐３，１７‐ジオン、その製法およびこれを含有するエストロゲン生合成抑制作用を有する医薬調剤 | |
| NO135527B (da) | ||
| Diassi et al. | 6-Chloro-6-dehydro-A-nor Steroids with Progestational Activity. 7α-Chloro-A-nor Steroids | |
| BG107594A (bg) | 17-метиленстероиди, метод за тяхното получаване ифармацевтични състави, които съдържат тези съединения | |
| SLAUNWHITE | PART I. SYNTHESIS OF POTENTIAL GLUCOCORTICOID ALKYLATING AGENTS. PART II. SYNTHESIS OF POTENTIAL ANDROGENIC ALKYLATING AGENTS. PART III. SYNTHESIS OF 18, 21-DIHYDROXY-4-PREGNENE-3, 20-DIONE. | |
| NO158380B (no) | Nye 10-(1,2-propadienyl)steroider og antikonsepsjonsmidler inneholdende disse. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |