DK158467B

DK158467B - Fremgangsmaade til fremstilling af cinnamoylanthranilsyrederivater

Info

Publication number: DK158467B
Application number: DK389582A
Authority: DK
Inventors: Kinji Iizuka; Tetsuhide Kamijoo; Ryoji Yamamoto; Hiromu Harada
Original assignee: Kissei Pharmaceutical
Priority date: 1981-09-01
Filing date: 1982-08-31
Publication date: 1990-05-21
Also published as: FI75148B; CA1189090A; AU8714882A; EP0074725B1; NO159849B; NO822943L; ES515401A0; JPS5838244A; JPH0136462B2; DK158467C; NO159849C; HU186968B; FI75148C; FI822953L; ATE17115T1; PT75452B; DE3268129D1; AU562861B2; PT75452A; US4486597A

Description

i

DK 158467 B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af ringsubstituerede cinnamoylanthranilsyrederi vater og nærmere bestemt en særlig fremgangsmåde til fremstilling af di-ringsubstituerede cinnamoylanthranilsyrederivater, som har stærk anti-5 allergisk aktivitet og således er værdifulde til behandling af sådanne lidelser som astma, høfeber, atopisk dermatitis og urticaria.

Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

Ringsubstituerede cinnamoylanthranilsyrederivater, især N-10 (3,4-dimethoxycinnamoyl)anthranilsyre, vides at udvise stærk anti-allergisk aktivitet og at være værdifulde til behandling af astma, høfeber, atopisk dermatitis og urticaria som rapporteret i USA patentskrift nr. 4.070.484, Allergy 34, 213-219 (1979); og Igaku no Ayumi, 106, nr. 8, 576-585 (1979).

15 Der er også blevet beskrevet flere fremgangsmåder til fremstilling af disse derivater i de japanske patentansøgninger nr. 7359/73, 42273/74, 42465/74, 43673/74, 43678/74, 158554/75, 158555/75, 158556/75, 139368/76, 38555/80, 38556/80 og 8858/81 og i USA patentskrift nr, 3.940.422. En af de fremgangsmåder, der er beskre-20 vet i ovennævnte patentbeskrivelser, den i japansk patentansøgning nr. 8858/81 beskrevne fremgangsmåde, kan udføres let og effektivt, og denne fremgangsmåde er således fordelagtig til fremstilling i industriel målestok. Fremgangsmåden ifølge japansk patentansøgning nr. 8858/81 illustreres af følgende foretrukne udførelsesform.

25 Et benzaldehydderivat, der eventuelt er ringsubstitueret, opvarmes sammen med et 2-carboxymalonanilsyrederivat til 80-100°C i adskillige timer i et opløsningsmedium, såsom pyridin eller benzen, toluen eller xylen (10-20 gange mængden af benzaldehydderivatet eller 2-carboxymalonanilsyrederivatet efter vægt) i nærværelse af en 30 katalytisk mængde af en basisk forbindelse, såom piperidin. Den resulterende reaktionsblanding inddampes, og remanensen opløses i en lille mængde af en alkohol. Den alkoholiske opløsning hældes i isvand, hvorefter saltsyre tilsættes for at gøre det vandige medium surt, og det krystallinske bundfald, som dannes, opsamles ved fi 1 -35 trering og omkrystalliseres i et passende organisk opløsningsmiddel til frembringelse af det ønskede produkt.

Som det fremgår af den ovenfor beskrevne procedure kræver udførelsen af fremgangsmåden, at der som reaktionsmedium anven-

DK 158467 B

2 des et volumen pyridinopløsningsmiddel. Dette er uønskværdigt, fordi pyridinopløsningsmidl et ud over den påførte omkostning har ulemper i form af toxicitet og lugt. Da endvidere det ønskede produkt fås som et bundfald fra en vandig, sur opløsning af den ind-5 dampede reaktionsblanding ved surgøring med en mineral syre, udfældes der også uomsatte materialer og biprodukter, som er uopløselige i en vandig, sur opløsning, og disse komponenter er vanskelige at fjerne ved omkrystallisation og er således indeholdt i det ønskede produkt. Det ved omkrystallisation rensede, ønskede produkt inde-10 holder således altid sådanne urenheder, og det kan ikke anvendes til medicinske formål uden en omfattende omkrystallisationsprocedure med dertil knyttet formindskelse af produktudbyttet.

Det er følgelig et formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af anthranilsyrederiva-15 ter, der er bedre end kendte fremgangsmåder, såsom den, der er beskrevet i japansk patentansøgning nr. 8858/81.

Det er endvidere et formål med opfindelsen at tilvejebringe en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af di-ringsubstituerede cin-namoylanthranil syrederi vater med høj renhed og i højt udbytte, hvi1 -20 ke derivater har stærk antiallergisk aktivitet og således er værdifulde til behandling af astma, høfeber, atopisk dermatitis og urticaria.

Andre formål og fordele ved opfindelsen vil fremgå af beskrivelsen og eksemplerne.

25 Opfindelsen tilvejebringer en særlig fremgangsmåde til fremstilling af ringsubstituerede cinnamoylanthranilsyrederi vater med den almene formel (I)

Rx COOH

30 R2-@rCH=CHC0NHi^) «> hvori Rj og R£, der kan være ens eller forskellige, hver især re-35 præsenterer en hydroxy- eller en alkoxysubstituent med ca. 1-3 carbonatomer. Disse derivater har stærk antiallergisk aktivitet og er værdifulde til behandling af allergisk fremkaldte lidelser, såsom astma, høfeber, atopisk dermatitis og urticaria.

DK 158467B

3

Et eller flere af formålene med opfindelsen opfyldes således ved tilvejebringelsen af en fremgangsmåde, der omfatter, at man i et inert organisk opløsningsmiddel omsætter et di-ringsubstitueret benzaldehyd med den almene formel (II) 5 10 hvori Rj og har den tidligere definerede betydning, med 2--carboxymalonanilsyre med den almene formel (III)

aNHCOCH COOH

(III)

COOH

og en cyklisk amin med den almene formel (IV) 20 ^(ai2) HN X (IV) 25 hvori X er en methylengruppe eller et oxygenatom, n er 1 eller 2, med den betingelse, at n er 2, når X er et oxygenatom, idet den cykliske amin anvendes i en ækvimolær mængde i forhold til det ringsubstituerede benzaldehydderivat med formel (II) eller 2-carb-oxymalonanilsyren med formel (III), til frembringelse af en forbindel -30 se med den almene formel (V) R-L coo” 35 (V)

^ N X

h ^ v y

DK 158467B

4 hvori Rp Rgj X og n har den tidligere definerede betydning, og behandler forbindelsen med formel (V) under sure betingelser til frembringelse af et produkt med formel (I) ovenfor.

I almindelighed gennemføres denne type omsætning i nærværel -5 se af en katalytisk mængde af en amin, såsom piperidin, morpholin, methylamin, ethylamin, pyridin eller lignende, som beskrevet i japansk patentansøgning nr. 8858/81. Ifølge den foreliggende opfindelse anvendes der imidlertid som beskrevet ovenfor en specifik type cyklisk aminforbindelse i en ækvimolær mængde med hensyn til 10 udgangsmaterialet med ovenstående formel (II) eller (III). Ved at der anvendes ækvimolære mængder af den cykliske amin og benz-aldehydet (II) eller 2-carboxymalonanilsyren (III) i et inert organisk opløsningsmiddel som reaktionsmedium, udfældes mellemproduktet med formel (V), dvs. saltet af det ringsubstituerede cinnamoyl-15 anthranilsyrederivat og den cykliske amin, som krystaller fra reaktionsblandingen, efterhånden som reaktionen forløber, og udvindes derefter let i højt udbytte fra reaktionsblandingen. Som en yderligere fordel er den krystallinske forbindelse (V) forholdsvis fri for uomsatte materialer og biprodukter, og den kan let omdannes til det 20 ønskede fri syre-produkt i meget ren form ved behandling med et surt reagens, såsom en mi neral syre.

Ifølge den foreliggende opfindelse elimineres således de problemer, der er forbundet med den i japansk patentansøgning nr.

8858/81 beskrevne fremgangsmåde, og ringsubstituerede cinnamoyl-25 anthranilsyrederi vater fremstilles effektivt i højt udbytte og med høj renhed.

Illustrerende eksempler på inerte organiske opløsningsmidler, der er egnede ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen (dvs. opløsningsmidler, der krystalliserer mellemproduktet (V) efterhånden som 30 reaktionen forløber), er benzen, toluen, xylen, ethyl acetat og chloroform. Foretrukne inerte organiske opløsningsmidler er aromatiske carbonhydrider, såom benzen og toluen.

Den cykliske aminkomponent, der anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, skal have en katalytisk evne til at konden-35 sere et di-ringsubstitueret benzaldehydderivat og 2-carboxymalonanil syre og skal have sådanne egenskaber, at der dannes et uopløseligt salt af cinnamoylanthranilsyrederivat i et inert opløsningsmedium. Blandt passende cykliske aminer er pyrrolidin, piperidin og

DK 158467B

5 mørpholin, og den mest foretrukne cykliske amin er piperidin.

Blandt sure reagenser, der er egnede til omdannelsen af mellemproduktet (V) ovenfor til den ønskede forbindelse (I), er uorganiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre og lignende, og organiske 5 syrer, såsom eddikesyre eller p-toluensulfonsyre. Det foretrækkes at anvende en mi neral syre, såsom saltsyre.

De di-ringsubstituerede benzaldehydderivater med formel (II), der anvendes som udgangsmateriale, er kendte forbindelser, og fremgangsmåder til deres fremstilling er beskrevet i den kemiske 10 litteratur. Blandt eksempler på disse aldehyder er 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- og 3,5-dihydroxybenzaldehyd, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- og 3,5-dimethoxybenzaldehyd, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- og 3,5-di-ethoxybenzaldehyd, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- og 3,5-dipropoxybenz-aldehyd, 2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd, 3-hydroxy-4-methoxy-15 benzaldehyd, 3-ethoxy-4-methoxybenzaldehyd, 3-methoxy-4-propoxy-benzaldehyd, 3-propoxy-4-methoxybenzaldehyd og lignende.

Den som udgangsmateriale anvendte 2-carboxymalonanilsyre er også en kendt forbindelse, og den kan fremstilles i henhold til den fremgangsmåde, der er beskrevet i japansk patentansøgning nr.

20 43677/74.

Da der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen samtidig indtræffer dehydrati serings- og decarboxyleringsreaktioner under dannelsen af mellemproduktet med formel (V) ovenfor, gennemføres omsætningen fortrinsvis under kontinuert fjernelse af vand, som dannes 25 under omsætningen.

Som en generel fremgangsmåde opløses en blanding af et benzaldehydderi vat med formel (II), 2-carboxymalonanilsyre og en cyklisk amin med formel (IV) (f.eks. piperidin) i en ækvimolær mængde i forhold til benzaldehydderivatet (II) eller 2-carboxymalonanilsyren 30 (III), i et inert organisk opløsningsmiddel (f.eks. benzen eller toluen) i en mængde på ca. 1-3 liter opløsningsmiddel pr. mol benzaldehydderi vat, hvorefter den resulterende reaktionsopløsning opvarmes under tilbagesvaling i et tidsrum på ca. 3-5 timer under kontinuert fjernelse af vand, efterhånden som det dannes under omsætningen.

35 Efter køling udvindes det udfældede mellemprodukt ved filtre ring og opløses i vand under opvarmning. Den resulterende vandige opløsning sættes dråbevis til en fortyndet saltsyreopløsning. Det krystallinske produkt, som fælder ud, opsamles ved filtrering og

DK 158467 B

6 omkrystalliseres eventuelt fra et organisk opløsningsmiddel til frembringelse af det ønskede produkt med formel (I).

Det er en fordel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, at den cykliske amin, der anvendes, kan genvindes fra filtratet og re-5 cirkuleres i processen.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er en forbedret fremgangsmåde, der er tilpasset efter fremstilling af di-ringsubstituerede cin-namoylanthranilsyrederivater, som har stærk antiallergisk aktivitet og er værdifulde til behandling af astma, høfeber, atopisk derma-10 titis og urticaria.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler. Katalysatorer og andre specifikke ingredienser og procesparametre er vist som værende typiske,og forskellige modifikationer kan foretages inden for opfindelsens rammer i lyset 15 af den foregående beskrivelse.

Eksempel 1 A.

En opløsning af 8,4 g 3,4-dimethoxybenzaldehyd, 11,4 g 2-20 -carboxymalonanilsyre og 4,3 g piperidin i 50 ml benzen opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer under fjernelse af vand, efterhånden som det dannes i reaktionsperioden. Efter afslutning af omsætningen køles reaktionsblandingen, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering og tørres, hvorved der fås 19,7 g piperidinium-N-(3,4-di-25 methoxycinnamoyl)anthrani1 at (udbytte 95,8%), smeltepunkt 154-156°C. Forbindelsens struktur bekræftes ved grundstofanalyse og ved IR- og NMR-spektroskop!.

B.

30 En opløsning af 8,4 g 3,4-dimethoxybenzaldehyd, 11,4 g 2--carboxymalonanilsyre og 4,3 g piperidin i 50 ml toluen opvarmes i 3 timer under tilbagesvaling og med kontinuert fjernelse af vand i reaktionsperioden. Efter afslutning af omsætningen køles reaktionsblandingen, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering og 35 tørres, hvorved der fås 19,5 g piperidinium-N-(3,4-dimethoxycinna-moyl)anthrani lat (udbytte 94,8%), hvilket bekræftes ved grundstof-analyse og spektroskop!.

DK 158467 B

7

Eksempel 2

En opløsning af 8,4 g 3,4-dimethoxybenzaldehyd, 11,4 g 2--carboxymalonanilsyre og 4,4 g morpholin i 50 ml benzen opvarmes i 3 timer under tilbagesvaling og under fjernelse af vand, efterhånden 5 som det dannes under omsætningen.

Efter afslutning af omsætningen køles reaktionsblandingen, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering, hvorved der fås 19.5 g morpholinium-N-(3,4-dimethoxycinnamoyl)anthranilat (udbytte 94,2%), smeltepunkt 132-136°C. Forbindelsens struktur bekræftes 10 ved grundstofanalyse og ved IR- og NMR-spektroskopi.

Eksempel 3

En opløsning af 8,4 g 3,4-dimethoxybenzaldehyd, 11,4 g 2--carboxymalonanilsyre og 3,56 g pyrrol idin i 50 ml benzen opvarmes 15 under tilbagesvaling i 3 timer under fjernelse af reaktionsvand.

Efter afslutning af omsætningen køles blandingen, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering og tørres, hvorved der fås 18.6 g pyrrolidinium-N-(3,4-dimethoxycinnamoyl)anthranilat (udbytte 93,4%), smeltepunkt 141-142°C. Forbindelsens struktur bekræftes 20 ved IR- og NMR-spektroskopi og ved grundstofanalyse.

Eksempel 4

En opløsning af 2,54 g vanillin, 3,8 g 2-carboxymalonanilsyre og 1,43 g piperidin i 20 ml benzen opvarmes under tilbagesvaling i 25 3 timer under fjernelse af reaktionsvand. Efter afslutning af omsætningen køles reaktionsblandingen, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering og tørres, hvorved der fås 6,3 g piperidinium-N--(4-hydroxy-3-methoxycinnamoyl)anthranilat (udbytte 94,7%), smeltepunkt 188-189°C. Forbindelsens struktur bekræftes ved grundstof-30 analyse og ved IR- og NMR-spektroskopi.

Eksempel 5

En opløsning af 2,3 g 3,4-dihydroxybenzaldehyd, 3,8 g 2-carb-oxymalonanilsyre og 1,43 g piperidin i 50 ml benzen opvarmes under 35 tilbagesvaling i 3 timer under fjernelse af reaktionsvand.

Efter afslutning af omsætningen køles reaktionsblandingen, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra ethanol, hvorved der fås 3,8 g piperidinium-N-(3,4-dihydrøxy-

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et ringsubstitueret cinna-moylanthranil syrederivat med den almene formel (I) 30 COOH 35 hvori Rj og R2 hver især betegner en hydroxygruppe eller en alk-oxygruppe med ca. 1-3 carbonatomer, KENDETEGNET ved, AT den omfatter, at man

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT reaktionsvand fjernes fra reaktionszonen under opvarmningsperioden.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT det inerte organiske opløsningsmiddel er et aromatisk carbonhydrid.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT benz-aldehydreaktanten er 3,4-dimethoxybenzaldehyd.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT benz- aldehydreaktanten er vanillin.

5 R2^prcao <n) hvori Rj og R2 har den tidligere definerede betydning, med 2-carboxymalonanilsyre og en cyklisk amin med den almene for-10 mel (IV) /"* (CH2} n "V HH X <IV> 15 z Å hvori X er en methylengruppe eller et oxygenatom, n er 1 eller 2 med den betingelse, at n er 2, når X er et oxygenatom, 20 idet den cykliske amin anvendes i omtrent ækvimolær mængde med hensyn til den substituerede benzaldehydderivatreaktant eller 2-carboxymalonanilsyrereaktant, til frembringelse af et mellemprodukt med den almene formel (V) cocf 25 r2-^tch=chcons_0) (V)

30 XN 2 n x V'^(CH2)2_^'/ hvori Rp Rg, n og X har den tidligere definerede betydning og (2) behandler mellemproduktet med et surt reagens til frembringel-35 se af et ringsubstitueret cinnamoylanthranilsyreprodukt med den almene formel (I) ovenfor.

5 Eksempel 6 20. piperidinium-N-(3,4-dimethoxycinnamoyl)anthranilat opløses i 60 ml vand under opvarmning, og den resulterende vandige opløsning sættes dråbevis til 45 ml fortyndet saltsyre (5 ml koncentreret saltsyre og 40 ml vand) under omrøring. De udfældede krystal -10 ler, som dannes, opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres så ved 90-100°C under reduceret tryk i 3 timer, hvorved der fås 15,5 g N-(3,4-dimethoxycinnamoyl)anthranilsyre (udbytte 98,0%), smeltepunkt 208-208,5°C. Forbindelsens struktur bekræftes ved grundstofanalyse og ved IR- og NMR-spektroskopi. 15 Eksempel 7 20. morpholinium-N-(3,4-dimethoxycinnamoyl)anthranilat opløses i 40 ml vand, og den resulterende opløsning sættes dråbevis til 45 ml fortyndet saltsyre (5 ml koncentreret saltsyre og 40 ml vand) 20 under omrøring. De udfældede krystaller, som dannes, opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres så ved 90-100°C under reduceret tryk i 3 timer, hvorved der fås 15,5 g N-(3,4-dimethoxycinna-moyl)anthranilsyre (udbytte 98%). Forbindelsen bekræftes at være identisk med den, der opnåedes i eksempel 6. 25

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT benz-aldehydreaktanten er 3,4-dihydroxybenzaldehyd.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT den 10 cykliske amin er piperidin.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT den cykliske amin er morpholin.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT den cykliske amin er pyrrol i din.

9 DK 158467B (1) i et inert organisk opløsningsmedium omsætter et ringsubstitueret benzaldehydderivat med den almene formel (II)

10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT det ringsubstituerede cinnamoylanthranil syreprodukt er N-(3,4-dimeth-oxyci nnamoyl)anthrani1 syre, N-(4-hydroxy-3-methoxyci nnamoyl)an-thranilsyre eller N-(3,4-dihydroxycinnamoyl)anthranilsyre. 20 25 f r . :' 30