SU436485A3 - Способ получения производных 2-оксициннал10илциклопентандиона-1,3 - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к способу получени  производных циклопентандиона-1,3, в частности к производным 2-оксициннамоилциклопентандиона-1 ,3, которые могут найти применение в медицинской промышленности.

Из литературы известно взаимодействие ароматических альдегидов с кетонами или альдегида.ми при нагревании в присутствии щелочпого агента (реакци  Клайзена-Шмидта ).

Применение известной реакции конденсации Клайзена - Шмидта позвол ет получить новые производные циклопентандиона-1,3, которые по сравнению с известными соединени ми , сходными по химической структуре, обладают низкой токсичностью и высокой биохимической активностью.

Предлагаемый способ получени  производных 2-оксициннамонлциклопеитандиона - 1,3 общей формулы

О

Ол-д/R-i

Т1

О

где RI и R2 имеют одинаковые или различные Значени  и означают атом водорода, галогена , окси, нитро, цианогруппу, трифторметил, низший алкил, содержащий 1-4 атома углерода , предпочтительно алкил, содержащий 1-3 атома углерода, низшую алкоксигруппу, содержащую 1-4 атома углерода, карбамоилрадикал CONHa, замещенную аминогруппу NRR, алкоксикарбонильный радикал COOR или ацилоксигрупну О-OCR, где R и R - низшие алкилы, содержащие 1-4 атома углерода, или R и R вместе могут образовывать алкилендиоксигруппу

, где R

низший алкилен, содержащий 1-3 атома углерода, заключаетс  в том, что 2-ацетилциклопентандион-1,3 формулы

C-CHj II,

20

подвергают конденсации с бензальдегидом формулы

25

Ж,

где Ri и R2 - имеют значени , приведенные

выше.

Полученный нри этом продукт конденсации подвергают восстановлению или гидрированию известным способом. Целевой продукт выдел ют по обычной методике.

При проведении реакции конденсации лучше брать 1 моль 2-ацетилциклопентандиона1 ,3 на 1 -10 молей ароматического альдегида . Процесс ведут в присутствии катализатора в среде инертного органического растворител . В качестве растворител  можно использовать метанол, этанол, изопропанол, трет, бутанол, этилацетат, этиленгликоль, бензол, толуол, хлороформ, хлористый метилен , тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид , диметилформамид.

В качестве катализатора можно примен ть органический амин, предпочтительно вторичный амин, например морфолин, пиперидин, пирролидин, в количестве 0,1 -10 молей на 1 моль 2-ацетилциклопентандиона-1,3.

Конденсацию провод т при 20-100°С. Нагревание выше 100°С ведет к осмолению продуктов .

В качестве исходных ароматических альдегидов брать незамещенные или одноили двузамешенные альдегиды. В орто-положении они могут быть замещены галоидом, окси, метил, метокси, ацетилокси, нитрогруппами; в пара-положении - окси, метил, карбамоил , циано и га-диметиламиногруппами; в мета-положении - окси, метил, метоксикарбонил , трифторметильными группами.

Продукты конденсации можно получать в виде солей или оснований.

Гидрирование или восстановление полученного продукта конденсации ведут в известных услови х таким образом, чтобы не затронуть ароматического кольца.

По предлагаемому способу промежуточный продукт конденсации подвергают каталитическому гидрированию нри комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии катализатора гидрировани , например платины, паллади , роди , лучше на носителе , или никел  Рене  в среде органического растворител . Катализатор гидрировани  обычно примен ют в количестве 0,01 - 10 вес-. % по отношению к продукту конденсации .

Катализатор из реакционной смеси отфильтровывают , растворитель отгон ют и выдел ют целевой продукт.

Синтезированные соединени  подвергают очистке перекристаллизацией, хроматографией на силикагеле, хроматографией на окиси алюмини . Выход производных 2-оксициннамоилциклопентандиона-1 ,3 количественный.

Пример 1. Двухстадийный способ получени  2-оксициннамоилциклопента;ндиона-1,3.

1) Получение 2-циннамоилциклонентандиона-1 ,3- -осуществл ют следующим образом. Раствор 2,19 г 2-ацетилциклопентандиона-1,3, 3,56 г бензальдегида и 0,5 мл морфолина в

100 мл бензола кип т т с обратным холодильником в течение 2 час с удалением образуюш ,ейс  воды по мере ее выделени  с помоп),ью водосборника. После реакции бензол удал ют под вакуумом и остаток раствор ют в 100 мл хлористого метилена. Раствор промывают 1 и. раствором сол ной кислоты, а затем рассолом и высушивают над безводным сульфатом натри . После удалени  растворител  остаток подвергают хроматографии па силикагеле и получают 1,48 г (42%) 2-цпннамоилциклопентандиона-1 ,3 в виде желтых кристаллов. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из смеси бензола с петролейным эфиром и получают продукт с т. пл.

J4115°С

Пайдено, %: С 73,74; П 5,18.

Ci4Hi203.

Вычислено, %: С 73,67; П 5,30.

2) Получение 2-цинпамоилциклопентандиона-1 ,3 осуществл ют следующим образом. Раствор 3,58 г 2-ацетилциклопентандиона-1,3, 5,13 г бензальдегида и 2 мл морфолина в 120 мл этанола кип т т с обратным холодильником в течение 4,5 час. После реакции этанол отгон ют под вакуумом. Остаток раствор ют в 100 мл хлористого метилена и раствор промывают 1 и. раствором сол ной кислоты , а затем рассолом и высушивают над

сульфатом натри . После удалени  растворител  получают желтые кристаллы. Полученные кристаллы промывают холодным бензолом и петролейным эфиром и высушивают. Получают 4,82 г (83%) 2-циннамонлциклоГ1ентандиона-1 ,3.

3) Гидрирование 2-циннамоилциклопентандиона-1 ,3 в одну стадию по реакции конденсации Клайзена-Шмидта осуществл ют следующим образом. 1,06 г 2-ци1-шамоилциклопентандиона-1 ,3 раствор ют в 70 мл тетрагидрофурана и гидрирование провод т в присутствии 0,15 г паллади  на угле при комнатной температуре и при атмосферном давлении. 1 моль водорода поглощаетс  раствором в течение 4 час и тетрагидрофуран отгон ют под вакуумом с образованием бесцветных кристаллов . После перекристаллизации из смеси бензола с петролейным эфиром получают 0,87 г (81%) 2-оксициннамоилциклопентандиона-1 ,3 с т. пл. 96-97°С.

Найдено, %: С 72,91; П 6,01.

СиПмОз.

Вычислено, %: С 73,02; П 6,13.

Пример 2. Двухстадийный способ получени  2-(3-оксигидроциннамоил)циклопентандиона .

1) Получение 2-(3-оксициннамоил)циклопентандиона-1 ,3 осуществл ют следующим образом. Раствор 2,43 г ж-оксибензальдегида,

1,40 г 2-ацетилциклопентандиона-1,3 и 1 мл морфолина в 50 мл этанола кип т т с обратным холодильником в течение 4,5 час. После реакции растворитель отгон ют под вакуумом и остаток обрабатывают 20 мл 1 н. раствора

сол ной кислоты. Выпавший кристаллический

осадок отфильтровывают под вакуумом и промывают водой и диэтиловым эфиром. Получают 2,56 г желтых кристаллов. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из смеси метанола и бензола и нолучают продукт с т. пл. 217-219°С, который идентифицируют как 2-(3-оксициннамоил)циклопентандион-1,3.

2) Гидрирование 2-{3-оксициннамоил)циклопептандиопа-1 ,3, полученного на предшествующей стадии, провод т растворением в этаноле в присутствии 5% паллади  на угле при комнатной температуре и атмосферном давлении . Получают 2-(3-оксигпдроциннамоил) циклопентандион-1,3 с количественным выходом , т. пл. 163-165°С.

Пример ы 3-34.

В этих примерах получают различные производные 2-ци1П1амоилциклопентандиона-1,3 копденсадпей 2-ацетилциклопентандиона-1,3 (II) с различными производными бензальдегида формулы (III), незамещенными или монозамещепными в бензольном кольце таким же образом, как па стадии конденсации по Клайзепу-Шмидту, описанной в примере 1(1). Количества 2 - ацетилциклопентапдиона - 1,3 формулы (П), количества производных бензальдегида формулы (III), значение заместителей RI и Rs в примен емом бензальдегиде, примен емые вторичные амины в качестве катализаторов конденсации и их количества, примен емые растворители и их количества, а также врем  реакции приведены в табл. 1. В табл. 1 приведены также выход производных 2-циннамоилциклопептандиона-1,3, их температуры плавлени  и данные элементарного анализа.

Примеры 35-60.

В этих примерах различные производные 2-циннамоилциклопентандиона-1,3, получение которых описано в примерах 3-34, превращают в соответствующие производные 2-оксициннамоилциклопентапдиона-1 ,3 формулы I гидрированием их таким же образом, как на стадии каталитического гидрировани  примера 1 (3). Природа радикалов Ri и Rg у полученных продуктов гидрировани  2-оксициннамоилциклопентандиона-1 ,3, их выход, температура плавлени  и данные элементарного анализа суммарно приведены в табл. 2 со ссылкой на количество и природу катализатора и растворител , примен емых на стадии каталитического гидрировани . В табл. 2 приведены также данные в процентах по степени ингибировани  полученными производными 2-оксициннамоилциклопентандиона-1,3 тирозингидроксилазы с целью обеспечепи  критериев их биологических свойств, причем степень ингибировани  определ ют по способу, примен емому дл  установлени  ипгибировани  (в процентах) 2-(2-оксигидроциннамоил) циклопентандиона-1,3.

Пример 61. 3,03 г 2-ацетилциклопентандиоиа-1 ,3 обрабатывают 5,05 г 4-оксн-З-метоксибензальдегида в 50 мл диметилсульфоксида при 80°С в течение 13 мин в присутствии

4 мл морфолина. После о.хлаждени  к реакционной смеси добавл ют 80 мл 1 н. раствора сол ной кислоты: выпадает кристаллический осадок. Осадок собирают фильтрованием и 5 промывают последовательно водой и этанолом , а затем высущивают. Получают 1,3 г продукта конденсации Клайзена-Шмидта, а именно 2- (4-окси-З-метоксициннамоил) циклопентандион-1 ,3 в виде оранжевых кристаллов 0 с т. пл. 274-275°С после перекристаллизации из диоксана.

Пайдено, %: С 65,85; П 5,06.

CisHuOs.

Вычислено, %: С 65,69; П 5,15. 5 5,77 мг продукта конденсации раствор ют в этаноле и гидрируют в присутствии 5% паллади  на угле при комнатной температуре и при атмосферном давлении.

50 мл водорода (99% от теоретического ко0 личества) поглощаетс  за 6 час и получают 2-(4-окси-З-метоксигидроциннамоил) циклопентандион-1 ,3 в виде желтых кристаллов с хорошим выходом (560 мг). После перекристаллизации продукта из диоксана т. пл. 2.09- 5 211°С.

Найдено, %: С 65,21; Н 5,84.

CisHieOs.

Вычислено, %: С 65,20; Н 5,64.

Это соединение оказывает примерно 10%0 пое ипгибирующее действие на тирозингидроксилазу при концентрации 200 мкг/мл.

Пример 62. 3,13 г 2-ацетилциклопентандиопа-1 ,3 обрабатывают 4,36 г 3,4-дихлорбензальдегида в 140 мл этанола при кип чении с 5 обратным, холодильником в течение 4 час в присутствии 5 мл морфолина. После охлаждени  реакционную смесь выливают в 150 мл воды, содержащей 7 мл концентрированной сол ной кислоты. Выпавший осадок отфиль0 тровывают и промывают водой, а затем высушивают . Получают 2,48 г (37%) 2-(3,4-дихлорциннамоил )циклопентандиопа-1,3 с т. пл. 190-191°С после перекристаллизации из диоксана . 5 Пайдено, %: С 56,74; П 3,44; С1 23,70.

СиПюОзСЬ.

Вычислено, %: С 56,59; П 3,39; С1 23,87.

0,63 г продукта конденсации раствор ют в 50 мл диоксана и гидрируют в присутствии 0 0,07 г паллади  на угле при комнатной температуре и атмосферном давлении. За 2 час поглощаетс  42 мл водорода. После удалени  катализатора и растворител  получают 0,62 г 2 - (3,4 - дихлоргидроциннамоил)циклопентан ,: диона-1,3 с т. пл. 126-127°С.

Найдено. %: С 56,59; П 4.10; С1 23,55.

CuHiaOaCb.

Вычислено, %: С 56,21; П 4,04; С1 23,71.

Это соединение дает 45%-кое ипгибирующее 0 действие на тирозингидроксилазу при концентрации 100 мкг/мл.

Пример 63. 3,39 г 2-ацетилциклопентандиона-1 ,3 обрабатывают 4,79 г пиперонала в

60 мл диметилсульфоксида в присутствии 5 мл

5 морфолина при 85°С в течение 45 мин, После

Таблица 1

П р о д о л ж е и и е

И

12

Таблица 2

охлаждени  реакционную смесь выливают в 150 мл воды, содержащей 7 мл концентрированной сол ной кислоты. Вынавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 3,23 г 2-(3,4-метилендиоксициннамоил )циклопентандиона-1,3 в виде желтых кристаллов с т. пл. 181 - 182°С носле перекристаллизации из смеси диоксана и этанола.

Найдено, %: С 66,25; Н 4,42.

Ci5Hi205.

Вычислено, %: С 66,17; Н 4,44.

1,95 г продукта конденсации раствор ют в 150 мл тетрагидрофурана и гидрируют в присутствии 0,20 г 5% паллади  на угле при комнатной температуре и атмосферном давлении; поглощаетс  170 мл водорода за 5 час. После удалени  катализатора и растворител  получают 1,89 г 2-(3,4-метилендиоксигидроциннамоил )циклопентандиона-1,3 в виде светло-коричневых кристаллов, после перекристаллизации их из смеси этанола и н-гексана т. пл. 9394°С

Найдено, %: С 65,61; Н 5,22.

CisHuOs.

Вычислено, %: С 65,69; Н 5,15.

Это соединение дает 22,5%-ное ингибирую-, щее действие на тирозингидроксилазу при концентрации 100 мкг/мл.

Пример 64. 3,83 г 2-ацетилци-клопентандиона-1 ,3 обрабатывают, 5,0 г З-окси-4-метоксибензальдегида в 120 мл этанола в присутствии 5 мл морфолина при кип чении с обратным холодильником в течение 5 час. После

охлаждени  реакционную смесь выливают в 200 мл воды, содержащей 8 мл концентрированной сол ной кислоты. Выпавщие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают водои и затем этанолом и высушивают. Получают 5,46 г 2-(3-окси-4-метоксициннамоил) циклопентандиона-1 ,3 в виде желтых кристаллов с т. пл. 210-212°С после перекристаллизации из смеси этанола и диоксана. Найдено, %: С 65,60; Н 5,26. CisHuOs.

Вычислено, %: С 65,69; Н 5,15. 3,79 г продукта конденсации раствор ют в 200 мл тетрагидрофурана и гидрируют в присутствии 0,30 г паллади  на угле при комнатной температуре и атмосферном давлении, при этом поглощаетс  316 мл водорода за 3,5 час. После удалени  катализатора и растворител  получают 3,80 г 2-(З-окси-4-метоксигидроциннамоил )циклопентандиона- 1,3 в виде желтых кристаллов; после перекристаллизации из смеси этанола и н-гексана т. пл.

Ig2153°С

Найдено, %: С 65,05; Н 5,87. CisHieOa.

Вычислено, %: С 65,21; Н 5,84. Это соединение дает 29,5%-ное ингибирующее действие на тирозингидроксилазу при концентрации 200 мкг/мл.

При м ер 65. 4,26 г 2-ацетилциклопентандиона-1 ,3 обрабатывают 4,94 г 2-окси-З-метоксибензальдегидом в 100. мл диметилсульфоксида в присутствии 6 мл морфолина при 85°С в течение 40 мин. После охлаждени  реакци