DK158513B - N-(substitueret phenyl)-n'-pyridinylurinstoffer, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents
N-(substitueret phenyl)-n'-pyridinylurinstoffer, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK158513B DK158513B DK399884A DK399884A DK158513B DK 158513 B DK158513 B DK 158513B DK 399884 A DK399884 A DK 399884A DK 399884 A DK399884 A DK 399884A DK 158513 B DK158513 B DK 158513B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyridinylurea
- compounds
- pharmaceutically acceptable
- radical
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- -1 4-pyridinyl ureas Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- LCVQWTZZWZTSCY-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichlorophenyl)-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC(=O)NC1=CC=CN=C1 LCVQWTZZWZTSCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims 3
- JHELVUMNWIOWRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichlorophenyl)-1-pyridin-4-ylurea Chemical group ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)N(C(=O)N)C1=CC=NC=C1 JHELVUMNWIOWRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FTDDKWNJJPIURH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-diethylphenyl)-1-pyridin-4-ylurea Chemical compound C(C)C1=C(C(=CC=C1)CC)N(C(=O)N)C1=CC=NC=C1 FTDDKWNJJPIURH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 7
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 3
- PVKLVNYMLMHFLL-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichlorophenyl)-3-pyridin-4-ylurea Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC(=O)NC1=CC=NC=C1 PVKLVNYMLMHFLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJZCVJRVFDTZQS-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-diethylphenyl)-3-pyridin-4-ylurea Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1NC(=O)NC1=CC=NC=C1 IJZCVJRVFDTZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIGWHRRHZQKSQQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-6-methylphenyl)-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1NC(=O)NC1=CC=CN=C1 MIGWHRRHZQKSQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMVKMAMIRAVXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C=O HMVKMAMIRAVXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYOLVEWPDUPSQM-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-diethylphenyl)-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1NC(=O)NC1=CC=CN=C1 ZYOLVEWPDUPSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTLVKCZOPNVJOD-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dimethylphenyl)-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)NC1=CC=CN=C1 PTLVKCZOPNVJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDIZPCIWFUVLFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dimethylphenyl)-3-pyridin-4-ylurea Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)NC1=CC=NC=C1 XDIZPCIWFUVLFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSBWDKCIIZYQIR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-6-methylphenyl)-3-pyridin-4-ylurea Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1NC(=O)NC1=CC=NC=C1 ZSBWDKCIIZYQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N cytokinin Natural products C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004062 cytokinin Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MQDVUDAZJMZQMF-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=N1 MQDVUDAZJMZQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 158513B
i På trods af optimal anvendelse af de adskillige antiepileptiske lægemidler, der markedsføres i U.S.A., får mange patienter med epilepsi ikke kontrol over deres anfald, og andre gør kun dette på bekostning af betyde-5 lige toxiske bivirkninger. I de tidlige 1970'ere var der ikke offentliggjort noget overbevisende bevis på, at de primære antiepileptiske lægemidler, der markedsførtes i U.S.A. på det tidspunkt, regulerede anfaldene for mere end 50% eller forbedrede mere end 75% af patienterne med 10 epilepsi. Tilgængeligheden og anvendelsen af adskillige yderligere lægemidler har siden dette tidspunkt frembragt en forbedret anfaldskontrol for mange patienter.
På trods af de gavnlige virkninger af de nuværende lægemidler foreligger der stadigt et behov for nye antiepi-15 leptiske lægemidler med mere selektive antikonvulsante virkninger og lavere toxisitetv se E.A. Swinyard et al., Epilepsia, 19, 409 (1978).
Forskellige substituerede phenylpyridinylurin-stoffer er blevet beskrevet, men ingen med antikon-20 vulsant virkning. F.eks. beskriver M.I. Bruce og J.A.
Zwar i Proc. Roy. Soc. (London), Sec. B. 165 (999), 245-65 (1966) mange N-mono- og N,N'-disubstituerede u-rinstoffer med cytokininvirkning. N-(3,4-dichlorphenyl)-N'-3- og -4-pyridinylurinstoffer har sådan virkning, 25 hvorimod de tilsvarende 2,5-dichlorforbindelser var inaktive. Generelt konkluderede forfatterne, at phenyl-ringsubstituering forøgede aktiviteten, idet meta-sub-stituenter gav størst aktivitet og ortho-substituenter lavest aktivitet.
30 Tysk patentskrift nr. 2.928.485 beskriver også forskellige urinstoffer inklusive N-(3-chlor-4-trifluor-methylpheny1)-N'-3- og -4-pyridinylurinstoffer som værende anvendelige til at hæmme lipidabsorption.
Fransk patentskrift nr. 2.155,856 angiver for-35 skellige 2-pyridinylurinstoffer inklusive N-(3,4-di-
DK 158513B
2 chlorphenyl)-N1-2-pyridinylurinstof, som havende anti-inflammatorisk og analgetisk virkning.
Opfindelsen angår hidtil ukendte N-(2,6-disubsti-tueret phenyl)-Ν'-3- og -4-pyridinylurinstoffer, der 5 har værdifulde antikonvulsante egenskaber, og som derfor er anvendelige til behandling af epilepsi.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at de har formlen *1.
10 r~\ S
tf y—NHrC-NHA
R2 15 1 hvori A er 3- eller 4-pyridinyl, og og R2 er ens eller forskellige og betyder halogen eller lavere alkyl·, eller er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
20 Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 4's kendetegnende del anførte.
Opfindelsen angår endvidere et farmaceutisk 25 præparat omfattende en antikonvulsant effektiv mængde af en forbindelse med formlen I sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer.
Udtrykket "halogen" som det anvendes her ved definitionen af forbindelserne med formlen I, inkluderer 30 fluor, chlor, brom og iod.
Udtrykket "lavere", der henviser til alkyl, angår en ligekædet eller forgrenet carbonkæde med fra 1-4 car-bonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl eller t-butyl.
33 Forbindelserne med strukturformlen I er basiske og danner farmaceutisk acceptable salte med både organiske og uorganiske syrer. Eksempler på sådanne syrer er 3
DK 158513 B
eddike-, salt-, phosphor-, salpeter-, svovl-, fumar-, citron-, malein-, æblesyre og lignende. Saltene fremstilles ved at bringe den frie baseform for pyridinyl-urinstoffet i kontakt med en ækvivalent mængde af den 5 ønskede syre på konventionel vis. De frie baser kan regenereres ved at behandle saltene med en base. F.eks. kan fortyndede vandige basiske opløsninger anvendes. Fortyndet vandig natriumhydroxid, natriumcarbonat eller ammoniak er passende til dette formål. Den frie baseform 10 adskiller sig i nogen grad fra de respektive saltformer ved visse fysiske egenskaber, såsom opløselighed i polære opløsningsmidler, men saltene er i Øvrigt ækvivalente med deres respektive frie baser til opfindelsens formål.
De omhandlede forbindelser med formlen I kan 15 foreligge i både solvaterede og ikke solvaterede former, inklusive hydratiserede former. I almindelighed er de solvaterede former sammen med farmaceutisk acceptable opløsningsmidler, såsom vand, ethanol og lignende, ækvivalente med de ikke solvaterede former til opfindelsens 20 formål.
Foretrukne urinstoffer med formlen I er sådanne, hvori R.j og R2 er chlor eller methyl.
Særlig foretrukne er de følgende forbindelser: N- (2,6-dichlorphenyl)-N'-4-pyridinylurinstof; 25 N-(2,6-dichlorphenyl)-Ν'-3-pyridinylurinstof; N-(2,6-dimethylphenyl)-N'-4-pyridinylurinstof; N-(2,6-dimethylphenyl)-N'-3-pyridinylurinstof; N-(2-chlor-6-methylphenyl)-N'-4-pyridinylurinstof; N-(2-chlor-6-methylphenyl)-N'-3-pyridinylurinstof; 30 N-(2,6-diethylphenyl)-N'-4-pyridinylurinstof; N-(2,6-diethylphenyl)-N1-3-pyridinylurinstof; eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved at omsætte et isocyanat med formlen 4
DK 158513 B
/-Λ1
(/ η—NCO
S M
5 *2
II
hvori og R2 har de ovenfor anførte betydninger, med en æTcvimolær mængde 3- eller - 4-aminopyridin i et in-10 ert opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, dioxan og lignende,ved forhøjede temperaturer, såsom ved det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt.
Udgangsmaterialerne såsom de forskellige isocya-nater er kendte og kan anskaffes kommercielt eller syn-15 tetiseres efter kendte metoder.
Forbindelserne med strukturformlen I er hidtil ukendte kemiske stof fer, der overraskende har værdi son farmakologiske midler til behandling af kramper hos pattedyr. Udtrykket kramper omfatter de karakteristiske legemsbevægelser, 20 der er knyttet til gruppen af kroniske lidelser i centralnervesystemet, og som benævnes epilepsier. Den anti-konvulsante virkning af repræsentative forbindelser med formlen I etableredes ved den såkalte "Maximal Electroshock Seizure Test", MES, en standard undersøgelsespro-25 cedure, der er beskrevet i E.A. Swinyard, et al., Epilepsia, 19, 409 (1978) ,
Et elektroshockapparat anvendtes til at give shock via øreklips. Bølgetog af jævnstrømsfirkantspulser med en pulsvarighed på 1 msek. og en frekvens på 100 pulser 30 per sekund blev givet med en strømstyrke på 90 mA i 0,2 sekunder. Strømstyrken på 90 mA, der anvendtes ved denne procedure var ca. 4 gange den, der kræves til at frembringe anfald hos 99% af de undersøgte mus og frembringer med sikkerhed anfald hos 100% af kontrolmusene.
35 Mus (fem i hver gruppe) afprøvedes for tilstede værelsen af neurotoxicitet ved at bestemme deres evne til at klynge sig fast til en omvendt trådsigteskærm i 3 sekunder (NT-test).
DK 158513 B
5
Ved den første prøve i antikonvulsant undersøgelsen blev grupper på 5 mus hver intraperitonealt indgivet dosis på 30, 100 og 300 mg/kg af repræsentative forbindelser med formlen I, og musene prøvedes i MES- og NT-testene 0,5, 2 og 4 timer senere. Antallet af mus, der 5 var beskyttet i MES-testen, er angivet i tabellerne som tælleren (a) og antallet af mus, der faldt af skærmen i NT-testen, er i tabellerne angivet som nævneren (b).
6
DK 158513 B
! ; !_il m -C in lo m cm H \ \ \ \ ω ^ in in in in
O
° u nna: in 'i ro cn ^ \ \ \ \ # \(N in in in in g i1 £ 8 o a: p
i O P
*2 mm in cm es o χ 2 - \ \ \ \ ø Ϊ o in in in in h g
o OJ M
0 m----------- ffi •H ·Η -P ^4 i. tn u h tn fll o J(J ϊ H ri O ri flj*·* ft -o -H \ \ \ \ ε— <i>~
ί< r/ι ^5· in rr in ro -H 0) -P (D
2 M O to +> Ό -P
M a 5 Λίυιβίη es Jj p «d«. <u s.
Hg iw Ol2C O Ή Ή O S « £ “ <D * \ \ V \ K És tø
lj tn A \ \ es in in in in OJ
fflo lu s $ 2¾ -¾ p λ L II 3 ε e § S §
ΐ„ S/ .ϊ=ϊ S® K
«IW h 2 in ro cm o o miSmiS
ΗΉ £4 ‘ \ \ \ \ 0) »W 10 Ή v η o in 'T in Ty -P , 5 H tC -P ^ U «Η 6.S 0=0 ^ ΟΌ 2«σ p I SS m o o o ® 3 en as W tn \ v* s v. & ^ CJ S Η 'ί CM M - ro ro „Il
•P >d I m II II
ti (D O Irt n x ε 1 >α u to λ p /X ae o o o o •h en · 'c/r ^|<n o, \ \ \ v.
> ti .ϋ cm rr cm i—t o _ 4.Ϊ 4*^" ^ > c o) ep id t n x t n o o
Hn3 ro in o o o o « > ©* > m > o Tj § ____________ * 1 3
•P ^ P
B cn — ro fe < —. in s: m n: u X es i cm ; et o o io -i ; — — i o ! I lul lO <© U Ό i i - - « - ! fM t\i <m nt i !l
DK 158513B
7
1 I
i J
M X! rvi o o cm •Η. \ \ \ V.
CJ Tj< ΓΟ O CN O
O
Ti u tjj
rp 3: ^J· o Ή O M
^ \ \ X V o \CN m «3· M" « ^ O' in
2 O
, SJ ti H ! O 33 +>
'J 1 O M
5 ! m m ro o cn cm Φ 2 ! - \ \ \ > H g
5 i o tn tn tn h <DM
V ! Qj rj *0
C i H W
m j W U Π5 - o -HtnsooHO g <u ^
Irt ιω·Η \\\\ -H <D +> <D
i, i o · w -m· o o o o- tu +j τι -P
ΰ 01 Ό Q Λί θ' β S' c S i , Ό Jd «I © -Θ.
j ci ! P jj g tn > tn
C i Φ tnK cm o o o P g M
U tn ES^ -p Λί -aj) Oj) Φ O , I ! w \es η o h o 0¾ ^ +JXJ < G) O' g ti ti ti £j Vm / £ S O 3 ® P g U <D e ·ΰ c S 1 So* tngg ^itJ . P o H 0) u-t ω .h m I Mr-iinoooo <DM-iccim X o Ό ► \ \ \ \ +> «4J a -H.otncntno ^ +JCQ 2 E->. >i ni (U (d rtl rj i — — — — — —* ‘ '-'•HOsO Mt) Hfl C° V U 03 «13 on s a a η o o o λ w ή ^
β 2 ta \ N N N
•Η Ό i -ri ry o O O O II II
c ω ω .
* g 1 O a λ
Μ A Ό U
H &1 ΙΟ\cM a O O ’ O Η > ti I I σ' \ \ \ v. o H v ,ii CM O O O O Λ 4J P 1/1 MS. Vi« \ \ β ti) σ' ^ (d tø \ £ sj ω O P5 x ” Η «0 O g1 S minoooo 5 > -) v. \ >M "v £
C O O o O O H
0 «2 H £
+» I
β I CM P
CM — CO ” m a , mao a cm ι <n a l) υ te η i — — ι u j I I »- > I v£j Ό V Ό
! I
I i CM fM ΛΙ rs} :! i 8
DK 158513B
Forbindelserne med strukturformel I kan oparbejdes og indgives i en lang række orale og parenterale dosisformer.
Til fremstilling af farmaceutiske præparater ud 5 fra forbindelserne ifølge opfindelsen kan inerte farmaceutisk acceptable bæremidler enten være faste eller flydende. Faste præparater inkluderer pulvere, tabletter, dispergerbare granulater, kapsler, ca-chetter og suppositorier. Et fast bæremiddel kan være et 10 eller flere stoffer, der også kan virke som fortyndingsmidler, smagsmidler, solubilisatorer, smøremidler, suspenderingsmider, bindemidler eller tabletsprængmidler, det kan også være et indkapslende materiale. X pulvere er bæremidlet et findelt fast stof, der er i blanding 15 med den findelte aktive forbindelse med formlen I. I tabletter er den aktive forbindelse blandet med et bæremiddel med de nødvendige bindeegenskaber i passende andele og presset i den ønskede form og størrelse. Pulverne og tabletterne indeholder fortrinsvis fra 5 eller 20 10 til ca. 70% aktiv ingrediens. Passende faste bæremidler er magnesiumcarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, lactose, pectin, dextrin, stivelse, gelatine, tra-gacant, methylcellulose, natriumcarboxy-cellulose, et lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Udtrykket 25 "præparat" inkluderer formuleringen af den aktive forbindelse med indkapslende materiale som bærer, givende en kapsel, hvori den aktive komponent (med eller uden andre bærere) er omgivet af bærer, der således er tilknyttet den. Tilsvarende er cachetter inkluderet. Tab-30 letter, pulvere, cachetter og kapsler kan anvendes som faste dosisformer egnede til oral indgivning.
Præparater på flydende form inkluderer- opløsninger, suspensioner og emulsioner. Som et eksempel kan nævnes vand- eller vand-propylenglycolopløsninger til 35 parenteral injektion. Flydende præparater kan også for-
DK 158513B
9 muleres i opløsning i vandig polyefhylenglycolopløsning. Vandige opløsninger egnede til oral anvendelse kan fremstilles ved at opløse den aktive komponent i vand og tilsætte passende farvestoffer, smagsstoffer, stabilise-5 rings- og fortykkelsesmidler efter ønske. Vandige suspensioner, der er egende til oral anvendelse, kan fremstilles ved at dispergere den findelte aktive komponent i vand med viskøst materiale, dvs. naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, methylcellulose, natriumcar-10 boxymethylcellulose og andre velkendte suspensionsmidler. Det farmaceutiske præparat er fortrinsvis i enhedsdosisform. I en sådan form er præparatet opdelt i enhedsdosis, der indeholder passende mængder aktiv komponent. Enhedsdosisformen kan være et emballeret præparat, 15 idet emballagen indeholder separate mængder præparat, f.eks. pakkede tabletter, kapsler og pulvere i hætteglas eller ampuller. Enhedsdosisformen kan også være en kapsel, cachet eller tablet i sig selv, eller den kan være et passende antal af disse i emballeret form.
20 Mængden af aktiv forbindelse i en enhedsdosis præparat kan varieres eller justeres fra 1 mg til 100 mg efter den særlige anvendelse og styrken af den aktive ingrediens.
Ved terapeutisk anvendelse som midler til be-25 handling af kramper, indgives forbindelserne i en begyndelsesdosis på ca. 0,1 mg til ca. 21 mg pr. kg dagligt. Et dagligt dosisområde på ca. 0,35 mg til ca.
12 mg pr. hg foretrækkes. Dosis kan imidlertid varieres afhængigt af patientens krav, den behandlede tilstands 30 alvorlighed og den anvendte forbindelse. Fastlæggelse af den passende dosis til en særlig situation ligger indenfor fagmandens viden. I almindelighed påbegyndes behandling med mindre dosis, der er mindre end forbindelsens optimale dosis. Derefter forøges dosis med små skridt 10
DK 158513B
indtil den optimale virkning efter omstændighederne opnås. Af bekvemmelighedshensyn kan den totale daglige dosis, om ønsket, opdeles og indgives i portioner i løbet af dagen.
5 De følgende eksempler belyser de foretrukne fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 10 N- (2,6-Dichlorphenyl)-N'-4-pyridinylurinstof.
En opløsning af 4,7 g (0,05 mol) 4-aminopyridin i 300 ml vandfri tetrahydrofuran behandledes med 9,4 g (0,05 mol) 2,6-dichlorphenylisocyanat. Opløsningen opvarmedes under tilbagesvaling i 24 timer, afkøledes og 15 koncentreredes i vakuum til et fast stof. Omkrystallisation i vandig ethanol gav det krystallinske produkt, smp. 217-219°C.
Eksempel 2 20 På tilsvarende måde, som beskrevet i eksempel 1, fremstilledes de følgende forbindelser, ved at omsætte det passende isocyanat med 3- eller 4-aminopyridin; N- (2,6-dichlorphenyl)-N'-3-pyridinylurinstof, smp. 225-227°C; 25 Bf- (2,6-dimethylphenyl)-Bf’ -3-pyridinylurinstof, smp. 190-192°C; N-(2,6-dimethylphenyl)-N1-4-pyridinylurinstof, smp. 187-188°C; N-(2,6-diethylphenyl)-N'-3-pyridinylurinstof, 30 smp. 196-197°C; N-(2,6-diethylphenyl)-N'-4-pyridinylurinstof, smp. 178-180°C? N-(2-chlor-6-methylphenyl)-N'-3-pyridinylurinstof, smp. 246-247°C ? og 35 N-(2-chlor-6-methylphenyl)-Bf‘-4-pyridinylurinstof,
Claims (5)
1. N-(substitueret phenyl)-Ν'-pyridinylurin- 5 stoffer, kendetegnet ved, at de har formlen _,Ri o // NH-C-NH-A - H hvori A er 3- eller 4-pyridinyl, og og R2 er ens eller forskellige og betyder halogen eller lavere alkyl, eller er farmaceutisk acceptable syreadditions-15 salte deraf.
2. Urinstoffer ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R| og R2 er chlor eller methyl.
3. Urinstof ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det er
20 N- (2,6-dichlorphenyl)-N1-4-pyridinylurinstof, N-(2,6-dichlorphenyl)-N'-3-pyridinylurinstof, N-(2,6-dimethylphenyl)-N1-4-pyridinylurinstof, N- (2,6-dimethylphenyl)-N1-3-pyridinylurinstof, } N-(2-chlor-6-methylphenyl)-N'-4-pyridinylurinstof,
25 N-(2-chlor-6-methylphenyl)-Ν'-3-pyridinylurinstof, N-(2,6-diethylphenyl)-N1-4-pyridinylurinstof eller N-(2,6-diethylphenyl)-N1-3-pyridinylurinstof .
4. Fremgangsmåde til fremstilling af urinstoffer 3Q ifølge krav 1, kendetegnet ved, at et iso- cyanat med formlen ^ NCO
35 R2 DK 158513 B hvori og R2 har de i krav 1 anførte betydninger, omsættes med en 3- eller 4-aminopyridin i et inert opløsningsmiddel ved forhøjede temperaturer, og at den resulterende frie base, om ønsket, efter kendte meto-5 der overføres i et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en antikonvulsant effektiv mængde forbindelse ifølge et af kravene 1 til 3 sammen med et 10 farmaceutisk acceptabelt bæremiddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52551283A | 1983-08-22 | 1983-08-22 | |
| US52551283 | 1983-08-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK399884D0 DK399884D0 (da) | 1984-08-21 |
| DK399884A DK399884A (da) | 1985-02-23 |
| DK158513B true DK158513B (da) | 1990-05-28 |
| DK158513C DK158513C (da) | 1990-11-05 |
Family
ID=24093563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK399884A DK158513C (da) | 1983-08-22 | 1984-08-21 | N-(substitueret phenyl)-n'-pyridinylurinstoffer, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0135335B1 (da) |
| JP (1) | JPH0625113B2 (da) |
| AT (1) | ATE47839T1 (da) |
| AU (1) | AU561092B2 (da) |
| CA (1) | CA1246084A (da) |
| DE (1) | DE3480391D1 (da) |
| DK (1) | DK158513C (da) |
| ES (1) | ES535305A0 (da) |
| GR (1) | GR80156B (da) |
| IE (1) | IE57775B1 (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6133299A (en) * | 1993-02-25 | 2000-10-17 | Warner-Lambert Company | Methods for treating neurodegenerative diseases and disorders using N-(2,6-disubstituted aromatic)-N'-pyridinyl ureas and other anticonvulsant compounds |
| CN100402895C (zh) * | 2003-11-21 | 2008-07-16 | 大金工业株式会社 | 表面经涂布的密封材料及密封材料的制造方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2155856A1 (en) * | 1971-10-11 | 1973-05-25 | Leurquin Lab | N-2 pyridylureas - with antiinflammatory and analgesic activity |
| JPS5481275A (en) * | 1977-10-08 | 1979-06-28 | Toshihiko Okamoto | Nn*22chlorr44pyridyl*ureas*manufacture and vegetable growth regulating agent |
| DE2928485A1 (de) * | 1979-07-14 | 1981-01-29 | Bayer Ag | Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen |
| GB2068365B (en) * | 1980-02-05 | 1983-12-14 | Dow Chemical Co | Fungicidal pyridyl arylureas |
-
1984
- 1984-07-24 IE IE1918/84A patent/IE57775B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-02 AU AU31426/84A patent/AU561092B2/en not_active Ceased
- 1984-08-03 CA CA000460340A patent/CA1246084A/en not_active Expired
- 1984-08-06 AT AT84305323T patent/ATE47839T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-06 EP EP84305323A patent/EP0135335B1/en not_active Expired
- 1984-08-06 DE DE8484305323T patent/DE3480391D1/de not_active Expired
- 1984-08-21 ES ES535305A patent/ES535305A0/es active Granted
- 1984-08-21 GR GR80156A patent/GR80156B/el unknown
- 1984-08-21 DK DK399884A patent/DK158513C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-21 JP JP59172527A patent/JPH0625113B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8601139A1 (es) | 1985-10-16 |
| GR80156B (en) | 1985-01-02 |
| DK399884D0 (da) | 1984-08-21 |
| CA1246084A (en) | 1988-12-06 |
| AU561092B2 (en) | 1987-04-30 |
| DE3480391D1 (en) | 1989-12-14 |
| EP0135335B1 (en) | 1989-11-08 |
| JPH0625113B2 (ja) | 1994-04-06 |
| ATE47839T1 (de) | 1989-11-15 |
| EP0135335A3 (en) | 1987-03-11 |
| JPS6058962A (ja) | 1985-04-05 |
| DK399884A (da) | 1985-02-23 |
| ES535305A0 (es) | 1985-10-16 |
| IE57775B1 (en) | 1993-04-07 |
| DK158513C (da) | 1990-11-05 |
| IE841918L (en) | 1985-02-23 |
| AU3142684A (en) | 1985-02-28 |
| EP0135335A2 (en) | 1985-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3301755A (en) | Allylic guanidines | |
| US2870159A (en) | Hydrogenated 2-(1-naphthylamino)-oxazolines | |
| CA3135409A1 (en) | Pyrrolopyrimidine inhibitors of wild-type and mutant forms of lrrk2 | |
| DE69102503T2 (de) | N-Phenyl-N'-alkylsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Antitumorzusammensetzungen. | |
| DE2504794A1 (de) | Alpha, omega-diamino- oder -dithioalkylenverbindungen | |
| CH640820A5 (de) | Acetylenderivate von aminen. | |
| US2870161A (en) | 2-(1-indanyl amino)-oxazolines | |
| US2964560A (en) | Orally effective compounds for treating diabetes and a process of making same | |
| US4239768A (en) | Method for relieving irritable bowel syndrome symptoms | |
| DK158513B (da) | N-(substitueret phenyl)-n'-pyridinylurinstoffer, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| EP0291269A2 (en) | Anti-tumour sulfonyl urea derivatives | |
| CA1128512A (en) | 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamides and cyclic homologues | |
| AU654069B2 (en) | Sulfonimidamides | |
| US2883410A (en) | N-(1-indanyl)-n'-(beta-substituted ethyl)-ureas | |
| US4629731A (en) | Anticonvulsant N-(2,6-disubstituted aromatic)-n'-pyridinyl ureas | |
| PL97347B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 2-fenylohydrazyno-tiazolin lub-tiazyn | |
| US3626067A (en) | Substituted oxazolines, useful as pharmaceuticals | |
| DE69403695T2 (de) | Indol-sulfonamide als Antitumormittel | |
| Villarroya et al. | Synthesis and pharmacology of alkanediguanidinium compounds that block the neuronal nicotinic acetylcholine receptor | |
| DK141749B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridincarboxamidoethylbenzensulfonylurinstof-forbindelser. | |
| US3342846A (en) | Asymmetrical diisothiocyanato benzenes | |
| US2956072A (en) | N-(1-naphthyl)-n'-(beta-substituted ethyl)-ureas | |
| US4962116A (en) | N-(2,6-disubstituted aromatic)-N'-pyridinyl ureas | |
| NO772669L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser | |
| US3728389A (en) | Biologically active amidines and their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |