CH640820A5

CH640820A5 - Acetylenderivate von aminen.

Info

Publication number: CH640820A5
Application number: CH710778A
Authority: CH
Inventors: Brian Walter Metcalf; Michel Jung
Original assignee: Merrell Toraude & Co
Priority date: 1977-07-01
Filing date: 1978-06-29
Publication date: 1984-01-31
Also published as: NL190115C; DE2827907C2; JPS6216941B2; AU517458B2; NL190115B; ES471269A1; IT7850078A0; CA1090790A; DE2827907A1; NZ187543A; NL7807090A; GB2001058A; FR2395990A1; JPS5481206A; AU3732078A; GB2001058B; US4139563A; IT1105054B; FR2395990B1; BE868594A

Description

Die Erfindung betrifft neue Acetylenderivate von Aminen der folgenden Formel

CsCH 1

Z-CHNHRb (I)

worin

Z ß-Methylthioethyl, ß-Benzylthioethyl, S-(5'-Desoxy-adenosin-5'-yl)-S-methylthioethyl, y-Guanidinopropyl oder

RaNHCH-(CH2)„-

worin n 2 oder 3 und

Rj Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist, wobei, wenn Rj kein Wasserstoff ist, n = 2 ist und Ra und Rb Wasserstoff, Alkylcarbonyl mit einem geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxycarbonyl mit einem geraden oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder die Gruppierung

0

-C-CHR «h2

worin

R2 Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyl oder p-Hydroxybenzyl ist, bedeuten,

wobei, wenn Z ß-Benzylthioethyl oder S-(5'-Desoxyadeno-

5

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15

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sin-5'-yl)-S-methylthioethyl bedeutet Rb Wasserstoff ist.

Salze und einzelne optische Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ebenfalls durch die vorliegende Erfindung umfasst. Bevorzugte Salze sind pharmazeutisch verträglich.

In vorstehender allgemeiner Formel I kann das Symbol Z ausser der Gruppierung

3 640 820

RaHNCH(CH2)„-

die Substituentengruppen ß-Methylthioethyl, ß-Benzylthio-5 ethyl, S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-ß-methylthioethyl und y-Guanidinopropyl bedeuten, die durch folgende Strukturen dargestellt werden können:

h3c-s-CH2CH2

Q-ch2-s-ch2ch2-nh2

UIn'n cha

/N

ch2-s-ch2ch2-

\

h

OH

/

(+)

oh hn h2n-c-nh-(ch2) -

3

ß-Methylthioethyl ß-Benzylthioethyl

S-(5'-Desoxyadenosin-5-yl)-S-methylthioethyl y-Guanidinopropyl

In der allgemeinen Formel I bedeutet der Ausdruck Alkylcarbonyl die Gruppierung

O

-C-Alkyl,

worin der Alkylrest 1 bis 4 C-Atome aufweist und gerade oder verzweigt ist, nämlich Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso-propyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl.

In der allgemeinen Formel I bedeutet der Ausdruck Alkoxycarbonyl die Gruppierung

O

-C-O-Alkyl,

worin der Alkoxyrest, d.h. der Rest -O-Alkyl, 1 bis 4 C-Atome aufweist und gerade oder verzweigt ist, z.B. Meth-oxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder tert.-Butoxy.

Gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, wie sie in der allgemeinen Formel I verwendet werden, sind insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Iso-propyl oder tert.-Butyl.

Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze der erfin-dungsgemässen Verbindungen sind nichttoxische Säureadditionssalze, die sich z. B. aus anorganischen Säuren bilden, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und organischen Säuren, wie Methansulfon-säure, Salicylsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Cyclaminsäure und Ascorbinsäure.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel I, worin Z ß-Methylthioethyl, S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioethyl, y-Guanidi-nopropyl oder

35 R1

i

RaNHCH(CH2)n-

und alle Reste Rx Wasserstoff bedeuten. Besonders bevor-40 zugte erfindungsgemässe Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel I, worin Z

*

RaHNCH(CH2)n-

45

bedeutet, wobei Verbindungen, worin Rx Wasserstoff und n 2 sind, am meisten bevorzugt werden.

Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen sind fol-50 gende:

l-Acetylen-3-methylthiopropylamin, l-Acetylen-3-benzylthiopropyIamin, l-Acetylen-3-[S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-(methyl)thio]-propylamin,

55 1 -Acetylen-4-guanidinobutylamin, 1 -Acetylen-1,4-butandiamin,

1 - Acetylen-1,5-pentandiamin, N-(I-Acetylen-4-aminobutyl)acetamid, N-( 1 -Acetylen-4-aminobutyl)propionamid, 60 N-(l -Acetylen-3-methyIthiopropyl)butyramid,

Methyl-N-( 1 -acetylen-4-aminobutyl)carbamat,

Ethyl-N-( I -acetylen-5-aminopentyl)carbamat, Isopropyl-N-(l-acetylen-3-methylthiopropyl)carbamat, l-AcetyIen-l,4-butylen-bis-tert.-butyramid, 65 N-(l -Acetylen-4-aminobutyl)-2-aminoacetamid,

N-(l-Acetylen-5-aminopentyl)-2-aminodihydrocinnamid, N-(l-AcetyIen-3-methylthiopropyl)-2-amino-p-hydroxy-di-hydrocinnamid,

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N-(l-Acetylen-4-guanidinobutyl)-2-aminoacetamid, l-Acetylen-l,4-pentandiamin und 1 -Acetylen-1,4-hexandiamin.

Die Verbindung l-Acetylen-l,5-pentandiamin ist besonders bevorzugt. Das Racemat dieser Verbindung weist einen Schmelzpunkt von 230 °C auf. Die genannte Verbindung weist 2 asymmetrische C-Atome auf und kann in die 4 optischen Isomeren aufgetrennt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen viele Verwendungszwecke. Die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Z ß-Benzylthioethyl und Rb Wasserstoff ist, eignet sich als Zwischenprodukt zur Herstellung der entsprechenden pharmazeutisch brauchbaren Verbindungen, worin Z S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioethyl bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z kein ß-Benzylthioethyl bedeutet, sind irreversible Inhibitoren von Decarboxylaseenzymen, die bei der Polyaminbil-dung eine Rolle spielen, wobei sie diese Verbindungen als pharmakologische Mittel brauchbar machen. Polyamine, insbesondere Putrescin, Spermidin und Spermin, liegen in Pflanzen- und Tiergeweben und in einigen Mikroorganismen vor. Obgleich die genaue physiologische Rolle von Polyami-nen noch nicht vollständig aufgeklärt ist, besteht die Vermutung, dass Polyamine bei der Zellteilung und dem Zellwachstum eine Rolle spielen [H.G. Willisams-Ashman et al., The Italian J. Biochem. 25, 5-32 (1976), A. Raina and J. Janne, Med. Biol. 53,121-147 (1975) und D.H. Rüssel, Life Sciences 13,1635-1647 (1973)]. Polyamine sind wesentliche Wachstumsfaktoren für oder spielen eine Rolle bei Wachstumsprozessen gewisser Mikroorganismen, wie beispielsweise E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Staphylococcus aureus, C. cadaveris, Salmonella typhosa und Haemophilus Parainfluenza. Polyamine sind verbunden sowohl mit normalem als auch neoplastischem schnellen Wachstum, wobei ein Ansteigen bei. der Synthese und eine Ansammlung von Polyaminen und anschliessend ein eine Zellwucherung verursachender Stimulus erfolgt. Ausserdem sind die Polyamin-spiegel bekanntlich hoch in embryonalen Systemen, in Hoden, bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren, Leukämiezellen und anderen schnell wachsenden Geweben. Bekanntlich besteht ein Zusammenhang zwischen der Wirksamkeit der Decarboxylaseenzyme von Ornithin, S-Adeno-sylmethionin, Arginin und Lysin und der Polyaminbildung.

Die Biosynthesen von Putrescin, Spermidin und Spermin hängen miteinander zusammen. Putrescin ist das Decarb-oxylierungsprodukt von Ornithin, das durch Ornithinde-carboxylase katalysiert wird. Die Putrescin-Bildung kann ausserdem durch Decarboxylierung von Arginin unter Bildung von Agmatin erfolgen, das unter Bildung von Putrescin und Harnstoff hydrolysiert wird. Arginin spielt ebenfalls eine Rolle bei der Ornithin-Bildung durch die Wirkung der Enzymarginase.

Die Aktivierung von Methionin durch S-Adenosylme-thioninsynthetase bilden S-Adenosylmethionin, das decarb-oxyliert wird, wonach der Propylaminanteil des aktivierten Methionins in Putrescin unter Bildung von Spermidin überführt werden kann, oder der Polyaminanteil kann zu Spermidin unter Bildung von Spermin übergeführt werden. Putrescin dient somit als Vorläufer für Spermidin und Spermin und besitzt ausserdem eine beachtliche regulatorische Wirkung auf die biosynthetische Bahn des Polyamins insofern, als eine gesteigerte Synthese von Putrescin die erste Indikation dafür ist, dass ein Gewebe einen erneuten Wachstumsprozess durchmachen wird. Cadaverin, das das Decarboxylierungsprodukt von Lysin ist, stimuliert die Wirksamkeit von S-Adenoxylmethionindecarboxylase und spielt bekanntlich eine wesentliche Rolle bei Wachstumprozessen von vielen Mikroorganismen, beispielsweise H. Parainfluenza.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z

h

RaHNCH(CH2)n-

bedeutet, sind irreversible Inhibitoren von Ornithinde-carboxylase bzw. Lysindecarboxylase, wenn n 2 bis 3 be-io deutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z ß-Methylthioethyl oder S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioethyl bedeutet, sind irreversible Inhibitoren von S-Adenosylmethionindecarboxylase, und worin Z y-Guanidinopropyl bedeutet, sind irreversible Inhibitoren von 15 Arginindecarboxylase. Als irreversible Inhibitoren der vorstehend genannten Decarboxylaseenzyme sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z kein ß-Benbzyl-thioethyl bedeutet, als infektionsverhütende Mittel brauchbar, wobei sie bei der Bekämpfung von Mikroorganismen, 20 beispielsweise Bakterien, Fungi und Viren, deren Wachstum von Polyaminen abhängig ist, wirksam sind, wie beispielsweise E.coli, Enterobacter, Klebsiella, Staphylococcus aureus, C. cadaveris, Viren wie H.parainfluenza, Picornaviren, wie beispielsweise Encephalomyocarditis, Herpes simplex, 25 Pockenviren und Arboviren, wie beispielsweise Semliki forest. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z kein ß-Benzylthioethyl und kein

Ri

I

so RaHNCH(CH2)3

ist, eignen sich ausserdem bei der Bekämpfung gewisser schnell wachsender Prozesse und können allein oder in Kombination mit anderen Mitteln verwendet werden. Bei-35 spielsweise eignen sich die Verbindungen bei der Inhibierung von Spermatogenesis und Embryogenesis und finden somit Anwendung als Antifertilitätsmittel bei Männern und als Abtreibungsmittel. Die Verbindungen eignen sich ausserdem bei Inhibierung von Immunreaktionen und eignen sich somit 40 als Immunsuppressantien für die Behandlung von beispielsweise Myasthenia gravis, Arthritis, Multiple Sclerose und zur Verhinderung von Gewebe- oder Organtransplantatab-stossung und eignen sich bei der Bekämpfung von neoplastischem Wachstum, beispielsweise festen Tumoren, Leuk-45 ämien und Lymphomen. Die Verbindungen eignen sich ausserdem als Inhibitoren von abnormalem cutanen Zellwachstum, wie es bei psoriatischen Zuständen vorkommt.

Die Brauchbarkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I als irreversible Inhibitoren von Ornithin- oder S-50 Adenosylmethionindecarboxylasen in vivo kann wie folgt veranschaulicht werden. Eine wässrige Lösung einer geeigneten Verbindung der Formel I wird oral oder parenteral an Mäusemännchen oder Ratten verabreicht. Die Tiere werden 1 bis 48 Stunden nach Verabreichung der Verbindung ge-55 tötet und die Ventrallappen der Prostata entfernt und homogenisiert, wobei die Wirksamkeit von Ornithin- und S-Ade-nosylmethionindecarboxylasen, wie allgemein von E. A. PeggundH.B. Williams-Ashman, Biochem. J. 108, 533-539 (1968) und J. Jänne und H.G. Williams-Ashman, Biochem. 60 und Biophys. Res. Comm. 42,222-228 (1971) beschrieben, gemessen wird.

Bei der Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z

Ri

65 j

RaHNCH(CH2)n-bedeutet, worin n 2 oder 3 und Rx Wasserstoff ist, kann es

5

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wünschenswert sein, gleichzeitig nach bekannten Verfahren einen Monoaminoxidaseinhibitor wie trans( ± )-2-Phenyl-cycloproponamin oder N-Benzyl-N-methyl-2-propynylamin zu verabreichen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z

Ri

RaHNCH(CH2)n-

worin n eine ganze Zahl von 2 oder 3 und Rj Wasserstoff ist, sind metabolische Vorläufer von Verbindungen der folgenden Struktur c-ch

I

h00c(ch2)n-ch (ii)

nh2

worin n eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist, die bekanntlich irreversible Inhibitoren von y-Aminobuttersäuretransaminase sind und bei ihrer Verabreichung höhere Hirnspiegel von y-Aminobuttersäure (GABA) zur Folge haben. Als Vorläufer von y-Acetylenaminobuttersäure sind die vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems geeignet, das aus unwillkürlichen Bewegungen zusammen mit Huntingtonscher Chorea, Parkinsonismus, Extra-Pyramidalwirkungen von Arzneimitteln, beispielsweise neuroleptischen Anfällen, verbunden mit Epilepsie, Alkoholentzug, Barbituratentzug, Psychosen, verbunden mit Schizophrenie, Depression, manischer Depression und Hyperkinese bestehen.

s Einige frühere Studien haben gezeigt, dass y-Aminobut-tersäure ein hauptsächlicher inhibitorischer Transmitter des Zentralnervensystems ist, wie beispielsweise von Y. Godin et al., Journal Neurochemistry, 16, 869 (1969) berichtet wird, und dass das Wechselspiel zwischen Anregung und Inhibie-io rung zu krankhaften Zuständen führen kann, wie Hungting-tonsche Chorea (The Lancet, 9. November 1974, Seiten 1122-1123), Parkinsonismus, Schizophrenie, Epilepsie, Depression, Hyperkinese und manische Depression, Biochem., Pharmacol. 23,2637-2649 (1974).

i5 Die Tatsache, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z

Ri

RaHNCH(CH2)n-

20

bedeutet, worin n 2 oder 3 und Rx Wasserstoff ist, metabolisch zu Verbindungen der Formel II umgewandelt werden, kann demonstriert werden durch die Schutzwirkung der Verbindungen gegen audiogene Anfälle bei Mäusen vom DBA-2s Stamm, gemessen nach der allgemeinen Methode, wie sie von Simler et al., Biochem. Pharmacol. 22,1701 (1973) beschrieben wird und die laufend als Nachweis von antiepileptischer Wirkung verwendet wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rb 30 Wasserstoff ist, eignen sich als chemische Zwischenprodukte für die Herstellung von neuen Cephalosporinderivaten, die als Antibiotika wirksam sind, und besitzen die allgemeine Struktur:

c=ch

I

z2-ch-nhch2_q-ch2-c-nh ch2y

(III)

c00m worin Z 2 ß-Methylthioethyl, ß-Benzylthioethyl, S-(5'-Des-oxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioethyl, y-Guanidinopropyl oder ri i

RaHNCH(CH2)n-

worin n 2 oder 3, Rx Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und Ra Wasserstoff ist, M Wasserstoff oder eine negative Ladung und Y Wasserstoff oder Acetoxy bedeuten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und einzelne optische Isomeren sind neue Verbindungen, die sich als Antibiotika eignen und die auf gleiche Weise verabreicht werden können wie viele wohlbekannte Cephalosporinderivate, wie beispielsweise Cephalexin, Cephalothin oder Cephaloglycin. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Isomeren lassen sich allein oder in Form von pharmazeutischen Präparationen entweder oral oder parenteral und topisch an Warmblüter, d.h. Vögel und Säuger, wie beispielsweise Katzen, Hunde, Rinder, Schafe, Pferde und Menschen, verabreichen. Zur

45 oralen Verabreichung lassen sich die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen oder in Form von Elixieren oder Suspensionen verabreichen. Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet werden, die andere so gelöste Stoffe enthalten kann, wie beispielsweise genügend Kochsalz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen. Zur topischen Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel III können Salze und deren Isomeren in Cremes oder Salben eingearbeitet werden.

55 Beispiele für Bakterien, gegen die die Verbindungen der allgemeinen Formel III und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und einzelne optische Isomeren wirksam sind, sind Staphylococcus aureus, Salmonella schotmuehleri, Klebsiella pneumoniae, Diplococcus pneumoniae und Streptococcus 60 pyogenes.

Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische anorganische Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel III sind Mineralsäureadditionssalze wie beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfate, Sul-65 famate, Phosphat und organische Säureadditionssalze wie beispielsweise Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Ben-zoat, Tartrat, Fumarat, Malat und Ascorbat. Die Salze lassen sich auf übliche Weise herstellen.

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Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel III sind:

7-[[2-[4-(l-Acetylen-4-aminobutylaminomethyl)phenyl]ace-tyl]amino]-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, 7-[[2-[4-(l-Acetylen-3-methylthiopropylaminomethyl)phe-nyl]acetyl]amino]-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und 7-[[2-[4-(l-Acetylen-5-aminopentylaminomethyl)phenyl]ace-tyl]amino]-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure.

Eine bevorzugte Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird nachstehend beschrieben.

Als pharmakologisch verwendbare Mittel können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z kein ß-Benzylthioethyl bedeutet, auf verschiedene Weise an zu behandelnde Patienten verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Die Verbindungen lassen sich allein oder in Form einer pharmazeutischen Präparation oral, parenteral, beispielsweise intravenös, intraperitoneal oder subkutan oder topisch, verabreichen. Die Menge an verabreichter Verbindung schwankt innerhalb eines weiten Bereiches und kann jede wirksame Menge sein. Je nach zu behandelnden Patienten, dem behandelten Zustand und der Art der Verabreichung schwankt die wirksame verabreichte Menge der Verbindung zwischen etwa 0,1 bis 500 mg/kg Körpergewicht des Patienten je Dosierungseinheit und beträgt vorzugsweise etwa 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten je Dosierungseinheit. Beispielsweise kann eine typische Dosierungseinheitsform eine Tablette mit 10 bis 300 mg der Verbindung der Formel I sein, die an den zu behandelnden Patienten 1- bis 4mal täglich verabreicht wird, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.

Der Ausdruck Patient bedeutet im vorliegenden Warmblüter wie Säuger, beispielsweise Katzen, Hunde, Ratten, Mäuse, Meerschweinchen, Pferde, Rinder, Schafe und Menschen.

Die feste Dosierungseinheitsform kann üblicher Art sein. So kann die feste Form eine Kapsel sein, die eine gewöhnliche Gelatinekapsel ist, die eine neue erfindungsgemässe Verbindung und einen Träger enthält, wie beispielsweise ein Gleitmittel und inerte Füllstoffe wie Lactose, Saccharose und Maisstärke. In einer anderen Ausführungsform sind die neuen Verbindungen tablettiert mit üblichen Tablettenbasen wie Lactose, Saccharose oder Maisstärke in Kombination mit Bindemitteln wie Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure und Gleitmittel wie Stearinsäure oder Ma-gnesiumstearat.

Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen als injizierbare Dosierungen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, der eine sterile Flüssigkeit wie Wasser und Öle sein kann, mit oder ohne Zusatz eines Tensids und anderer pharmazeutisch verträglicher Adjuvantien. Beispiele von Ölen, die in diesen Präparationen verwendet werden können, sind Erdöl, Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs wie beispielsweise Erdnussöl, Sojaboh-nenöl und Mineralöl. Im allgemeinen sind Wasser, Koch-s salzlösung, wässrige Dextrose und ähnliche Zuckerlösungen, Ethanole und Glykole wie Propylenglykol oder Poly-ethylenglykol bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen.

Die Verbindungen können in Form einer Depot-Injek-lo tion oder Implantat-Präparation verabreicht werden, die so formuliert sein können, dass der Wirkstoff verzögert freigesetzt werden kann. Der Wirkstoff kann zu Pellets oder kleinen Zylindern verpresst werden und subkutan oder intramuskulär als Depot-Injektionen oder Implantate implants tiert werden. Implantate können inerte Materialien verwenden, wie biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone wie beispielsweise Silastic, Silikonkautschuk, hergestellt durch die Dow Corning Corporation.

Verbindungen der Formel

20 ÇsCH

Z-CH-NH2

worin

25 Z ß-Methylthioethyl, ß-Benzylthioethyl oder

(IA)

H2NCH(CH2)n-

30 bedeutet,

n 2 oder 3 ist und

Rj Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet, wobei, wenn Rj kein Wasserstoff ist, n = 2 ist,

werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein ge-35 schütztes Propargylamin mit einer starken Base unter Bildung eines geschützten Propargylamincarbanionzwischen-produktes behandelt, das mit einem Alkylierungsmittel der Formel:

R3X umgesetzt wird, worin 40 X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom,

und

R3 ß-Methylthioethyl, ß-Benzylthioethyl oder

45 PhHC=NCH(CH2)n-

bedeuten, worin n 2 oder 3,

Rj Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und Ph Phenylsind,

so und anschliessend die Schutzgruppen durch Hydrolyse entfernt, wobei die Alkylierungsreaktion in aprotischen Lösungsmitteln bei einer Temperatur von —125 bis +24 °C Vi bis 24 Stunden durchgeführt wird und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt. 55 Das erfindungsgemässe Verfahren wird bevorzugt wie folgt durchgeführt:

(fU) -sî-c=c-ch2

3 |

n=c-r6

I

Rs

"Verbindungen 1

starke Basé

! (R4)_-S i-C=C-CH(~) 1

i !

N=C-RS I Rs !

RsX

j Hydrolyse

HChC-CH *

i

NH2

Formel III

Erfindungsgemäss wird die Alkylierung in aprotischen Lösungsmitteln bei einer Temperatur von —125 bis +25 °C V2 bis 24 Stunden durchgeführt.

In vorstehendem Reaktionsschema haben R3 und X vorstehende Bedeutung, Ph bedeutet Phenyl, R5 bedeutet Wasserstoff, Methoxy oder Ethoxy, R6 bedeutet Phenyl, tert.-Butyl, Triethylmethyl, 1-Adamantanyl oder 2-Furyl, wobei, wenn R5 Wasserstoff ist, Re kein 1-Adamantanyl oder 2-Fu-ryl ist, R4 ist ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl oder tert.-Butyl und Z' bedeutet ß-Methylthioethyl, ß-Benzylthioethyl oder

T1

H2NCH(CH2)„-,

worin n eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist.

Geeignete starke Basen, die in vorstehender Reaktion unter Bildung des Carbanions verwendet werden können, sind solche, die ein Proton von dem dem Acetylenteil benachbarten Kohlenstoffatom abspalten können, wie Alkyl-lithium, beispielsweise Butyllithium oder Phenyllithium, Li-thiumdi-alkylamid, beispielsweise Lithium-diisopropylamid, Lithiumamid, tertiäres Kaliumbutylat oder Natriumamid.

Die Alkylierungsmittel, R3X, die in vorstehender Reaktion verwendet werden, sind in der Technik bekannt und lassen sich nach bekannten Methoden herstellen. Der Reaktionsteilnehmer

Ri I

PhHC=NCH(CH2)n-,

worin Rj Wasserstoff ist, kann beispielsweise durch Umsetzung von 3-Brom-n-propylaminhydrochlorid oder 4-Brom-n-butylaminhydrochlorid mit Benzaldehyd und einem organischen Amin wie Trialkylamin, beispielsweise Triethyl-amin, in einem Lösungsmittel wie einem Ether, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Chloroform oder Dichlormethan hergestellt werden.

Der Reaktionsteilnehmer r*

PhHC=NCH(CH2)n-,

worin Rj einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und n 2 bedeuten, wird z.B. hergestellt durch Umsetzung eines entsprechenden y-Aminoalkylbromidhydrobromids der Formel

T'

H2NCH(CH2)2Br mit Benzaldehyd und einem organischen Amin wie Tri-ethylamin. Das y-Aminoalkylbromidhydrobromid kann aus dem entsprechenden y-Aminoalkanol durch Behandlung mit Bromwasserstoff hergestellt werden. Das y-Aminoalkanol-derivat wird gewöhnlich durch Behandlung eines entsprechenden ß-Ketoalkansäureesters der Formel

640 820

4-

(FU) -S i-C=C-CH 3 I

N=C-RQ

Rs

Verbindungen 2

ff «

r,c-chjc-och,ch,

worin Rj ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, mit Hydroxylaminhydrochlorid und Reduzierung des dabei entstehenden Oxims mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten.

Die Alkylierung wird in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise Benzol, Toluol, Ether, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphos-phortriamid. Die Reaktionstemperatur schwankt bevorzugt zwischen —100 und +25°C und beträgt insbesondere etwa —70 °C, und die Reaktionszeit schwankt zwischen Vi und 24 Stunden.

Die Entfernung der Schutzgruppen, wie sie im Reaktionsschema in der Stufe, die von Verbindungen 2 zu Verbindungen der Formel III führt, dargestellt ist, wird bevorzugt durch Behandlung mit wässriger Säure, beispielsweise Salzsäure, erzielt und anschliessend gewöhnlich durch wässrige Base, beispielsweise Natriumhydroxid, oder Kalium oder Behandlung mit Phenylhydrazin, Hydroxylamin oder Hy-drazin und dann mit wässriger Base.

DiePropargylamine, d.h. Verbindungen 1, worin R5 Wasserstoff ist, werden gewöhnlich hergestellt durch Zugabe von Schutzgruppen an der Acetylenfunktion und der Stickstoff-Funktion von Propargylamin. Der Schutz der Stickstoff-Funktion des Propargylamins wird bevorzugt dadurch erzielt, dass man auf bekannte Weise eine Schiff sehe Base herstellt mit einer Verbindung, die ein nichtenolisierbares Carbonyl trägt wie Benzaldehyd, 2,2-Dimethylpropanal oder 2,2-Diethylbutanal.

Der Schutz der Acetylenfunktion kan erzielt werden durch Umsetzung der vorstehend beschriebenen Schiff sehen Base mit einem Trialkylsilylchlorid, worin der Alkylrest 1 bis 4 C-Atome aufweist und gerade oder verzweigt ist, wie beispielsweise Trimethylsilylchlorid oder Triethylsilylchlorid, wobei sich auf bekannte Weise das entsprechende Trialkyl-silylderivat bildet.

Die Propargylamine, Verbindungen 1, worin R5 Methoxy oder Ethoxy ist, können hergestellt werden durch Umsetzung von Propargylamin, worin die Acetylenfunktion durch eine Trialkylsilylgruppe geschützt ist, worin die Alkyl-gruppe 1 bis 4 C-Atome aufweist und gerade oder verzweigt ist, mit Benzoylchlorid, Pivalinsäurechlorid, 2,2-Diethylbut-tersäurechlorid, 2-Furancarbonsäurechlorid oder 1-Ada-mantancarbonsäurechlorid bei 0 °C in Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethyl-formamid, Dimethylacetatamid oder Chlorbenzol in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, wonach man das Reaktionsgemisch sich auf etwa 25 °C 1 Stunde lang erwärmen lässt. Das dabei entstehende Amid-derivat wird gewöhnlich mit einem Alkylierungsmittel kombiniert, wie Methylfluorsulfonat, Dimethylsulfat, Methylio-did, Methyl-p-toluolsulfonat oder Trimethyloxoniumhexa-fluorphosphat, wenn R5 Methoxy ist, oder Triethyloxo-niumtetrafluorborat, wenn R5 Ethoxy ist, bei etwa 25 °C in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Me7

15

20

25

30

35

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thylenchlorid, Chlorbenzol oder Chloroform, und das Reaktionsgemisch wird in der Regel etwa 12 bis 20 Stunden lang unter Rückfluss behandelt. Das Gemisch wird dann gewöhnlich auf etwa 25 °C abgekühlt und mit einer organischen Base versetzt wie Triethylamin oder Pyridin, wonach die Lösung mit einer Salzlösung extrahiert und das Produkt isoliert wird.

Das geschützte Propargylamin-Ausgangsmaterial wird z.B. erhalten durch Behandlung eines 3-Trialkylsilylprop-2-ynyl-l-iminobenzylderivates, d.h. Verbindungen 1, worin Rs Wasserstoff und Re Phenyl ist, mit Hydrazin oder Phenylhydrazin bei etwa 25 °C etwa Vz Stunde, wonach das Gemisch beispielsweise mit Petrolether, Benzol oder Toluol verdünnt und das Iminobenzylderivat isoliert wird. Alternativerweise kann das Imin mit 0,5 bis In HCl hydrolysiert und die wäss-rige Phase unter Erzielung des Aminhydrochlorids abgedampft werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Forel I, worin Z y-Guanidinopropyl bedeutet, werden z.B. hergestellt aus dem entsprechenden Derivat, worin Z

?'

RaHNCH(CH2)n-

bedeutet, worin Rj Wasserstoff, n 2 und Ra Wasserstoff sind, d.h. der Verbindung

C=CH

j 2HX

H0N(CHO,-CHNHR. ^

2 2 3 b Verbindungen 3

worin X Halogen beispielsweise Chlor, bedeutet und Rb die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, wobei jede freie Aminogruppe geeigneterweise geschützt ist mit beispielsweise Benzyloxycarbonyl durch Behandlung mit einem Al-kylisothiouroniumsalz, beispielsweise Ethylisothiouronium-hydrobromid nach im allgemeinen bekannten Verfahren, beispielsweise Organic Synthesis, III, S. 440 (1955). Die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart einer Base wie wäss-riges Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei einem pH-Wert von etwa 10 und einer Temperatur von etwa 25 °C etwa 6 bis 60 Stunden durchgeführt, wonach das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und das Produkt isoliert wird. Falls erforderlich, können Schutzgruppen durch Säurehydrolyse entfernt werden, beispielsweise durch Behandlung mit HBr in Dioxan. Die bevorzugte Herstellung von Verbindungen 3 wird nachstehend beschrieben:

Die Verbindungen der Formel I, worin Z S-(5'-Desoxy-adenosin-5'-yl)-S-methylthioethyl und Rb Wasserstoff bedeuten, können durch etwa 1 stündige Behandlung der entsprechenden Verbindung, worin Z ß-Benzylthioethyl bedeutet, d.h. der Verbindung

C-CH

CH2-S-(CH2)2-CHNH2 Verbindung 4

mit Natriumamid oder Lithiumamid in flüssigem Ammoniak und anschliessender Zugabe von feinteiligem metallischem Natrium oder Lithium, bis die blaue Farbe bestehen bleibt, und Umsetzung des so erhaltenen Dimetallsalzes mit dem 5-p-Toluolfonyl-, 5-Brom- oder 5-Chlorderivat von 2',3'-Isopropylidenadenosin der Struktur nh

CH2-Rs Verbindung"

h3c ch3

worin Rg p-Toluolsulfonyl, Chlor oder Brom bedeutet, etwa 2 Stunden lang in löslichem Ammoniak und anschliessender Säurehydrolyse und Behandlung mit Metalljodid in sauren Lösungsmitteln, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluores-sigsäure oder Trichloressigsäure, hergestellt werden.

Nachstehend wird die bevorzugte Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben, worin Z kein y-Guanidinopropyl und Ra und/oder Rb keinen Wasserstoffbedeuten, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z ß-Methylthioethyl und Rb keinen Wasserstoff bedeutet, und Verbindungen, worin Z

Ri I

RaHNCH(CH2)n-

bedeutet, worin eines der beiden oder beide Ra und Rb keinen Wasserstoff bedeuten, einschliesslich Verbindungen 3. Nachstehende Beschreibung ist anwendbar auf alle vorstehend genannten Verbindungen, jedoch ist es bei der Herstellung von Verbindungen, worin Z

R,

I

RaHNCH(CH2)n-

bedeutet, insbesondere erforderlich, eine oder die andere der Aminogruppen vor der Behandlung mit dem entsprechenden Reaktionsteilnehmer zu schützen, d.h. vor der Behandlung mit Säurehalogenid oder -anhydrid, Alkylhalogenformiat oder einer Säure der Formel

HOOC-CH-R2 1

nh2

oder deren Anhydrid, wie nachstehend beschrieben, unter Bildung von Verbindungen, worin entweder eines oder beide Ra und Rb keinen Wasserstoff bedeuten, wie folgt:

Wenn Ra Wasserstoff und Rb kein Wasserstoff bedeutet, ist die Aminogruppe, an die Ra gebunden ist, als ein Phthal-imidoderivat geschützt durch Vz- bis 3stündige Behandlung des entsprechenden Derivates, worin Ra Wasserstoff bedeutet, mit einem Carbalkoxyphthalimid, worin der Alkoxyrest 1 bis 4 C-Atome aufweist, beispielsweise Carbethoxy-phthalimid in einem Lösungsmittel wie einem Ether oder einem niederen Alkohol wie Methanol bei etwa 0 bis 58 °C und anschliessende Extraktion mit Säure, beispielsweise Salzsäure, vor der Behandlung mit dem nachstehend beschriebenen geeigneten Reaktionsteilnehmer unter Bildung von Verbindungen, worin Rb kein Wasserstoff bedeutet. Die Phthalimidgruppe wird anschliessend entfernt durch Behandlung mit Hydrazin in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel wie Methanol bei etwa 50 bis 100 °C 1 bis 4 Stunden lang. Die so erhaltenen Verbindungen, d.h. Verbin-

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

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düngen, worin Ra Wasserstoff und Rb kein Wasserstoff bedeuten, können mit den nachstehend beschriebenen geeigneten Reaktionsmitteln behandelt werden unter Bildung von Verbindungen, worin Ra und Rb beide" kein Wasserstoff bedeuten und gleich oder verschieden sein können. Bei der Herstellung von Verbindungen, worin Ra kein Wasserstoff und Rb Wasserstoff bedeuten, wird die Aminogruppe, an die Rb gebunden ist, geschützt, beispielsweise mit einer Benzyl-oxycarbonylgruppe, durch Behandlung des entsprechenden Derivates, worin Rb Wasserstoff bedeutet, mit einem Benzyl-halogenformiat wie Benzylchlorformiat vor der Behandlung mit dem nachstehend beschriebenen geeigneten Reaktionsteilnehmer unter Bildung von Verbindungen, worin Ra kein Wasserstoff bedeutet. Die Benzyloxygruppe wird anschliessend durch Säurehydrolyse entfernt, beispielsweise durch Behandlung mit HBr in Dioxan.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ra oder Rb Alkylcarbonyl bedeuten, worin der Alkylrest gerade oder verzweigt ist und 1 bis 4 C-Atome aufweist, werden vorzugsweise hergestellt durch Behandlung der entsprechenden Derivate, worin Ra oder Rb Wasserstoff bedeutet oder geeigneterweise geschützt sind oder Rb kein Wasserstoff bedeutet, wie vorstehend beschrieben, mit einem Säurehaloge-nid der Formel

R7C-Halo worin Halo ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder Brom, und R7 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein geeignetes Säureanhydrid bedeutet, in Wasser in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Natriumborat bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25 °C fi bis 6 Stunden lang. Gegebenenfalls werden Schutzgruppen wie vorstehend beschrieben durch Behandlung mit Hydrazin oder Säure entfernt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ra oder Rb Alkoxycarbonyl bedeuten, worin der Alkoxyrest gerade oder verzweigt ist und 1 bis 4 C-Atome aufweist, werden insbesondere hergestellt durch Behandlung des entsprechenden Derivates, worin Ra oder Rb Wasserstoff bedeuten oder auf geeignete Weise geschützt sind oder Rb kein Wasserstoffbedeutet, wie vorstehend beschrieben mit einem Al-kylhalogenformiat der Formel

0

1

Halo-C-OR8,

worin Halo ein Halogenatom wie Chlor oder Brom und R8 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, in Wasser in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Natriumborat bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25 °C Vi bis 6 Stunden lang, wobei gegebenenfalls Schutzgruppen wie vorstehend beschrieben durch Behandlung mit Hydrazin oder Säure entfernt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ra oder Rb

0

-C-CH-R-

i * ^

NH2

bedeuten, worin R2 Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyl oder p-Hydroxy-benzyl bedeutet, werden vorzugsweise hergestellt durch Behandlung des entsprechenden Derivates, worin Ra oder Rb Wasserstoff bedeuten oder geeigneterweise geschützt sind oder rb kein Wasserstoff bedeutet, wie vorstehend beschrieben mit einer Säure der Formel hooc-ch-r2 1

NH^

oder deren Anhydrid, worin die Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe wie Benzyloxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl geschützt ist und r2 die vorstehende Belo deutung besitzt, in einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Methylenchlorid oder Chloroform und in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie Dicyclohexylcar-bodiimid, wenn die freie Säure verwendet wird, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 35 °C etwa 1 bis 12 Stunden lang i5 und anschliessender Säure- und Basenhydrolyse und gegebenenfalls Behandlung mit Hydrazin, um die Schutzgruppen zu entfernen.

Alternativerweise kann die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Z

rahnch-(ch2)„-

bedeutet, worin n 2, Rt Wasserstoff und Ra und Rb beide 25 Wasserstoff bedeuten, wie folgt hergestellt werden: n-Butyl-lithium (50 ml einer 2,0 M Lösung, 0,1 Mol) wird mit 21,5 g (0,1 Mol) 3-Trimethylsilyl-prop-2-ynyl-l-iminobenzyl in 11 Tetrahydrofuran bei —78 °C versetzt, wonach 15,7 g (0,1 Mol) Bromchlorpropan zugesetzt werden und die Lösung 2 30 Stunden lang bei — 30 °C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser behandelt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird eingedampft unter Hinterlassung eines Rückstandes, der in 100 ml Dimethylformamid (DMF) aufgenommen wird, das 18,5 (0,1 Mol) Kalium-35 phthalimid enthält, und 3 Stunden lang auf 100 °C erhitzt. Das DMF wird unter vermindertem Druck (12 mm) entfernt und der Rückstand in Ether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand in 300 ml Ethanol wird mit 4c 10 g (0,2 Mol) Hydrazinhydrat unter Rückfluss über Nacht behandelt, wonach das Lösungsmittel abgedampft wird unter Hinterlassung eines Rückstandes, der mit einer wässrigen Base behandelt wird, mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und unter Hinterlassung eines Rückstandes abge-45 dampft wird, der mit 100 ml 6n Salzsäure etwa 10 bis 48 Stunden lang erhitzt wird. Die wässrige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid nochmal extrahiert. Die organische Lösung wird eingeengt und der Rückstand destilliert unter Bildung sc des Produktes, d.h. 1-Acetylen-1,4-butandiamin, Siedepunkt 50 °C/0,4 mm.

Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I, worin Ra und Rb Wasserstoff bedeuten, können getrennt werden, indem man das Amin, das distal zum Ace-55 tylen angeordnet ist, als ein Phthalimidoderivat unter Verwendung eines Carbalkoxyphthalimidats, worin der Alkoxy-anteil beispielsweise eine gerade oder verzweigte Niederalk-oxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist, in einem Ether oder niederen Alkohol und unter Verwendung eines ( + ) oder so ( — )-binaphthylphosphorsauren Salzes schützt gemäss der Methode von R. Viterbo et al., Tetrahedron Letters 48,4617 (1971) oder unter Verwendung von ( + )-Campher-10-sul-fonsäure und anschliessender Behandlung mit Hydrazin. Einzelne optische Isomeren der Verbindungen, worin Ra und 65 Rb beide kein Wasserstoff bedeuten, können wie für das Ra-cemat beschrieben erhalten werden, lediglich mit dem getrennten Amin oder dem getrennten Phthalimidoderivat als Ausgangsverbindung.

640 820

10

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel cìch;

c-hn

UV Ì

ch2y coom hergestellt werden, worin Y und M die allgemeine Bedeutung wie in Formel III besitzen, wobei diese Verbindungen wie in der US-PS 3 919 206 beschrieben hergestellt werden, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ra und Rb Wasserstoff bedeuten und die Aminogruppe, die distal zur Acetylenfunktion angeordnet ist, mit einer geeigneten Schutzgruppe wie tert.-Butoxycarbonyl geschützt ist. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt wie einem niederen Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropylalkohol oder Dimethyl-sulfoxid, Dimethylformamid oder wässrigen Gemischen dieser Lösungsmittel. Die Temperatur der Reaktion kann zwischen etwa 0 und 125 °C schwanken und die Reaktionszeit kann zwischen Vz und 24 Stunden liegen. Nach der Solvolyse wird die Aminoschutzgruppe gewöhnlich durch Säurehydrolyse entfernt, und die Cephalosporinprodukte können nach üblichen Methoden isoliert werden.

Das nachstehende Verwendungsbeispiel 1 veranschaulicht die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ra und Rb Wasserstoff bedeuten, als chemisches Zwischenprodukt zur Herstellung eines Cephalosporins der Formel III.

Verwendungs-Beispiel 1 7-[[2-[4-( 1 -Acetylen-4-aminobutylaminomethyl)phenyl]ace-tyl]amino]-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure Ein Gemisch aus 1 g 3-Acetyloxymethyl-7-[[2-[4-(chlor-methyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und 1 g 1-Acetylen-1,4-butandiamin, worin die Aminogruppe, die distal zur Acetylenfunktion angeordnet ist, mit tert.-Butoxycarbonyl geschützt ist, in 50 ml Ethanol wurde 24 Stunden lang bei 25 °C gerührt, wonach das Lösungsmittel unter Hinterlassung eines Rückstandes entfernt wurde, der mit einer schwachen Säure behandelt und an Silicagel chromatographiert wurde unter Verwendung von Benzol-Aceton als Eluierungs-mittel, wobei man die Titelverbindung erhielt.

Verwendungs-Beispiel 2 Im nachstehenden wird ein Beispiel für eine Zubereitung von Hartgelatinekapseln gezeigt:

(a) 1-Acetylen-1,4-butandiamin 20 mg

(b) Talk 5 mg

(c) Lactose 90 mg Die Formulierung wurde hergestellt, indem man die trok-

kenen Pulver (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb gab und gut miteinander vermischte. Das Pulver wurde dann in Hartgelatinekapseln bei einem Nettofüllgewicht von 115 mg je Kapsel gefüllt.

Verwendungs-Beispiel 3 Im nachstehenden wird eine Zubereitung für Tabletten gezeigt:

(a) 1-Acetylen-1,4-pentandiamin 20 mg

(b) Stärke 43 mg

(c) Lactose 45 mg

(d) Magnesiumstearat 2 mg s Das Granulat, das beim Vermischen der Lactose mit der Verbindung (a) und einem Teil der Stärke erhalten und mit Stärkepaste granuliert wurde, wurde getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von je 110 mg verpresst.

10

Verwendungs-Beispiel 4

Eine Zubereitung für eine injizierbare Suspension ist die nachstehende 1 ml-Ampulle für eine intramuskuläre Injektion:

15 Gew.-%

(a) l-Acetylen-3-methylthio-propylamin 1,0

(b) Polyvinylpyrrolidon 0,5

(c) Lecithin 0,25

(d) Wasser zur Injektion zur Auffüllen auf 100,0

2o Die Materialien (a) bis (d) wurden vermischt, homogenisiert und in 1 ml-Ampullen gefüllt, die versiegelt und 20 Minuten lang bei 121 °C im Autoklav behandelt wurden. Jede Ampulle enthielt 10 mg je ml der neuen Verbindung (a).

25 Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1 1 -Acetylen-1,4-butandiamin 30 10,8 g (0,05 Mol) 3-Trimethylsilylprop-2-ynyl-l-imino-benzyl in 500 ml Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre bei —78 °C wurden mit n-Butyllithium (0,05 Mol) versetzt. Nach 10 Minuten wurde das dunkelrote Carbanion mit 11,3 g (0,05 Mol) 3-Brompropyl-l-iminobenzyl in 20 ml 35 Tetrahydrofuran behandelt. Nach 3 Stunden bei —78 °C wurden 50 ml Wasser zugesetzt und das Tetrahydrofuran abgedampft unter Hinterlassung eines Rückstandes, der unter einer Stickstoffatmosphäre mit 100 ml 6n Salzsäure 48 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt wurde. Nach dem Ab-40 kühlen wurde die wässrige Lösung mit Methylenchlorid gewaschen, mit wässrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid nochmal extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und destilliert unter Bildung von 1-45 Acetylen-1,4-butandiamin, Siedepunkt 50°C/0,4 mm.

Das Dicyclamatsalz von 1-Acetylen-1,4-butandiamin wurde hergestellt, indem man das Diamin in Methanol löste und anschliessend 2 Mol Cyclaminsäure zusetzte. Die Lösung wurde eingeengt, wonach Ether zugesetzt und der dabei so entstehende Niederschlag, Dicyclamatsalz von 1-Acetylen-1,4-butandiamin, gesammelt wurde. Das Dihydrochlorid wurde durch Behandlung des Diamins mit wässriger Salzsäure und anschliessendem Verdampfen und Umkristallisie-rung aus Methanol hergestellt, Schmelzpunkt 173 °C. 55 1 -Acetylen-1,4-pentadiamin wird nach dem weiter oben beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Racemat dieser Verbindung weist einen Schmelzpunkt von 230 °C auf.

Das Racemat kann in die vier optischen Isomeren aufgetrennt werden. Die optischen Isomeren haben die folgenden 60 Eigenschaften

Schmelzpunkt

Drehung

65 (2R)

(2S)

(2R, 5S) (2R, 5R)

218 °C 218 °C 214 °C 233 °C

[afß°= +6,2°(C=0,261, H20) [a] 2d = + 23,5 ° (C=0,94, H20)

3-Brompropyl-1 -iminobenzyl Das verwendete 3-Brompropyl-1-iminobenzylderivat wurde erhalten aus 43,6 g (0,2 Mol) 3-Brompropylaminhy-drobromid in 300 ml Methylenchlorid, dem 21,2 g (0,2 Mol) Benzaldehyd und 20,2 g (0,2 Mol) Triethylamin zugesetzt worden waren. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel auf einem Rotorverdampfer (rotorvap) entfernt und der Rückstand mit Ether behandelt wurde. Die Etherlösung wurde filtriert und das Filtrat über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und destilliert unter Erzielung von 3-Brompropyl-

1-iminobenzyl, Siedepunkt 110°C/0,5 mm.

Beispiel 2 l-Acetylen-3-benzylthiopropylamin Eine Lösung von 21,5 g (0,1 Mol) 3-Trimethylsilylprop-

2-ynyl-l-iminobenzyl in 400 ml Tetrahydrofuran bei — 78 °C wurde mit n-Butyllithium (50 ml einer 2,5m Lösung, 0,1 Mol) behandelt, wonach 8,6 g (0,1 Mol) S-Benzyl-2-chlor-ethanthiol in 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt wurden und die Lösung 15 Stunden lang bei —30 °C gehalten wurde. Das Gemisch wurde mit Salzlösung behandelt, mit Ether extrahiert und die Etherextrakte eingedampft unter Hinterlassung eines Rückstandes, der mit 400 ml einer 2m Lösung wässriger Salzsäure behandelt wurde und 12 Stunden lang unter Rückfluss gehalten wurde. Die wässrige Lösung wurde gut mit Methylenchlorid gewaschen, unter Verwendung von Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und nochmal extrahiert. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der dabei entstehende Rückstand wurde unter Hochvakuum destilliert und ergab l-Acetylen-3-benzylthiopropylamin, das als Hy-drochlorid gereinigt wurde.

Beispiel 3 l-Acetylen-3-methylthiopropylamin Man verfuhr nach Beispiel 2 und verwendete eine entsprechende Menge S-Methyl-2-chlorethanthiol anstelle von S-Benzyl-2-chlorethanthiol, wobei man l-Acetylen-3-me-thylthiopropylamin erhielt.

Beispiel 4

5'-Desoxy-5'-[S-(3-acetylen-3-aminopropyl)-S-(methyl)-thio]-adenosin 10 mMol Natriumamid in 200 ml Ammoniak wurden mit 10 mMol l-Acetylen-3-benzylthiopropylamin, das nach Beispiel 2 hergestellt worden war, versetzt. Nach 1 Stunde wurde metallisches Natrium in kleinen Stücken zugesetzt, bis die blaue Farbe 5 Minuten lang bestehen blieb, wonach 10 mMol 2',3'-Isopropyliden-5'-p-toluolsulfonyladenosin zugesetzt wurden. Nach 2 Stunden liess man den Ammoniak verdampfen, und der dabei verbleibende Rückstand wurde mit In Schwefelsäure 48 Stunden lang bei 25 °C behandelt, wonach der pH-Wert auf 6 eingestellt wurde und die Lösung mit einem Ionenaustauscherharz, KV-2NH4+, und dann mit einer DEAE-Cellulose (OH~)-Säule behandelt wurde. Das wässrige Eluat wurde abgedampft und der Rückstand aus Wasser/Ethanol umkristallisiert, wobei man 5'-Desoxy-5'-(3-acetylen-3-aminopropylthio)adenosin erhielt. Das Ade-nosinderivat wurde in einem Gemisch von 4 ml Essigsäure und 4 ml Ameisensäure gelöst, wonach 1 ml Methyliodid zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 6 Tage lang bei 25 °C gehalten, und dann wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 25 °C entfernt. Der dabei erhaltene Rückstand wurde in 8 ml 0,ln HCl gelöst, worauf eine gesättigte Reinecke-Salzlösung zugesetzt wurde. Der dabei entstehende Niederschlag wurde gesammelt und mit 1,5 g Silbersulfat in Aceton bei 25 °C 36

640 820

Stunden lang behandelt. Der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 5'-Desoxy-5'-[S-(3-acetylen-3-aminopropyl)-S-(me-thyl)thio]adenosin erhielt.

Beispiel 5

N-(l-Acetylen-6-guanidinobutyl)acetamid Eine Lösung von 1,54 g (10 mMol) N-(l-Acetylen-4-ami-nobutyl)-acetamid in 10 ml Methanol und 10 ml Wasser wurde mit 3,7 g (20 mMol) Ethylisothiouroniumhydro-bromid versetzt. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von 2 Mol Natriumhydroxidlösung 48 Stunden lang bei 25 auf 10 °C gehalten, wonach das Methanol abgedampft wurde und die wässrige Lösung gut mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die organische Phase wurde getrocknet und abgedampft, wobei man N-(l-Acetylen-4-guanidinobutyl)-acetamid erhielt.

Wenn in vorstehendem Verfahren eine entsprechende Menge Benzyl-N-(l-acetylen-4-aminobutyl)carbamat anstelle von N-(l-Acetylen-4-aminobutyl)acetamid verwendet wird, erhält man Benzyl-N-(l-acetylen-4-guanidinobutyl)-carbamat, das mit HBr in Dioxan (20 ml einer 40%igen G/ G-Lösung) 30 Minuten lang bei 28 °C behandelt und das ausgefallene l-Acetylen-4-guanidinobutylamin gesammelt wird.

Beispiel 6

N-(4-Acetylen-4-aminobutyl)-2-aminopropionamid Eine Lösung von 492 mg (2 mMol) N-(l-Acetylen-4-ami-nobutyl)-benzylcarbamat in 4 ml Dichlormethan wurde mit 446 mg (2 mMol) N-Carbobenzoxyalanin und 412 mg (1 mMol) N, N'-Dicyclohexyl-carbodiimid etwa 15 Stunden lang bei 25 °C behandelt, worauf die Lösung auf 0 °C abgekühlt und der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde mit 10 ml Dichlormethan verdünnt und mit In Salzsäure, Wasser und wässrigem Na-triumbicarbonat gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der dabei entstehende Rückstand wurde mit 6 ml einer 40%igen (G/G) Lösung Bromwasserstoff in Dioxan 30 Minuten lang bei 25 °C behandelt, dann mit Ether verdünnt und das ausgefallene N-(4-Acetylen-4-aminobutyl)-2-ami-nopropionamiddihydrobromid gesammelt.

Beispiel 7

N-(4-Acetylen-4-aminobutyl)acetamidhydrobromid Eine Lösung von 492 mg (2 mMol) N-(2-Acetylen-4-ami-nobutyl)-benzylcarbamat in 10 ml Chloroform wurde mit 202 mg (1 mMol) Triethylamin und anschliessend mit 160 mg (2,1 mMol) Acetylchlorid behandelt. Nach 1 Stunde bei 25 °C wurde die Lösung mit Wasser, verdünnter Salzsäure und wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, anschliessend getrocknet und eingeengt. Der dabei entstehende Rückstand wurde mit 6 ml einer 40%igen (G/G) Lösung Bromwasserstoff in Dioxan 30 Minuten lang bei 25 °C behandelt, dann wurde Ether zugesetzt und das ausgefallene N-(4-Acetylen-4-aminobutyl)-acetamidhydrobromid wurde gesammelt.

Wenn in vorstehendem Verfahren eine entsprechende Menge Ethylchlorformiat anstelle von Acetylchlorid verwendet wird, erhält man N-(4-Acetylen-4-aminobutyl)-ethylcar-bamat.

Beispiel 8

N-(l -Acetylen-4-aminobutyl)acetamid Eine Lösung von 242 mg (1 mMol) N-(4-Acetylen-4-ami-nobutyl)phthalimid in 10 ml Chloroform wurde mit 1 ml Triethylamin und anschliessend mit 78 mg (1 mMol) Ace-

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

640 820

tylchlorid in 5 ml Chloroform behandelt. Nach 1 Stunde bei 25 °C wurde die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der dabei entstehende Rückstand wurde in 10 ml Ethanol gelöst und mit 60 mg (1,1 mMol) Hydrazin-hydrat 2 Stunden lang unter Rückfluss behandelt, wonach das Lösungsmittel verdampft wurde. Der Rückstand wurde mit In Natriumhydroxidlösung behandelt, bis der Feststoff sich löste, und wurde dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, wobei man N-(l-Acetylen-4-aminobutyl)acetamid erhielt.

Das in vorstehendem Verfahren verwendete N-(4-Acety-len-4-aminobutyl)phthalimid wurde wie folgt hergestellt. Eine Lösung von 13,5 g (61,6 mMol) Carbethoxyphthalimid in 70 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise einer Lösung von 6,91 g (61,6 mMol) 1-Acetylen-1,4-butandiamin in 30 ml Tetrahydrofuran in einem Eisbad zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden lang bei 25 °C gerührt, dann mit Ether verdünnt und die Lösung mit In Salzsäure (3 x 100 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mehrere Male mit Ether gewaschen, dann zur Trockne eingeengt unter Hinterlassung eines Rückstandes, der aus Ethanol umkristallisiert wurde, wobei man N-(4-Acetylen-4-aminobutyl)phthalimid-HCl erhielt, das nach bekannten Verfahren in die freie Base übergeführt wurde.

Wenn im Verfahren des Beispiels 8 eine entsprechende Menge Ethylchlorformiat anstelle von Acetylchlorid verwendet wird, erhält man N-(l-Acetylen-4-aminobutyl)-ethylcar-bamat.

Wenn im Verfahren des Beispiels 8 eine entsprechende Menge Benzylchlorformiat anstelle von Acetylchlorid verwendet wird, erhält man N-(l-Acetylen-4-aminobutyl)-ben-zylcarbamat.

Beispiel 9

N-(l -Acetylen-4-aminobutyl)-2-aminopropionamid

Eine Lösung von 450 mg (1 mMol) N-Carbobenzoxy-alanin in 10 ml Dichlormethan wurde mit 202 mg (2 mMol) Triethylamin und anschliessend mit 218 mg (2 mMol) Ethylchlorformiat behandelt. Nach 1 Stunde bei 25 °C wurde die Lösung mit 484 mg (2 mMol) N-(4-Acetylen-4-amino-butyl)phthalimid in 10 ml Chloroform behandelt und 1 Stunde lang auf 25 °C gehalten, wonach die Lösung mit In

12

Salzsäure, Wasser und wässrigem Natriumcarbonat gewaschen, dann getrocknet und eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in 15 ml Ethanol gelöst und mit 100 mg (2 mMol) Hydrazinhydrat 2 Stunden lang unter Rückfluss 5 behandelt, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mit 5%igem wässrigen Natriumhydroxid behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt und der dabei entstehende Rückstand mit 5 ml einer 40%igen (G/G) io Lösung Bromwasserstoff in Dioxan behandelt. Nach 30 Minuten bei 25 °C wurde das Gemisch mit Ether behandelt und das ausgefallene N-(l-Acetylen-4-aminobutyl)-2-amino-propionamiddihydrobromid gesammelt.

15 Beispiel 10

1 -Acetylen-1,4-butylen-bis-2-aminopropionamid Eine Lösung von 900 mg (4 mMol) N-Carbobenzoxyala-min in 10 ml Dichlormethan wurde mit 405 mg (2 mMol) Triethylamin und anschliessend mit 435 mg (4 mMol) 20 Ethylchlorformiat behandelt. Nach 1 Stunde bei 25 °C wurde die Lösung mit 224 mg (2 mMol) l-Acetylen-l,4-butan-diamin in 5 ml Dichlormethan behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 25 °C gehalten, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der dabei entstehende 25 Rückstand wurde mit 6 ml einer 40%igen (G/G) Lösung Bromwasserstoff in Dioxan 30 Minuten lang bei 25 °C behandelt und dann mit Ether verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt und war 1-Acetylen-l,4-butylen-bis-2-ami-nopropionamiddihydrobromid.

30

Beispiel 11 1 - Acetylen-1,4-butylen-bis-acetamid Eine Lösung von 0,5 g (4,5 mMol) 1-Acetylen-1,4-butandiamin in 50 ml Ether, der 0,91 g (0,0 mMol) Triethylamin 35 enthielt, wurde mit 0,7 g (9,0 mMol) Acetylchlorid behandelt. Nach 1 Stunde wurde die Etherlösung mit einer Salzlösung gewaschen, getrocknet und abgedampft, wobei man 1-Acetylen-l ,4-butylen-bis-acetamid erhielt.

Wenn in vorstehendem Verfahren eine entsprechende 40 Menge Ethylchlorformiat anstelle von Acetylchlorid verwendet wird, erhält man Diethyl-l-acetylen-l,4-butylen-bis-car-bamat.

Claims

640 820
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z ß-Methylthioethyl, S-(5'-Desoxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioethyl, y-Guanidinopropyl oder

Rx !

RaNHCH(CH2)n-

bedeutet.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel

CsCH I

Z-CH-NHRb (I)

worin Z ß-Methylthioethyl, ß-Benzylthioethyl, S-(5'-Des-oxyadenosin-5'-yl)-S-methylthioethyl, y-Guanidinopropyl oder f1

RaNHCH-(CH2)n-,

worin n 2 oder 3 und Rj Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist, wobei, wenn R, kein Wasserstoff ist, n = 2 ist und Ra und Rb Wasserstoff, Alkylcarbonyl mit einem geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Ato-men, Alkoxycarbonyl mit einem geraden oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder die Gruppierung

0

-c-chhp ,

m2

worin R2 Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Nie-deralkylrest mit I bis 4 C-Atomen, Benzyl oder p-Hydroxy-benzyl ist, bedeuten,

wobei, wenn Z ß-Benzylthioethyl oder S-(5'-Desoxyadeno-sin-5'-yl)-S-methyIthioethyl bedeutet, Rb Wasserstoff ist, und deren Salze.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ra und Rb beide Wasserstoff bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z

Ri i

RaHNCH(CH2)n-

bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Ra und Rb beide Wasserstoff bedeuten.
6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Rj Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
7. l-Acetylen-l,4-butandiamin als Verbindung nach Anspruch 1.
8. l-AcetyIen-l,4-pentandiamin als Verbindung nach Anspruch 1.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

CsCH I

Z-CH-NH2 (IA)

worin

Z ß-Methylthioethyl, ß-Benzylthioethyl oder

!

H2NCH(CH2)n-

bedeutet,

n 2 oder 3 ist und

R! Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet, wobei, wenn Rj kein Wasserstoff ist, n = 2 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein geschütztes Propargylamin mit einer starken Base unter Bildung eines geschützten Propar-gylamincarbanionzwischenproduktes behandelt, das mit einem Alkylierungsmittel der Formel R3X umgesetzt wird, worin

X ein Halogenatom und R3 ß-Methylthioethyl, ß-Benzylthioethyl oder

Ri i

PhHC=NCH(CH2)n-

bedeuten,

worin n 2 oder 3,

R! Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und Ph Phenylsind,

und anschliessend die Schutzgruppen durch Hydrolyse entfernt, wobei die Alkylierungsreaktion in aprotischen Lösungsmitteln bei einer Temperatur von —125 bis +25°C 'A bis 24 Stunden durchgeführt wird und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.