DK158599B

DK158599B - Allergenpraeparat til oral administration

Info

Publication number: DK158599B
Application number: DK069685A
Authority: DK
Inventors: Lars Yman
Original assignee: Allergologisk Lab
Priority date: 1983-06-15
Filing date: 1985-02-14
Publication date: 1990-06-18
Also published as: WO1985000015A1; US4642232A; DK158599C; AU3068784A; FI850619L; DK69685D0; FI80602B; DK69685A; EP0145778A1; SE8303401D0; FI80602C; EP0130163A1; JPS60501559A; CA1226219A; FI850619A0

Description

DK 158599B

i

Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt allergenpræparat til oral administration og med forlænget afgivelse af aktive stoffer, og som indeholder en immunterapeutisk aktiv mængde af mindst ét al1 ergen.

5

Allergiske lidelser kan opstå, når legemet udsættes for fremmede stoffer, f.eks. som følge af inhalering af sådanne stoffer eller som følge af deres kontakt med huden eller slimhinderne eller som følge af, at de når kroppen gennem den indtagne føde. Overfølsomhedsreak- 10 tioner kan opstå som følge af stimulering af immunologiske eller andre mekanismer.

I nærværende sammenhæng betegner udtrykket "allergen" et stof, der, når et pattedyr udsættes derfor, er i stand til at udløse en immun-15 reaktion, som medfører antistoffer af IgE-klassen, og som også er i stand til at udløse en allergisk reaktion, når pattedyret senere udsættes for stoffet. Allergener er kemisk set en meget heterogen klasse af forbindelser, og de kan bestå af protein, et lipid, et carbonhydrat eller en kombination deraf såsom et glycoprotein, en 20 proteoglucan, et lipoprotein, etc.

Nogle forbindelser, som forårsager allergenaktivitet, skal kombineres med biopolymerer in vivo for at udløse den pågældende immunreaktion eller udløse den allergiske reaktion.

25

Af immunologisk-baserede lidelser er den mest dramatiske den såkaldte atopiske eller IgE-medierede allergiske reaktion, som i sin mest alvorlige form kan medføre et såkaldt anafylaktisk shock, der kan medføre døden. Denne lidelse er karakteriseret ved tilstede-30 værelsen af antistoffer af immunoglobulin E-klassen (IgE), som er i stand til at binde netop det fremmede stof (allergen), over for hvilket individet er overfølsomt. Disse IgE-antistoffer har endvidere evnen til at binde til overfladen af visse celletyper i legemet. En sådan celletype er mastcellen, som findes i stort antal 35 i huden og i f.eks. næse-, øjen-, trachea- og tarmslimhinden.

Når IgE-antistofbel agte mastceller udsættes for det allergen, som oprindeligt har "fremkaldt" antistoffet, stimuleres mastcellerne til at afgive såkaldte mediatorer. Alle disse mediatorer, f.eks. hista- 2

DK 158599B

min, SRS-A (leucotriener), PAF (bl odpiadeaktiverende faktor) og et antal chemotaktiske faktorer og enzymer, bidrager til den typiske allergiske inflammation, som er karakteriseret ved i) en tidlig fase, som begynder omgående med ødem, sammentrækning af glatte 5 muskler og forøget sekretion, og i i) en sen fase med infiltration af phagocytiske celler.

Der findes forskellige metoder til lindring af en allergisk lidelse.

Ifølge opfindelsen udnyttes to af disse, nemlig: 10 1) Immunterapi, også kaldet hyposensibilisering, hvorved den ovennævnte stimulering af mastcellen kan forhindres, formodentlig som følge af en kombineret effekt af at udvikle immunologisk tolerans (inhibere IgE-antistofdannelse) og danne 15 såkaldte blokerende antistoffer, som tilhører andre klasser af immunoglobuliner.

2) Pharmacoterapi, hvorved allergiske symptomer kan undgås eller mildnes. Undgåelse af symptomerne kan opnås ved hjælp af 20 mediatorafgivel sesinhi bering (f.eks. ved administration af antiallergi ske stoffer som f.eks. di natrium-cromoglycat (DSCG) eller andre stoffer, som påført lokalt er tilbøjelige til at nedsætte eller forhindre mediatordannelse eller -afgivelse, som f.eks. calciumantagonister, stoffer, der forøger CAMP-niveauet, 25 eller stoffer, der griber ind i leucotrien-syntesen). Lindring af symptomerne kan opnås ved inhi bering af mediatorernes virkning (f.eks. ved administration af antihistamin eller antagonister for andre mediatorer eller stoffer med en modsat virkning, som f.eks. adrenergika, anticholi nergika eller 30 xanth i nderivater).

Et antial lergi sk stof af DSCG-typen antages at påvirke mastcellen lokalt, således at afgivelsen af histamin og andre mediatorer for den umiddelbare allergiske reaktion inhiberes. For at være effektivt 35 skal lægemidlet nå mastcellen før udsættelsen for allergen. Lige siden opdagelsen af DSCG er der gjort forsøg på at finde andre forbindelser, som inhiberer denne reaktion. F.eks. er ketotiphen blevet antaget at være en sådan potentiel forbindelse. Men uheldigvis er sådanne potentielt lovende stoffer meget sjældent lige så 3

DK 158599 B

effektive i virkeligheden, som de har syntes at love.

Udtrykket "antiallergisk stof" betegner i nærværende sammenhæng et stof, som inhiberer den allergen-inducerede allergiske og inflamma-5 toriske reaktion. Som følge heraf skal udtrykket "antiallergi ske stoffer" omfatte stoffer, der inhiberer mediatorafgivelse, samt stoffer, der neutraliserer selve mediatorerne.

Immunterapi betyder, at en al lergi patient behandles med små mængder 10 af det allergen, over for hvilket han er allergisk, idet formålet med denne behandling er, at patienten skal opbygge et forsvar eller en tolerance, der virker næste gang, han udsættes for det bestemte allergen. Formålet er således at forhindre allergenet i at binde til dets specifikke IgE-antistoffer på mastcellen. I immunterapibehand-15 ling modtager patienten gentagne administrationer af (immunterapeutisk virksomme mængder af) allergen for derved at opbygge sit forsvar. Imidlertid må doserne ikke være så høje, at de forårsager en allergisk reaktion. Det er derfor klart, at immunterapi indebærer en usikker balance mellem administrationen af en effektiv dosis og 20 forhindring af en anafylaktisk reaktion.

Immunterapi udføres sædvanligvis ved hjælp af subcutane injektioner af allergen. For visse fødevareallergier er det imidlertid blevet foreslået, at allergenets sædvanlige vej skulle udnyttes, hvilket 25 medfører oral administration og absorption i maven eller tarmen. I denne sammenhæng er det også blevet foreslået, at hyposensibi li seringsbehandlingen skulle kombineres med DSCG-administration.

I forbindelse med fødevareallergier kendtes således tidligere oral 30 hyposensibi li sering kombineret med oral administration af DSCG.

DSCG's rolle antoges at bero på, at det udøvede sin virkning lokalt i fordøjelseskanalen, dvs. det område, hvor udsættelse for allergenet finder sted. Der er udført tests, i hvilke fødevareal lergi patienter har modtaget 180-300 mg DSCG i 3-10 dage før ud-35 sætteisen for allergenet (La Nouv. Presse Méd. 8, nr. 22, 1979, s. 1851-1852). Disse tests har i sidste instans ført til et forslag til en oral hyposensibi li seringsmetode, som er temmelig rudimentær og medfører mange ulemper. Det i denne reference beskrevne bidrager til en hyposensibiliseringsmetode, i hvilken udsættelse for allergenet

DK 158599 B

4 og indtagelse af DSCG finder sted på fuldstændigt forskellige tidspunkter. Dette er upraktisk, fordi mavens og tarmens fordøjelsesfunktioner er tilbøjelige til at variere fra individ til individ og ved forskellige lejligheder hos et individ. Endvidere har det 5 vist sig at være vanskeligt med de deraf følgende risici at overtale deltagende individer til gentagne gange at indtage to forskellige præparater på forskellige tidspunkter; det skal her bemærkes, at afvigelser fra et stramt dosisadministrationsskema indebærer risikoen for en anafylaktisk reaktion. Ulemperne ved de hidtil kendte 10 metoder til oral og/eller intestinal hyposensibili sering er hovedsagelig de samme som for hyposensibil i sering. Selv ved en meget svag allergi er der altid en risiko for en anafylaktisk reaktion. Når ugunstige reaktioner én gang er opstået, er deres yderligere udvikling vanskelig at kontrollere.

15

Kapsler, der indeholder allergen, og som er beregnede til oral administration, er også beskrevet af H. Stick! og H. Stickl med G. Kersher (henholdsvis Fortschr. Med. 99, 1981, s. 1991-1993 og nr. 15 98, 1980, s. 343-346). Imidlertid har upublicerede resultater (B.

20 Bjorksten) vist, at oral administration af allergenkapsler kan forårsage bivirkninger i form af diarréer og andre ubehagelige fænomener. Både Bjorkstens og Stickls arbejde er rettet på immunterapi uanset, om allergenet er en fødevare eller ikke.

25 Der er tidligere også gjort forsøg med såkaldt peroral hyposensibi-lisering. Ifølge denne metode er fortyndede opløsninger af allergenet blevet anbragt under patientens tunge. Metoden har vist sig at være stort set ineffektiv.

30 Af ovenstående fremgår det, at der er et stort behov for hidtil ukendte formulerede præparater og forbedrede metoder til ikke-paren-teral hyposensibi li sering. Sådanne præparater og metoder er tilvejebragt ved den foreliggende opfindelse, som har til formål at eliminere de ovennævnte ulemper, som ligger i de hidtil kendte metoder og 35 præparater.

Den største fordel, som opnås ved opfindelsen, er, at den immunterapeutiske dosis nu kan forøges væsentligt uden nogen væsentlig forøgelse af risikoen for at fremprovokere en anafylaktisk reaktion.

5

DK 158599 B

Den foreliggende opfindelse gør det muligt til intestinale hyposen-si bi li seringsformål at administrere den korrekte dosis af allergenet efter en beskyttende dosis af et antiallergisk stof på det korrekte sted med et forudbestemt tidsinterval mellem administrationen af den 5 beskyttende forbindelse og allergenet.

Det formulerede præparat ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at det består af én eller flere inderkerner, som indeholder allergenet, og et ydre hylster, der omgiver og indeslutter kernen eller kernerne 10 i præparatet og som indeholder et antiallergisk stof i form af en inhibitor for mediatorafgivelse og hvilket præparat ved administration giver en forsinket afgivelse af både den aktive mængde af det antiallergi ske stof og den immunterapeutiske mængde af allergen på en sådan måde, at de to mængder afgives i nævnte rækkefølge under 15 indvirkning af tarmsaft, men ikke under påvirkning af mavesaft.

De vigtigste allergener, der anvendes ifølge opfindelsen, er de såkaldte fødevare-allergener og inhalations-allergener. Disse typer allergener har proteinøs karakter og har mere end en antigendeter-20 minant og en molekylvægt på over 2000 daltons, enten i sig selv eller kombineret med legemsproteiner. Eksempler på lavmolekylære allergener er lægemidler såsom penicillin og reaktive kemikalier. De proteinøse allergener anvendes hovedsagelig i form af ekstrakter, som stammer fra deres naturlige kilder. Almindelige proteinøse 25 allergener findes i støv, mider, planter, dyr, svampe, insekter og insektgifte, fødevarer, etc.

Eksempler på antial lergi ske stoffer er af den type, der inhiberer mediatorafgivelse, såsom dinatrium-cromoglycat, homologe og analoge 30 deraf og andre terapeutisk aktive og farmaceutisk acceptable salte, estere eller amider af de tilsvarende syrer. Forbindelser af DSC6-typen er beskrevet i US patentskrift nr. 3.419.578. De kaldes bis-cromonylforbindelser og har den almene struktur: 35

DK 158599B

6

OR- R, O

5 >VS

. /^\θ C02H

R2_ R3 R5 R6 10 hvor Rp R2, R3, R4, Rg og Rg er ens eller forskellige, og hver især betegner hydrogen eller halogen, lavere al kyl, hydroxy, lavere 15 alkoxy, substitueret lavere alkyl eller substitueret lavere alkoxy, og X betegner en mættet eller umættet, substitueret eller usubsti-tueret, ligekædet eller forgrenet polymethylenkæde, der kan være afbrudt af én eller flere cycliske carbonhydridringe eller oxygen-holdige heterocycliske ringe, oxygenatomer eller carbonylgrupper.

20

Fordelene ved opfindelsen beror i første omgang på det forhold, at i) allergenet og i i) det antiallergi ske stof administreres i form af et formuleret præparat, hvor både i) og ii) er tilstede. Opfindelsen muliggør, at en terapeutisk virksom mængde af det antiallergiske 25 stof administreres lokalt til tarmen. Lokal afgivelse af en terapeutisk aktiv mængde af det antiallergiske stof finder sted inden for et veldefineret tidsrum, før allergenet bliver tilgængeligt for dannelse af en anafylaktisk reaktion.

30 Det formulerede præparat ifølge opfindelsen muliggør, at det anti-all ergi ske stof afgives, så snart det har nået tarmen. Normalt bør det antiallergiske stof eller det meste deraf afgives inden for 60 minutter, efter at det formulerede præparat har nået tarmen, og fortrinsvis inden for 30 minutter.

Allergenet bør ikke afgives fra præparatet, før præparatet har nået tarmen. Allergenafgivelsen i tarmen kan derefter begynde, når en aktiv mængde af det antiallergiske stof er blevet afgivet og er 35 7

DK 158599 B

virksomt. I praksis bør allergenet afgives inden for 120 minutter, efter at præparatet har nået tarmen, fortrinsvis inden for 30 minutter, efter at hovedparten af det anti all ergi ske stof er blevet afgivet fra præparatet i tarmen. Opløsningshastigheden er defineret 5 ved de betingelser, som er foreskrevet for simuleret tarmsaft i US Pharmacopoea XX, side 1105 og det tredje supplement dertil side 310-311.

For hver dosisenhed af det formulerede præparat kan den samlede 10 mængde allergen og den samlede mængde antiallergisk stof variere.

Det samme gælder deres indbyrdes mængder. Et stof med en lav antiallergisk virkning kan kombineres med kun ringe mængder allergen. Højpotente allergener kræver større mængder antiallergisk stof. DSCG antages for at være ikke-toxisk i sig selv og kan således 15 administreres i ubegrænsede mængder. Andre stoffer, som har en antiallergisk virkning, kan forårsage bivirkninger, og derfor kan hver dosisenhed kun indeholde små mængder af disse aktivstoffer. Det er imidlertid vigtigt, at mængden af antiallergisk stof pr. enhedsdosis altid er en sådan i forhold til mængden af allergen pr.

20 enhedsdosis, at den inhiberer enhver potentiel allergisk reaktion i tarmen. Det vil være relativt nemt for en gennemsnitsfagmand at bestemme de korrekte forhold og mængder, som er acceptable. Det bør naturligvis bemærkes, at en patient kan blive syg, hvis mængdeforholdene er valgt forkert.

25

Hvad angår rumfanget af dosisenheden, er dens øverste grænse bestemt af, hvad der kan si uges. Som regel betyder dette, at hver enhed altid vil indeholde mindre end 500 mg af det antiallergiske stof.

Den øverste grænse for mængden af allergen er bestemt af det 30 antiallergiske stofs evne til at beskytte patienten mod en anafylaktisk reaktion; sædvanligvis er mængden af allergen pr. dosisenhed 1-500 mg. Inden for immunterapi er det sædvanlig praksis at begynde med en lav allergendosis. Herefter og efterhånden som behandlingen skrider frem, er det som regel muligt at forøge den 35 administrerede dosis, og der kan derfor være et behov for dosisenheder med et varierende indhold af allergen. En yderligere konsekvens er, at selv hos et enkelt individ kan den immunterapeutiske mængde af et hvilket som helst givet allergen variere i de forskellige terapitrin. Naturligvis er den immunterapeutiske dosis også 8

DK 158599 B

påvirket af rensning og berigelse samt i visse tilfælde kemiske eller fysiske modifikationer, som udføres med det formål at forøge eller mindske det allergene materiales allergenicitet.

5 Når flere forskellige allergener kombineres i et enkelt formuleret præparat, må man være opmærksom på deres relative styrker og sådanne immunologiske krydsreaktiviteter, som af og til kan forekomme.

Præparaterne ifølge opfindelsen kan have forskellige farmaceutiske 10 former. Eksempler på hensigtsmæssige former er dobbeltvæggede kapsler, tolagstabletter og kombinationer deraf. Dobbeltvæggede kapsler kan indeholde allergenet i deres indre (kernekapsel, kerne) og indeholde det antiallergisk aktive stof i rummet mellem væggene (dvs. i deres hylster). Tolagstabletter kan indeholde det anti-15 allergiske aktivstof i deres yderlag (dvs. hylster) og indeholde allergenet i deres indre (dvs. kernen). Kapselvægge og/eller lagoverflader kan hensigtsmæssigt være overtrukket med en film, som er modstandsdygtig over for mavesaft eller en anden film, hvorved de bliver mere modstandsdygtige over for mavesaftangreb eller antager 20 mere vel definerede og forudbestemte afgivelsesegenskaber.

Udtrykket "modstandsdygtigt over for mavesaft" betegner, at præparatet modstår angreb af mavesaft, således at en terapeutisk virksom mængde af både allergenet og det antiallergi ske stof kan passere 25 gennem maven og afgives i tarmen. Begrebet "modstandsdygtighed over for mavesaft" er velkendt og almindeligt accepteret, og dette udtryk har været anvendt i næsten et århundrede.

Overtrækning af kernen medfører en forsinkelse i afgivelsen af 30 kerneindholdet. Hvis kernen påføres et tykkere overtræk, vil afgivelsen af allergenet forsinkes yderligere i forhold til afgivelsen af det anti al lergi ske stof. Der kan også anvendes andre typer præparater såsom tabletter, der indeholder mi krokapsl er med allergener, som er spredt ud i og omgivet af det stof, som har antialler-35 gisk virkning. I sit bredeste aspekt omfatter opfindelsen alle og enhver form for administration, som giver en forsinket intestinal afgivelse af både det antiallergi ske stof og allergenet, således at immunterapi kan foregå under beskyttelse af det antiall ergi ske stof.

9

DK 158599 B

Det formulerede præparat ifølge opfindelsen kan indeholde både allergenet og det anti all ergi ske stof sammen med farmaceutisk acceptable adjuvanser, bærere og tilsætningsstoffer. Alle disse tre typer yderligere bestanddele er velkendte for fagfolk. Allergenet 5 anvendes sædvanligvis som en ekstrakt i frysetørret form.

Tabletter og kapsler, som er modstandsdygtige over for mavesaft og har forudbestemte afgivelsesegenskaber i tarmsaft, kan fremstilles i henhold til kendte teknikker (L. Lachman, H.A. Lieberman og J.L.

10 Klanig, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2. udgave,

Lea F. Febiger, Philadelphia, USA, 1976, s. 321-465). Kapsler med en hensigtsmæssig størrelse findes i handelen. De består sædvanligvis af gelatine eller et andet materiale, som ikke angriber fordøjelseskanalen. Fyldte kapsler og komprimerede tabletter gøres modstands-15 dygtige over for mavesaft ved overtrækning med en film af et modstandsdygtigt materiale. Materialet i kapslens hylster eller skal er en yderligere faktor, som bidrager til at bestemme opløsningshastigheden. Man kan således f.eks. vælge en gelatine, som opløses ved tarmsaftens pH-værdi, hvorimod den ikke opløses ved mavesaftens 20 pH-værdi. I dette tilfælde er der mindre behov for at påføre et overtræk af en film, som er modstandsdygtig over for mavesaft. I tilfælde, hvor der påføres et overtræk, vil dette blive gjort med overtræksmaterialet opløst i et flygtigt opløsningsmiddel. Materialer, som er modstandsdygtige over for mavesaft, er tilgængelige fra 25 en lang række kommercielle kilder. Sådanne materialer kan f.eks.

bestå af ikke-toxiske celluloseestere og syntetiske polymerer. De materialer, der er nyttige i nærværende sammenhæng, er i stand til at gå i opløsning i tarmsaft med en pH-værdi på over 3, fortrinsvis over 5, afhængigt af, hvor, dvs. i hvilket tarmområde, der ønskes 30 afgivelse.

I lyset af hidtidige erfaringer er den mest foretrukne enhed ifølge opfindelsen et præparat med enterisk opløseligt overtræk, som indeholder et proteinøst allergen sammen med det antiallergi ske stof 35 DSCG.

Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.

DK 158599B

ίο

Eksempel 1

Dobbelt kapsel, som er modstandsdygtig over for mavesaft, og som 5 indeholder et antiallergisk stof samt ovalbumin.

Kaosel 10 g Pulveriseret ovalbumin blev underkastet brikettering, triture-10 ring og sigtning til 0,85 mm, hvorefter de resulterende partikler blev ensartet fordelt i 100 gelatinekapsler nr, 5 (0,13 ml's standardkapsel fra Parke-Davis, USA). Hver kapsel blev forseglet og lukket inde i en gelatinekapsel nr. 2 (0,37 ml's standardkapsel fra Parke-Davis, USA) sammen med 100 mg di natrium-cromoglycat (DSCG). De 15 ydre kapsler blev derefter forseglet og overtrukket i dragékedel med et mavesaftresistent filmmateriale; dette blev påført i form af en opløsning, der svarede til den i eksempel 4 beskrevne (D).

Simuleret mavesaft (US Pharmacopoea XX, side 1105 og dens supple-20 ringsbind nr. 3, side 310-311) blev anvendt til at kontrollere den vundne dobbeltkapsels mavesaftresistens (2 timer).

På analog måde blev der fremstillet dobbelt kapsl er, hvor DSCG var erstattet med glucose.

25

Afgivne bestanddele

Den hastighed, hvormed DSCG og oval buminallergen blev afgivet, blev målt i et bad med tarmsaft i henhold til US Pharmacopoea XX, s. 1105 30 og dens suppleringsbind nr. 3, side 310-311, med bestemmelse af forandringer i proteinkoncentration og i badets lysabsorption ved 325 nm (DSCG). Forandringer i proteinkoncentration blev bestemt i henhold til den af Bensadoun og Winstein, Analytical Biochemistry 70, 1976, s. 241, beskrevne metode. Forandringerne, udtrykt som en 35 funktion af tid, er angivet i tabel la nedenfor:

DK 158599 B

11

Tabel la

Tid, minutter Afgivelse i tarmsaft, procent DSCG allergen 5 0 0 0 15 10 2 20 26 4 25 33,5 11 30 52 19 10 35 78 29 40 87 40 50 54 60 62 80 100 78 15

Eksempel 2

En serie dobeltblindprøver blev udført med patienter, der var overfølsomme over for æg, for at bekræfte præparatets rette ydelse 20 in vivo, dvs. at bekræfte, at allergen således kan administreres til patienterne uden at forårsage den lokale eller generelle allergiske reaktion, som ville have været en følge af traditionel administration af en tilsvarende dosis af allergenet.

25 Patienterne modtog kapsler, der var fremstillet i henhold til eksempel 1. Disse var enten kapsler, der indeholdt oval bumi nallergen sammen med DSCG, eller kapsler, der indeholdt oval buminallergenet, men hvor det anti all ergi ske middel var erstattet med glucose. Resultaterne er vist i tabel II. Præparatet ifølge eksempel 1 30 afgiver allergen med et tidsinterval på 15 minutter (gennemsnit) efter afgivelsen af DSCG.

35

DK 158599 B

12

Tabel II

Kliniske symptomer efter administration 5 af formuleret præparat kontrol præparat (oval buminal1 ergen (oval buminal1 ergen + DSCG) + glucose)

Patient 10 A Ingen reaktion Opkastning, mavesmerter B Ingen reaktion (Ikke udført) 15 Det fremgår af disse tests, at det ved at anvende kombinationskapsler, der indeholder både det anti all ergi ske stof og allergenet, er muligt at nedsætte risikoen for anafylaktiske reaktioner, som optræder i løbet af intestinal immunterapi.

20 Udtrykket "intestinal immunterapi" betegner, at behandlingen udføres ved at forårsage, at det allergene materiale føres til og absorberes i tarmen. Denne type hyposensibilisering er ikke begrænset til det tilfælde, hvor allergenet er et allergen, som findes i en fødevare; der kan også anvendes andre allergener.

25

Eksempel 3

Dobbeltkapsler, som er modstandsdygtige over for mavesaft, og som indeholder antiallergisk stof samt timothégræspollenallergen.

30 100 Dobbeltkapsler blev fremstillet på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1. Hver kapsel indeholdt en inderkapsel med 10 mg timothégræspol!en (Phleum pratense) omgivet af 100 mg DSCG.

35 Det antiallergiske stof og allergenet blev afgivet på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1. Endvidere blev DSCG målt som beskrevet i eksempel 1 som forandringen i slutabsorptionen ved 325 nm. De forandringer, som optræder i badets allergenaktivitet (aktivitet af timothégræspol!en), blev målt ved RAST-i nhi bering 13

DK 158599 B

(Yman et al., Develop. Biol. Stand. 29, 1975, s. 151-165), som modificeret i henhold til Schroder og Yman, Allergy 35, 1980, s. 234-236. Det fremgår af tabel III, hvordan de antiallergi ske og allergene stoffer blev afgivet successivt.

5

Tabel III

Afgivelse af DSCG og timothégræspollenallergen fra en dobbeltkapsel 10 Tid, minutter Afgivelse i tarmsaft, % DSCG allergen Phleum pratense 0 0 0 10 4 0 15 20 21 2 30 68 10 40 89 40 50 60 60 100 75 20

Eksempel 4

Antial lergi sk stof og allergen i dobbelttablet (komprimeret dragé), der er modstandsdygtig over for mavesaft.

25

Bestanddele pr. fremstillet tablet A. Kerne 1 tablet

Pulveriseret ovalbumin (kvalitet P:26 fra 30 Kali bergs Industri AB, Toreboda, Sverige) 100 mg

Avicel® (pH 102, mikrokrystallinsk cellulose, FML International, Cork, Irland, jfr. også Merck Index, 8. udgave, Merck Co., Inc., Rahway, USA, 1976, 35 s. 246) 18 mg

Aerosil® (siliciumdioxidpartikler, 2 nm, fra

Degussa, Forbundsrepublikken Tyskland) 1 mg

DK 158599 B

' 14

Magnesiumstearat 1 mg B. Overtræk 5 Dinatrium-cromoglycat (DSCG) 100 mg

Avi cel® 98 mg

Aerosil® 1 mg

Magnesiumstearat 1 mg 10 C. Mavesaftresistent film, kerne

Eudragit® L100 (estere af polymethacrylsyre,

Rohm & Haas GmbH, Darmstadt, Tyskland) 10 mg *Ethanol 99,5% 73 mg 15 *Acetone 73 mg

Citroflex 4® (blødgører, Pfizer, USA) 6 mg

Propylenglycol 3 mg D. Mavesaftresistent film, komprimeret dragé .

20

Eudragit® L100 30 mg *Ethanol 99,5% 219 mg *Acetone 219 mg

Citroflex 4® 17 mg 25 Propylenglycol 9 mg * fordamper og findes ikke i slutproduktet.

100 Kernetabletter blev fremstillet ved at indføre de under punkt A.

30 angivne materialer i et blandeapparat og blande dem homogent. Der tilsattes Brilliant Blue som markør for at muliggøre iagttagelse af allergenafgivelse fra tabletten. Blandingen blev derefter komprimeret til tabletter, og disse blev overtrukket i dragékedel med en opløsning i henhold til C. ovenfor, hvorved de blev overtrukket med 35 en mavesaftresistent film.

De under punkt B. angivne materialer blev indført i et blandeapparat og blandet homogent. Derefter blev den forinden fremstillede kernetablet overtrukket med et hylster af denne blanding, idet overtræk-

DK 158599 B

15 ningsmetoden blev udført på i og for sig kendt måde ved hjælp af såkaldt trykovertrækning. Det resulterende hylster blev derefter overtrukket i dragékedel med opløsningen i henhold til punkt D. for således at danne en yderfilm, der var modstandsdygtig over for 5 mavesaft.

Tabletterne viste sig at være mavesaftresistente, og den måde, hvorpå stofferne blev afgivet, blev undersøgt. Dette blev gjort ved hjælp af teknikker, der var analoge med de i eksempel 1 og 3 be-10 skrevne. Resultaterne er vist i tabel IV.

Tabel IV

DSCG og allergen (Brilliant Blue) afgivet fra en mavesaftresistent 15 dobbelttablet i tarmvæske ved 37°C

Tid, minutter % afgivet DSCG allergen målt som Brilliant Blue 20 5 9 10 52 15 75 20 90 12 25 30 101 93 40 - 97 30 35

Claims

1. Allergenpræparat til oral administration, og med forlænget afgivelse af aktive stoffer og som indeholder en immunterapeutisk 5 aktiv mængde af mindst ét allergen, kendetegnet ved, at det består af én eller flere inderkerner, som indeholder allergenet, og et ydre hylster, der omgiver og indeslutter kernen eller kernerne i præparatet og som indeholder et antiallergisk stof i form af en inhibitor for mediatorafgivelse og hvilket præparat ved admini-10 stration giver en forsinket afgivelse af både den aktive mængde af det anti all ergi ske stof og den immunterapeutiske mængde af allergen på en sådan måde, at de to mængder afgives i nævnte rækkefølge under indvirkning af tarmsaft, men ikke under påvirkning af mavesaft.

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hyl steret er overtrukket med en mavesaftresistent film.

3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hver kerne er overtrukket med en mavesaftresistent film. 20

4. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har form af en kapsel eller tablet.

5. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den 25 aktive mængde af antiallergisk stof og den immunterapeuti ske mængde af allergen afgives fra præparatet inden for henholdsvis 60 og 120 minutter under indvirkning af tarmsaft. 30 35